NO811730L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive n-acylaniliner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive n-acylaniliner.

Info

Publication number
NO811730L
NO811730L NO811730A NO811730A NO811730L NO 811730 L NO811730 L NO 811730L NO 811730 A NO811730 A NO 811730A NO 811730 A NO811730 A NO 811730A NO 811730 L NO811730 L NO 811730L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen
hydroxy
acylanilide
nitro
aniline
Prior art date
Application number
NO811730A
Other languages
English (en)
Inventor
Neville Stanton Crossley
Alastair Thomas Glen
Leslie Richard Hughes
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of NO811730L publication Critical patent/NO811730L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye amid-derivater, og mer spesielt nye acylanilinder som har antiandrogene egenskaper.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles et acylanilid med formelen:
hvor
R"<*>" er cyano, karbamoyl, nitro, fluor, klor, brom, jod eller hydrogen, eller alkyl, alkoksy, alkanoyl, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, perfluoralkyl, perfluoralkyltio, perfluoralkylsulfinyl eller perfluoralkylsulfonyl, hver med
opptil 4 karbonatomer, eller fenyltio, fenylsulfinyl eller fenylsulfonyl;
R 2 er cyano, karbamoyl, nitro, fluor, klor, brom eller jod,
eller alkanoyl, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, perfluoralkyl, perfluoralkyltio, perfluoralkylsulfinyl eller perfluoralkylsulfonyl, hver med opptil 4 karbonatomer, eller fenyltio, fenylsulfinyl eller fenylsulfonyl;
R 3 er hydrogen eller alkyl med opptil 4 karbonatomer, eller er bundet til R^ som angitt nedenfor;
R 4 er alkyl med 2 til 4 karbonatomer eller har formelen
12 3 12 3 -CX X X , hvor X , X og X , som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen, fluor eller klor;
R er hydrogen, hydroksy eller alkoksy eller acyloksy med hver opptil 15 karbonatomer, eller er bundet til R"^ for å
i danne en oksykarbonylgruppe slik at sammen med -N-CO-C-delen av molekylet dannes en oksazolidindiongruppe;
R er hydrogen eller halogen;
og benzenringen A bærer én, to eller tre substituenter valgt fra hydrogen, halogen, nitro, karboksy, karbamoyl og cyano,
og alkyl, alkoksy, alkanoyl, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, perfluoralkyl, perfluoralkyltio, perfluoralkyl-sulf inyl, perfluoralkylsulfonyl, alkoksykarbonyl og N^alkyl-
karbamoyl, hver med opptil 4 karbonatomer, og fenyl, fenyltio, fenylsulfinyl og fenylsulfonyl; eller bærer en buta-1,3-dienylen-substituent som sammen med benzenringen A danner en naftalen-ring.
Det vil sees at acylanilid-derivatene med formel I har et asymmetrisk karbonatom, nemlig karbonatomet som bærer 4.5
substituentene R og R , og det kan derfor eksistere i racemisk og optisk aktive former. Det skal forstås at man i henhold til oppfinnelsen kan fremstille den racemiske form av acylanilid-derivatet og enhver optisk aktiv form som har an.tiandrogen aktivitet, idet det er vanlig kjent hvordan en racemisk forbindelse kan spaltes i sine optisk aktive former og hvordan antiandrogen aktivitet til stede hos en hvilken som helst av disse former kan bestemmes.
En egnet betydning for R 1 , R 3 eller en substituent i
ringen A når den er alkyl, er f.eks. metyl eller etyl.
R 3 er fortrinnsvis hydrogen.
En egnet betydning for R"*" eller en substituent i ringen A når den er alkoksy, er f.eks. metoksy eller etoksy.
1 2
En egnet betydning for R , R eller en substituent i
ringen A når den er alkanoyl, er f.eks. formyl eller acetyl.
En egnet betydning, for R 1 , R 2eller en substituent i
ringen A når den er alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, perfluoralkyl, perfluoralkyltio, perfluoralkylsulfinyl eller perfluoralkylsulfonyl er f.eks. metyltio, etyltio, metylsulfinyl, metylsulfonyl, trifluormetyl, pentafluoretyl, tri-fluormetyltio, trifluormetylsulfinyl eller trifluormetyl-sulfonyl.
En, egnet betydning for R 4er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, klormetyl, diklormetyl eller triklormetyl.
4
R er fortrinnsvis metyl.
En egnet betydning for R^ når den er alkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, propyloksy, n-butyloksy eller decyloksy.
En egnet betydning for R når den er acyloksy, er f.eks. alkanoyl eller aroyl med hver opptil 15 karbonatomer, f.eks. acetoksy, propionyloksy, dekanoyloksy, dodekanoyloksy eller benzoyloksy.
R 5 er fortrinnsvis hydroksy.
En egnet betydning for R eller en substituent i ringen A når den er halogen, er fluor, klor, brom eller jod. R g er fortrinnsvis hydrogen eller klor, særlig hydrogen.
En egnet betydning for en substituent i ringen A når den er alkoksykarbonyl eller N-alkylkarbamoyl, er f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller N-metylkarbamoyl.
En foretrukket kombinasjon av betydninger for 12
R og R er som følger:
Ringen Å inneholder fortrinnsvis bare én eller to substituenter, hvorav én er en elektron-tiltrekkende substituent ipara-stilling, f.eks. en nitro-, fluor-, klor-, trifluormetyl-, cyano-, metoksykarbonyl-, metyltio-, metylsulfinyl-eller metylsulfonyl^substituent; og den annen er hydrogen eller klor i meta-stilling.
Spesielt bærer ringen A fortrinnsvis en eneste nitro-substituent i para-stilling.
I et foretrukket acylanilid med formel I betyr R 1 og R 2, som kan være like eller forskjellige, hver cyano, nitro, trifluormetyl eller klor, R<3>og R 6 er begge hydrogen, R<4>er metyl, R er hydroksy og ringen A bærer en substituent i para-stilling som er en nitro-, fluor-, trifluormetyl-, cyano-, metoksykarbonyl-, metyltio- eller metylsulfinyl-substituent.
Spesielle acylanilider med formel I er beskrevet i
eksemplene.
Spesielt aktive forbindelser er
3,4-diklor-N-(2-hydroksy-2-p-nitrofenylpropionyl)-anilin; 4-nitro-3-trifluormetyl-N-(2-hydroksy-2-p-nitrofenyl-propionyl ) anilin;
4-cyano-3-trif luormetyl-N- ( 2-hydroksy-2^-p-nitrof enylpropionyl) - anilin;
3-klor-4-nitro-N-(2-hydroksy-2-p-nitrofenylpropionyl)anilin; 3- klor-4-metylsulfonyl-N-(2-hydroksy-2-p-nitrofenylpropionyl)-anilin;
4- nitro-3-trifluormetyl-N-(2-hydroksy-2-p-trifluormetylfenyl-propionyl) anilin; • 3-klor-4-nitro-N-(2-hydroksy-2-p-trifluormetylfenylpropionyl)-anilin;
4-nitro-3-trifluormetyl-N-(2-p-cyanofenyl-2-hydroksypropionyl)-anilin;
4-nitro-3-trifluormetyl-N-(2-p-fluorfenyl-2-hydroksypropionyl)-anilin;
4-nitro-3-trifluormetyl-N-(2-hydroksy-2-p-metylsulfinylfenyl-propionyl) anilin;
3,4-diklor-N-(2-hydroksy-2-p-metylsulfinylfenylpropionyl)-anilin; og
3,4-diklor-N-(2-p-acetylfenyl-2-hydroksypropionyl)-anilin.
De nye acylanilider med formel I kan fremstilles ved en hvilken som helst kjemisk fremgangsmåte som er kjent for å være egnet for fremstilling av kjemisk analoge forbindelser.
En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av et acyl-3 5
anilid med formel I hvor R er hydrogen og R er forskjellig fra hydroksy, omfatter omsetning av et amin med formelen:
12 6 hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, med en syre med formelen:
4 5
hvor R og A har de ovenfor angitte betydninger, og R er hydrogen, alkoksy eller acyloksy, eller med et reaktivt derivat av denne syre.
Et egnet reaktivt derivat av en syre er f.eks. et syre-anhydrid eller et acylhalogenid, f.eks. et acylklorid, eller en lavere alkylester av nevnte syre, f.eks. metyl- eller etylesteren. Fortrinnsvis utføres omsetningen i pyridinoppløsning under anvendelse av acylklorid (fremstilt fra syren og tionylklorid) som reaktant..
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte er særlig egnet
for fremstilling av et acylanilid-derivat med formel I hvor R er acyloksy.
3 5
Et acylanilid med formel I hvor R og R er bundet sammen for å danne en karbonyloksy-gruppe, dvs. et oksazolidindion,
kan fremstilles ved omsetning av et isocyanat med formelen:
12 6 hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, med en ester med formelen:
hvor R og A har de ovenfor angitte betydninger, og R er alkyl med opptil 6 karbonatomer, f.eks. metyl eller etyl.'Denne omsetning utføres fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. dietyleter, ved laboratorietemperatur.
Et acylanilid med formel I hvor R er hydroksy, kan frem-
stilles ved hydrolyse av det tilsvarende acylanilid hvor R
er acyloksy, og dette er en særlig viktig metode for fremstilling av slike forbindelser når acylanilidet hvor R 5 er acyloksy, er fremstilt ved den foretrukne fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen. Et acylanilid med formel I hvor R"<*>er hydroksy og R 3 er hydrogen, kan fremstilles ved hydrolyse av det tilsvarende oksazolidindion, som kan fremstilles som beskrevet i det foregående avsnitt.
Et acylanilid med formel I hvor R 3 er-alkyl, kart fremstilles ved alkylering av det tilsvarende acylanilid hvor R<3>
er hydrogen.
Et acylanilid med formel I hvorR<5>er acyloksy, kan fremstilles ved acylering av det tilsvarende acylanilid hvor
5
R er hydroksy.
Et oksazolidindion méd formel I hvor R 3 og R 5 er bundet sammen for å danne en karbonyloksy-gruppe, kan fremstilles ved omsetning av det tilsvarende acylanilid hvor R 3 er hydrogen og R 5 er hydroksy med. fosgen (C0C10).
Et acylanilid med formel I hvor R 4 er klormetyl og R 5 er hydroksy, kan fremstilles ved omsetning av et epoksyd med formelen
12 3 6
hvor R , R , R , R og A har de-ovenfor angitte betydninger, med hydrogenklorid. Denne omsetning utføres fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. kloroform, ved laboratorietemperatur.
Utgangsmaterialet for sistnevnte omsetning kan fremstilles ved omsetning av et anilin med formelen:
12 3 6
hvor R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger,
med et epoksyd med formelen:
hvor R og A har de ovenfor angitte betydninger.
Et acylanilid med formel I hvor én eller flere av R 1 , R2 og en substituent i benzenringen A er alkylsulfinyl, perfluoralkylsulfinyl eller fenylsulfinyl, eller er alkylsulfonyl, perfluoralkylsulfonyl eller fenylsulfonyl, kan fremstilles ved oksydasjon av det tilsvarende acylanilid hvor én eller flere av R 1 , R2<->og en substituent i benzenringen A er henholdsvis alkyltio, perfluoralkyltio eller fenyltio. Oksydasjonsmidlet og de anvendte betingelser vil bestemme hvorvidt en sulfinyl-eller sulfonyl-forbindelse oppnås. Oksydasjon med natrium-metaperjodat i metanoloppløsning ved eller under laboratorietemperatur vil således vanligvis omdanne en tioforbindelse til den tilsvarende sulfinylforbindelse; og oksydasjon med hydrogenperoksyd i eddiksyreoppløsning ved eller over laboratorietemperatur, vil vanligvis omdanne en tioforbindelse til den tilsvarende sulfonylforbindelse.
Et acylanilid med formel I hvor benzenringen A bærer
en karboksysubstituent, kan fremstilles ved oksydasjon av det tilsvarende acylanilid hvor benzenringen A bærer en formyl-substituent; og et acylanilid med formel I hvor benzenringen A bærer en alkoksykarbonyl-substituent, kan fremstilles ved for-estring av det tilsvarende acylanilid hvor benzenringen bærer en karboksysubstituent.
Som angitt ovenfor har acylanilidene fremstilt ifølge oppfinnelsen antiandrogene egenskaper som kan demonstreres ved deres evne- til å redusere vekten av sædblæren hos en voksen hannrotte ved administrering oralt i 4 på hverandre følgende dager. Et'acylanilid fremstilt ifølge oppfinnelsen kan derefter anvendes ved behandling av f .eks. ondartet eller godartet prostatisk sykdom eller av androgen-avhengige sykdomstilstander så som acne, hirsutisme eller seborré, hos varmblodige hvirveldyr, innbefattet mennesker. Forbindelsene kan også anvendes for å forbedre eggløsning hos et husdyr.
Et foretrukket acylanilid fremstilt ifølge oppfinnelsen er opptil 25 ganger mer aktiv som antiandrogen enn de kjente, kjemisk beslektede antiandrogenér flutamid og hydroksy-flutamid. Ved en dose av acylanilidet fremstilt ifølge oppfinnelsen som medfører antiandrogen aktivitet hos rotter, vises ingen symptomer på toksisitet.
Acylanilidet fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres til et varmblodig dyr i form av et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk preparat som omfatter acylanilidet sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bære-middel.
Preparatet kan være i en form som er egnet for oral dosering, så som en tablett, kapsel, vandig eller oljeaktig oppløsning eller suspensjon eller emulsjon. Det kan alternativt være i form av en steril oppløsning eller suspensjon som er egnet for parenteral administrering, eller det kan være i form av en salve eller en væske for lokal administrering eller i form av en stikkpille.
Preparatet kan dessuten inneholde ett eller flere midler valgt fra anti-østrogener, f.eks.- tamoxifen, progestiner, f.eks. medroksyprogesteronacetat, inhibitorer for gonadotropin-sekresjon, f.eks. danazol; cytotoksiske midler, f.eks. cyklo-fosfamid; antibiotika, f.eks. penicillin eller oksytetracyklin; og anti-inflammatoriske midler, f.eks. særlig for lokal bruk, fluocinolon-acetonid.
Acylanilidet fremstilt ifølge oppfinnelsen vil normalt administreres til et varmblodig dyr i en dose på mellom 0,1 og 125 mg pr. kg kroppsvekt.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen :
Eksempel 1
Pyridin (0,46 ml) og tionylklorid (0,34 ml) ble satt til en oppløsning av 2-acetoksy-2-p-nitrofenylpropionsyre (1,23 g)
i metylenklorid (20 ml), og blandingen ble omrørt ved labora-torie-temperatur i 30 minutter og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i pyridin (25 ml), 3,4-dikloranilin (0,78 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 17 timer og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og fortynnet vandig saltsyre,
og etylacetatoppløsningen ble fraskilt, vasket suksessivt med fortynnet vandig saltsyre, vann, vandig natriumbikarbonat-oppløsning og mettet vandig natriumkloridoppløsning, derefter tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra toluen, og man fikk således 3,4-diklor-N-(2-acetoksy-2-p-nitrofenyl-propionyl )-anilin, sm.p. 135-136°C.
Dette produkt (1,0 g) ble oppløst i en 20:1 volum/volum blanding av etanol og tetrahydrofuran (25 ml), 5% vandig kaliumhydroksydoppløsning (5 ml) ble tilsatt, og blandingen fikk stå i 10 minutter og ble derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og mettet vandig natrium-klorid-oppløsning, og etylacetatoppløsningen ble fraskilt, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra toluen, og man fikk således 3,4-diklor-N-(2-hydroksy-2-p-nitrofenylpropionyl)anilin, sm.p. 179-180°C.
Den som utgangsmateriale anvendte 2-acetoksy-2-p-nitrofenylpropionsyre ble erholdt som følger:
Sinkjodid (0,05 g) og trimetylsilylcyanid (36 g) ble
satt til en omrørt oppløsning av p-nitroacetofenon (50 g)
i metylendiklorid (500 ml), og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 48 timer og ble derefter inndampet til
•tørrhet under redusert trykk. Vandig 3N saltsyre (500 ml)
ble tilsatt, og.blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 5 timer,
•avkjølt og hellet i vann. Blandingen ble.ekstrahert tre ganger med etylacetat, og de samlede ekstrakter ble vasket med vann og derefter med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. En blanding av det således erholdte 2-hydroksy-2-p-nitrofenylpropion-nitril (1,2 g) og konsentrert, vandig
saltsyre ( ZO ml) ole oppvarmet i 4 timer ved 110 C i et lukket rør. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat, og etylacetatekstrakten ble vasket suksessivt med vann og mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. En blanding av den således erholdte 2-hydroksy-2-p-nitrofenylpropionsyre (1,3 g), eddiksyreanhydrid (1,25 ml) og pyridin (20 ml) ble omrørt ved laboratorietemperatur i 17 timer og derefter inndampet til tørrhet under redusert
trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og fortynnet vandig saltsyre, og etylacetatoppløsningen ble. fraskilt, vasket suksessivt med fortynnet vandig saltsyre, vann og mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulf at og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Man fikk således som fast residuum 2-acetoksy-2-p-nitrofenylpropionsyre som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 2
Fremgangsmåten beskrevet i første og andre avsnitt av eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at det passende anilin og den passende 2-acetoksy-2-fenylalkansyre ble anvendt som utgangsmaterialer. Man fikk således forbindelsene angitt
i den følgende tabell:
Eksempel 3
Fremgangsmåten beskrevet i første og andre avsnitt av eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at det passende anilin og den passende 2-acetoksy-2-fenylalkansyre ble anvendt som utga.ngsmaterialer. Man fikk således forbindelsene angitt i den følgende tabell:
Tilsvarende ble også fremstilt 3,4,5-triklor-N-(2-hydroksy-2-p-nitrofenylpropionyl)anilin, sm.p. 232-235°C og 2-klor-.4-nitro-N-(2-hydroksy-2-p-nitrofenylpropionyl)anilin,
sm.p. 155-157°C.
Eksempel 4
Fremgangsmåten beskrevet i første del av eksempel 1
ble gjentatt, bortsett fra at 4-nitro-3-trifluormetylanilin og den passende 2-acyloksy-2-p-nitrofenylpropionsyre ble anvendt som utgangsmaterialer. Således fikk man forbindelsene angitt
. i den følgende tabell:
Fremstilling av utgangsmaterialer
2-acyloksy-2-fenylalkansyrene anvendt som utgangsmaterialer i eksemplene 2, 3 og 4 ble fremstilt fra de tilsvarende 2-hydroksy-2-fenylalkansyrer ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i siste del av eksempel ,1. 2-hydroksy-2-fenylalkansyrene ble selv oppnådd enten
a) fra det tilsvarende alkan-fenon ved en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i siste del av
eksempel 1, eller
b) ved omsetning av en aryl-metall-forbindelse med en a-ketosyre som eksemplifisert ved den følgende fremstilling
av 2-p-fluorfenyl-2-hydroksypropionsyre:
Et Grignard-reagens ble fremstilt fra en oppløsning av l-brom-4-fluorbenzen (50 g) i dietyleter (100 ml) og en omrørt suspensjon av magnesium (6,8 g) i dietyleter (20 ml), og ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling.i 1 time og derefter avkjølt til 0°C. En oppløsning av pyrodruesyre (10,8 g) i dietyleter (50 ml) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 17 timer, avkjølt til 0°C, surgjort med fortynnet vandig saltsyre og ekstrahert tre ganger med dietyleter. De samlede eter-ekstraktene ble vasket med vann og ekstrahert med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, og bikarbonatekstrakten ble surgjort med konsentrert, vandig saltsyre og derefter ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede etylacetat-ekstrakter ble vasket med vann og derefter med mettet,
vandig natriumklorid-oppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Som residuum ble således oppnådd 2-p-fluorfenyl-2-hydroksypropionsyre som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Fremgangsmåten (b) beskrevet ovenfor ble anvendt for å fremstille 2-aryl-2-hydroksypropionsyrer, hvor 2-aryl-gruppen var: •3-klorfenyl 4-metyltiof enyl 4-klorfenyl 4-fenyltiofenyl 3-trifluormetylfenyl 1-naftyl
4-trifluormetylfenyl 2-naftyl
Fremgangsmåten (b) beskrevet ovenfor ble også anvendt for
å fremstille 2-p-dietoksymetylfenyl- og 2-p-(1,1-dietoksyetyl)-fenyl-2-hydroksypropionsyre, som ble hydrolysert til henholdsvis 2-p-formylfenyl- og 2-p-acetylfenyl-2-hydroksy-propionsyre ved oppvarmning under tilbakeløp i 17 timer i en dioksan-oppløsning med vandig 2N svovelsyre.
2-p-cyanofenyl-2-hydroksypropionsyre ble fremstilt ved
en fremgangsmåte lignende fremgangsmåte (b) , bortsett fra at organolitium-forbindelsen fremstilt fra en oppløsning av 4-brombenzonitril (2 g) i tetrahydrofuran (100 ml) og n-butyllitium (7,3 ml av en 1,5 molar oppløsning i heksan) ved -90°C ble satt til en oppløsning av etylpyruvat (1,2 ml) i tetrahydrofuran (100 ml) ved -100°C, reaksjonsblandingen ble opparbeidet på konvensjonell måte, og etylesteren ble hydrolysert til syren ved hjelp.av konvensjonelle midler.
Fremgangsmåte (a) beskrevet ovenfor ble anvendt for å fremstille de følgende syrer med formelen:
2-hydroksy-2-fenylpropionsyre, -smørsyre og -valeriansyre og 2-hydroksy-2-(4-bifenylyl)-propionsyre er kjente forbindelser.
Alle alkan-fenon-forbindelsene anvendt som utgangsmaterialer ved fremgangsmåte (a) er kjente forbindelser, bortsett fra 4-metyltio-a,a-difluoracetofenon som ble fremstilt som følger:
n-butyllitium (3,25 ml av en 1,6 molar oppløsning) ble
satt dråpevis til en omrørt oppløsning av l-brom-4-metyl-tiobenzen (1,06 g) i tetrahydrofuran (50 ml) som ble holdt
ved -78°C, og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i
1 time og derefter satt til en oppløsning av difluoreddiksyre (0,25 g)' i tetrahydrof uran (30 ml). Blandingen ble omrørt
ved -78°C i 2 timer, eddiksyre (0,5 ml) ble tilsatt, og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble derefter hellet i vann. Det organiske lag ble fraskilt, vaskes suksessivt med en mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning,. vann og en mettet natriumklorid-oppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet besto av 4-metyltio-a,a-difluoracetofenon og ble anvendt uten ytterligere rensning.
Alle anilinene anvendt som utgangsmaterialer i
eksemplene 2, 3 og 4 er kjente forbindelser, bortsett fra 4-cyano-3-metyltioanailin, som ble fremstilt som følger: En omrørt blanding av 2-klor-4-nitrobenzoesyre (12,1 g) , dimetyldisulfid (2,8 ml), kobber-pulver (3,8 g) og N,N-dimetyl-acetamid (80 ml) ble oppvarmet til 135°C i løpet av 1 time, holdt ved denne temperatur i 90 minutter og derefter oppvarmet ved 165°C i 2 timer. N,N-dimetylacetamidet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble hellet i en blanding av vann (400 ml) og en 32% vekt/volum vandig natriumhydroksyd-oppløsning (10 ml). Blandingen ble filtrert og filtratet ble vasket med etylacetat, surgjort med konsentrert vandig saltsyre og filtrert. Det faste residuum ble vasket med vann og derefter oppløst i etylacetat, og oppløsningen ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra vandig etanol og man fikk således 2-metyltio-4-nitro-benzoesyre, sm.p. 214-215°C.
Tionylklorid (29 ml) ble satt til en omrørt suspensjon
av den ovenstående forbindelsen (42,6 g) i petroleter,
k.p. 60-80°G (800 ml) inneholdende piperidin (0,1 ml),
og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 150 minutter og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk.
En oppløsning av residuet i tetrahydrofuran (100 ml) ble
satt til en omrørt blanding av en vandig ammoniumhydroksyd-
oppløsning (190 ml, spesifikk vekt 0,88) og is (250 g), og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 16 timer, surgjort med konsentrert vandig saltsyre og filtrert. Det faste residuum ble vasket med iskaldt vann, og derefter omrørt med en mettet, vandig nåtriumbikarbonatoppløsning,
og blandingen ble filtrert. Man fikk således som fast residuum 2-metyltio-4-nitrobenzamid, sm.p. 202-204°C.
Trifluoreddiksyre-anhydrid (25,8 ml) ble satt til en avkjølt, omrørt suspensjon av den ovenstående forbindelsen (35,25 g) i en blanding av dioksan (400 ml) og pyridin (28 ml) med en slik hastighet at temperaturen i blandingen ble holdt ved 10-12°C, og blandingen ble derefter omrørt ved laboratorietemperatur i 15 timer og hellet i is-vann (3 liter). Blandingen ble filtrert og det faste residuum ble krystallisert fra etanol.. Man fikk således 2-metyltio-4-nitrobenzonitril, sm.p. 180-181°C.
Den ovenstående forbindelsen (30 g) ble i løpet av
50 minutter satt porsjonsvis til en omrørt blanding av vann (800 ml), etanol (200 ml), iseddik (60 ml) og jern-pulver (150 g) som ble oppvarmet.ved 85-90°C, og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i ytterligere 3 timer og derefter gjort basisk til pH 9 med en vandig natriumhydroksyd-oppløsning. Blandingen ble rystet med dietyleter (200 ml),
og hele blandingen ble filtrert gjennom en filter-hjelp.
Det faste residuum ble vasket med dietyleter (400 ml), og den vandige del av filtratet ble ekstrahert fem ganger med dietyleter (100 ml hver gang). De samlede eter-oppløsninger ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet besto av 4-cyano-3-metyltioanilin, sm.p. 105-107,5°C.
Eksempel . 5
En blanding av 2-metoksy-2-p-nitrofenylpropionsyre (0,3 g) og tionylklorid (3 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet oppløst i pyridin (15 ml).. 4-nitro-3-trifluormetyl-anilin (0,25 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 17 timer og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom
etylacetat og fortynnet vandig saltsyre, og etylacetat-
laget ble vasket suksessivt med vann, mettet vandig natrium-bikarbonatoppløsning og mettet vandig natriumklorid-
oppløsning, derefter tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (20 g) under anvendelse av en 4,1 volum/volum blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel, og det erholdte produkt ble krystallisert fra toluen. Man fikk således N-(2-metoksy-2-p-nitrofenylpropionyl)-4-nitro-3-trifluormetylanilin, sm.p. 151-153°C.
Den som utgangsmateriale anvendte 2-metoksy-2-p-nitrofenyl-propionsyre ble erholdt som følger:
En blanding av 2-hydroksy-2-p-nitrofenylpropionsyre
(0,7 g, siste avsnitt i eksempel 1), konsentrert svovelsyre (0,5 ml) og metanol (30 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp
1 3 timer, inndampet til tørrhet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetatlaget ble vasket suksessivt med en mettet vandig natrium-bikarbonatoppløsning, vann og en mettet vandig natriumklorid-oppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Det gjenværende metyl-2-hydroksy-2-p-nitrofenylpropionat (0,45 g) ble satt til en omrørt blanding av kaliumhydroksyd (0,45 g) og dimetylsulfoksyd (2 ml) som var omrørt 5 minutter i en atmosfære av argon, metyljodid
(0,56 g) ble øyeblikkelig tilsatt, og blandingen ble omrørt i
2 timer ved laboratorietemperatur under en atmosfære av argon. Vann (5 ml) ble derefter tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med•etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og derefter med en mettet, vandig natriumklorid-oppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk.
En blanding av residuet, etanol (5 ml) og vandig 2N natrium-hydroksydoppløsning (0,76 ml) ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 1 time, omrørt ved laboratorietemperatur i 17 timer og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og fortynnet vandig saltsyre. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet besto av 2-metyl-2-p-nitrofenylpropionsyre og ble anvendt uten ytterligere rensning.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av 2-n-butoksy-2-p-nitrofenylpropionsyre (fremstilt som beskrevet i andre avsnitt ovenfor, bortsett fra at n-butyljodid ble anvendt istedenfor metyljodid) som utgangsmateriale. Man fikk således N-(2-n-butoksy-2-p-nitrofenylpropionyl)-4-nitro-3-trifluormetylanilin,
sm.p. 124-127°C.
Eksempel 6
En blanding av 2-p-nitrofenylpropionsyre (2,4 g) , metylenklorid (40 ml), pyridin (0,98 ml) og tionylklorid
(0,83 ml) ble omrørt ved laboratorietemperatur i 1 time og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i pyridin (50 ml), 4-nitro-3-trifluor-metylanilin (2,5 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 17 timer og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og fortynnet vandig saltsyre, og etylacetatlaget ble vasket suksessivt med fortynnet vandig saltsyre, vann, mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og mettet vandig, natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi over en silikagelkolonne (120 g) under anvendelse av en 3:2 volum/volum blanding av kloroform og etylacetat som elueringsmiddel, og produktet ble krystallisert fra toluen. Man fikk således 4-nitro-3-trifluormetyl-N-(2-p-nitrofenylpropionyl)anilin, sm.p. 161-162°C.
Den som utgangsmateriale anvendte 2-p-nitrofenylpropionsyre ble erholdt som følger: Dietylmalonat (11 g) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av natriumhydrid (3 g av en 50% dispersjon i mineralolje, fra hvilken oljen var fjernet ved vasking med petroleter) og dimetylformamid (150 ml), og blandingen ble
.omrørt ved laboratorietemperatur i 1 time. En oppløsning av 4-nitroklorbenzen (10 g) i dimetylformamid (15 ml) ble dråpevis tilsatt, og blandingen ble derefter oppvarmet ved 100°C i 17 timer, avkjølt og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann, og etylacetatlaget ble vasket med vann og derefter med
en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble destillert, og man fikk således dietyl-2-metyl-2-p-nitrofenylmalonat, k.p. 143-145°C/0,15 mm Hg.
En blanding av den ovenstående forbindelsen (4,0 g), vandig 2N natriumhydroksydoppløsning (20 ml) og etanol (100 ml) ble omrørt ved laboratorietemperatur i 17 timer og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Til residuet ble satt vann (80 ml) og konsentrert vandig saltsyre (20 ml), og blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 6 timer, avkjølt og ekstrahert 3 ganger med etylacetat. De samlede ekstrakter ble selv ekstrahert 3 ganger med en mettet, vandig bikarbonatoppløsning, og de samlede ekstrakter ble surgjort med konsentrert vandig saltsyre og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med vann og derefter med en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet besto av 2-p-nitrofenylpropionsyre og ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 7
En oppløsning av natrium-metaperjodat (0,79 g) i vann (14,7 ml) ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av 4-nitro-3-trifluormetyl-N-(2-hydroksy-2-p-metyltiofenyl-propionyl ) -anilin (eksempel 3, 1,4 g) i metanol (35 ml)
som ble holdt ved 0°C. Blandingen fikk oppvarmes til laboratorietemperatur og ble derefter omrørt i 17 timer. Mettet, vandig natriumkloridoppløsning (50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat (50 ml hver gang). De samlede ekstrakter ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra en blanding av etylacetat og petroleter (k.p. 60-80°C),og man fikk således 4-nitro-3-trifluormetyl-N-(2-hydroksy-2-p-metan-sulfinylfenylpropionyl)anilin, sm.p. 171-175°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av det passende anilid som bærer en alkyltio-eller aryltio-substituent, og man fikk således forbindelsene beskrevet i den følgende tabell:
Eksempel 8
En blanding av 4-nitro-3-trifluormetyl-N-(2-hydroksy-2-p-metyltiofenylpropionyl)anilin (1,1 g), iseddik (37 ml) og hydrogenperoksyd (2,8 ml, 100 volumdeler) ble omrørt ved 70°C
i 5 timer, avkjølt, fortynnet med vann (25 ml) og ekstrahert 3 ganger med etylacetat (25 ml hver gang). De samlede ekstrakter ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under
redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra en blanding av etylacetat og toluen, og man fikk således 4-nitro-3-trif luormetyl-N- (2-h'ydroksy-2-p-metansulf onylfenylpropionyl) - anilin, sm.p. 187-189°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av det passende anilid som bærer en alkyltio- eller aryltio-substituent, og man fikk således forbindelsene angitt i den følgende tabell:
Eksempel 9
Vandig 2N natriumhydroksyd-oppløsning (1,12 ml) ble satt til en oppløsning av metyl-2,3-epoksy-2-p-nitrofenylpropionat (0,5 g) i en blanding av etanol (15 ml), tetrahydrofuran (3 ml) og vann (3 ml), og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 1 time og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk.Residuet ble suspendert i toluen (20 ml), oksalylklorid (0,25 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 2 timer. Pyridin (10 ml)
og 4-nitro-3-trifluormetylanilin (0,462 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 2 timer og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og fortynnet vandig saltsyre-, og etylacetatlaget ble vasket suksessivt med mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning, vann og mettet vandig natriumklorid-oppløsning, tørret over magnesiumsulf at og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Den gjenværende gummi ble oppløst i kloroform (50 ml), oppløsningen ble mettet med hydrogenklorid, og blandingen ble omrørt i 17 timer ved laboratorietemperatur og derefter hellet i vann. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med dietyleter og de samlede ekstrakter ble vasket suksessivt med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning,
vann og mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørret over • magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne
(20 g) under anvendelse av en 2:3 volum/volum blanding av etylacetat og petroleter (k.p..60-80°C) som elueringsmiddel,
og produktet ble krystallisert fra toluen. ' Man fikk således 4-nitro-3-trifluormetyl-N-(3-klor-2-hydroksy-2-p-nitrofenyl-propionyl ) anilin , sm.p. 154-157-<0>C.
Det som utgangsmateriale anvendte metyl-2,3-epoksy-2-p-nitrofenylpropionat ble erholdt som følger: Benzonitril (1 ml), kaliumkarbonat (0,2 g) og 30%ig
•vandig hydrogenperoksydoppløsning (1,5 ml) ble satt til en oppløsning av metyl-2-p-nitrofenylprop-2-enoat (1,0 g)
i en blanding av metanol (15 ml) og kloroform (15 ml), og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 17 timer og derefter hellet i vann. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med dietyleter, og de samlede ekstrakter ble vasket
suksessivt med vann, vandig jern(II)sulfat-oppløsning og mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulf at og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Man fikk således som fast residuum, metyl-2,3-epoksy-2-p-nitro-fenylpropionat som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av det passende anilin istedenfor 4-nitro-3-trifluor^metylanilin, og man fikk således 3,4-diklor-N-(3-klor-2-hydroksy-2-nitrofenylpropionyl)anilin, sm.p. 78-82°C og 3-klor-4-cyano-N-(3-klor-2-hydroksy-2-p-nitrofenylpropionyl)-anilin, sm.p. 186-189°C.
Eksempel 10
Jones reagens (en 25% vekt/vekt oppløsning av krom-trioksyd i svovelsyre) ble satt til en oppløsning av 3,4-diklor-N-(2-p-formylfenyl-2-hydroksypropionyl)-anilin (eksempel 3,
1,0 g) i aceton (50 ml) inntil man fikk en vedvarende, permanent gulfarve, og blandingen ble derefter filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, residuet ble oppløst i metanol (20 ml), konsentrert svovelsyre (0,5 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer, avkjølt og hellet i vann. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med dietyleter, og de samlede ekstrakter ble vasket suksessivt med mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning, vann og mettet, vandig natrium-kloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Produktet ble renset ved kromatografi over en silikagelkolonne under anvendelse av en 1:1 volum/volum blanding av etylacetat og petroleter
(k.p. 60-80°C). Man fikk således 3,4-diklor-N-(2-hydroksy-2-p-metoksykarbonylfenylpropionyl)anilin, sm.p. 109°C.
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble gjentatt under anvendelse av den passende p-formylfenyl-forbindelse, og man fikk således forbindelsene angitt i den følgende tabell:R^ Sm. p. ( °C)
CF3 N02 87-88
Cl CN 103-106
Eksempel 11
En oppløsning av 4-nitro-3-trifluormetylfenyl-isocyanat (1,5 g) i dietyleter (30 ml) ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av metyl-2-hydroksy-2-p-nitrofenylpropionat (1,0 g) og 1,3-diamino-propan (0,1 g) i dietyleter (20 ml), og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 65 timer og derefter filtrert. Det faste residuum ble krystallisert fra en blanding av toluen og petroleter (k.p. 60-80°C),og man fikk således 5-metyl-5-p-nitrofenyl-3-(4-nitro-3-trifluormetylfenyl)oksazolidin-2,4-dion, sm.p. 175-177°C.

Claims (10)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk aktive N-acylaniliner med den generelle formel: K<1> 'V- \ NR 3-COC fl I 1 * R hvor R er cyano, karbamoyl, nitro, fluor, klor, brom, jod eller hydrogen, eller alkyl, alkoksy, alkanoyl, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, perfluoralkyl, perfluoralkyltio, perfluoralkylsulfinyl eller perfluoralkylsulfonyl, hver med opptil 4 karbonatomer, eller fenyltio, fenylsulfinyl eller fenylsulfonyl; R 2 er cyano, karbamoyl, nitro, fluor, klor, brom eller jod, eller alkanoyl, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, perfluoralkyl, perfluoralkyltio, perfluoralkylsulfinyl eller perfluoralkylsulfonyl, hver med opptil 4 karbonatomer, eller fenyltio, fenylsulfinyl eller fenylsulfonyl; R <3> er hydrogen eller alkyl med opptil 4 karbonatomer, eller er bundet til som angitt nedenfor; R 4er alkyl med 2 til 4 karbonatomer eller har formelen 12 3 12 3 -CX X X , hvor X , X og X , som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen, fluor eller klor;
5 R er hydrogen, hydroksy eller alkoksy eller acyloksy med hver opptil 15 karbonatomer, eller er bundet til R 3 for å i danne en oksykarbonylgruppe slik at sammen med -N-CO-C- delen av molekylet dannes en oksazolidindiongruppe;
6 R er hydrogen eller halogen; og benzenringen A bærer én, to eller tre substituenter valgt f ra lh-ydr-oge-n-J halogen^ nitrog karboksyl karbamoyl^og cyano/ / ^ I ✓ y v/ og alkyl,' alkoksy, alkanoyl, alkyltio, alkylsulf inyl, alkyl sulfonyl/ perf luoralkyl17, perf luoralkyltio^ perf luoralkyl-i/1/ sulf inyl, perf luoralkylsulf onyl, alkoksykarbonyl og N-'alkylkarbamoyl, hver med opptil 4 karbonatomer, og fenyl; fenyltio, fenylsulfinyl og fenylsulfonyl; eller bærer en buta-1,3-dienylen- substituent som sammen med benzenringen A danner en naftalen-ring, karakterisert ved at(a) for fremstilling av et acylanilid hvor R 3 er hydrogen og R er forskjellig fra hydroksy, omsettes et amin med formelen:
12 6 hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, med en syre med formelen:
hvor R 4 og A har de ovenfor angitte betydninger og hvor R <5> er hydrogenJe- l-le-r—^k lkoksy eller acyloksy som angitt ovenfor, eller med et reaktivt derivat av nevnte syre; eller 3 5 (b) for fremstilling av et acylanilid hvor R og R er bundet sammen for å danne karbonyl-oksy, dvs. et oksazolidindion, omsettes et isocyanat med formelen
12 6 hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, med en ester med formelen
hvor R 4og A har de ovenfor angitte betydninger, og R er alkyl med opptil 6 karbonatomer, eller (c) for fremstilling av et acylanilid hvor R^ er hydroksy, hydrolyseres det tilsvarende acylanilid hvor R 5 er acyloksy; eller (d) for fremstilling av et acylanilid hvor R 3 er hydrogen og R 5 er hydroksy, hydrolyseres det tilsvarende oksazolidindion hvor R 3 og R 5 er bundet sammen for å danne karbonyl-oksy; eller (e) for fremstilling av et acylanilid hvor R 3 er alkyl, alkyleres det tilsvarende acylanilid hvor R 3 er hydrogen; eller (f) for fremstilling av et acylanilid hvor R^ er acyloksy, acyleres det tilsvarende acylanilid hvor R^ er hydroksy; eller 3 5 (g) for fremstilling av et acylanilid hvor R og R er bundet sammen for å danne karbonyl-oksy, dvs. et oksazolidindion, omsettes det tilsvarende acylanilid hvor R 3er hydrogen 5 og R er hydroksy, med fosgen; eller(h) for fremstilling av et acylanilid hvor R 4 er klormetyl og R~ <*> er hydroksy, omsettes et epoksyd med formelen:
12 3 6 hvor R , R , R , R og A har de ovenfor angitte betydninger, med hydrogenklorid; eller (i) for fremstilling av et acylanilid hvor én eller flere 12 av R , R og en substituent i benzenringen A er alkylsulfinyl, perfluoralkylsulfinyl eller fenylsulfinyl, eller er alkylsulfonyl, perfluoralkylsulfonyl eller fenylsulfonyl, oksyderes det tilsvarende acylanilid hvor én eller flere av R 1 , R 2 og en substituent i benzenringen A er henholdsvis alkyltio, perfluoralkyltio eller fenyltio; eller (j) for fremstilling av.et acylanilid hvor en substituent i benzenringen A er karboksy, oksyderes det tilsvarende acylanilid hvor en substituent i benzenringen A er formyl; eller (k) for fremstilling av et acylanilid hvor en substituent i benzenringen A er alkoksykarbonyl, forestres det tilsvarende acylanilid hvor en substituent i benzenringen A er karboksy.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav l.c) og d) for fremstilling av 3-klor-4-nitro-N-(2-hydroksy-2-p-nitrofenyl-propionyl) anilin, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R 1 er klor, R 2er nitro,
4 6 3 R er metyl, R er hydrogen og A er p-nitrofenyl og R , når til stede, er hydrogen.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 c), d) og i) for fremstilling av 3-klor-4-metylsulfonyl-N-(2-hydroksy-2^ p-nitro-fenylpropionyl)anilin, karakterisert ved at 1 2' det anvendes utgangsmaterialer hvor R er klor, R er metylsulfonyl (eller metyltio i alternativ i)), R , når til stede, 4 5 er hydrogen, R er metyl, R , når til stede, er hydroksy, R^ er hydrogen og A er p-nitrofenyl.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 c) og d) for fremstilling av 4-nitro-3-trifluormetyl-N-(2-hydroksy-2-p-trifluor-metylf enylpropionyl ) anilin , karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R"^ er trif luormetyl, R^ er nitro, R"^, når til stede, er hydrogen, R^ er metyl, R6 er hydrogen og A er p-trifluormetylfenyl.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 c) og d) for fremstilling av 3-klor-4-nitro-N-(2-hydroksy-2-p-trifluormetyl-fenylpropionyl)anilin, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R 1 er klor, R 2 er nitro, R <3> nåo r til stede, er hydrogen, R <4> er metyl, R <6> er hydrogen og A er p-trifluormetylfenyl.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 c) og d) for fremstilling av 4-nitro-3-trifluormetyl-N-(2-p-cyanofenyl- 2-hydroksypropionyl)anilin; karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R er trifluormetyl, 2 3 4 R er nitro, R , nar til stede, er hydrogen, R er metyl, 6 R er hydrogen og A er p-cyanofenyl.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 c) og d) for fremstilling av 4-nitro-3-trifluormetyl-N-(2-p-fluorfenyl-2-hydroksypropionyl)anilin, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R"*" er trif luormetyl, 2 3 4 R er nitro, R , når til stede, er hydrogen, R er metyl, R er hydrogen og A er p-fluorfenyl.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 c), d) og i) for fremstilling av 4-nitro-3-trifluormetyl-N-(2-hydroksy-2-p-metyl-sulfonylfenylpropionyl)anilin, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ er trifluormetyl, R 2 nitro, R 3 , når til stede, er hydrogen, R <4> er metyl, R 5 , når til stede, er hydroksy, R 6 er hydrogen og A er p-metylsulfonylfenyl eller i alternativ i) p-metyltiofenyl.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 c), d) og i) for fremstilling av 3,4-diklor-N-(2-hydroksy-2-p-metylsulfinylfenyl-propionyl) anilin, karakterisert ved at det 1 2 3 anvendes utgangsmaterialer hvor R er klor, R er klor, R , hvis til stede, er hydrogen, R 4 er metyl, R 5, hvis til stede, er hydroksy, R <6> er hydrogen og A er p-metylsulfinylfenyl eller i alternativ i.) p-metyltiof enyl.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 c) og d) for fremstilling av 3,4-diklor-N-(2-p-aeetylfenyl-2-hydroksypropionyl)-anilin, karakterisert ved at det anvendes 12 3 utgangsmaterialer hvor R er klor, R er klor, R , når til stede, 4 6 er hydrogen, R er metyl, R er hydrogen og A er p-metylfenyl.
NO811730A 1980-05-22 1981-05-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive n-acylaniliner. NO811730L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8016915 1980-05-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO811730L true NO811730L (no) 1981-11-23

Family

ID=10513596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO811730A NO811730L (no) 1980-05-22 1981-05-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive n-acylaniliner.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4386080A (no)
EP (1) EP0040932B1 (no)
JP (1) JPS5711951A (no)
AT (1) ATE14115T1 (no)
AU (1) AU543459B2 (no)
CA (1) CA1161850A (no)
DE (1) DE3171196D1 (no)
DK (1) DK219981A (no)
ES (2) ES502441A0 (no)
FI (1) FI811547L (no)
GR (1) GR75659B (no)
HU (1) HU185799B (no)
IE (1) IE51201B1 (no)
IL (1) IL62873A (no)
NO (1) NO811730L (no)
NZ (1) NZ197008A (no)
PT (1) PT73079B (no)
YU (1) YU130981A (no)
ZA (1) ZA813099B (no)

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8961382A (en) * 1981-11-06 1983-05-12 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
US5236953A (en) * 1982-04-14 1993-08-17 Imperial Chemical Industries Plc Alkene, alkyne or cycloalkylene derivatives
GB8504093D0 (en) * 1985-02-18 1985-03-20 Ici Plc Alkene alkyne/cycloalkylene derivatives
US4518789A (en) * 1982-06-30 1985-05-21 Yu Ruey J Phenyl alpha-acyloxyacetamide derivatives and their therapeutic use
ATE28864T1 (de) * 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
US4536346A (en) * 1983-05-06 1985-08-20 American Cyanamid Company Aralkanamidophenyl compounds
JPS60136546A (ja) * 1983-12-26 1985-07-20 Yashima Chem Ind Co Ltd 置換フエニル酢酸アニリド誘導体、その製法及び用途
GB8406000D0 (en) * 1984-03-07 1984-04-11 Ici Plc Olefine derivatives
US4760053A (en) * 1984-08-02 1988-07-26 Fernand Labrie Combination therapy for selected sex steroid dependent cancers
US4666885A (en) * 1985-02-08 1987-05-19 Fernand Labrie Combination therapy for treatment of female breast cancer
GB8617652D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB8617653D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
US4921941A (en) * 1987-07-01 1990-05-01 Schering Corporation Orally active antiandrogens
US4895715A (en) * 1988-04-14 1990-01-23 Schering Corporation Method of treating gynecomastia
US5204337A (en) * 1988-10-31 1993-04-20 Endorecherche Inc. Estrogen nucleus derivatives for use in inhibition of sex steroid activity
US5364847A (en) * 1989-03-10 1994-11-15 Endorecherche Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use
US5372996A (en) * 1989-03-10 1994-12-13 Endorecherche, Inc. Method of treatment of androgen-related diseases
DE69032648T2 (de) * 1989-07-07 1999-04-08 Endorecherche Inc., Ste-Foy, Quebec Androgenderivate zur Hemming der Aktivität der Sexualsteroide
ES2189784T3 (es) * 1989-07-07 2003-07-16 Endorech Inc Procedimiento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con adrogenos.
US5260292A (en) * 1991-03-05 1993-11-09 Marvin S. Towsend Topical treatment of acne with aminopenicillins
ZA924811B (en) * 1991-06-28 1993-12-29 Endorecherche Inc Controlled release systems and low dose androgens
GB9214120D0 (en) * 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
WO1993023053A1 (en) * 1992-05-21 1993-11-25 Endorecherche Inc. INHIBITORS OF TESTOSTERONE 5α-REDUCTASE ACTIVITY
GB9305295D0 (en) * 1993-03-15 1993-05-05 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB9310095D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
EP0729363B1 (en) * 1994-06-27 2003-02-19 Neutron Therapies Inc. Boron-containing hormone analogs and methods of their use in imaging or killing cells having hormone receptors
ES2171894T3 (es) * 1996-03-06 2002-09-16 Oreal Utilizacion de n-aril-2-hidroxialquilamidas para estimular o inducir el brote de los cabellos y/o detener su caida.
FR2745717B1 (fr) * 1996-03-06 1998-04-17 Oreal Utilisation de n-aryl-2-hydroxyalkylamides pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute
US6071957A (en) 1996-11-27 2000-06-06 The University Of Tennessee Research Corporation Irreversible non-steroidal antagonist compound and its use in the treatment of prostate cancer
US6995284B2 (en) 2000-08-24 2006-02-07 The University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US7518013B2 (en) 2000-08-24 2009-04-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
US7759520B2 (en) 1996-11-27 2010-07-20 University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US20050038110A1 (en) * 2000-08-24 2005-02-17 Steiner Mitchell S. Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
WO1998053826A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 The University Of Tennessee Research Corporation Non-steroidal agonist compounds and their use in male hormone therapy
DE19723722A1 (de) * 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
US6245804B1 (en) 1997-05-30 2001-06-12 Schering Aktiengesellschaft Nonsteroidal gestagens
US6019957A (en) * 1997-06-04 2000-02-01 The University Of Tennessee Research Corporation Non-steroidal radiolabeled agonist/antagonist compounds and their use in prostate cancer imaging
GB9804648D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9805520D0 (en) 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
US20040176470A1 (en) * 1998-05-07 2004-09-09 Steiner Mitchell S. Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer
GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE60031699T2 (de) 1999-09-04 2007-08-30 Astrazeneca Ab Hydroxyacetamidobenzolsulfonamidderivate
AU6715200A (en) 1999-09-04 2001-04-10 Astrazeneca Ab Amides as inhibitors for pyruvate dehydrogenase
DK1214296T3 (da) 1999-09-04 2004-07-05 Astrazeneca Ab Substituerede N-phenyl-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidderivater, der forhöjer pyruvatdehydrogenaseaktivitet
US6998500B2 (en) 2000-08-24 2006-02-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20040260108A1 (en) * 2001-06-25 2004-12-23 Dalton James T. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6838484B2 (en) 2000-08-24 2005-01-04 University Of Tennessee Research Foundation Formulations comprising selective androgen receptor modulators
US7645898B2 (en) 2000-08-24 2010-01-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US20070173546A1 (en) * 2000-08-24 2007-07-26 Dalton James T Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US7026500B2 (en) 2000-08-24 2006-04-11 University Of Tennessee Research Foundation Halogenated selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
IL154425A0 (en) 2000-08-24 2003-09-17 Univ Tennessee Res H Corp Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7919647B2 (en) 2000-08-24 2011-04-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US8008348B2 (en) 2001-12-06 2011-08-30 University Of Tennessee Research Foundation Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
US7855229B2 (en) 2000-08-24 2010-12-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators
AU8523001A (en) 2000-08-24 2002-03-04 Gtx Inc Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US8445534B2 (en) 2000-08-24 2013-05-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating androgen decline in aging male (ADAM)-associated conditions with SARMs
US20060287282A1 (en) * 2001-06-25 2006-12-21 Steiner Mitchell S Compositions comprising a SARM ad GnRH agonist or a GnRH antagonist, and methods of use thereof
US7015253B2 (en) * 2001-07-10 2006-03-21 American Medical Systems, Inc. Regimen for treating prostate tissue and surgical kit for use in the regimen
US20070161608A1 (en) * 2001-12-06 2007-07-12 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating muscle wasting
BR0215115A (pt) 2001-12-06 2005-04-19 Gtx Inc Tratamento de perda muscular com moduladores de receptores de androgênio seletivos
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
BRPI0307699A2 (pt) 2002-02-07 2015-06-16 Gtx Inc Tratamento de hiperplasia benigna da próstata com sarms.
US7344700B2 (en) 2002-02-28 2008-03-18 University Of Tennessee Research Corporation Radiolabeled selective androgen receptor modulators and their use in prostate cancer imaging and therapy
CA2476657A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-12 The University Of Tennessee Research Corporation Haloacetamide and azide substituted compounds and methods of use thereof
US7803970B2 (en) 2002-02-28 2010-09-28 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substitued selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7772433B2 (en) 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
KR101088352B1 (ko) 2002-02-28 2011-11-30 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션 다치환된 선택적 안드로겐 수용체 조절자 및 이를 사용하는 방법
US7741371B2 (en) 2002-06-17 2010-06-22 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7022870B2 (en) 2002-06-17 2006-04-04 University Of Tennessee Research Foundation N-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
AU2003287077B2 (en) * 2002-10-15 2007-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Methylene-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
CA2501797A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Gtx, Inc. Treating obesity with selective androgen receptor modulators
US20040197928A1 (en) * 2002-10-15 2004-10-07 Dalton James T. Method for detecting selective androgen receptor modulators
US20060276539A1 (en) * 2002-10-16 2006-12-07 Dalton James T Treating Androgen Decline in Aging Male (ADAM)- associated conditions with SARMS
CN1726020A (zh) * 2002-10-16 2006-01-25 Gtx公司 用sarm治疗老年男性雄激素缺乏(adam)相关的疾病
US20040087810A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Dalton James T. Irreversible selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US20040167103A1 (en) * 2003-02-24 2004-08-26 Dalton James T. Haloacetamide and azide substituted compounds and methods of use thereof
CN1805921A (zh) 2003-12-16 2006-07-19 Gtx公司 选择性雄激素受体调节剂的前药及其使用方法
EP1735275B1 (en) 2004-04-14 2010-08-18 Amgen Inc. Aryl sulfones and uses related thereto
US20110237664A1 (en) * 2004-06-07 2011-09-29 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US20060258628A1 (en) * 2004-07-20 2006-11-16 Steiner Mitchell S Compositions comprising 5-alpha reductase inhibitors, and SARMs and methods of use thereof
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
ES2581765T3 (es) 2006-08-24 2016-09-07 University Of Tennessee Research Foundation Acilanilidas sustituidas y métodos de uso de las mismas
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US20220096112A1 (en) 2007-01-02 2022-03-31 Aquabeam, Llc Tissue resection with pressure sensing
EP4238519A3 (en) 2007-01-02 2023-11-29 AquaBeam LLC Minimally invasive methods and devices for the treatment of prostate diseases
US9232959B2 (en) 2007-01-02 2016-01-12 Aquabeam, Llc Multi fluid tissue resection methods and devices
US20080245375A1 (en) * 2007-04-05 2008-10-09 Medtronic Vascular, Inc. Benign Prostatic Hyperplasia Treatments
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
UY31432A1 (es) 2007-10-26 2009-05-29 Compuestos de diarilhidantoina
EP2259742B1 (en) 2008-03-06 2020-01-01 AquaBeam LLC Tissue ablation and cautery with optical energy carried in fluid stream
US9848904B2 (en) 2009-03-06 2017-12-26 Procept Biorobotics Corporation Tissue resection and treatment with shedding pulses
EP2907504B1 (en) 2011-02-08 2017-06-28 Halozyme, Inc. Composition and lipid formulation of a hyaluronan-degrading enzyme and the use thereof for treatment of benign prostatic hyperplasia
WO2013009527A2 (en) * 2011-07-08 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor ixa inhibitors
BR112014021482B1 (pt) 2012-02-29 2021-12-21 Procept Biorobotics Corporation Aparelho de ressecção de próstata
LT2872482T (lt) 2012-07-13 2020-12-28 Oncternal Therapeutics, Inc. Krūties vėžių gydymo būdas selektyviu androgeno receptoriaus moduliatoriumi
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
JP6403695B2 (ja) 2013-02-14 2018-10-10 プロセプト バイオロボティクス コーポレイション アクアアブレーションアクアビーム眼科手術方法および装置
BR112016005036A2 (pt) 2013-09-06 2020-04-07 Procept Biorobotics Corp aparelho para ressecção de tecido guiada por imagem automatizada
CN106572864B (zh) 2014-06-30 2020-06-09 普罗赛普特生物机器人公司 流体射流组织切除和寒凝装置
CN107072591B (zh) 2014-09-05 2021-10-26 普罗赛普特生物机器人公司 与靶器官图像的治疗映射结合的医师控制的组织切除

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1878543A (en) * 1929-12-23 1932-09-20 Gen Aniline Works Inc Monoaroyldiamines of the benzene series
US2721216A (en) * 1953-02-18 1955-10-18 Bristol Lab Inc N-substituted mandelanilides
GB828695A (en) * 1955-03-10 1960-02-24 Farmaceutici Italia N-p-hydroxylphenyl amides with choleretic action
CH345016A (de) * 1955-03-10 1960-03-15 Farmaceutici Italia Verfahren zur Herstellung von p-Oxy-phenylamiden
US3214469A (en) * 1958-01-15 1965-10-26 Polaroid Corp Dihydroxyphenylalkanoic acid amide derivatives
DE1160431B (de) * 1962-03-06 1964-01-02 Chem Fab Tempelhof Preuss & Te Verfahren zur Herstellung des pharmakologisch wirksamen ª‡-Phenyl-ª‡, ª‡-diallylessigsaeure-p-hydroxyanilids
US3282939A (en) * 1963-04-29 1966-11-01 Geigy Chem Corp Stabilization of organic material with stabilizers containing a substituted phenol group
DE1545803C3 (de) * 1965-04-09 1974-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-Carbostyril-verbindungen
GB1113218A (en) * 1965-11-01 1968-05-08 Ucb Sa New ether-amides
US3995060A (en) * 1972-06-20 1976-11-30 Schering Corporation Antiandrogenic agents and method for the treatment of androgen dependent disease states
US3632829A (en) * 1968-11-07 1972-01-04 Monsanto Co Halogenated mandelanilide carbanilates
US3706796A (en) * 1970-11-25 1972-12-19 Monsanto Co Substituted amides
GB1405183A (en) * 1972-12-18 1975-09-03 Smidth & Co As F L Support of rotary drums
US4049713A (en) * 1974-07-23 1977-09-20 Ciba-Geigy Corporation Esters and amides of trisubstituted hydroxyphenylalkanoic acids
US4191775A (en) * 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0040932A1 (en) 1981-12-02
IE811010L (en) 1981-11-22
GR75659B (no) 1984-08-02
ES8303285A1 (es) 1983-02-01
IL62873A (en) 1985-05-31
DE3171196D1 (en) 1985-08-08
AU7029581A (en) 1981-11-26
US4386080A (en) 1983-05-31
IE51201B1 (en) 1986-10-29
ES8300088A1 (es) 1982-10-01
PT73079A (en) 1981-06-01
HU185799B (en) 1985-03-28
JPS5711951A (en) 1982-01-21
EP0040932B1 (en) 1985-07-03
ES502441A0 (es) 1982-10-01
YU130981A (en) 1983-10-31
PT73079B (en) 1982-07-15
DK219981A (da) 1981-11-23
AU543459B2 (en) 1985-04-18
NZ197008A (en) 1984-10-19
FI811547L (fi) 1981-11-23
CA1161850A (en) 1984-02-07
ZA813099B (en) 1982-05-26
ES512702A0 (es) 1983-02-01
ATE14115T1 (de) 1985-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO811730L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive n-acylaniliner.
EP0002892B1 (en) Amide derivatives, process for their manufacture and pharmaceutical or veterinary compositions containing them
US4282218A (en) Amides
US4058558A (en) Aromatic keto acids and derivatives having analgetic, antiinflammatory, and hypocholesterolemizing action
US4008323A (en) Method of reducing cholesterol using certain aromatic keto acids
JPH0432061B2 (no)
JPS6330458A (ja) アシルアニリド，その製法及びこの化合物を含む黄体ホルモン様作用を有する医薬又は獣医薬組成物
JPS6036461A (ja) 軟骨減成阻止剤およびその製法
US3707549A (en) Alpha-substituted hydrocinnamic acids and derivatives thereof
US3784602A (en) Aryloxy-and arylthioalkanoic acids and esters and salts thereof
US4118504A (en) Isoindoline derivatives for treating pain
JPH07215952A (ja) カテコール誘導体
US3275685A (en) [(1-alkenylsulfonyl)phenoxy] alkanoic acids
US3450698A (en) Phenthiazine derivatives
AU637938B2 (en) Phenoxyacetic acid compounds, method for production thereof, and pharmaceutical preparations containing same
JPS5821626B2 (ja) チカンサクサンユウドウタイ ノ セイゾウホウ
JPS61268651A (ja) フエニル酢酸誘導体およびその製造法
US6495713B2 (en) Synthesis of ketosulfone esters
US4778925A (en) New benzoic acid derivatives, as well as processes for their production and their use as pharmaceuticals
SU873871A3 (ru) Способ получени производных фенилуксусной кислоты
JP4425373B2 (ja) ヒドロキシ−２−ハロゲノピリジン誘導体の製造方法
KR820000625B1 (ko) 아실아닐리드의 제조방법
JPS6253950A (ja) ５，６−ジアルコキシアントラニル酸及びその製造法
JPH03153660A (ja) ４―ハロ―３―ヒドロキシブタンニトリルのスルホン酸エステルおよびその製造法
JPH02184669A (ja) ヒドロキシ置換複素環化合物の製造法