Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 1, w którym B^ oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe frójfluorometylowa, ich niskoalkilowych estrów oraz soli tych zwiazków przez wprowadzenie grupy karboksylowej do reszty pirolinylofenylometylowej.Zwiazki wedlug wynalazku charakteryzuja sie zwlaszcza wybitnymi wlasciwosciami przeciwzapal¬ nymi i moga byc stosowane w farmacji i do wy¬ twarzania innych farmakologicznie czynnych sub¬ stancji.Atom chlorowca oznacza korzystnie atom fluoru, a zwlaszcza chloru.Nizszymi estrami alkilowymi sa np. ester me¬ tylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, buty¬ lowy oraz ester o lancuchu prostym lub rozgale¬ zionym.Wlasciwosci przeciwzapalne zwiazków wedlug wynalazku moga byc wykazane doswiadczeniami przeprowadzonymi na zwierzetach, np. ssakach ta¬ kich jak np. szczury.Wedlug metody doswiadczalnej, opisanej na przy¬ klad przez Wintera i wspólpracowników w Proc.Soc. Exptl. Biol. and Mod., Tom 111, str. 544 (1962) badane zwiazki podawano szczurom w postaci wodnych roztworów albo zawiesin, zawierajacych karboksymetyloceluloze lub poliglikol etylenowy w charakterze substancji ulatwiajacej rozpuszcze¬ nie, za pomoca sondy zoladkowej. Badania te prze- 10 15 20 25 30 prowadzono na doroslych szczurach obu plci sto¬ sujac dawki dzienne okolo 0,0001 — 0,075 g/kg, korzystnie okolo^ 0,0005 — 0,05 g/kg, a zwlaszcza 0,001 — 0,025 g/kg.Po uplywie okolo 1 godziny wstrzykiwano do lewej tylnej lapki zwierzecia doswiadczalnego 0,06 ml 1% zawiesiny karageniny w wodnym roz¬ tworze soli fizjologicznej a po uplywie 3 — 4 go¬ dzin porównywano objetosc i/albo wage obrzeklej lewej tylnej lapki i prawej tylnej lapki. Róznice pomiedzy obydwoma konczynami porównuje sie z analogicznymi wartosciami uzyskanymi dla nie poddawanych zabiegowi zwierzat kontrolnych. Po¬ równanie to sluzy za kryterium oceny przeciwza¬ palnego dzialania badanych zwiazków.Wedlug opracowanej przez Newboulda,\ Brit.J. Pharmacel. Chamotherap., Tom 21, str. 127 (1963), metody pomocniczej wywolywania stanów artre- tycznych, szczury poddaje sie w stanie narkozy eterowej zabiegowi, polegajacemu na uczuleniu wszystkich 4 lapek przez podanie 0,05 ml 1 % wodnej zawiesiny karageniny. Po 24 godzinach wstrzykuje sie pomiedzy warstewki naskórka ogon¬ ka 0,1 ml 1% zawiesiny Mycobacterium butyricum.Zwiazki wedlug wynalazku podawano za pomoca sondy zoladkowej w ciagu 14 dni poczawszy od 7 dnia od zabiegu, przy czym szczury wazono co tydzien, zas trzy razy w tygodniu okreslono liczbe oraz natezenie wtórnych ran artretycznych.Jak wykazano w przeprowadzonych badaniach, 117 3543 117 354 4 zwiazki wedlug wynalazku mozna stosowac jako srodki o dzialaniu przeciwzapalnym przy leczeniu objawów artretycznych i dermatopatologicznychr jak równiez w charakterze produktów przejscio¬ wych do wytwarzania innych farmakologicznie czynnych zwiazków.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne kwasu fenylopropinowego wykazuja wy¬ bitnie lepsze wlasciwosci przeciwzapalne niz po¬ chodne kwasów^ wymienione w opisie patentowym nr 74820, przy czym sposób ich otrzymywania jest równiez o wiele latwiejszy i dogodniejszy od wy- '- mienionego w holenderskim opisie patentowym . "ttr 6810354 dla 'wytwarzania pochodnych kwasu ; 4-aminofenylooctowego, tj. zawierajacych grupe aminowa zamiast reszty pirolinylowej.Szczególnie wybitne wlasciwosci przeciwzapalne wykazuja zwiazki takie, jak zwlaszcza kwas a-[3- -chloro-4(-3-pirolinylo-l)-fenylo]propionowy i jego sole, takie jak wyzej wymienione, jak nietoksycz¬ ne sole z metalami alkalicznymi lub z metalami ziem alkalicznych i sole amoniowe, które w wyzej opisanych badaniach testowych podane w dzien¬ nych dawkach, 0,001—0,25 g/kg, wagi ciala wyka¬ zuja wybitne dzialanie przeciwzapalne.Stwierdzono, ze mozna wytworzyc nowe zwia¬ zki o wzorze 1, w którym B^ ma wyzej podane znaczenie, jesli zwiazek o wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a X^ oznacza ugru¬ powanie o wzorze —CH(CH3)Y! gdzie Yr oznacza atom metalu- alkalicznego lub grupe chlorowcoma- gnezowa poddaje sie reakcji z niezawierajaca me¬ talu reaktywna pochodna kwasu weglowego lub mrówkowego i/lub otrzymany nizszy ester alkilowy hydrolizuje sie do wolnego kwasu i otrzymany wol¬ ny zwiazek ewentualnie przeksztalca w sól lub przeksztalca w wolny zwiazek lub w inna sól i/lub otrzymana mieszanine izomerów ewentualnie rozdziela na poszczególne izomery.Szczególnie korzystne wlasciwosci wykazuje kwas a-[4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowy.Zwiazek ten otrzymuje sie dogodnie przez pod- ^danie reakcji bromku kwasu a-metylo-4-(3-piro- linylo-l)benzylu z magnezem, a nastepnie z dwu¬ tlenkiem wegla.Podobnie cennym zwiazkiem jest kwas a-[3-chlo- ro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowy.W zwiazkach o wzorze 2 atomem metalu moze byc np. atom metalu alkalicznego, jak np. atom litu lub podstawiony atom metalu ziem alkalicz¬ nych, atom cynku lub kadmu, jak i ugrupowanie zwiazku chlorowcomagnezowego i np. zwiazki chloro-, bromo- i jodomagnezowe.Taki metaliczny zwiazek o wzorze 2 moze byc poddawany reakcji z reaktywna pochodna kwasu weglowego, albo mrówkowego, przy czym tylko jeden z partnerów reakcji zawiera grupe w sklad której wchodzi metal. Metaliczny, albo Grignar- dowski zwiazek o wzorze 2 moze wchodzic w rea¬ kcje z odpowiednia, nie zawierajaca medalu po¬ chodna kwasu weglowego albo mrówkowego, a zwlaszcza dwutlenku wegla, lecz takze z odpo¬ wiednim weglanem, albo estrem kwasu chlorów- comrówkowego, np. z weglanem dwumetylowym, nizszym estrem alkilowym kwasu ortomrówkowe- go, jak na przyklad estrem etylowym lub pro¬ pylowym tego kwasu, lub z nizszym estrem alki¬ lowym, fenylowym lub fenylo-(nizszy alkil)-owym 5 kwasu chlorowcomrówkowego, w którym nizszy alkil, fenyl lub fenylo-nizszy alkil jnoze byc ewen¬ tualnie podstawiony, takim jak ester etylowy, ester Ill-rz.-butylowy, ester allilowy, ester 2-me- tyloksyetylowy, ester fenylowy lub benzylowy, kwasu chloromrówkowego, albo z chlorowcocyja- nem lub karbamoilohalogenkiem, na przyklad z bromocyjanem lub chlorkiem dwumetylokarba- moilowym.Otrzymane zwiazki mozna przeprowadzac zna¬ nymi metodami jedne i drugie. Tak wiec mozna np. otrzymane wolne kwasy przeprowadzac w estry. Dokonuje sie tego np. przy uzyciu alkoholi w obecnosci czynników estryfikujacych, takich jak mocne kwasy, np. kwas solny, siarkowy, lub p-to- luenosulfonowy, jak równiez dwucykloheksylokar- bodwuimidek, lub zwiazki dwuazowe. Ponadto przez traktowanie wolnych kwasów czynnikami chlorowcujacymi, takimi jak halogenki tionylu, na przyklad chlorek tionylu, lub halogenki, albo tle- nohalogenkami fosforu, na przyklad chlorkiem lub tlenochlorkiem fosforu, mozna przeprowadzac je w halogenki kwasowe.Otrzymywane estry moga byc hydrolizowane na wolne kwasy, na przyklad przez traktowanie od¬ powiedzialnosci czynnikami zasadowymi, takimi jak wolne roztwory wodorotlenków metali alka¬ licznych, lub poddawane przemianie na inne estry, przy uzyciu alkoholi w obecnosci czynników kwa¬ sowych lub zasadowych, takich jak kwasy po¬ chodne metali ciezkich, jak równiez weglanów lub alkoholanów metali alkalicznych; natomiast przez traktowanie amoniakiem lub odpowiednimi ami¬ nami mozna estry przeksztalcac w amidy.Otrzymane halogenki kwasowe moga byc przez traktowanie alkoholami, jak równiez amoniakiem lub aminami, przeprowadzane w estry lub ami¬ dy, zas uzyskane sole metaliczne kwasów, przez traktowanie alkoholami lub odpowiednimi halo¬ genkami, na przyklad chlorkami lub bromkami, lub odpowiednimi organicznymi chlorowcosiarczy- nami, takimi jak (nizszy alkil), chlorowcosiarczyny, równiez mozna przeprowadzac w estry. Przy trak¬ towaniu otrzymanych soli metali na przyklad czyn¬ nikami chlorowcujacymi, tajumi jak halogenki fosforu, np. pieciochlorek fosforu, lub tlenohalo- genki fosforu, np. tlenochlorkiem fosforu, powstaja ^ odpowiednie halogenki kwasowe, natomiast przy traktowaniu otrzymanych soli amonowych czyn¬ nikami dehydratyzujacymi, takimi jak pieciotle¬ nek fosforu, halogenki tionylu, halogenki fosforu lub tlenohalogenki fosforu, wytwarzac mozna ami¬ dy lub nitryle. Zwiazki zawierajace siarke, takie jak tioamidy mozna uzyskiwac z odpowiednich analogów tlenowych, na przyklad przez traktowa¬ nie pieciosiarczkiem fosforu.Otrzymane amidy lub tioamidy np. stanowiace produkty reakcji Wilgerodta-Kindlera, mozna hy¬ drolizowac, jak równiez alkoholizowac lub tran- saminowac w kwasnym lub alkalicznym srodowi- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60117 354 5 sku, np. przez traktowanie uwodnionymi kwasami nieorganicznymi i/albo karboksylowymi, lub wo¬ dorotlenkami metali alkalicznych, a równiez po_- nadto mozna je odsulfonowywac, na przyklad przez traktowanie tlenkiem rteciowym i halogen¬ kami nizszych alkili i nastepujaca po tym hydro¬ lize.Otrzymane nitryle moga byc hydrolizowane lub alkoholizowane, na przyklad przez traktowanie stezonymi roztworami wodnymi lub alkoholowymi kwasów, albo czynnikami zasadowymi, takimi jak wodorotlenki metali alkalicznych, jak równiez nad¬ tlenkiem wodoru w alkalicznym srodowisku.Otrzymane estry lub sole, w których grupa Rj. oznacza atom wodoru, moga byc na pozycji a — w stosunku do funkcjonalnie zmodyfikowanej gru¬ py karboksylowej, na przyklad takiej, jak opisano w powyzszych wywodach, metalizowane, a na¬ stepnie poddawane reakcji z reaktywnym estrem alkoholu o wzorze Ri —OH. W ten sposób mozna na pozycje a wprowadzac organiczna grupe R*.Otrzymany wolny kwas mozna przeksztalcic w sól znanymi metodami, np. przez poddanie reakcji ze srodkiem solotwórczym ujetym w zblizonej do - stechiometrycznej ilosci, takim jak amoniak lub amina albo wodoroweglan — lub weglan — metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych. Otrzy¬ mane tego rodzaju sole amoniowe lub sole z me¬ talami mozna przeprowadzic w wolne zwiazki przez zadanie ich kwasem np. kwasem solnym, siarkowym lub octowym, do osiagniecia odpowied¬ niej wartosci pH.Otrzymane zwiazki zasadowe, mozna przepro¬ wadzic w sole addycyjne z_ kwasami, np. przez poddanie reakcji z kwasem nieorganicznym lub organicznym lub odpowiednim wymiennikiem anionowym i nastepne wyodrebnienie.Otrzymana sól addycyjna mozna przeprowadzic w wolny zwiazek przez poddanie dzialaniu zasad, jak np. wodorotlenku metalu alkalicznego, amo¬ niaku lub wymieniacza jonów wodorotlenowych.Solami addycyjnymi z kwasem odpowiednimi do farmaceutycznego stosowania sa np. sole z kwa¬ sami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy, nadchlorowy lub kwasami organicznymi, jak zwla¬ szcza organiczne kwasy karboksylowe lub sulfo¬ nowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propi- nowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablko¬ wy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, pirogronowy, fenylooctowy, benzoesowy, 4-aminobenzoesowy, antranilowy, 4-hydroksybenzoesowy, salicylowy, aminosalicylo- wy, embonowy lub nikotynowy, jak i metanosul- fonowy, etanosulfonowy, 2-hydroksyetanosulfono- wy, etylenosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-chlo- robenzenosulfonowy, 4-toluenosulfonowy, naftale- nosulfonowy, sulfanilowy lub cykloheksylosulfami- nowy.Te, oraz inne sole, np. pikryniany, moga byc rów¬ niez wykorzystywane dla identyfikacji, jak i oczy¬ szczania wolnych zwiazków, i tak, wolne zwiazki mozna przeksztalcac w ich sole, te nastepnie wy- 6 dzielac z surowej mieszaniny, a potem z wyodreb¬ nionych soli uzyskiwac wolne zwiazki.Z uwagi na scisly zwiazek pomiedzy nowymi zwiazkami wystepujacymi w wolnej postaci oraz w formie soli, w wywodach wczesniej opisanych, jak i w. kolejnych, pod pojeciem wolnych zwiaz¬ ków lub soli, nalezy rozumiec, odpowiednie sole, wzglednie wolne zwiazki.Otrzymane mieszaniny izomerów mozna roz- dzilac znanymi metodami, np. za pomoca frakcjo¬ nowanej destylacji i/lub chromatografii na posz¬ czególne izomery. Produkty racemiczne mozna roz¬ dzielac na optymalne antypody, np. za pomoca wytwarzania i rozdzielania taka metoda, jak frak¬ cjonowana krystalizacja mieszanin soli diastereoi- zomerycznych, np. soli z kwasem d- lub 1- wino¬ wym lub z d-a-fenyloetyloamina, d-a-(l-naftylo)- -etyloamina lub 1-cynchonidyna oraz gdy to jest pozadane przez uwolnienie antypodów z ich soli.Powyzsze reakcje przeprowadza sie znanymi me¬ todami, na przyklad w obecnosci, lub bez stoso¬ wania srodków rozcienczajacych, a zwlaszcza w obecnosci takich, które nie wchodza w reakcje ze skladnikami ukladu reakcyjnego, a ulatwiaja ich rozpuszczanie, gdy potrzeba w obecnosci kataliza¬ torów, srodków kondensujacych, albo neutralizu¬ jacych, w atmosferze obojetnego gazu, na przyklad azotu, chlodzac lub podgrzewajac i/lub pod zwiek¬ szonym cisnieniem.W reakcji chlorowcoformowej z substratami o wzorze 2, w którym X4 oznacza reszte o wzorze —011(11!) —Y± a Yt — grupe acetylowa, wytwo¬ rzone w etapach posrednich pochodne trójchloro- wcoacetylowe rozklada sie w srodowisku zasado¬ wym, zaleznie od warunków reakcji, bezposrednio na sole, lub estry powstajacych kwasów.Materialy wyjsciowe sa znane, lub gdy sa nowe, to mozna je wytwarzac metodami znanymi. Sub- straty, w których Yt oznacza grupe metaliczna mozna wytwarzac w analogiczny sposób, na przy¬ klad poprzez reakcje reaktywnego estru odpowied¬ niego zwiazku alkoholu benzylowego z atomem metalu alkalicznego lub metalr ziem alkalicznych, lub nizszym zwiazkiem dwualkilocynkowym, albo kadmowym.Farmakologicznie aktywne zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac np. do wytwarzania farmaceutycz¬ nych preparatów, zawierajacych dawke substancji czynnej razem z nieorganicznym lub organicznym, stalym lub cieklym farmaceutycznym nosnikiem odpowiednim do podawania domiejscowo lub dro¬ ga jelitowa lub pozajelitowa. Szczególnie odpo¬ wiednie sa tabletki lub kapsulki zelatynowe za¬ wierajace substancje czynna i rozcieczalnik, taki jak np. laktoza, dekstroza, sacharoza, mannitol, sorbitol, celuloza i/lub glicyna; srodki poslizgowe, np. ziemie okrzemkowa, „talk, kwas stearynowy lub jego sole, jak stearynian wapnia i/lub glikol po¬ lietylenowy.Tabletki zawieraja równiez i srodek wiazacy, np. giinokrzemian magnezu, skrobie jak skrobia ku¬ kurydziana, pszeniczna, ryzowa lub skrobie z ko¬ rzenia strzalki wodnej, zelatyne, tragakant, mety- loceluloze, sól sodowa, karboksymetylocelulozy 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60117 354 8 i/lub poliwinylopirolidon i jesli jest to potrzebne srodki speczniajace, jak skrobia, agar, kwas algi¬ nowy lub alginian sodu lub mieszaniny musujace i/lub srodki adsorpcyjnc, barwniki, substancje za¬ pachowe lub srodki slodzace. 5 Jako preparaty do injekcji stosuje sie zwlaszcza wodne, izotoniczne roztwory .albo zawiesiny sub¬ stancji czynnej. Mozna równiez wytwarzac czopki i masci, przede wszystkim zawierajace zawiesiny lub emulsje tluszczowe. Farmaceutyczne prepara- io ty moga byc sterylizowane i/lub moga one zawie¬ rac srodki pomocnicze; np. konserwujace, powierz- chniowo-czynne i/lub emulgujace, ulatwiajace roz¬ puszczanie, sole do regulacji cisnienia osmotycz- nego i/lub substancje buforujace. Preparaty far- 15 maceutyczne wytwarza sie w znany sposób, np. za pomoca konwencjonalnego mieszania, granulo- , wania wzglednie tabletkowania. Preparaty zazwy¬ czaj zawieraja od 0,1 do okolo 75%, zwlaszcza od okolo 1 do okolo 50% substancji czynnej i zalez- 20 nie od potrzeb moga zawierac inne farmakologicz¬ nie czynne substancje.Wynalazek objasniaja nastepujace przyklady, w których temperature podano w stopniach Celsju¬ sza. 25 Przyklad I. Do mieszaniny 2,5 g magnezu, 50 ml tetrahydrofuranu z kilku kroplami jodku metylu, mieszajac, wkrapla sie roztwór 25,2 g bromku a-metylo-4-(3-pirolinylo-l)-benzylu w mi¬ nimalnej ilosci tetrahydrofuranu i mieszanine 30 utrzymuje w stanie wrzenia 'pod chlodnica zwro¬ tna * az do ustania reakcji, po czym oziebia do temperatury 0°C i mieszajac energicznie, w tej temperaturze, przepuszcza przez roztwór, w ciagu 50 minut, strumien dwutlenku wegla. Mieszanine 35 rozciencza sie woda, doprowadza do pH 5,5 za pomoca kwasu solnego i ekstrahuje eterem dwu- etylowym. * Ekstrakt suszy, odparowuje, a pozostalosc prze- krystalizowuje z etanolem. Otrzymuje sie kwas 40 a-[4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowy o tempe¬ raturze topnienia 197—199°C.Przez zadanie otrzymanego kwasu gazowym chlorowodorem w obecnosci etanolu otrzymuje sie chlorowodorek estru stylowego kwasu a-[4-(3-pi- 45 rolinylo-l)-fenylo]-propinowego.Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie nastepujaco: mieszanine 15,5 g 4-chloroacetofenonu, 13,8 g 3-pi- roliny i 60 ml dwumetylosulfotlenku ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 36 godzin, po czym mie- 50 szanine wlewa na lód, przesacza i osad rozpuszcza w eterze dwuetylowym. Eter suszy, odparowuje i otrzymuje 4-(3-pirolinylo-l)-acetofenon, który bez oczyszczania stosuje sie do dalszej reakcji., Mieszanine 18,7 g 4-(3-pirolinylo-l)-acetofenonu i 100 ml etanolu zadaje sie 7,5 g borowodorku so¬ du i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Mieszanine poreakcyjna rozciencza sie woda i pod obnizonym 60 cisnieniem oddestylowuje organiczny rozpuszczal¬ nik. Wodna pozostalosc ekstrahuje sie eterem dwu¬ etylowym, ekstrat suszy i odparowuje pod obnizo¬ nym cisnieniem. Otrzymuje sie alkohol a-melylo- -4-(3-pirolinylo-l)-benzylowy. 65 55 19 g alkoholu c*-metylo-4-(3-pirolinylo-l)-benzy¬ lowego rozpuszcza sie w 100 ml benzenu i roztwór zadaje 4,3 g pieciobromku fosforu. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin, pod chlodnica zwrotna, po czym oziebia, myje wo¬ da i oddestylowuje pod obnizonym cisnieniem.Otrzymuje sie bromek a-mel;ylo-4-(3-pirolinylo-l)- rbenzylu, który bez oczyszczania poddaje sie dal¬ szej reakcji.W analogiczny sposób, przy doborze odpowied¬ nich zwiazków wyjsciowych mozna wytworzyc kwas a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-maslo- wy, o temperaturze topnienia 103—105°C po kry¬ stalizacji z heksanu, kwas a-[3-chloro-4-(3-piroli- nylo-l)-fenylo]-a-cyklooctowy o temperaturze top¬ nienia 152—156°C po krystalizacji z eteru dwu- etylowego; kwas 4-(l,2,5,6-tetrahydropirydylo)-fe- nylooctowy, poprzez . hydrolize estru etylowego kwasu 4-(l,2,5,6-tetrahydropirydylo)-fenylooctowe- go, o widmie w podczerwieni pasma przy 5,8 fi i 6,08 i kwas 4-(3-pirolinylo-l)-fenylooctowy o temperaturze topnienia 162—165°C.Przyklad II. Mieszanine 5 g kwasu a-[3-chlo- ro-4-(3-pirolinylo-l)-feny!o]-propionowego, 200 ml 1,2-dwuchloroetanu i 42,6 g bezwodnego fosforanu dwusodowego, mieszajac, w temperaturze —5°C do 0°C zadaje sie w ciagu 40 minut roztworem kwasu trójfluoronadoctowego wytworzonego z 2,1 ml 90% wodnego nadtlenku wodoru i 12,6 ml bez¬ wodnika kwasu trójfluorooctowego w 50 ml 1,2- -dwuchloroetanu. Po uplywie 2 godzin do mie¬ szaniny dodaje sie 300 g lodu, faze organiczna od¬ dziela a wodna warstwe ekstrahuje chlorkiem me¬ tylenu. Polaczone roztwory organiczne suszy sie, przesacza, zateza i otrzymuje N-tlenek kwasu a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowego o wzorze 3 topniejacy w temperaturze 140—142°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ sów karboksylowyich o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, ich niskoalkilowych estrów oraz soli tych zwiazków przez wprowadzenie gru¬ py karboksylowej do reszty pirolinylofenylenome- tylowej, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie, a XA oznacza ugrupowanie o wzorze -CH Yf oznacza atom metalu alkalicznego lub grupe chlorowcomagnezowa poddaje sie reakcji z nie- zawierajaca metalu reaktywna pochodna kwasu weglowego lub mrówkowego i otrzymany nizszy ester alkilowy ewentualnie hydrolizuje do wolne¬ go kwasu i/lub wolny kwas przeksztalca w sól lub otrzymana sól przeksztalca w wolny zwiazek i/lub inna sól i/lub otrzymana mieszanine izome¬ rów ewentualnie rozdziela na poszczególne izome¬ ry. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu a-[4-(3-piroli- nylo-J.)-fenylo]-propionowego bromek a-metylo-4- -(3-pirolinylo-l)-benzylu poddaje sie /reakcji z magnezem, a nastepnie z dwutlenkiem wegla.117 354 CH^ Ri Wzór 1 Ri Wzór 2 CH3 Dv-hQ-ch-cooh Wsór 3 PLThe subject of the invention is a process for the preparation of new carboxylic acid derivatives of the formula I, in which B < 2 > represents a hydrogen atom, a halogen atom or a trifluoromethyl group, their low-alkyl esters and salts of these compounds by introducing the carboxylic group into the pyrrolinylphenylmethyl residue. and can be used in pharmacy and in the preparation of other pharmacologically active substances. The halogen atom is preferably a fluorine atom, in particular chlorine. The lower alkyl esters are, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl esters, shoes Copper and straight-chain or branched-chain esters. The anti-inflammatory properties of the compounds of the invention can be demonstrated by experiments with animals, e.g. mammals, such as e.g. rats. According to an experimental method described, for example, by Winter and colleagues in Proc. Soc. Exptl. Biol. and Mod., Vol. 111, p. 544 (1962), test compounds were administered to rats in the form of aqueous solutions or suspensions containing carboxymethyl cellulose or polyethylene glycol as a solubilizing agent using a gastric probe. These studies have been carried out in adult rats of both sexes at daily doses of about 0.0001 - 0.075 g / kg, preferably about 0.0005 - 0.05 g / kg, and in particular 0.001 - 0.025 g. After about 1 hour, 0.06 ml of a 1% carrageenan suspension in saline was injected into the left hind paw of the experimental animal, and after 3-4 hours the volume and / or weight of the swollen left hind paw was compared and right rear paw. The differences between the two limbs are compared with the corresponding values obtained with the untreated control animals. This comparison serves as a criterion for assessing the anti-inflammatory effects of the test compounds. According to Newbould, \ Brit. J. Pharmacel. Chamotherap., Vol. 21, p. 127 (1963), an auxiliary arthritic induction method, rats are subjected to ether anesthesia by sensitizing all 4 paws by administering 0.05 ml of a 1% aqueous suspension of carrageenan. After 24 hours, 0.1 ml of a 1% Mycobacterium butyricum suspension was injected between the tail epidermal layers. The compounds according to the invention were administered by means of a gastric tube during 14 days, starting from the 7th day after surgery, the rats were washed weekly, or three times. the number and intensity of secondary arthritic wounds was determined during the week. As it has been shown in the studies, 117 3543 117 354 4 compounds according to the invention can be used as anti-inflammatory agents in the treatment of arthritic and dermatopathological symptoms as well as as transition products to the production of other pharmacologically active The new phenylpropinic acid derivatives prepared by the method according to the invention show much better anti-inflammatory properties than the acid derivatives mentioned in the patent specification No. 74820, and the method of their preparation is also much easier and more convenient than that mentioned in the Dutch the patent description. "ttr 6810354 for the preparation of derivatives of; 4-aminophenylacetic acid, i.e. containing an amino group instead of a pyrrolinyl residue. Compounds such as, in particular, a- [3-chloro-4 (-3-pyrrolinyl-1) acid 'have outstanding anti-inflammatory properties. -phenyl] propionic acid and its salts, such as those mentioned above, such as non-toxic alkali metal or alkaline earth metal salts and ammonium salts, which in the test studies described above, given in daily doses, 0.001-0.25 g / kg, the body weight shows an outstanding anti-inflammatory effect. It has been found that new compounds of formula I can be prepared, in which B is the meaning given above, if the compound of formula II in which R 1 is as defined above and X represents a moiety of the formula —CH (CH3) Y! where Yr is an alkali metal or halo magnesium group is reacted with a metal-free reactive derivative of carbonic or formic acid and / or the resulting lower alkyl ester is hydrolyzed to free of this acid and the obtained free compound, if appropriate, is converted into a salt or converted into a free compound or another salt, and / or the resulting mixture of isomers is optionally separated into the individual isomers. The α- [4- (3-pyrrolinyl-1) acid exhibits particularly favorable properties. -phenyl] -propionic. This compound is conveniently prepared by reacting α-methyl-4- (3-pyrrolinyl-1) benzyl bromide with magnesium and then with carbon dioxide. α- [3-chloro-4- (3-pyrrolinyl-1) -phenyl] -propionic acid. In the compounds of formula II, the metal atom can be, for example, an alkali metal atom, such as a lithium atom or a substituted earth metal atom alkali compounds, a zinc or cadmium atom, as well as a group of a halogen-magnesium compound and, for example, chloro-, bromo- and iodomagnesium compounds. Such a metallic compound of the formula II can be reacted with a reactive derivative of carbonic acid or formic acid, only one of reaction partners contain a group consisting of a metal. The metallic or Grignar compound of the formula II may be reacted with a suitable, medal-free derivative of carbonic or formic acid, especially carbon dioxide, but also with the appropriate carbonate or ester of chlorinated acid. for example with dimethyl carbonate, a lower alkyl ester of orthoformic acid, such as the ethyl or propyl ester of this acid, or a lower alkyl, phenyl or phenyl (lower alkyl) ester of a haloformic acid in which Lower alkyl, phenyl, or phenyl lower alkyl can be optionally substituted, such as an ethyl ester, tert-butyl ester, allyl ester, 2-methyloxyethyl ester, phenyl or benzyl ester, chloroformic acid, or halogenated acid. - a nitride or a carbamoylhalide, for example with cyanogen bromide or dimethylcarbamoyl chloride. The compounds obtained can be carried out by known methods. Thus, for example, the obtained free acids can be converted into esters. This is done, for example, by using alcohols in the presence of esterifying agents such as strong acids, for example hydrochloric, sulfuric or p-toluenesulfonic acid, as well as dicyclohexylcarbodiimides or diazo compounds. Furthermore, by treating the free acids with halogenating agents such as thionyl halides, for example thionyl chloride, or halides, or phosphorus oxyhalides, for example phosphorus chloride or oxychloride, they can be converted into acid halides. The resulting esters can be hydrolyzed to the free acids, for example, by treating liability with basic agents such as free solutions of alkali metal hydroxides, or by converting to other esters using alcohols in the presence of acidic or basic agents such as heavy metal acids, as well as alkali metal carbonates or alcoholates; on the other hand, by treatment with ammonia or with suitable amines, the esters can be converted into amides. The resulting acid halides can be converted by treatment with alcohols as well as ammonia or amines into esters or amides, and the resulting metallic salts of acids by treatment with alcohols or suitable halides. ¬ genes, for example chlorides or bromides, or suitable organic halosulphites, such as (lower alkyl), halosulphites, can also be converted into esters. When the obtained metal salts are treated with, for example, halogenating agents, such as phosphorus halides, for example phosphorus pentachloride, or phosphorus oxychlorides, for example with phosphorus oxychloride, the corresponding acid halides are formed, while when the obtained ammonium salts are treated with with dehydrating agents such as phosphorus pentoxide, thionyl halides, phosphorus halides or phosphorus oxyhalides, amides or nitriles can be produced. Sulfur-containing compounds, such as thioamides, can be obtained from the corresponding oxygen analogs, for example by treatment with phosphorus pentasulfide. The resulting amides or thioamides, for example, which are products of the Wilgerodt-Kindler reaction, can be hydrolyzed as well as alcoholized or transaminated in an acidic acid. or alkaline environment, e.g. by treatment with hydrated inorganic and / or carboxylic acids or with alkali metal hydroxides, and can also be desulfonated, for example by treatment with with mercuric oxide and lower alkyl halides and the subsequent hydrolysis. The resulting nitriles can be hydrolyzed or alcoholized, for example by treatment with an aqueous or alcoholic acid solution, or with basic agents such as alkali metal hydroxides, as well as peroxide. hydrogen in an alkaline environment. The obtained esters or salts, in which the group Rj. represents a hydrogen atom, may be in the α-position of a functionally modified carboxyl group, for example as described in the above statements, metallized and then reacted with a reactive ester of an alcohol of the formula R 1 —OH. In this way, the organic group R * can be introduced. The obtained free acid can be converted into salt by known methods, e.g. by reacting with a salt-forming agent in an approximate - stoichiometric amount, such as ammonia or an amine or a hydrocarbon - or carbonate - alkali metal or alkaline earth metal. The resulting ammonium or metal salts can be converted into free compounds by treating them with an acid, for example with hydrochloric, sulfuric or acetic acid, until the appropriate pH value is obtained. The resulting basic compounds can be converted into addition salts. with acids, e.g. by reacting with an inorganic or organic acid or a suitable anion exchanger and then isolating. The obtained addition salt can be converted into a free compound by treatment with bases such as an alkali metal hydroxide, ammonia or hydroxide ion exchanger. Acid addition additives suitable for pharmaceutical use are, for example, salts with inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, nitric, perchloric acids, or with organic acids such as, in particular, organic carboxylic or sulfonic acids, such as acid formic, acetic, propy, amber, glycolic, lactic, apple, tartaric, lemon, ascorbine maleic, hydroxymaleic, pyruvic, phenylacetic, benzoic, 4-aminobenzoic, anthranilic, 4-hydroxybenzoic, salicylic, aminosalicylic, embonic or nicotinic, as well as methanesulfonic, ethanesulfonic, 2-hydroxyethanesulfonic, ethylene sulfonate 4-chlorobenzenesulfonic, 4-toluenesulfonic, naphthalenesulfonic, sulfanilic or cyclohexylsulfamine. These and other salts, e.g. picrates, may also be used for the identification and purification of free compounds, and so free compounds can be converted into their salts, these then separated from the crude mixture, and then free compounds obtained from the extracted salts. Due to the close relationship between the new compounds in free and salt form, in the arguments previously described , as well as in the following ones, under the term free compounds or salts, it should be understood the corresponding salts, relatively free compounds. The resulting mixtures of isomers can be broken by known by means, for example, by means of fractional distillation and / or chromatography for the individual isomers. Racemic products can be separated into optimal antipodes, for example by preparation and separation by methods such as fractional crystallization of mixtures of diastereoisomeric salts, for example salts with d- or 1-tartaric acid or with da-phenylethylamine. da- (1-naphthyl) -ethylamine or 1-cinchonidine and, if desired, by liberating the antipodes from their salts. The above reactions are carried out by known methods, for example with or without the use of a diluting agent, in particular in the presence of those which do not react with the components of the reaction system and facilitate their dissolution when needed in the presence of catalysts, condensing or neutralizing agents, in an inert gas atmosphere, for example nitrogen, by cooling or heating and / or under increased pressure. In the halogen-form reaction with the substrates of formula II, in which X4 represents the residual formula -011 (11!) -Y ± and Yt - acetyl group, the trichloin derivatives formed in the intermediate steps Orocetyl is decomposed in the basic environment, depending on the reaction conditions, directly into salts or esters of the resulting acids. The starting materials are known, or when they are new, they can be prepared by known methods. Substrates in which Yt is a metallic group can be prepared in an analogous manner, for example by reacting a reactive ester of a suitable benzyl alcohol compound with an alkali or alkaline earth metal or lower dialkylzinc or cadmium compound. Formula I can be used, for example, for the preparation of pharmaceutical preparations containing a dose of active ingredient together with an inorganic or organic, solid or liquid pharmaceutical carrier suitable for topical administration or by the intestinal or parenteral route. Gelatine tablets or capsules containing the active ingredient and a diluent, such as, for example, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, are particularly suitable; lubricants, e.g. diatomaceous earth, talc, stearic acid or its salts, such as calcium stearate and / or polyethylene glycol. The tablets also contain a binder, e.g. magnesium ginosilicate, starches such as corn, wheat, rice starch or water arrowroot starches, gelatines, tragacanth, methylcellulose, sodium salt, carboxymethylcellulose 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 117 354 8 and / or polyvinylpyrrolidone and, if necessary, dulants such as starch, agar , alginic acid or sodium alginate or effervescent mixtures and / or adsorbing agents, dyes, fragrances or sweeteners. Preparations for injection are, in particular, aqueous isotonic solutions or suspensions of the active compound. It is also possible to make suppositories and ointments, primarily containing fatty suspensions or emulsions. Pharmaceutical preparations may be sterilized and / or may contain auxiliary agents; for example, preservatives, surface-active and / or emulsifiers, solubilizers, salts for regulating the osmotic pressure and / or buffer substances. The pharmaceutical preparations are prepared in a manner known per se, for example by means of conventional mixing, granulating, or tabletting. The preparations usually contain from 0.1 to about 75%, especially from about 1 to about 50%, of active ingredient, and may contain other pharmacologically active substances as needed. The invention is illustrated by the following examples, in which the temperature is given in degrees Celsius. 25 Example I. To a mixture of 2.5 g of magnesium, 50 ml of tetrahydrofuran with a few drops of methyl iodide, a solution of 25.2 g of α-methyl-4- (3-pyrrolinyl-1) -benzyl bromide in minimal The amounts of tetrahydrofuran and the mixture are boiled under reflux until the reaction is complete, then cooled to 0 ° C and, with vigorous stirring at this temperature, a stream of carbon dioxide is passed through the solution for 50 minutes for 50 minutes. The mixture is diluted with water, adjusted to pH 5.5 with hydrochloric acid, and extracted with diethyl ether. * The extract is dried, evaporated and the residue recrystallized with ethanol. A- [4- (3-pyrrolinyl-1) -phenyl] -propionic acid with a melting point of 197-199 ° C is obtained. By treating the acid obtained with gaseous hydrogen chloride in the presence of ethanol, the hydrochloride of the ester of a- [ 4- (3-pyrrolinyl-1) -phenyl] -propinic. The starting compound is prepared as follows: a mixture of 15.5 g 4-chloroacetophenone, 13.8 g 3-pyrroline and 60 ml dimethylsulfoxide is heated in a bath steam for 36 hours, then poured the mixture over ice, filtered and dissolved the solid in diethyl ether. The ether is dried and evaporated to give 4- (3-pyrrolinyl-1) -acetophenone, which is used for the further reaction without purification. A mixture of 18.7 g of 4- (3-pyrrolinyl-1) -acetophenone and 100 ml of ethanol is mixed with 7.5 g of sodium borohydride and the mixture are boiled under reflux for 2 hours. The reaction mixture is diluted with water, and the organic solvent is distilled off under reduced pressure. The aqueous residue is extracted with diethyl ether, the extract is dried and evaporated under reduced pressure. There is obtained? -Melyl-4- (3-pyrrolinyl-1) -benzyl alcohol. 19 g of c-methyl-4- (3-pyrrolinyl-1) -benzyl alcohol are dissolved in 100 ml of benzene, and 4.3 g of phosphorus pentobromide are added to the solution. The mixture is boiled for 2 hours under reflux, then cooled, washed with water and distilled under reduced pressure. A-mel; yl-4- (3-pyrrolinyl-1) -rbenzyl bromide is obtained, which is further reacted without purification. In an analogous manner, by selecting the appropriate starting compounds, it is possible to produce α- [3-chloro-4- (3-pyrrolinyl-1) -phenyl] -butyric acid at a temperature of mp 103-105 ° C after recrystallization from hexane, α- [3-chloro-4- (3-pyrrolinyl-1) -phenyl] -α-cycloacetic acid, mp 152-156 ° C after crystallization from diethyl ether; 4- (1,2,5,6-tetrahydropyridyl) phenylacetic acid, via. Hydrolysis of 4- (1,2,5,6-tetrahydropyridyl) -phenylacetic acid ethyl ester with infrared spectrum at 5.8 µm and 6.08 and 4- (3-pyrrolinyl-1) -phenylacetic acid with mp 162-165 ° C. Example II. A mixture of 5 g of α- [3-chloro-4- (3-pyrrolinyl-1) -pheny! O] -propionic acid, 200 ml of 1,2-dichloroethane and 42.6 g of anhydrous disodium phosphate, while stirring at a temperature —5 ° C. to 0 ° C. are mixed with a solution of trifluoroperacetic acid prepared from 2.1 ml of 90% aqueous hydrogen peroxide and 12.6 ml of trifluoroacetic acid anhydride in 50 ml of 1,2-dichloroethane over 40 minutes. After 2 hours, 300 g of ice is added to the mixture, the organic phase is separated and the aqueous layer is extracted with methylene chloride. The combined organic solutions are dried, filtered and concentrated to give α- [3-chloro-4- (3-pyrrolinyl-1) -phenyl] -propionic acid N-oxide of formula III, melting at 140-142 ° C. A method for the preparation of new carboxylic acid derivatives of formula I, wherein R x represents a hydrogen atom, a halogen atom or a trifluoromethyl group, their low alkyl esters, and the salts of these compounds by introducing the carboxyl group into a pyrroline phenylene methyl moiety, characterized by a compound of formula II in which Rt is as defined above and XA is a moiety of the formula -CH Yf is an alkali metal or halo-magnesium group is reacted with a non-metal reactive derivative of carbonic or formic acid and the resulting lower alkyl ester is optionally hydrolyzed the free acid and / or the free acid is converted into a salt or the obtained salt is converted into the free compound and / or another salt and / or the resulting mixture of isomers, if appropriate divides into individual isomers. 2. The method according to claim A process as claimed in claim 1, characterized in that in the preparation of α-[4- (3-pyrrolinyl-J.) -Phenyl] -propionic acid, α-methyl-4- - (3-pyrrolinyl-1) -benzyl bromide is subjected to reaction with magnesium and then with carbon dioxide. 117 354 CH ^ Ri Formula 1 Ri Formula 2 CH3 Dv-hQ-ch-cooh Specification 3 PL