Opis patentowy opublikowano: 15.07.1978 97082 MKP C07d 27/14 Int. Cl.2 C07D 207/02 CZYTELNIA Ur.?cdu Podestowego Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Ciba-Geigy AG., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów karboksylowych Przedmiotem wynala.zku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych alifatycznych kwasów a-/amino- fenylo/-karboiksylowych o wzorze 1, w którym Rj. oznacza atom wodoru, lub chloru jak i ich soli z metalami oraz soli addycyjnych z kwasami, we¬ dlug opisu patentowego nr 74 820.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku charakteryzuja sie cennymi wlasnosciami farmakologicznymi, zwlaszcza dzialaniem przeciw¬ zapalnym.Wlasciwosci przeciwzapalne zwiazków wedlug wynalazku moga byc wykazane doswiadczeniami przeprowadzonymi na zwierzetach, np. ssakach ta¬ kich, jak np. szczury., Wedlug metody doswiad¬ czalnej, opisanej na przyklad przez Wintera i wspólpracowników w Proc- Sos. Exptl. Biol. and Med., Tom 111, str. 544 (1962) badane zwiazki po¬ dawane szczurom w postaci wodnych roztworów albo zawiesin, zawierajacych karboksymetylocelu¬ loze lub poliglikol etylenowy, o chanakterze sub¬ stancji ulatwiajacej rozpuszczenie, za pomoca son¬ dy zoladkowej. Badania te przeprowadzono na do¬ roslych szczurach obu plci stosujac dawki dzienne okolo 0,0001—0,075 g/kg, korzystnie okolo 0,0005— —0,05 g/kg.Po uplywie okolo 1 godziny wstrzykiwano do lewej tylnej lapki zwierzecia doswiadczalnego 0,06 ml l°/o zawiesiny karageniny w wodnym roztwo¬ rze soli fizjologicznej a po uplywie 3—4 godzin porównywano objetosc i/albo wage obrzeklej le¬ wej tylnej lapki i prawej tylnej lapki. Róznice pomiedzy obydwoma konczynami porównuje sie z analogicznymi watrtosciami uzyskanymi dla nie poddawanych zabiegowi zwierzat kontrolnych. Po- równanie to sluzy za kryterium oceny przeciw¬ zapalnego dzialania badanych zwiazków.Wedlug opracowanej przez Newboulda, Brit. J.Phanmacol. Chemotherap., Tom 21, str. 127 (1963) metody pomocniczej wywolywania stanów artre- tycznych, szczury poddaje sie w stanie narkozy eterowej zabiegowi, polegajacemu na / uczuleniu wszystkich 4 lapek przez podanie 0,05 ml l°/o wodnej zawiesiny karageniny. Po 24 godzinach wstrzykuje sie pomiedzy iwaristewki naskórkia ogion- ka 0,1 ml l°/o zawiesiny Mycobacterium butyri- oum. Zwiazki wedlug wynalazku podawano w wyzej opisany sposób za pomoca sondy zoladko¬ wej w ciagu 14 dni poczawszy od 7 dnia od za¬ biegu, przy czym szczury wazono co tydzien, zas trzy razy w tygodniu okreslano liczbe oraz nate¬ zenie wtórnych ran artretycznyeh.Jak wykazano w przeprowadzonych badaniach, zwiazki wedlug wynalazku mozna stosowac jako srodki o dzialaniu przeciwzapalnym przy leczeniu objawów artretycznych i dermatopatologicznych, jak równiez jako zwiazki wyjsciowe do wytwarza¬ nia innych wartosciowych substancji, np. innych farmakologicznie czynnych zwiazków.Szczególnie wybitne wlasciwosci przeciwzapalne wykazuje kwas a-[3-chloro-4-/3-pirolinylo-l/-feny- 97082S7082 io]-propionowy i jego sole, takie jak wyzej wymie¬ nione, nietoksyczne, sole z metalami alkalicznymi, lub z metalami ziem alkalicznych i sole amonio¬ we, które w wyzej opisanych badaniach testowych, podane w dziennych dawkach 0,001—0,025 g/kg wagi ciala, wykazuja wybitne dzialanie przeciw¬ zapalne.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, otrzy¬ muje sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2, w którym RL ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza pierwszorzedowa grupe aminowa lub jego ester poddaje sie reakcji z ewentualnie odwodnio¬ nym glikolem o wzorze HO-A-OH, w którym sym¬ bol A oznacza dwuwartosciowa reszte butenowa-2 1,4-dwuhalogenobutenu, która lacznie z atomem aizotu twoirzy iresizte pirolinowa i/luib otrzymany zwiazek, ewentualnie estryfikuje sie lub przepro¬ wadza iw sól.Reaktywnym estrem glikolu jest np. jego odpo¬ wiedni dwuhalogenek, jiak dwuchlorek lub dwu- bromek. Reakcje te prowadzi sie zwlaszcza w obec¬ nosci srodka wiazacego wode lub kwas, jak meta¬ lu alkalicznego lub odpowiedniego alkoholanu lub weglanu.Otrzymane zwiazki mozna w znany sposób od¬ powiedni© dowolnie przeksztalcic w ramach refi- nioji podanych dla poszczególnych podstawników.Tak wiec np. otrzymany wolny kwas mozna ze- stryfiikowac za pomoca alkoholu w obecnosci srod¬ ka estryfikujacego, jak np. mocny kwas, np. kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy lub kwas p-to- luenosulfonówy, jak i dwucykloheksylokaaabodwu- imid luib zwiazek dwuazowy, jak równiez i prze¬ prowadzic w chlorek kwasowy, np. za pomoca srodków chlorowcujacych, jak halogenki tionylu, jak np. chlorek tionylu lub halogenkami fosforu lub tlenohalogenkami fosforu, jak np. chlorki lub tlenochlorki.Otrzymany wolny kwas mozna znanyimi meto¬ dami przeprowadzac w sól, np. za pomoca reakcji ze zblizona do stechiometrycznej iloscia odpowied¬ niego czynnika solotwórozego, takiego jak amo¬ niak, aminy, lub wodorotlenku, weglanu albo kwasnego weglanu metalu alkalicznego, wzglednie metalu ziem alkalicznych.Otrzymane amonowe lub metaliczne sole tego rodzaju moga byc przeprowadzone w wolny zwia¬ zek przez traktowanie kwasem, na przyklad kwa¬ sem solnym, siarkowym lub octowym, na przy¬ klad az do osiagniecia niezbednego odczynu sro¬ dowiska.Otrzymany zwiazek zasadowy moze byc prze¬ prowadzany w kwasowa sól addycyjna, np. po¬ przez reakcje z nieorganicznym lub organicznym kwasem albo odpowiednim aruionitem i wyodreb¬ nienie utworzonej soli. Uzyskana sól addycyjna kwasu mozna przeobrazac przez traktowanie za¬ siada, amoniakiem lub wymieniaczem jonowym w formie hydroksylowej, w wolny zwiazek.Kwasowymi solami addycyjnymi, takimi jak stosowalne farmakologicznie, nietoksyczne kwaso¬ we sole addycyjne sa na przyklad zwiazki z kwa¬ sami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy, lub nadchlorowy, albo kwasami organicznymi, w szcze- 40 45 50 gólnosci zas z kwasami karboksylowymi lub sul¬ fonowymi, jak kwas mrówkowy, octowy, propio- nowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablko¬ wy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hdyroksymaleinowy, pirogronowy, fenylooctowy, benzoesowy, 4-aiminobenzoesowy, antranilowy, 4- -hydroksybenzoesowy, salicylowy, aminosaiicylowy, embonowy lub nikotynowy, tfak jrówmiez metano- sulfonowy, etanosulfonowy, 2-hydroksyetanosulfo- nowy, etylenosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-chlo- robenzenosultfonowy, 4-toluenosulfonpwy, naftale- nosulfonowy, sulfanilowy, lub cy/kloheksylosulfami- nowy. Te oraz inne sole, na przyklad pikryniany, moga byc równiez wykorzystywane dla identyfika¬ cji, jak równiez oczyszczania wolnych zwiazków; i tak, wolne zwiazki mozna przeksztalcac w ich sole, a nastepnie wydzielic je z surowej mieszani¬ ny, a potem z wyodrebnionych soli uzyskac wol¬ ne zwiazki.Z uwagi na scisly zwiazek pomiedzy nowymi zwiazkami wystepujacymi w wolnej postaci oraz w formie soli, stosowane w niniejszym opisie okreslenie ,/woine zwiazki" lub „isole" obejmuje zarówno sole jak i wolne zwiazki.Zwiazki wyjsciowe mozna wytworzyc znanymi metodami. Tak wiec np. mozna je wytworzyc, jesli w zwiazku o wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie dla Rt a Xo oznacza gru¬ pe oznaczona symbolem X lub taka grupe, która mozna" latwo przeksztalcic w grupe oznaczona wy¬ zej symbolem X, np. za pomoca redukcji, tj. ozna- .. cza grupe nitrowa, zas X2 oznacza grupe dajaca sie przeprowadzic w reszte CHtRj)—R, reszty te przeksztalca sie w wyzej wymienione grupy w znany sposób.Zwiazki wedlug wynalazku wykazuja bardzo dobre wlasnosci przeciwzapalne znacznie lepsze niz porównywalne zwiazki wedlug opisu paten¬ towego nr 74 820 czego dowodzi nizej przedsta¬ wiona tablica.Zbadane zwiazki: I kwas a-[3-chloro-4-/A3-l-pirolino/-fenylo]-pro- pionowy (wedlug wynalazku), II kwas tt-^-ZS^piTolin-il-yloZ-feny^-lpropionowy (wedlug wynalazku), III kwas 2-[p-/l-pirylo/-fenylo]-propionowy (we¬ dlug opisu patentowego rur 74 820).Czynnosc przeciwzapalna zostala wykazana na podstawie testu karageninowego lapy szczurzej (patrz pierwotna strona 5, wiersz 7—17), przy czym dawke, która hamuje 50% opuchlizny lapy po¬ dano jako ED50. 60 Zwiazek I II III ED50 (mg/kg) 1,0 3,0 120,0 LD50 (mg/kg) 351 288 431 Wspól¬ czynnik terapeu¬ tyczny 351 96 3,59 Farmakologicznie uzyteczne zwiazki wedlug wy- 65 nalazku moga byc uzywane np. do wytwarzania5 97082 6 preparatów farmaceutycznych, zawierajacych efek¬ tywna dawke substancji czynnej wraz z nieor¬ ganicznymi lub organicznymi, stalymi albo plyn¬ nymi, farmaceutycznie odpowiednimi nosnikami, które nadaja sie do podawania droga pozajelito¬ wa, dojelitowa lub doimiejsoowo. Korzystnie sto¬ suje sie tabletki lub kapsulki zelatynowe, zawie¬ rajace isubstancje czynna razem ze srodkami roz¬ cienczajacymi, na przyklad laktoza, dekstroza, sa¬ charoza, mannitolem, sorbiitolem i/lub glicyna, oraz srodkami poslizgowymi, na przyklad ziemia okrzem¬ kowa, talkiem, kwasem stearowym, lub jego so¬ lami, takimi, jak stearynian magnezu albo wapnia i/lub poliglikolem etylenowym. W sklad tabletek wchodza równiez srodki wiazace, na przyklad krzemian magmazowo-gildniciwy, skrobia taka jak kukurydziana, pszeniczna, ryzowa, albo skrobia z korzenia strzalki, zelatyna, tragant, metylocelu¬ loza, sodokarboksymetyloceluloza i/lub poliwinylo- pirolidon, i — gdy to jest zadane — wypelniacze, na przyklad skrobia, agar, kwas alginowy, lub alginian sodu, lub mieszanki musujace i/lub ad¬ sorbenty, barwniki, srodki zapachowe lub slodza¬ ce.Preparatami nadajacymi sie do wstrzykiwania sa zwlaszcza izotoniozne roztwory albo zawiesiny wodne, czopki i mascie, w pierwszym rzedzie e- mulsje lub zawiesiny tluszczów. Preparaty far¬ maceutyczne moga byc wyjalawiane i/lub moga one zawierac substancje pomocnlioze, np. srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace i/lub emul¬ gujace, substancje ulatwiajace rozpuszczanie, sole do regulowania cisnienia osmotyoznego i/lub bu¬ fory.Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie wedlug znanych metod. Preparaty te zawieraja 0,1—75%, a zwlaszcza 1—50% substancji czynnej i ewentu¬ alnie kine farmakologicznie czynne substancje.Wynalazek objasniaja nizej podane pnzyklady.Przyklad I. Do mieszaniny 85,5 g chlorowo¬ dorku estru etylowego kwasu ai/4-amino-3-chloro- fenylo/-propionowego, 142 g weglanu sodu i 600 ml dwumetyloformamidu wkrapla sie przy miesza¬ niu 107 g l,4-dwubro'mobutenu-2, a nastepnie mie¬ szanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu godzin pod chlodnica zwrotna i pozostawia na okres 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mie¬ szanine reakcyjna przesacza sie, przesacz zateza pod zmniejszonymi cisnieniem, pozostalosc rozcie¬ ra z heksanem, przesacza i pozostalosc na saczku przemywa eterem naftowym. Przesacz zateza sie i pozostalosc, zawierajaca ester etylowy kwasu a^[3-chloro-4-/3-pirolinylo-1/-fenylo]-propionowego o wzorze 4 zadaje 280 ml 25% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i w ciagu 8 godzin ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ostygnieciu mieszanine rozciencza sie woda i przemywa ete¬ rem; odczyn fazy wodnej nastawia sie przy uzy¬ ciu kwasu solnego na wartosc pH 5—5,2, a na¬ stepnie ekstrahuje eterem. Ekstrakt organiczny su¬ szy sie, przesacza i zateza, a pozostalosc prze- krystalizowuje z mieszaniny benzenu i heksanu i otrzymuje kwas a-[3-chloro-4-/3-pirolinylo-l/-fe- nylo]^propionowy o wzorze 5, o temperaturze top¬ nienia 94—96°C, ?Zwiazek wyjsciowy mozna wytworzyc w naste¬ pujacy sposób: Roztwór 52 g estrtu etylowego kwa¬ su 4-nitrofenylooctowego w 350 ml mieszaniny rów¬ nych czesci dwumetyloformamidu i toluenu za- daje sie stopniowo przy mieszaniu i oziebianiu, 9,5 50% zawiesiny wodorku sodu w oleju mineral¬ nym. Po 1,5 godzinnym mieszaniu w temperatu¬ rze pokojowej wkrapla sie 26 g jodku metylu i miesza przez 16 godzin w temperaturze pokojo- io wej. Nastepnie ostroznie dodaje sie wody i ek¬ strahuje eterem; ekstrakt organiczny suszy, saczy i zageszcza. Pozostalosc rozprowadza sie w 100 ml etanolu, roztwór izaiszozepia kilkloma krysztalkami zwiazku wyjsciowego i pozostawia w niskiej tem- peratiurze. Powstajacy osad odsacza sie a przesacz zateza, pozostalosc stanowi ester etylowy kwasu • a-/4-anitrofenyio/-propaonowego.Mieszanine 50 g estru etylowego kwasu a-/4-ni- tirofenylo/-propio'nowego w i200 mil 95% uwod- nionego etanolu wysyca sie wodorem w obecnosci 0,4 g katalizatora w postaci palladu osadzonego na weglu, az do ustania reakcji przylaczania wodoru.Mieszanine saczy sie a przesacz zageszcza przez odparowanie. W ten sposób uzyskuje sie ester ety- Iowy kwasu a-/4-aminofenylo/-propionowego, któ¬ rego chlorowodprek topnieje w temperaturze 137— ^140°C.Mieszanine, sporzadzona przy mieszaniu i ozie¬ bianiu 25 g estru etylowego kwasu a-/4^aminofe- nylo/propionowego i 1100 iml bezwodnika octowego, utrzymuje sie 1 godzine w temperaturze pokojo¬ wej, a nastepnie zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru; otrzymujac ester etylowy kwasu a-/4-acetyloami- no-fenyio/-propionowego, o temperaturze topnienia 88—90°C.Wsród mieszania i oziebiania przepuszcza sie chlor gazowy pecherzykami przez roztwór 25 g estru etylowego kwasu a-/4-acetyloaimino-fenylo/- 4o -propionowego, przy czym • przebieg chlorowania kontroluje sie za pomoca chromatografii cienko¬ warstwowej na zelu krzemowym w ukladzie hek- san-eter jak 1:4. Z chwila, gdy chromatogram nie wykasuje juz sladu substratów, mieszanine 45 odparowuje sie pod zmniejszonym cisnienieim, po¬ zostalosc rozprowadza w 150 ml etanolu i przez roztwór w ciagu 45 minut przepuszcza gazowy chlorowodór, po czym mieszanine ogrzewa sie w ciagu 15 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna 50 i zageszcza. Otrzymana pozostalosc przeikrystali-- zowuje z mieszaniny etanolu i eteru i uzyskuje chlorowodorek estru etylowego kwasu a-/4-amino- -3-chlorofenylo/^propionowego, o temperaturze top¬ nienia 164—168°C. 55 Zwiazek wyjsciowy mozna równiez wytworzyc w nastepujacy sposób: Przy mieszaniu przepuszcza sie w ciagu 5,5 go¬ dziny suchy gazowy chlorowodór przez wrzaca pod chlodnica zwrotna mieszanine 5000 ml bez- 60 wodnego etanolu z 1000 g kwasu 4-aminofenylo- octowego po czym calosc miesza sie i ogrzewa do wrzenia w ciagu dalszych 4 godzin. Po 16 go¬ dzinnym oziebieniu w temperaturze 10°C miesza¬ nine przesacza sie a pozostalosc na saczku prze- 65 mywa oziebionym bezwodnym etanolem i roz,-.7 puszcza w 8000 ml wody po czym ft&eszajac do¬ daje sia 50% wodnego roztworu wodorotlenku so- flu w porcjach 50 ml az do uzyskania alkalicznego odczynu mieszaniny i miesza sie jeszcze'-w ciagu T godziny w temperaturze pokojowej. Otrzymany 5 roztwór odsacza sie i przemywa woda, otrzymu¬ jac ester etylowy kwasu 4Hamino-fenylo-octowego, o temperaturze topnienia 47—49°C.Roztwór 200 g estru etylowego kwasu 4^amkio- -fenylo-octowego w 250 ml bezwodnika octowego 10 pozostawia sie na okres 10 minut, a nastepnie mieszajac wlewa do 1500 ml mieszaniny lodu i wo¬ dy? Otrzymany osad odsacza sie i przemywa wo¬ da otrzymujac ester etylowy kwasu 4Hacetyloami- nofenyiooctowego o temperaturze topnienia 75— 15 —78°C.Roztwór 170 g estru etylowego kwasu 4^acetylo- Haimkio-fenylooctowego w 25 ml eteru mieszajac dodaje sie w ciagu 25 minut do mieszaniny utwo¬ rzonej z 20,38 g sodu, 2000 ml bezwodnego amo- 20 niafcu i kilku krysztalów dziewieciowodnego azo¬ tanu zelazowego. Nastepnie wkrapla sie w ciagu minut mieszanine 120,28 g jodku metylu i 50 ml eteru i kontynuuje mieszanie przez 1 godzine.Mieszanine zadaje sie 50 g chlorku amonu, a na- 25 stepnie zateza i pozostalosc rozprowadza w ete¬ rze i rozcienczonym wodnym roztworze wodoro¬ tlenku sodu. Roztwór zasadowy ekstrahuje sie ete¬ rem i polaczone roztwory organiczne zateza. Efek¬ tem procesu jest ester etylowy kwasu a-/4-ace- 30 tytoamdino-fenylo/HrjcropioTiowego, o temperaturze topnienia-84--86°C. Produkt o czystosci okolo 90% destyluje sie w ^estyiarce o krótkim przelocie kon¬ densatu i odbiera frakcje wrzaca pod cisnieniem 0,15 mm Hg w zakresie temperatury 170—183°C. 35 Roztwór 72 g estru etylowego kwasu aV4naoe- tyloamdinofenylo/-iproipionoiwego w 200 ml kwasu octowego traktuje sie gazowym chlorem, przepusz¬ czanymi przy mieszaniu w temperaturze 15—20°.Przebieg reakcji kontroluje sie za pomoca chro- 40 matografii cienkowarstwowej w ukladzie eter-hek- san jak 4:1. Rf produktu odpowiada wartosci 0,8, zas substancji wyjsciowej 0,51. Po ukonczeniu procesu chlorowania mieszanine zateza sie, a po¬ zostalosc poddaje destylacji. Frakcja wrzaca w 45 temperaturze 155—160° (10,7 mm Hg stanowi ester etylowy kwasu a-/4-acetyloamino-3-chlorofenylo/- ^pLiropionoiwego.Mieszanine 60 g estru etylowego kwasu a-/4- -acetyloamino-3j(^loirofenylo/-propionowego i 200 50 ml etanolu wysyca sie gazowym chlorowodorem i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, a nastepnie odparowuje pod zmniejiszonym cisnieniem. Pozostalosc rozprowadza sie w wodnym roztworze .wodorotlenku sodu i mie- 55 szanine ekstrahuje eterem. Wyciag eterowy zateza sie, a pozostalosc rozdziela chromatograficznie na tlenku glinu,* eluujac produkt mieszanina cyklo¬ heksanu z octanem etylu, jak 95 :5. Otrzymany tym sposobem ester etylowy kwasu -chlorofenylo/-propioinowego topnieje w tempera¬ turze 168—170°C.Przyklad II. Roztwór 25,1 g mozliwego do otrzymania metoda wedlug przykladu I kwasu d,l- a -[3-chloro-4-/3-pirolinylo-l/-fenylo]-propiono- 65 8 wego w 450 ml eteru zadaje sie, mieszajac, 17,1 g d^a-yi^naftylo/-etyloaminy; mieszanine zateza sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc pirzekry- stalizowuje siedmiokrotnie z mieszaniny etanolu i eteru. Roztwór 5 g dajacej sie uzyskac ta me¬ toda soli o temperaturze topnienia 133—135°, w minimalnej ilosci 5% wodnego roztworu wodoro^ tlenku sodu przemywa sie eterem i doprowadza do wartosci pH 5,5 za pomoca kwasu solnego, a nastepnie ekstrahuje eterem.Wyciag organiczny suszy sie, przesacza i zateza, otrzymujac w rezultacie kwas d-a-[3-chloro-4-/3- Hpirolin-il-ylo/-fenylo]-propiono(wy dla którego [a]25D = 34,8° (w etanolu).Przyklad III. Mieszanine 11,3 g czystego cis- -l,4-dwuchlorobutenu-2, 15,7 g estru etylowego kwasu a-/4-amino-ifenylo/^propionowego, 100 ml dwumetyloformamiidu i 10,6 g (weglanu sodu mie¬ szajac ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, po czym pozostawia na okres 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mie¬ szanine przesacza sie; przesacz zateza sie pod ob¬ nizonym cisnieniem, a pozostalosc, zawierajaca ester etylowy kwasu a-[4-/3-pirolinylo-l-/fenylo]- ^propionowego o wzorze 6, wprowadza sie do 25%- Howego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 8 gdzin pod chlodnica zwrotna. Po ostygnieciu do mieszaniny dodaje sie wody, przemywa eterem i za pomoca kwasu solnego doprowadza wartosc pH roztworu do okolo 5. Mieszanine ekstrahuje sie eterem; wy¬ ciag organiczny osusza sie i zateza, a pozostalosc przekrysitalizowuje z etanolu. Sposobem tym otrzy¬ muje sie kwas a-4[-/3^pirolinylo-l/-fenylo]-propio- nowy o wzorze 7, o temperaturze topnienia 197— —199°.Zwiazek wyjsciowy mozna wytworzyc w na-- stepujacy sposób: roztwór 52 g estru etylowego kwasu 4-nitro-fenylo-octowego w 350 ml miesza¬ niny: dwumetyloformamid-toluen 1:1, zadaje sie stopniowo 9,5 g 50% zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym. W czasie reakcji mieszanine miesza sie i oziebia. Po 1,5 godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej wkrapla sie 26 g jodku metylu i mieszanine miesza w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej; nastepnie mieszanine ekstrahuje sie eterem dwuimetylowym, wyciag or¬ ganiczny suszy, przesacza i zateza.Pozostalosc, wprowadza sie do 100 ml etanolu, roztwór zaszczepia kilkoma krysztalkami materia¬ lu wyjsciowego i pozostawia w niskiej tempera¬ turze. Otrzymany osad odfiltrowuje sie, a filtrat podgeszcza, tym sposoibem otrzymuje sie ester ety¬ lowy kwasu a-/4-nitrofenylo/jpropionowego.Przez mieszanine 50 g estru etylowego kwasu a-/4-nitrofenylo/^propionowego w 200 ml 95% uwodnionego etanolu przepuszcza sie wodór w obecnosci katalizatora palladowego na weglu, az do ustania reakcji i przylaczania wodoru. Miesza¬ nine filtruje sie a przesacz zateza. W efekcie do¬ daje sie ester etylowy kwasu a-/4-aminofenylo/- -propionowego, którego chlorowodorek topnieje w temperaturze 137—140°C.Przyklad IV. Do zawiesiny 4,37 g kwasu a-[3- -chloro-4-/3-pirolinylo-l/-fenylo]Hpropionowego w97082 9 10 ml wody, wkrapla sie 50°/o wodny roztwór wo¬ dorotlenku sodu az do calkowitego rozpuszczenia zawiesiny, wartosc pH wynosi okolo 12,5. Roztwór zateza sie pod cisnieniem 0,8 mm Hg, pozostalosc rozprowadza w izopropanolu, mieszanine saczy i zateza przesacz. Osad powstaly po ochlodzeniu i zaszczepieniu odsacza sie i suszy w ciagu 16 go¬ dzin w temperaturze 90°C, pod cisnieniem 0,8 mm Hg; w ten sposób otrzymuje sie sól sodowa kwasu a-/3-chloro-4-/3-pirolinylo-l/-!£enylo/HpropiiJonowiego, a temp raturze topnienia 207—210°C.Przyklad V. Uzyty w procesie zamieszczonym w przykladzie I zwiazek wyjsciowy mozna wytwa¬ rzac równiez nastepujacym sposobem: 100 ml szes- ciometylofosforoamidu mieszajac, zadaje sie w at¬ mosferze azotu 4,8 g 50% zawiesiny, wodorku so¬ du w oleju mineralnym, a nastepnie 17,1 g estru dwuetylowego kwasu a-imetylo-mialonowego, po czym ogrzewa powoli do temperatury 100° i trak¬ tuje roztworem 19,2 g 2,4-dwuohloronitrobenzenu w 20 ml szesciometylofosforoamiidu, wkriaplanym w ciagu 30 minut. Mieszanine reakcyjna utrzy¬ muje sie w ciagu 7 godzin w temperaturze 100°, a po ochlodzeniu rozciencza woda, pozostalosc mie¬ sza z woda i ekstrahuje benzenem. Wyciag orga¬ niczny przemywa sie woda, osusza, saczy i zate¬ za, a pozostalosc poddaje destylacji, frakcja wrza¬ ca w temperaturze 147—<148° pod cisnieniem 0,25 ram Hg istanowi ester idwuetylowy kwasu a-/3- -chloro-4-nitrofenylo/-a-imetylo-malonowego; odpo¬ wiedni ester dwuetylowy kwasu a-/3-chloro-4-ni- tro-fenylo/ta-etylo-malonowego wrze w tempera¬ turze 170—174° mm Hg.Przez roztwór 4 g estru dwuetyilowego kwasu a-/3-chloro-4-nitro-fenylo/-a-^metylonmalonowego w 50 ml bezwodnego etanolu przepuszcza sie przez minut pecherzykami gazowy chlorowodór po czym dodaje 0,5 g 10*/o katalizatora palladowego na weglu i wysyca mieszanine /wodorem przez 10 minut," przy poczatkowym cisnieniu 3 atmosfer.Mieszanine saczy sie, przesacz zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem i pozostalosc rozprowadza w */o roztworze wodorotlenku sodu, a nastepnie eks¬ trahuje eterem dwuetylowym. Wyciag organiczny osusza sie, saczy i zateza, otrzymujac w ten spo¬ sób ester dwuetylowy kwasu a-/4-airiino-3-ichloro- -fenylo/-«-!metyloHmalonojwego, którego widimo w podczerwieni wykazuje charakterystyczne pasma przy czestotliwosciach 1720, 3370 i 3460 cm-1.Mieszanine 75 g estru dwuetylowego kwasu «-/4nainmo-3-€hloro-fenyto i 150 ml 50% wodnego roztworu wodorotlenku so¬ du ogrzewa sie przez 16 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, ochladza, rozciencza woda i przemywa eterem dwuetylowym i zakwasza ste¬ zonym kwasem solnym. Pozostalosc rozprowadza sie w bezwodnym roztworze chlorowodoru w eta¬ nolu, mieszanine ogrzewa do wrzenia przez 6 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna i zateza, a pozostalosc pirzekrystalizowuje z mieszaniny etanolu i eteru dwuetylowego. W podany sposób otrzymuje sie chlorowodorek estru etylowego kwasu a-/4-amino- -3wdhloro-fenylo/-(pro(pionowego, o temperaturze topnienia 164-^168°C.Zaistr-ziezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ sów kariboksylowych o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Rj oznacza atom wodoru lub atom chloru, ich estrów, oraz soli tych zwiazków wedlug pa¬ tentu nr 74 820, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym R± ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza pierwiszonzedowa grupe aminowa lub jego ester, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo- 36 rze HO-A-OH, w którym symibol A oznacza dwu- wiartosciowa reszte butenowa-2 1,4-dwuhalogeno- butenu, tworzaca wraz z atomem azotu reszte pi- rolinowa, otrzymany wolny zwiazek przeksztalca sie w sól lub otrzymana sól przeksztalca sie w wolny zwiazek i/lub otrzymana mieszanine izo¬ merów rozdziela na poszazególne izomery. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymany kwas a-[3-i(^loro-4-/3^pirolinylo-li/-feny- lo^propionowy estryfikuje sie etanolem otrzymu- 40 jac ester etylowy kwasu lo-l/-fenylo]^propionowego, lub przeprowadza sie ten kwas w sól. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymany kwas 45 pionowy estryfikuje sie metanolem lub etanolem do estru metylowego lub etylowego lub przepro¬ wadza sie go w sól. 1597082 CHj 0 CH-C-OH CH.O klzor i Wzór 3 O II ¦CH-C-OC2H5 Cl CH3 Wzór 497082 N 0 f A—CH-C-OH I CH, Cl Wzór 5 N ci ^^-CH-C-0-C2Hs CH3 Wzór 6 o P—i ^-cH-c-0H CH, Wzór 7 PL