PL116504B1 - Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids Download PDF

Info

Publication number
PL116504B1
PL116504B1 PL1970219916A PL21991670A PL116504B1 PL 116504 B1 PL116504 B1 PL 116504B1 PL 1970219916 A PL1970219916 A PL 1970219916A PL 21991670 A PL21991670 A PL 21991670A PL 116504 B1 PL116504 B1 PL 116504B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
phenyl
formula
compound
chloro
Prior art date
Application number
PL1970219916A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Cibageigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cibageigy Ag filed Critical Cibageigy Ag
Publication of PL116504B1 publication Critical patent/PL116504B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 1, w którym B^ oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, ich niskoalkilowych estrów oraz soli tych zwiazków.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja szczególne, wy¬ bitne dzialanie przeciwzapalne przewyzszajace wlasciwosci zwiazków znanych z patentu nr 74 820. We wzorze 1 atomem chlorowca jest przede wszystkim atom fluoru lub zwlaszcza chloru. Nis- koalkilowymi estrami zwiazku o wzorze 1 sa zwlaszcza estry, jak metylowy, propylowy, izo¬ propylowy, lub o prostym albo rozgalezionym lancuchu weglowym ester butylowy.Szczególnie korzystnym zwiazkiem wytworzo¬ nym isposobem wedlug wynalazku jest kwas a-[3- -chloro-4-(3-pirolinylo-l)fenylo]-propionowy.Wlasciwosci przeciwzapalne mozna wykazac w doswiadczeniach przeprowadzonych na zwierze¬ tach, np. ssakach takich jak np. szczury. Wedlug metody doswiadczalnej, opisanej na przyklad przez Wintera i wspólpracowników w Proc. Soc. Exptl.Biol. and Med., Tom 111, str. 544 (1962) badane zwiazki podawano szczurom w postaci wodnych roztworów albo zawiesin, zawierajacych karbo- ksymetyloceluloze lub poliglikol etylenowy w cha¬ rakterze substancji ulatwiajacej rozpuszczenie, za pomoca sondy zoladkowej.Badania te przeprowadzone na doroslych szczu¬ rach obu plci stosujac dawki dzienne okolo 2 0,0001—0,075 g/kg. Korzystnie okolo 0,0005—0,05 g/kg, a zwlaszcza 0,0001—0,025 g/kg. Po uplywie okolo 1 godziny wstrzykiwano do lewej tylnej lapki zwierzecia doswiadczalnego 0,06 ml 1% za- 5 wiesiny karageniny w wodnym roztworze soli fiz¬ jologicznej a po uplywie 3—4 godzin porównywano objetosc i/albo wage obrzeki lewej tylnej lapki i prawej tylnej lapki.Róznice pomiedzy obydwoma konczynami po¬ lo równuje sie z analogicznymi wartosciami uzyska¬ nymi dla nie poddawanych zabiegowi zwierzat kontrolnych. Porównanie to sluzy za kryterium oceny przeciwzapalnego dzialania badanych zwiaz¬ ków. 15 Wedlug opracowanej przez Newboulda, Brit. J.Pharmacol. Chemotherap., Tom 21, str. 127 (1963), metody pomocniczej wywolywanie stanów artre- tycznych, szczury poddaje sie w stanie narkozy eterowej zabiegowi, polegajacemu na uczuleniu 20 wszystkich 4 lapek przez podanie 0,05 ml 1% wodnej zawiesiny karageniny. Po '24 godzinach wstrzykuje sie pomiedzy warstewki naskórka ogonka 0,1 ml 1% zawiesiny Mycobacterium bu- tyricum. Zwiazki wedlug wynalazku podawano w 25 wyzej opisany sposób za pomoca sondy zoladko¬ wej w ciagu 14 dni poczawszy od 7 dnia od za¬ biegu, przy czym szczury wazono co tydzien, zas trzy razy w tygodniu okreslono liczbe oraz nate¬ zenie wtórnych ran artretycznych. 30 . Jak wykazano w przeprowadzonych badaniach, 116 504116 504 4 zwiazki wedlug wynalazku mozna stosowac jako srodki o dzialaniu przeciwzapalnym przy leczeniu objawów artretycznych i dermatopatologicznych, jak równiez w charakterze produktów przejsciowych do wytwarzania innych farmakologicznych aktyw¬ nych substancji.Stwierdzono, ze mozna wytworzyc zwiazki o wzorze 1, w którym Rt ma wyzej podane znacze¬ nie, jesli zwiazek o wzorze 2, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, a Yj oznacza grupe acy- lowa, poddaje sie /?-ketokwasowemu rozszczepieniu za pomoca mocnego srodka alkalicznego i jesli to jest pozadane otrzymany zwiazek poddaje sie przeksztalceniu, w inny zwiazek w ramach po¬ danycji definicji, W zwiazku o wzorze 2 grupa acylowa Yj jest np. nizsza grupa alkanoilowa, aroilowa lub arylo- niskbalkanoilowa, jak grupa acetylowa lub benzo- Howa. Stosowany jako zwiazek wyjsciowy B-ke- tokwas poddaje sie rozszczepieniu mocnoalkalicz- nymi srodkami, jak wodorotlenki metali alkalicz¬ nych, jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu, np. w srodowisku wodnym lub alkoholo¬ wym.Sposród nowych, wytworzonych sposobem we¬ dlug wynalazku zwiazków korzystny jest kwas a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowy otrzymany przez B-ketokwasowe rozszczepienie estru etylowego kwasu a-metylo-a-[3-chloro-4-(3- pirolinylo-l)-fenylo] -acetylooctowego przeprowa¬ dzone w wodnym roztworze wodorotlenku sodu, jak i kwas a-[4-i(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propiono- wego otrzymany równiez przez B-ketokwasowe rozszczepienie estru etylowego kwasu a-metylo- «-[4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-acetylooctowego prze¬ prowadzone wedlug wyzej podanego sposobu.Otrzymane zwiazki mozna przeksztalcac, znany¬ mi metodami, w ramach definicji podanych dla zwiazku o wzorze 1. Tak wiec otrzymany wolny kwas mozna zestryfikowac za pomoca alkoholi w obecnosci srodków estryfikujacych, jak mocny kwas, np. chlorowodorowy, siarkowy lub p-tolue- no-sulfonoWy, jak i dwucykloheksylokarbodwui- mid lub zwiazki dwuazowe, albo przeprowadzic w halogenki kwasowe, za pomoca poddawania reak¬ cji ze srodkami chlorowcujacymi, jak halogenki tiónylu, np. chlorek tionylu lub halogenki albo tlenohalogenki fosforu, jak np. chlorek lub tleno¬ chlorek fosforu. Tak wiec np. w przypadku wy¬ twarzania estru etylowego kwasu «-[3-chloro-4-(3- pirolinylo-l)-fenylo]-propionowego postepuje sie korzystnie w ten sposób, ze kwas a-[3-chloro-4-(3- pirolinylo-l)-fenylo]-propionowy w roztworze eta- nolowym wysyca sie gazowym chlorowodorem.. Otrzymany ester mozna np. poddac hydrolizie do wolnych kwasów za pomoca odpowiednich srodków zasadowych, jak wodne roztwory wodo¬ rotlenków metali alkalicznych lub przeestryfiko- wac w obecnosci kwasowych lub alkalicznych srodków, jak sole kwasów z metalem ciezkim, jak i weglany lub alkoholany metali alkalicznych; albo za pomoca amoniaku lub odpowiednich amin przeprowadzic te estry w amidy.Otrzymany wolny kwas mozna znanymi meto¬ dami przeprowadzac w sól, np. za pomoca reak¬ cji ze zblizona do stechiometrycznej iloscia odpo¬ wiedniego czynnika solotwórczego, takiego jak amoniak, aminy, lub wodorotlenek weglanu albo kwasnego weglanu metalu alkalicznego, wzgled- 5 nie metalu ziem alkalicznych.Otrzymane tego rodzaju sole amonowe lub me¬ taliczne moga byc przeprowadzone w wolny zwia¬ zek przez traktowanie kwasem, np. kwasem ^sol¬ nym, siarkowym, lub octowym, np. az do osiagnie- 10 cia niezbednego odczynu srodowiska.Otrzymany zwiazek zasadowy moze byc prze¬ prowadzany w kwasowa sól addycyjna, np. po¬ przez reakcje z nieorganicznym lub organicznym kwasem albo odpowiednim amonitem i wyodreb- 15 nienie , utworzonej soli. Uzyskana sól addycyjna kwasu mozna przeobrazac przez traktowanie za¬ sada, amoniakiem lub wymieniaczem jonowym w formie hydroksylowej, w wolny zwiazek.Kwasowymi solami addycyjnymi, takimi jak 20 stosowane farmakologicznie, nietoksyczne kwaso¬ we sole addycyjne sa na przyklad zwiazki z kwa¬ sami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy, lub nadchlorowy, albo kwasami organicznymi, a 25 w szczególnosci zas z kwasami karboksylowymi lub sulfonowymi, jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy ma¬ leinowy, hydroksymaleinowy, pirogronowy, feny- 30 looctowy, benzoesowy, 4-aminobenzoesowy, antra- nilowy, 4-hydroksybenzoesowy, salicylowy, amino- salicylowy, embowy lub nikotynowy, jak równiez metanosulfonowy, etanosulfonowy, 2-hydroksyeta- nosulfonowy, etylenosulfonowy, benzenosulfonowy, 35 4-chlorobenzenosulfonowy, 4-toluenosulfonowy, naftalenosulfonowy, sulfanilowy, lub cykloheksy- losulfominowy.Te, oraz inne sole, na przyklad pikryniany, mo¬ ga byc równiez wykorzystywane dla identyfikacji, 40 jak równiez oczyszczania wolnych zwiazków i tak, wolne zwiazki mozna przeksztalcac w ich sole, te nastepnie wydzielac z surowej mieszaniny, a po¬ tem z wyodrebnionych soli uzyskiwac wolne zwia¬ zki. 45 Z uwagi na scisly zwiazek pomiedzy nowymi zwiazkami wystepujacymi w wolnej postaci oraz w formie soli, w wywodach wczesniej opisanych, jak i w kolejnych, pod pojeciem wolnych zwiaz¬ ków lub soli, nalezy rozumiec, zgodnie z sensem 50 i celem, odpowiednie sole, wzglednie wolne zwia¬ zki.N-tlenki mozna otrzymywac znanymi metodami, np. poprzez reakcje z nadtlenkiem wodoru, lub „ nieorganicznym albo organicznym kwasem nad- 55 tlenowym, w szczególnosci zas nadtlenowym kwa¬ sem karboksylowym, takim jak kwas nadoctowy, trójfluoronadoctowy albo nadbenzoesowy.Otrzymane mieszaniny izomerów mozna rozdzie¬ lac znanymi metodami, np. za pomoca frakcjono- 60 wanej destylacji i/lub chromatografii, na poszcze¬ gólne izomery. Produkty racemiczne rozdzielac mozna na optyczne antypody, na przyklad za po¬ moca wytwarzania i rozdzielania taka metoda, jak frakcjonowana krystalizacja, mieszanin soli 65 diastereoizomerycznych, np. soli z kwasem d-5 116 504 6 lub 1-winowym, lub z d-a-fenyloetyloamina, d-a- (l-naftylo)-etyloamina, lub 1-cynchonidyna, oraz gdy to jest zadane, przez uwalnianie antypodów z ich soli.Powyzsze reakcje przeprowadza sie znanymi metodami, np. w obecnosci lub bez stosowania srodków rozcienczajacych, a zwlaszcza w obec¬ nosci takich, które nie wchodza w reakcje ze skladnikami ukladu reakcyjnego, a ulatwiaja ich rozpuszczenie, gdy potrzeba w obecnosci katali¬ zatorów, srodków kondensujacych, albo neutrali- zacyjnych, w atmosferze obojetnego gazu, np. azotu, chlodzac lub podgrzewajac i/lub pod zwiek¬ szonym cisnieniem.Wynalazek dotyczy równiez tych modyfikacji powyzszego procesu, w których zwiazek wyjscio¬ wy stoisuje sie w postaci soli.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie zwla¬ szcza takie zwiazki wyjsciowe, które prowadza bezposrednio do wytworzenia tych zwiazków, któ¬ re opisano wyzej jako szczególnie, korzystne.Zwiazki wyjsciowe sa znane lub jesli sa nowe, to mozna je wytworzyc znanymi metodami.Farmakologicznie odpowiednie zwiazki wedlug wynalazku mozna stosowac do wytwarzania far¬ maceutycznych preparatów, zawierajacych aktyw¬ na substancje razem z nieorganicznym lub orga¬ nicznym, cieklym lub stalym farmaceutycznie dozwolonym nosnikiem, odpowiednim do stosowa¬ nia domiejscowo lub droga jelitowa albo pozaje¬ litowa, Jako korzystne wymienia sie tabletki lub kapsulki zawierajace substancje czynna razem z rozcienczalnikiem, takim jak np. laktoza, dekstro- za, sacharoza, mannitol, sorbitol, celuloza i/lub glicyna oraz srodki poslizgowe, jak np. ziemia okrzemkowa, talk, kwas stearynowy i jego sole, jak np. stearynian magnezu i stearynian wapnia i/lub glikol polietylenowy; tabletki zawieraja równiez i srodek wiazacy, np. glinokrzemian magnezu, skrobie, jak kukurydziana, pszeniczna, ryzowa lub z korzenia strzalki wodnej, zelatyna, tragakant, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulo- zy i/lub poliwinylopirolidon i jesli jest to pozada¬ ne srodki speczniajace np. skrobie, agar, kwas alginowy lub algninian sodu lub mieszaniny mu¬ sujace i/lub srodki adsorpcyjne, barwniki, srodki zapachowe lub srodki slodzace. Jako preparafy do injekcji stosuje sie zwlaszcza wodne roztwory izotoniczne lub zawiesiny. Czopki i mascie sa przede wszystkim emulsjami tluszczu lub zawie¬ sinami tluszczu.Farmaceutyczne preparaty moga byc sterylizo¬ wane iAuib moga zawierac srodki pomocnicze, np. srodki konserwujace, stabilizujace, powierzchnio- wo-czynne i/lub emulgujace, srodki ulatwiajace rozpuszczanie, sole do regulacji cisnienia osrno- tycznego i/lub srodki buforujace. Preparaty wy¬ twarza sie w znany sposób, np. przez konwencjo¬ nalne mieszanie, granulowanie lub tabletkowanie.Preparaty te zazwyczaj zawieraja od okolo 0,1 do okolo 75%, a zwlaszcza od okolo 1 do okolo 50% substancji czynnej i jesli jest to pozadane, moga zawierac inne farmakologicznie aktywne substan¬ cje.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady, w których temperature podano w stopniach Celsju¬ sza.Przyklad I. Mieszanine 5 g estru etylowe- 5 go kwasu a-metylo-a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)- -fenylo]-acetooctowego, 100 ml etanolu i 25 ml etanolowego roztworu wodorotlenku sodowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Mieszanine rozciencza sie nastepnie 100 ml wody i ponownie utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym mieszanine zageszcza. Koncen¬ trat rozciencza sie woda, doprowadza do wartosci pH 5,5 za pomoca kwasu» solnego i mieszanine ekstrahuje eterem dwuetylowym.Organiczny ekstrakt myje sie woda, suszy i od¬ parowuje, a otrzymana pozostalosc przekrystali- zowuje z toluenu. Otrzymuje sie kwas a-[3-chloro- -4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowy o tempera¬ turze topnienia 96—98°C.Przez traktowanie etanolowego roztworu kwasu a-[3-chloro-4-i(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowego gazowym chlorowodorem otrzymuje sie ester ety¬ lowy kwasu a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]- propionowego, w postaci chlorowodorku.Zwiazek wyjsciowy mozna wytworzyc naste¬ pujaco: Mieszanine 65 g estru etylowego kwasu ace- tylooctowego w 200 ml dwuetyloformamidu i 96 g 2,4-dwuchloro-nitrobenzenu zadaje sie 24 g wo¬ dorku sodu (50% mieszanina w oleju mineralnym) i miesza w ciagu 6 godzin w temperaturze poko¬ jowej. Nastepnie dodaje sie jeszcze 24 g wodorku sodu w postaci 50% zawiesiny w oleju mineral¬ nym, i 71 g jodku metylu i miesza w ciagu 12 godzin. Nadmiar wodorku sodu rozklada sie przez ostrozne dodanie wody i mieszanine zateza pod obnizonym cisnieniem. Nastepnie pozostalosc roz¬ ciencza sie woda i ekstrahuje eterem dwuetylo¬ wym. Organiczny ekstrakt suszy sie i odparowuje.Otrzymuje sie ester kwasu «-metylo-a-(3-chloro- -4-nitro-fenylo)-acetooctowego, który bez oczysz¬ czania poddaje sie dalszej obróbce.Mieszanine 70 g estru etylowego kwasu a-me- tylo-a-(3-chloro-4-nitrofenylo)-acetooctowego w 300 ml etanolu wysyconego chlorowodorem uwodornia sie w obecnosci 3 g 10% palladowego katalizatora osadzonego na weglu przy poczatkowym cisnieniu 4053,0 hPa.Po ustaniu wchlaniania wodoru katalizator od¬ sacza sie, a przesacz odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Osad przenosi sie do wody, alkalizuje rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem dwuetylowym. Organiczny ekstrakt suszy sie i odparowuje. Osad zadaje sie 180 ml l,4-dwubromo-2-butenu w obecnosci 300 g weglanu sodu i 900 ml etanolu, a nastepnie utrzy¬ muje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu 25 godzin.Roztwór dekantuje. sie z nad stalego produktu i zageszcza pod obnizonym cisnieniem. Jako po¬ zostalosc otrzymuje sie ester etylowy kwasu a-metylo-a-[3-chloro-4,3-pirolinylo-1)-fenylo] -aceto- octowego, który bez oczyszczania poddaje sie dal¬ szej obróbce. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60116 504 8 W analogiczny sposób przy odpowiednim do¬ borze zwiazku wyjsciowego otrzymuje sie kwas a-[4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowy o tempe¬ raturze topnienia 197—199°C po krystalizacji z eta¬ nolu.Przyklad IL Roztwór 25,1 g, otrzymanego wedlug sposobu opisanego w przykladzie I, kwa¬ su d,l-a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propio- nowego w 450 ml eteru, mieszajac zadaje sie 17,1 g d-a-(l-naftylo)-etyloaminy, po czym mieszanine odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a po¬ zostalosc poddaje siedmiokrotnej krystalizacji z mieszaniny etanolu z eterem. Roztwór 5 g otrzymanej w ten sposób soli o temperaturze topnienia 133—135#C, w minimalnej ilosci 5% roztworu wodnego wodorotlenku sodu przemywa sie eterem, doprowadza do wartosci pH 5,5 za pomoca kwasu solnego i ekstrahuje eterem. Faze eterowa suszy, przesacza i po odparowaniu eteru otrzymuje kwas d-a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fe- nylo]-propionowy o [oFd = +34,8° (etanol).Przyklad III. Mieszanine 5 g kwasu a-[3- chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowego, 200 ml 1,2-dwuchloroetanu i 42,6 g bezwodnego fosfo¬ ranu dwusodowego, mieszajac, w temperaturze —5°C do 0°C zadaje sie w ciagu 40 minut roztwo¬ rem kwasu trójfluoronadoctowego wytworzonego z 2,1 ml 90% wodnego nadtlenku wodoru i 12,6 ml bezwodnika kwasu trójfluorooctowego w 50 ml 1,2-dwuchloroetanu. Po uplywie 2 godzin do mie¬ szaniny dodaje sie 500 g lodu, faze organiczna oddziela a wodna warstwe ekstrahuje chlorkiem metylenu. Polaczone roztwory organiczne suszy sie, przesacza, zateza i otrzymuje N-tlenek kwasu a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowego o wzorze 5, topniejaca w temperaturze '140—142°C.Pr z y k l a d IV. Mieszanine 5,5 g estru etylo¬ wego kwasu 4-(3-pirolinylo-l)-fenylooctowego, 100 ml dwumetyloetyloformamidu i 100 ml toluenu, mieszajac, zadaje sie 1,25 g 54% zawiesiny wo¬ dorku sodu w oleju mineralnym, po czym miesza dalej w temperaturze pokojowej w ciagu 2,5 go¬ dziny. Do mieszaniny wkrapla sie nastepnie, w ciagu 20 minut, roztwór 6,8 g jodku metylu w 25 ml toluenu i miesza dalej w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje mieszanine pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc stanowiaca ester etylowy kwasu a-[4-(3-pirolinyló-l)-fenylo]-propionowego, rozpusz¬ cza sie w 75 ml 10% roztworu wodorotlenku po¬ tasu i mieszanine ogrzewa na lazni parowej w ciagu 2 godzin, po czym oziebia, doprowadza do pH 5 za pomoca kwasu solnego i ekstrahuje ete¬ rem. Ekstrakt eterowy suszy, odparowuje, roz¬ ciencza eterem naftowym i uzyskany osad od¬ sacza. Otrzymuje sie kwas a-[4-(3-pirolinylo-l)-fe- nylo]-propionowy, o temperaturze topnienia 197— 199^C po krystalizacji z etanolu.Przyklad V. Zawiesine 4,37 g kwasu a-[3- chloro-4^3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowego w 30 ml wody zadaje sie kroplami calkowicie rozpusz¬ czonego 50% roztworu wodnego wodorotlenku so- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 du, az do uzyskania wartosci pH 12,5, po czym roztwór odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem 104,8 Pa, pozostalosc rozpuszcza w izopropanolu.Izopropanolowy ekstrakt przesacza sie, przesacz zageszcza, ochladza, zaszczepia, odsacza osad i su¬ szy w ciagu 16 godzin w temperaturze 90°C przy cisnieniu 104,8 Pa. Otrzymuje sie sól sodowa kwasu a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propio- nowego o temperaturze topnienia 207—210°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, ich niskoalkilowych estrów oraz- soli tych zwiazków znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2,- w którym 1^ ma wyzej podane znaczenie, a Yt oznacza grupe acylowa poddaje sie rozszczepieniu B-ketokwasowemu, za pomoca mocno alkalicznego srodka i, ewentualnie, otrzy¬ many zwiazek przeksztalca w inny zwiazek w ra¬ mach podanych definicji i/lub otrzymany wolny zwiazek przeksztalca w sól lub otrzymana sól przeksztalca sie w wolny zwiazek lub w inna sól iAub otrzymana mieszanine izomerów roz¬ dziela na poszczególne izomery. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku stosowania zwiazku wyjsciowego 0 wzorze 2, w którym Yi oznacza nizsza grupe alkanoilowa, aroilowa lub aryloriiskoalkanoilowa rozszczepienie B-ketokwasowe prowadzi sie wodo¬ rotlenkiem metalu alkalicznego. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako wodorotlenek metalu alkalicznego stosuje sie wodorotlenek sodu lub potasu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wolna grupe karboksylowa w zwiazku o wzorze 1 przeprowadza sie w grupe zestryfikowana w znany sposób. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w otrzymanym zwiazku wolna grupe karboksy¬ lowa przeprowadza sie w grupe halogenku kwa¬ sowego w znany sposób a nastepnie wytworzony chlorek kwasowy poddaje sie reakcji z alkanolem. 6. Sposób wedlug zastrz. 1,. znamienny tym, ze ester etylowy kwasu a-metylo-cK3-chloro-4-(3-pi- rolinylo-l)-fenylo]-acetylooctowego poddaje sie B- -ketokwasowemu rozszczepieniu wodnym roztwo¬ rem wodorotlenku sodu i otrzymuje kwas a-[3- chloro-4^(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowy. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu a-metylo-a-[4-(3-pirolinylo-l)- fenylo]-acetylooctowego poddaje sie B-ketokwaso- wemu rozszczepieniu wodnym roztworem wodoro¬ tlenku isodu i otrzymuje kwas a-[4-(3-pirolinylo- -l)-fenylo]-propionowy. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propio- nowy, w etanolowym roztworze wysyca sie gazo¬ wym chlorowodorem i otrzymuje ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propio- nowego.116 504 CH5 )j-O-CH-C00H •I Ri Wzór l II ;, / \\ CH5 LJM-f VC-C00H R1 Y, INzór 2 O o N-^O-CH-C-OH a CH, Wzór 3 PL

Claims (8)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, ich niskoalkilowych estrów oraz- soli tych zwiazków znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2,- w którym 1^ ma wyzej podane znaczenie, a Yt oznacza grupe acylowa poddaje sie rozszczepieniu B-ketokwasowemu, za pomoca mocno alkalicznego srodka i, ewentualnie, otrzy¬ many zwiazek przeksztalca w inny zwiazek w ra¬ mach podanych definicji i/lub otrzymany wolny zwiazek przeksztalca w sól lub otrzymana sól przeksztalca sie w wolny zwiazek lub w inna sól iAub otrzymana mieszanine izomerów roz¬ dziela na poszczególne izomery.
  2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku stosowania zwiazku wyjsciowego 0 wzorze 2, w którym Yi oznacza nizsza grupe alkanoilowa, aroilowa lub aryloriiskoalkanoilowa rozszczepienie B-ketokwasowe prowadzi sie wodo¬ rotlenkiem metalu alkalicznego.
  3. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako wodorotlenek metalu alkalicznego stosuje sie wodorotlenek sodu lub potasu.
  4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wolna grupe karboksylowa w zwiazku o wzorze 1 przeprowadza sie w grupe zestryfikowana w znany sposób.
  5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w otrzymanym zwiazku wolna grupe karboksy¬ lowa przeprowadza sie w grupe halogenku kwa¬ sowego w znany sposób a nastepnie wytworzony chlorek kwasowy poddaje sie reakcji z alkanolem.
  6. 6. Sposób wedlug zastrz. 1,. znamienny tym, ze ester etylowy kwasu a-metylo-cK3-chloro-4-(3-pi- rolinylo-l)-fenylo]-acetylooctowego poddaje sie B- -ketokwasowemu rozszczepieniu wodnym roztwo¬ rem wodorotlenku sodu i otrzymuje kwas a-[3- chloro-4^(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowy.
  7. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu a-metylo-a-[4-(3-pirolinylo-l)- fenylo]-acetylooctowego poddaje sie B-ketokwaso- wemu rozszczepieniu wodnym roztworem wodoro¬ tlenku isodu i otrzymuje kwas a-[4-(3-pirolinylo- -l)-fenylo]-propionowy.
  8. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propio- nowy, w etanolowym roztworze wysyca sie gazo¬ wym chlorowodorem i otrzymuje ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propio- nowego.116 504 CH5 )j-O-CH-C00H •I Ri Wzór l II ;, / \\ CH5 LJM-f VC-C00H R1 Y, INzór 2 O o N-^O-CH-C-OH a CH, Wzór 3 PL
PL1970219916A 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids PL116504B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84324469A 1969-07-18 1969-07-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL116504B1 true PL116504B1 (en) 1981-06-30

Family

ID=25289436

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1970219917A PL116729B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL1970139442A PL97082B3 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Alpha-aminophenyl aliphatic carboxylic acids - useful as anti-inflammatory agents, analgesics and anti-mycotics[CH577480A5]
PL1970219916A PL116504B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL1970219921A PL116578B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL1970187953A PL99354B1 (pl) 1969-07-18 1970-07-16 Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych
PL1970187954A PL99355B1 (pl) 1969-07-18 1970-07-16 Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1970219917A PL116729B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL1970139442A PL97082B3 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Alpha-aminophenyl aliphatic carboxylic acids - useful as anti-inflammatory agents, analgesics and anti-mycotics[CH577480A5]

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1970219921A PL116578B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL1970187953A PL99354B1 (pl) 1969-07-18 1970-07-16 Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych
PL1970187954A PL99355B1 (pl) 1969-07-18 1970-07-16 Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych

Country Status (8)

Country Link
CH (13) CH577481A5 (pl)
ES (1) ES381910A2 (pl)
FI (1) FI54106C (pl)
NO (1) NO135938C (pl)
PL (6) PL116729B1 (pl)
SE (1) SE394670B (pl)
SU (1) SU520040A3 (pl)
ZA (1) ZA704666B (pl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12195552B2 (en) 2018-12-17 2025-01-14 Remegen Co., Ltd. Linker for antibody-drug conjugates and its use

Also Published As

Publication number Publication date
CH585724A5 (pl) 1977-03-15
NO135938B (pl) 1977-03-21
PL99355B1 (pl) 1978-07-31
SU520040A3 (ru) 1976-06-30
FI54106C (fi) 1978-10-10
PL116578B1 (en) 1981-06-30
ES381910A2 (es) 1973-01-16
CH585725A5 (pl) 1977-03-15
CH605792A5 (pl) 1978-10-13
PL116729B1 (en) 1981-06-30
CH585726A5 (pl) 1977-03-15
PL99354B1 (pl) 1978-07-31
CH577481A5 (pl) 1976-07-15
ZA704666B (en) 1971-03-31
CH585722A5 (pl) 1977-03-15
CH585727A5 (pl) 1977-03-15
SE394670B (sv) 1977-07-04
CH577482A5 (pl) 1976-07-15
CH585723A5 (pl) 1977-03-15
CH579541A5 (pl) 1976-09-15
CH584690A5 (pl) 1977-02-15
CH579548A5 (pl) 1976-09-15
PL97082B3 (en) 1978-02-28
NO135938C (pl) 1977-06-29
CH577480A5 (en) 1976-07-15
FI54106B (fi) 1978-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH649537A5 (de) Imidazolderivate.
US4128649A (en) 4-Hydroxy-pyrido[2,3-b]pyridine-2(1H)-one-3-carboxylic acids and esters
DD145101A5 (de) Verfahren zur herstellung von inda yl-derivaten
US4248884A (en) 2-Pyrrolidine methanol derivatives utilizable as medicaments
PL129063B1 (en) Process for preparing novel substituted oxiranocarboxylic acids
US4124587A (en) 4-Hydroxy-3-sulfinyl-quinolin-2(1H)-ones
US4127574A (en) 4-Hydroxy-3-sulfonyl-quinolin-2(1H)-ones
EP0136737B1 (en) 1-(4'alkylsulfonylphenyl)-2-amino-1,3-propanediol n-substituted derivatives
PL116504B1 (en) Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
US4350685A (en) Antiallergic imidodisulfamides
US3530126A (en) N-heterocyclic substituted cyclohexanes
DE3882785T2 (de) Di-t-butylphenylalkyl- und benzyläther.
US3398158A (en) 1-phenyl-4-alkylamino-pyrazoles
PL138474B1 (en) Method of obtaining 2-hydromethyl-6-methyl-4-p-tolilo-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)-pyridine
PL116517B1 (en) Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
US3705920A (en) Sulfonylphenylphosphonic acids
US4070468A (en) 2-Amino-quinolin-4-one-3-phosphonic acid esters
PL116495B1 (en) Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL117354B1 (en) Process for preparing novel derivatives of carboxylic acidst
US4124588A (en) 4-Hydroxy-quinolin-2-one-3-phosphonic acid esters
US4355166A (en) Quinuclidinic ester and derivatives of phenoxycarboxylic acids
Hoffman et al. A deuterium isotope effect on the inhibition of gastric secretion by N, N-dimethyl-N'-[2-(diisopropylamino) ethyl]-N'-(4, 6-dimethyl-2-pyridyl) urea. Synthesis of metabolites
US4330555A (en) Indanyloxamic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
Rebertus et al. Organic fluoronitrogens. VI. Reduction of difluoramino compounds with iodide
US4900841A (en) 1-[4-[(methyl-sulfonyl)amino]benzoyl]aziridine