PL116578B1 - Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids Download PDF

Info

Publication number
PL116578B1
PL116578B1 PL1970219921A PL21992170A PL116578B1 PL 116578 B1 PL116578 B1 PL 116578B1 PL 1970219921 A PL1970219921 A PL 1970219921A PL 21992170 A PL21992170 A PL 21992170A PL 116578 B1 PL116578 B1 PL 116578B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
phenyl
compound
free
ethyl ester
Prior art date
Application number
PL1970219921A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Cibageigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cibageigy Ag filed Critical Cibageigy Ag
Publication of PL116578B1 publication Critical patent/PL116578B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasów kairboksylowych o wzorze 1, w którym Rj oznacza altom wodoru, atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, ich niskoadkilowych estrów oraz soli tych zwiaz¬ ków.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku wyfkazuja dzialanie przeciwzapalne przewyzsza¬ ja wlasciwosci przeciwzapalne zwiazków znanych z patentu nr. 74 820.Stwierdzono, ze mozna wytworzyc nowe zwiaz¬ ki o wzorze 1, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, jak i ich nisikoalkilowe estry lub sole, jesli podda sie dekarbonylacji zwiazek o wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a yi oznacza ewentualnie funkcjonalnie zmieniona gru¬ pe karboksylkarbonylowa i otrzymany niskoalki- lowy ester ewentualnie przeksztalca w wolny kwas i/kib otrzymany kwas ewentualnie prze¬ ksztalca w sól lub otrzymana sól przeksztalca w woilny zwiazek lub w inna sól i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela na poszczególne i- zomiery. I tak rap. pirolizie poddaje sie ester eity- -lowy kwasu a-keto-^n[3-chloiro-4-/3-(pirol!inylo-l/- -feny'lo]-maslowego, a otrzymany ester etylowy kwasu a-i[3-chloro-4-/3-piroilinylo-l/-fenylo]Hpropio¬ nowego hydroiizuje sie etainolowym roztworem wodorotlenku potasu do uzyskania wolnego kwasu.- W podobny sposób przez poddanie pirolizie estru etylowego kwasu «-iketo-^H[4-/3-piroilinylo-l/-feny- 10 15 20 fi5 30 loj-maslowego otrzymuje sie ester etylowy kwasu a^[3-chilcwro-4-/3-pirolinylo-l/fenylo]^proipionowego, który hydroliizuje sie etainolowym roztworem wo¬ dorotlenku potasu do uzyskania wolnego kwasu.Zwiazek o wzorze 2, w którym yj oznacza zwla¬ szcza zestryfdJkowana grupe karbolksyikarbonylowa, taka jak grupa karboinisikoalkoiksykaribonylowa pod¬ daje sie dekarbonylacji przede wszystkim za po¬ moca pirolizy, korzystnie w obecnosci sproszko¬ wanej miedzi lub szkla i otrzymany zwiazek e- wentualnie przeksztalca w zadany zwiazek p wzo¬ rze 1.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o wzorze 1, jak i ich nisikoalkilowe estry lub sole wykazuja wybitne wlasciwosci przeciwzapal¬ ne, zwiazki te mozna latwo przeksztalcic w odpo¬ wiednie farmakologicznie aktywne inne zwiazki.W zwiazkach o w/zorze 1 atomem chlorowca jest przede wszysltkim atom fluoru lub zwlaszcza chlo¬ ru, niskoalkilowymi estrami zwiazków o wzorze 1 sa np. estry taikie jak metylowy, propylowy, izo¬ propylowy i butylowy o prostym lub rozgalezio¬ nym lancuchu weglowym.Wlasciwosci przeciwzapalne zwiazków wedlug wynalazku moga byc wykazane doswiadczeniami przeprowadzonymi na zwierzetach, np. ssakach ta¬ kich jak np. szczury. Wedlug metody doswiadczal¬ nej, opisanej na przyklad przez Wintera, i wspól¬ pracowników w Proc. Soc. Exptl. Biol. and Mod., 116 5783 116 578 4 Tom III, sir. 544 (1962) badane zwiazki podawano szczurom za pomoca sondy zoladkowej. Zwiazki te podawano w postaci wodnych roztworów albo zawiesin, (zawierajacych kariboksymetyloceluloze lub poliglikol etylenowy w charalkterze substancji ulatwiajacej rozpuszczenie. Badania przeprowadzo¬ no na doroslych szczurach obu plci stosujac daw¬ ki dzienne okolo 0,0001—0,075 g/kg, korzystnie oko¬ lo 0,0005—0,05 g/kg, a zwlaszcza 0,001—0,025 g/kg.Po uplywie okolo 1 godziny wstrzykiwano do le¬ wej tylnej lapki zwierzecia doswiadczalnego 0,06 ml l*/# zawiesiny karageniny w wodnym roz¬ tworze soli fizjologicznej, a po uplywie 3—4 godzin porównywano objetosc i/alfbo wage obrzeklej le¬ wej tylnej lapki i prawej tylnej lapki. Róznice pomiedzy obydwoma konczynami porównuje sie z analogicznymi wartosciami uzyskanymi dla nie poddawanych zabiegowi zwierzat kontrolnych. Po¬ równanie to sluzy za kryterium oceny przeciwza¬ palnego dzialania badanych zwiazków.Wedlug opracowanej przez Newboulda, Brit. J.Pharmacol. Chemotherap., Tom 21, str. 127 (1963), metody pomocniczej wywolywania stanów artrety¬ cznych, szczury poddaje sie w stanie narkozy ete¬ rowej zabiegowi, polegajacemu na uczuleniu wszy¬ stkich 4 lapek przez podanie 0,05 ml 1% wodnej zawiesiny karageniny. Po 24 godzinach wstrzykuje sie pomiedzy warstewki naskórka ogonka 0,1 ml ltyo zawiesiny Mycobacterium butyricum. Zwiazki wedlug wynalazlku podawano w wyzej opisany sposób za pomoca sondy zoladkowej w ciagu 14 dni poczawszy od 7 dnia od zabiegu, przy czym szczury wazono co tydzien, zas trzy razy w tygo¬ dniu okreslano liczbe oraz natezenie wtórnych ran artretycznych.Jak wykazano w przeprowadzonych badaniach, zwiazki wedlug wynalazku mozna stosowac jako srodki o dzialaniu przeciwzapalnym przy leczeniu objawów artretycznych i dermatopaltologicznych, jak równiez w charakterze produktów przejscio¬ wych przy wytwarzandu innych wartosciowych sub¬ stancji, np. innych farmakologicznie czynnych zwiazków.Otrzymane zwiazlki mozna przeprowadzac zna¬ nymi metodami jedne w drugie. Tak wiec mozna mp. otrzymane wolne kwasy przeprowadzac w estry, nip. przy uzyciu alkoholi w obecnosci czyn¬ ników estryfikujacych, takich jak mocne kwasy, np. kwas solny, siarkowy, lub p-toluanosulfonowy, jalk równiez dwucyikloheiksylokarbodwiuimidek, lub zwiazlki dwuazowe. Ponadto przez traktowanie wol¬ nych kwasów czynnikami chlorowcujacymi, takimi jak halogenki tionylu, na przyiklad chlorek tiony- lu, hib halogenki, albo tlenohalogenkami fosforu, na przyklad chlorkiem hib tlenochlorkiem fosforu, mozna przeprowadzac je w halogenki kwasowe.Otrzymane estry moga byc hydrolizowane na wolne kwasy na przyklad przez traktowanie od¬ powiednimi czynnikami zasadowymi, takimi jak wodne roztwory wodorotlenków metali alkalicz¬ nych, lub poddawane iprzemianie na inne estry, przy uzyciu alkoholi w obecnosci czynników kwa¬ sowych lub zasadowych, takich jak kwasy wy¬ wodzace sie z metali ciezkich, jak równiez wegla¬ nów lub alkoholanów metali alkalicznych; nato¬ miast przez traktowanie amoniakiem lub odpo¬ wiednimi aminami mozna estry przeksztalcac w amidy.Otrzymany woliny kwas mozna znanymi meto- 5 darni przeprowadzac w sód, np. za pomoca reakcji ze zblizona do stechiometrycznej iloscia odpowied¬ niego czynnika solotwórczego, takiego jak amo¬ niak, aminy lub wodorotlenku, weglanu albo kwa¬ snego weglanu metalu alkalicznego, wzglednie me¬ talu ziem alkalicznych. Otrzymane amonowe lub metaliczne sole tego rodzaju moga byc przeprowa¬ dzone w wolny zwiazek przez traktowanie kwasem, na przyklad kwasem solnym, siarkowym, lub oc¬ towym, na przyklad az do osiagniecia niezbednego odczynu srodowiska.Otrzymany zwiazek zasadowy moze byc przepro¬ wadzany w kwasowa sól addycyjna, np. poprzez reakcje z nieorganicznym lub organicznym kwa¬ sem albo odpowiednim anlonitem i wyodrebnie¬ nie utworzonej soli. Otrzymana sól addycyjna kwa¬ su mozna przeobrazac przez traktowanie zasada, amoniakiem lub wymieniaczem jonowym w for¬ mie hydroksylowej, w wolny zwiazek. Kwasowymi solami addycyjnymi, takimi, jak stosowane far¬ makologicznie, nietoksyczne kwasowe sole addy¬ cyjne sa, na przyklad zwiazki z kwasami nieor¬ ganicznymi, takimi jak kwas solny, brornowodoro¬ wy, siarkowy, fosforowy, azotowy lub nadchloro¬ wy, albo kwasami organicznymi, w szczególnosci zas z kwasami karboksylowymi lub sulfonowymi, jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bur¬ sztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, wino¬ wy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hydro- ksymaleinowy, pirogronowy, fenylooctowy, benzoe¬ sowy, 4-aminobenjzoesowy, antranilowy, 4-hydro- ksybenzoesowy, salicylowy, aminosalicylowy, em- bonowy lub nikotynowy, jak równiez metanosul- fonowy, etanosulfonowy, 2-hydrofcsyetanosiulfono- wy, etylenosulfonowy, bezenosulfonowy, 4-chloro- benzenosulfonowy, 4-toiaienosulfonowy, naftaleno- sulfonowy, sulfandlowy, lub cykloheksylosulfomi- nowy. Te, oraz inne sole, na przyklad pikryniany, moga byc równiez wykorzystywane dla identyfi¬ kacji, jak równiez oczyszczania wolnych zwiazków; i tak, wolne zwiazki mozna przeksztalcac w ich sole, te nastepnie wydzielac z surowej mieszaniny, a potem z wyodrebnionych soli uzyskiwac wolne zwiazki.Z uwagi na scisly zwiazek pomiedzy nowymi zwiazkami wystepujacymi w wolnej postaci oraz w formie soli, w wywodach wczesniej opisanych, jak i w kolejnych, pod pojeciem wolnych zwiaz¬ ków lub soli, nalezy roizumiec, odpowiednie sole, wzglednie wolne zwiazki.Otrzymane mieszaniny izomerów mozna rozdzie¬ lac znanymi metodami, np. za pomoca frakcjono¬ wanej destylacji i/lub, chromatografii, na poszcze¬ gólne izomery. Produkty racerriiczne rozdzielac mo¬ zna na optyczne antypody, na przyiklad za pomoca wytwarzania i rozdzielania taka metoda, jak frak¬ cjonowana krystalizacja, mieszanin soli diastereo- komerycznych, np. soli z kwasem d- lub 1-wino- wym, lub z d^a-fenyloetyloamina, d-a-/l^naftylo/- -etyloamina, lub l^cychonidyna, oraz gdy to jest zadane, przez uwalnianie antypodów z ich soli. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60116 578 Farmakologicznie uzyteczne zwiazki wedlug wy¬ nalazku moga byc uzywane np. do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zawierajacych efek¬ tywna dawke substancji czynnej wraz z nieor¬ ganicznymi lub organicznymi, stalymi albo plynny¬ mi, farmaceutycznie stosowalnymi nosnikami, któ¬ re nadaja sie do aplikowania droga jelitowa lub pozajelitowa, lub miejscowego.Korzystnie jest uzywac tableitki lub kapsulki ze¬ latynowe, zawierajace substancje aktywna lacznie ze srodikami rozcienczajacymi, na przyklad lakto¬ za, dakstroiza, sacharoza, manmitolem, sorbitelem i/lub glicyna, oraz srodkami poslizgowymi, na przyklad ziemia okrzemokwa, talkiem, kwasem ste- arowym, lub jego solami, takimi, jak stearynian magnezu lub wapnia i/lub poli^likolem etyleno¬ wym. W sklad tabletek wchodza równiez srodki wiazace, na przyklad krzemian magnezowo-glino- wy, skrobia, taka jak kukurydziana, pszeniczna, ryzowa, albo skrobia z korzenia strzalki, zelatyna, tragakant, metyloceluloza, sodokarboksymetyloce- luloza i/lub poliwinyloprioliden, i — gdy to jest zadane — wypelniacze, na przyklad skrobia, agar, kwas alginowy, lub alginian sodu, lub mieszanki musujace i/lub adsorbenty, barwniki, srodki za¬ pachowe lub slodzace.Preparatami nadajacymi sie do wstrzykiwania sa zwlaszcza izotoniczne roztwory albo wodnie za¬ wiesiny. Preparaty stosuje sie równiez w postaci czopików i masci, w pierwszym rzedzie emulsji lub zawiesiny tluszczów. Preparaty farmaceutycz¬ ne moga byc wyjalawiane i/lub zawierac substan¬ cje pomocnicze, np. srodki konserwujace, stabili¬ zujace, zwilzajace i/lub emulgujace, substancje u- latwiajace rozpuszczenie, sole do regulowania ci¬ snienia osmotycznego i/lub bufory. Preparaty far¬ maceutyczne wytwarza sie wedlug znanych me¬ tod.Preparaty te zawieraja 0,1—75l0/o, a zwlaszcza 1—5i0V« substancji czynnej i ewentualnie inne far¬ makologicznie czynne substancje.Wynalazek objasniaja nizej podane przyklady: Przyklad I. 30,8 g estru etylowego kwasu a-lkeito-^-i[3-chloro-4-/3-pirolinylo^l/-fenylo]-maslo- wego ogrzewa sie pod cisnieniem okolo 20 ha Pa powoli do temperatury 175°C i utrzymuje w tej tem¬ peraturze az do zakonczenia wywiazywania sie tlen¬ ku wegla. Po uplywie okolo 6 godzin oleista (pozo¬ stalosc, zawierajaca ester etylowy kwaisu a-[3-chlo- ro-4~/3-pirolinylo-l/-fenylo]-propionowego, rozpusz¬ cza sie w 100 ml 10% etanolowego roztworu wo¬ dorotlenku potasowego Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzfin, a nastepnie odparowuje i pozostalosc roz¬ puszcza w 100 mil wody.Roztwór przemywa sie eterem dwuetylowym a nastepnie kwasem solnym doprowadza pH do wartosci * 5,5 i ekstrahuje eterem dwuetylowym.Wyciag organiczny przemywa sie woda, suszy i odparowuje, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z toluenu. Otrzymuje sie w ten spos6b kwas a- -[3^chloro-4n/3-pirolinylo-l/-fenylo]jrj1ropionowy, który po przakrystalizowaniu z toluenu topnieje w temperaturze 96—98°C. Substancje wyjsciowa otrzymuje sie nastepujaco: 10 15 20 25 30 40 45 50 60 65 Mieszanine 93 g 4-etylo-2-ohloronitrobenzenu, 127 g chlorku oksalilu i 300 ml osuszonego ni¬ trobenzenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 48 godzin. Po ochlo¬ dzeniu mieszanine rozciencza sie woda i ekstra¬ huje eterem dwuetylowym. Wyciag organiczny su¬ szy sie i odparowuje. Otrzymuje sie wtedy kwas «-keito-^-/3-chlo1ro-4^nitrofenylo/^maslowy.Mieszanine 100 g kwasu a-keto-^-/3-chloro-4-ni- tro-fenylo/-maslowego i 200 ml kwasu octowego uwodarnia sie pod cisnieniem okolo 405 kPa w obecnosci 3 g 10% katalizatora typu ,,pallad na weglu". Po zakonczeniu pochlaniania wodoru mie¬ szanine reakcyjna saczy sie a przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem. W wyniku otrzymuje sie kwas a-keto-^-/4-amino-3-chlorofenylo/-maslo- wy. Mieszanine 95 g kwasu a-keto-^-/4-amino-3- -chlorofienyiloi/-maislowego, 120 g 1,4-dwubromobu- tenu-2, 106 g weglanu sodowego i 300 ml dwume- tylofprmaniidu ogrzewa sie w oiagu 5 godjzin w temperaturze 100°C a nastepnie dekantuje. Roz¬ twór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i w wyniku otrzymuje sie kwas a-keto^ff-13-chiloro- -4-/3- traktowanie etanolem w obecnosci chlorowodoru mozna przeksztalcic w ester etylowy kwasu a- -keto-^H[3-chloro-4/3npirolinylo^l/fenylo]-maslowe- go. Powyzszy ester poddaje sie dalszej przeróbce bez oczyszczania.W analogiczny sposób przy odpowiednim doborze zwiazków wyjsciowych mozna wytworzyc kwas a~[4-/3ipiro1linyilo-l/-fenylo]-ipropicHnowy o tempera¬ turze topnienia 197—il99°C po krystalizacji z eta¬ nolu.Przyklad II Roztwór 25,1 g, otrzymanego wedlug sposobu w przekladzie I, kwas d,l-an[3- K?hloro-4-/3-pirolinylo-l/fenylo]Hpropionowiego w 450 ml eteru, mieszajac, zadaje sie 17,1 g d-a-/l- -neftyloZ-etyloaminy, po czym mieszanine odpa¬ rowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozosta¬ losc poddaje siedmiokrotnej krystalizacji z mie¬ szaniny etanoilu z eterem.Roiztwór 5 g otrzymanej w ten sposób soli, o temperaturze topnienia 133—135°C, w minimalnej ilosci 5% roztworu wodnego wodorotlenku sodu przemywa sie eterem, doprowadza do wartosci pH 5,5 za pomoca kwasu solnego i ekstrahuje eterem.Faze eterowa suszy, przesacza i po odparowaniu eteru otrzymuje kwas d,a-/3-chloro-4-/3jpirolinyilo- -l/fenylo/-prapionowy o [a] D25=-h34,8° (etanol).Przyklad III. Mieszanine 5 g kwasu a-[3- -chloro-4-/3ipirolinylo-l/-fenylo]-propionowego, 200 ml 1,2-dwu chloroetanu i 42,6 g bezwodnego fos¬ foranu dwusodowego, mieszajac, w temperaturze —5°C "do 0°C zadaje sie w ciagu 40 minut roz¬ tworem kwasu trójfluoronadoctowego wytworzone¬ go z 2,1 ml 90% wodnego nadtlenku wodoru i 1*2,6 ml bezwodnika kwasu trójfluorooctowego w 50 ml 1,2-dwucMoroetanu. Po uplywie 2 godzin do mieszaniny dodaje sie 300 g lodu, faze organiczna oddziela, a wodna warstwe ekstrahuje chlorkiem metylenu. Polaczone roztwory organiczne suszy sie, przesacza, zateza i otrzymuje N-tlenek kwasu a-[3^hloro-4-/3-pirolinylo-l/-fenylo/-(rjax)pionowegio o wzorze 3, topniejacy w temperaturze 140—142°C.7 116 578 8 Przyklad IV. Mieszanine 5,5 g estru etylo¬ wego kwasu 4-/3-pirolinylo-l/-fenylooctowago, 100 ml dwujmetyloforniamidu i 100 ml toluenu, mieszajac," zadaje sie 1,25 g 54°/o zawiesiny wo¬ dorku sodu w oleju mineralnym, po czym miesza dalej w temperaturze pokojowej w ciagu 2,5 go¬ dziny. Do mieszaniny wikrapla sie nastepnie w ciagu 20 minut roztwór 6,8 g jodku metylu w 25 ml toluenu i miesza dalej w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje mie¬ szanine pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc stanowiaca ester etylowy kwasu a- -[4-/3ipirolinylo-l/-fenydo]-pro(pionoweigo rozpuszcza sie w 75 ml lO^/o roztworu wodorotlenku potasu i mieszanine ogrzewa na lazni parowej w ciagu 2 godzin, po czym oziebia, doprowadza do pH 5 za pomoca kwasu solnego i ekstrahuje eterem.Ekstrakt eterowy suszy, odparowuje, rozciencza eterem naftowym i uzyskany osad odsacza. Otrzy¬ muje sie kwas aH[4-pirolinylo-l/feinylo]-propionowy, o temperaturze topnienia 197—199°C ,po krystaliza¬ cji z etanolu.Przyklad V. Zawiesine 4,37 g kwasu a-[3- chloro-4-/3^pirolinylo-l/^fenylo]ipropionowego w 30 ml wody zadaje sie krolplami calkowicie roz¬ puszczonego 50°/o roztworu wodnego wodorotlenku sodu, az do uzyskania wartosci pH 12,5, po czym roztwór odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem (106 Pa), pozostalosc rozpuszcza w izopropanoiu.Izopropamolowy ekstrakt przesacza sie, przesacz zageszcza, ochladza, zaszczepia, odsacza osad i su¬ szy w ciagu 16 godzin w temperaturze 90°C przy cisnieniu 106 Pa. Otrzymuje sie sól sodowa kwasu a-[3-chloro-4-/3ipiroQiinyloHl/-fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 207—210°C. 20 30 35 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ sów karboiksylowych o wzorze 1, w którym Ri o- znacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, ich niskoalkilowych estrów soli tych zwiazików, znamienny tym, ze poddaje sie dskarbonylacji zwiazek o wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a yi oznacza ewen¬ tualnie funkcjonalnie zmieniona grupe karboksy- karbonyilowa i otrzymany nis^koalkilowy ester prze¬ ksztalca sie w wolny kwas i/lub otrzymany wolny zwiazek przeksztalca w sól lub otrzymana sól przeksztalca w wolny zwiazek lub w inna sól i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Ri ma znaczenie jak w zastrz. 1, a yi oznacza zestryfd- kowana grupe karboksylowa. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dekarbonyilacje 'przeprowadza sie. za pomoca pi¬ rolizy. 4. Sposób wedlug zasta. 1, znamienny tym, ze pirolizie poddaje sie esiter etylowy kwasu a-keto- -^-[3-chlO'ro-4-/3npirolinylo-l/-fenylo]-maslowego i otrzymany ester etylowy kwasu a-{3-chloro-4-/3- -piroQinylo-l/-fenyilojnpropianowego hydrolizuje e- tanolowym roztworem wodorotlenku potasu do u- zyskanda wolnego kwasu. 5. Sposób wedlug zastrz 1, znamienny tym, ze pirolizie poddaje sie ester etylowy, kwasu a-keto- -^H[4-/3-pirollinylo-l/-fenylo]Hmaslowego i otrzyma¬ ny ester etylowy kwasu a-[3-chdoxo-4-/3-piroliTiylo- -l/-fenylo]-propionowego hydrolizuje etanolowyim roztworem wodorotlenku potasu do uzyskania wol¬ nego kwasu.N R, CH, XA ' W CH-COOH Wzór 1 N Yi lAfzór 2 1/1 zór 3 DN-3, zam. 252/82 Cena 100 zl PL

Claims (5)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ sów karboiksylowych o wzorze 1, w którym Ri o- znacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, ich niskoalkilowych estrów soli tych zwiazików, znamienny tym, ze poddaje sie dskarbonylacji zwiazek o wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a yi oznacza ewen¬ tualnie funkcjonalnie zmieniona grupe karboksy- karbonyilowa i otrzymany nis^koalkilowy ester prze¬ ksztalca sie w wolny kwas i/lub otrzymany wolny zwiazek przeksztalca w sól lub otrzymana sól przeksztalca w wolny zwiazek lub w inna sól i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.
  2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Ri ma znaczenie jak w zastrz. 1, a yi oznacza zestryfd- kowana grupe karboksylowa.
  3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dekarbonyilacje 'przeprowadza sie. za pomoca pi¬ rolizy.
  4. 4. Sposób wedlug zasta. 1, znamienny tym, ze pirolizie poddaje sie esiter etylowy kwasu a-keto- -^-[3-chlO'ro-4-/3npirolinylo-l/-fenylo]-maslowego i otrzymany ester etylowy kwasu a-{3-chloro-4-/3- -piroQinylo-l/-fenyilojnpropianowego hydrolizuje e- tanolowym roztworem wodorotlenku potasu do u- zyskanda wolnego kwasu.
  5. 5. Sposób wedlug zastrz 1, znamienny tym, ze pirolizie poddaje sie ester etylowy, kwasu a-keto- -^H[4-/3-pirollinylo-l/-fenylo]Hmaslowego i otrzyma¬ ny ester etylowy kwasu a-[3-chdoxo-4-/3-piroliTiylo- -l/-fenylo]-propionowego hydrolizuje etanolowyim roztworem wodorotlenku potasu do uzyskania wol¬ nego kwasu. N R, CH, XA ' W CH-COOH Wzór 1 N Yi lAfzór 2 1/1 zór 3 DN-3, zam. 252/82 Cena 100 zl PL
PL1970219921A 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids PL116578B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84324469A 1969-07-18 1969-07-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL116578B1 true PL116578B1 (en) 1981-06-30

Family

ID=25289436

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1970219916A PL116504B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL1970219921A PL116578B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL1970139442A PL97082B3 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Alpha-aminophenyl aliphatic carboxylic acids - useful as anti-inflammatory agents, analgesics and anti-mycotics[CH577480A5]
PL1970219917A PL116729B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL1970187953A PL99354B1 (pl) 1969-07-18 1970-07-16 Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych
PL1970187954A PL99355B1 (pl) 1969-07-18 1970-07-16 Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1970219916A PL116504B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1970139442A PL97082B3 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Alpha-aminophenyl aliphatic carboxylic acids - useful as anti-inflammatory agents, analgesics and anti-mycotics[CH577480A5]
PL1970219917A PL116729B1 (en) 1969-07-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL1970187953A PL99354B1 (pl) 1969-07-18 1970-07-16 Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych
PL1970187954A PL99355B1 (pl) 1969-07-18 1970-07-16 Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych

Country Status (8)

Country Link
CH (13) CH577482A5 (pl)
ES (1) ES381910A2 (pl)
FI (1) FI54106C (pl)
NO (1) NO135938C (pl)
PL (6) PL116504B1 (pl)
SE (1) SE394670B (pl)
SU (1) SU520040A3 (pl)
ZA (1) ZA704666B (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
FI54106B (fi) 1978-06-30
CH585727A5 (pl) 1977-03-15
CH585722A5 (pl) 1977-03-15
PL99355B1 (pl) 1978-07-31
CH584690A5 (pl) 1977-02-15
CH579541A5 (pl) 1976-09-15
CH585726A5 (pl) 1977-03-15
PL116504B1 (en) 1981-06-30
PL97082B3 (en) 1978-02-28
CH577482A5 (pl) 1976-07-15
ES381910A2 (es) 1973-01-16
CH605792A5 (pl) 1978-10-13
NO135938B (pl) 1977-03-21
CH585725A5 (pl) 1977-03-15
PL99354B1 (pl) 1978-07-31
SE394670B (sv) 1977-07-04
SU520040A3 (ru) 1976-06-30
CH585724A5 (pl) 1977-03-15
CH577480A5 (en) 1976-07-15
ZA704666B (en) 1971-03-31
CH585723A5 (pl) 1977-03-15
CH579548A5 (pl) 1976-09-15
CH577481A5 (pl) 1976-07-15
NO135938C (pl) 1977-06-29
FI54106C (fi) 1978-10-10
PL116729B1 (en) 1981-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4094992A (en) Benzylidene derivatives
US4868331A (en) Substituted amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-oxyacetic acids, processes for their preparation and their use as medicaments
US4412992A (en) 2-Hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives and method of treating ulcerative colitis therewith
CH616921A5 (pl)
DE2835701C2 (de) Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE3035086C2 (pl)
PT87578B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados de alcano-sulfonanilida e de uma composicao farmaceutica que os contem
US3644479A (en) 1-indancarboxylic acids and derivatives
PL116578B1 (en) Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
US4716178A (en) Substituted di-t-butylphenols
US4116972A (en) Anti-inflammatory 1-oxo-isoindoline derivatives and processes for their preparation
DE2909742A1 (de) Neue derivate des phenyl-alanins, deren herstellung, sowie deren therapeutische verwendung
Robert-Piessard et al. Non-acidic anti-inflammatory compounds: activity of N-(4, 6-dimethyl-2-pyridinyl) benzamides and derivatives
CS223875B2 (en) Method of making the compounds similar to the dilignolum
US4219668A (en) 4-Hydroxy,4-biphenylbutyric acid
CS216206B2 (en) Method of making the derivatives of the diphenylpyrazole
US4492710A (en) Substituted pyrrolidinyl-benzoic acid derivatives and a process for their manufacture
PL116539B1 (en) Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
JPS61122288A (ja) チエノピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬組成物
US4243665A (en) 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes
US3729509A (en) (mono-and diacylvinyl)aryl alkanoic(and alkenoic)acids
US5120743A (en) Cyclic anthranilic acid acetic acid derivatives and process for the preparation
PL116495B1 (en) Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
US4324801A (en) Phenylguanidine acetylsalicylate compounds, process for production thereof, and pharmaceutical composition thereof
RU2030394C1 (ru) 4-броманилид n -аллил-n-(адамантоил - 1`)-антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность