JPS5936614B2 - 安息香酸誘導体およびそれらの塩の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 アテローム性動脈硬化症は動脈硬化症の一形態であり、
大動脈、冠状動脈、脳動脈および下肢の末梢動脈におけ
る脂質のたい積を特徴とする。

これら脂質のかたまりのサイズが大きくなると、血栓症
およびそれに続く閉塞の危険が生ずる。この病気の原因
は十分解明されていないが、アテローム性動脈硬化症の
患者の場合、血漿中のリポたん白質が高レベルを示すこ
と、コレステロールとトリグリセリド類が該リポたん白
質の主成分である事はわかつている。β−リポたん白質
レベルを下げるような食事療法を守りなさいという勧告
に加え、様々な治療剤、例えば女性ホルモン、チロキシ
ン類、シトステロール製剤、さらに最近はアトロミドー
Ｓ（ｐ−クロルフェノキシイソ酪酸エチル）が、硬化症
になる傾向のある患者のコレステロールレベルを低下さ
せるため使用されている。

今や安息香酸類、特に一連の多置換安息香酸類が血漿中
の脂質レベルを低下させるのに有効であり、脂質レベル
の上昇と関係のある、アテローム性動脈硬化症および一
連の心臓血管疾患の治療に役立つことが期待されること
が発見された。

安息香酸誘導体はかなり前から化学文献で知られており
、様々な有用性を持つていることが報告されている。こ
れら有用性のうち最つとも一般的なのは、さらに複雑で
多様な化学的構造物に至る中間体としての有用性である
。例えばＳ＝フエナシルチオサリチル酸類は、鎮痛、解
熱、消炎、鎮咳、局所麻酔、鎮痙および抗ヒスタミン作
用の故価値があると報告されているベンゾチオフエン類
の合成に役立つとオランダ特許明細書第６６０７６０８
号に報告されている。

安息香酸誘導体は、向神経薬および向精神薬として有用
な三員環ジベンゾ〔ｂ−ｅ〕オキゼピン類（ＣＯｌｌａ
ｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．ＣＯｍｍｕｎ．３２・〜
３４４８、１９６７：Ｃ．Ａ．、（月、２９６７７ｒ）
１９６８）およびジベンゾ〔ｂ−ｆ〕チエピン類（ＣＯ
ｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅ瓜ＣＯｍｍｕｎ．、入
Ｊ，ｌ８５２、１９６８：Ｃ．Ａ．、６９、８６９５０
ｕ）１９６８）の合成に利用される。

キヌクリジニルエステル類（アメリカ特許第３４０５１
３４号で中枢神経興奮剤として特許請求されている）は
最終生成物の製造でｍ−ベンジルオキシ安息香酸を利用
する。

Ｂａｋｅｒ等は最近Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．ｌＯ、１１
２９（１９６７）で、安息香酸のフエナシルオキシおよ
びアセトニルオキシ誘導体のうち特定のものがα−キモ
トリプシンの抑制薬であることを不した。

最近、ペルキー特許第７２４１２１号でｍ−フルオル安
息香酸が鎮痛、解熱および脂質低下作用を持つと報告さ
れている。

この発明の脂質低下薬は下記式の新規化合物とそれらの
薬学的に許容される塩基性塩により表わされる。

上記式中Ｙはクロルまたはトリフルオルメチルであり、
Ｒ２は式ＲＣＣＨ２−（Ｒはメチルまたはフエニル基で
ある）のアシルメチル基から選択される。

上記化合物の製法は下記図式で示される。上に示した反
応は共に当業者によく知られた類似条件下で行なわれ、
反応不活性溶媒中でチオフエノール類を、少なくとも等
モル量の適当なハロゲン化物、Ｒ２−Ｈａｌと加熱する
ことからなる。

便宜上、このチオフエノールの塩基性塩（好ましいのは
ナトリウム塩）は、生成したチオフエノ−ルを単離せず
そのままで水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、
水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基のう
ちの１またはそれ以上を用いて生成する。少なくとも等
モル量の塩基を用い、１００％過剰まで用いてよい。用
いる溶媒はかなり変えることができ、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルア
ミド、アセトン、エタノール、メタノールおよび水から
選択される溶媒の１またはそれ以上からなる。

この発明の実施においては、反応不活性溶媒に必要なチ
オフエノールを溶カルた溶液または懸濁液を前記塩基の
１またはそれ以上で処理し、ついで適当なハロゲン化物
、Ｒ２−Ｈａｌを加える。

一般に、反応を高温、好ましくは７５〜１５０℃で行な
うのが有利である。反応時間は決定的なものではなく、
出発試薬の温度、濃度および反応性に左右される。良〜
中の収率で目的生成物を得るのには一般的に１〜１２時
間で十分である。生成物を単離する便利な方法は、冷却
した反応混合物を水で希釈し、ついで６Ｎ塩基で酸性に
することからなる。

生成した沈澱物をそれからｒ取し、乾燥し、そして適当
な溶媒から再結晶する。出発物質のチオフエノール類で
−Ｙがトリフルオルメチル基であり、アルキル化しよう
とするメルカブト基がこのトリフルオルメチル基のオル
ト位またはパラ位たある場合は例外ケースである。とい
うのはこれらチオフエノール類は前述の塩基性反応条件
ではアルキル化できないからである。この発明の化合物
のうち、式Ｈ′（′Ｙがトリフルオルメチル基であり、
Ｒ２Ｓ−がこのトリフルオルメチル置換基のオルト位ま
たはパラ位にある化合物は、必要なメルカプタンＲ２Ｓ
Ｈを用い、トリフルオルメチル置換基のオルト位または
パラ位にある芳香環ハロゲン原子を置換することにより
製造される。さらに、上記トリフルオルメチル置換ハロ
安息香酸の代わりに、対応するトリフルオルメチル置換
ハロベンゾニトリルを用いることがしばしば有利である
。このベンゾニトリルを反応完了後、適当な方法で加水
分解して上記安息香酸にできる。上記反応は一般的には
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたは
ヘキサメチルホスホルアミドのような中性溶媒中で、適
当なトリフルオルメチルハロ安息香酸またはそのニトリ
ルを、少なくとも等モル量（通常１０〜５０％過剰量）
の必要なアルコールまたはメルカプタンと接触させ、そ
してナトリウムメトキシドまたは水素化ナトリウムのよ
うな塩基の計算モル量の１〜２倍を用いることにより実
施される。

この反応は一般には８０〜１５０℃の高温で２〜１０時
間行なわれる。目的生成物は、反応混合物を水で希釈し
、ついで６Ｎ塩酸でＰＨを３に調整することにより単離
される。出発物質としてニトリル形を用いる例ではエタ
ノール／水酸化ナトリウム水溶液を用い、蒸気浴温度、
反応時間１２〜２４時間で上記生成物をついで加水分解
することにより安息香酸が得られる。

メルカプト基がトリフルオルメチル置換基のメタ位に位
置しているトリフルオルメチル安息香酸類は、前述の方
法で直接アルキル化できる。出発化合物として使用され
る対応するメルカプト安息香酸類は、市販品として入手
できるか．またはＮｅｗｍａｎ等〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ・・λユ・３９８０（１９６６）〕の方法を用い対応
するオキシ安息香酸類から合成するか、Ｔａｒｂｅｌｌ
等〔６０ｒｇａｎｉｃＳｙｒ１ｔｈｅｓｉｓ″，．ＣＯ
ｌｌ．第巻、ＪＯｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳＯｎｓｌｌｎｃ．
、ＮｅｗＹＯｒｋｓＮｅｗＹＯｒｋｌｌ９５５、第８０
９頁〕の方法を用い対応するアミノ安息香酸から合成で
きる。前者の方法は塩化ジメチルチオカルバミルでフエ
ノールをアシル化し、ついで熱転位してジメチルチオカ
ルバミン酸Ｓ−アリールとし、そして加水分解してチオ
フエノールとすることを教示している。後者の方法はジ
アゾニウム塩をエチルキサントゲン酸カリウムと反応さ
せ、得た中間体をついで加水分解してチオフエノールと
することを教示している。上記の適当なトリフルオルメ
チルハロ安息香酸およびそのベンゾニトリル類は化学文
献に十分開示されている。

この発明の化合物を製造する方法で用いられるアシル化
剤については、特定のハロゲン化フエナシルおよびアセ
チルが市販品として入手できる。

前に記したように、この発明の酸性化合物の特徴はそれ
らが塩基性塩を形成できることである。水性または非水
性媒質中で、この発明の酸化合物を適当な塩基と反応さ
せ該塩基性塩に転化させる。この塩の製造で適当に用い
られる塩基試薬は当然変えることができ、アルカリ土類
金属の水酸化物水素化物、アルコキシド類および炭酸塩
の他、有機アミン類、アンモニア、アルカリ金属の水酸
化物、炭酸塩、重炭酸塩、水素化物およびアルコキシド
類のような塩基が考えられる。これら塩基の代表例はア
ンモニア、１級アミン（例えばｎ−プロピルアミン、ｎ
−ブチルアミン、アニリン、シクロヘキシルアミン、ベ
ンジルアミン、ｐ−トルイジン、エチルアミン、オクチ
ルアミン）、３級アミン（例えばジエチルアニリン、Ｎ
−メチルピロリジン、Ｕ−メチルモルホリンおよび１・
５−ジアザピングロー〔４・３・０〕−ノネン）、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、
ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、水酸化マ
グネシウム、水素化カルシウムおよび水酸化バリウムで
ある。塩基性塩を形成するこの発明の化合物の化学治療
作用の利用においては、もちろん薬学的に許容される塩
を使用することが好ましい。

水不溶性、Ｏ高毒性、ないしは結晶性の不足のため一定
の薬学的適用においての使用に不適ないしはそれほど望
ましくない塩もあるが、これら水不溶性ないしは毒性塩
を、前述のように該塩を分解して対応する酸に転化する
か、別法として望ましい薬学的に許容される塩基性塩に
転化できる。これら薬学的に許容される塩のうち好まし
いのは陽イオンがアンモニア、ナトリウムまたはカリウ
ムである塩である。前に示したように、この発明の安息
香酸類はすべて哨乳動物の脂質低下薬としての治療用途
に容易に適している。

この点において有効性が顕著な薬は３−フエナシルチオ
一５−トリフルオルメチル安息香酸および２−フエナシ
ルチオ一５−クロル安息香酸である。この発明の生成物
のラツトにおける脂質低下作用を生体内（ＩｎｖｉｖＯ
）でテストする。

１６０〜２２０ｙの正常なスプラグードーリイ（Ｓｐｒ
ａｇｕｅ一Ｄａｗｌｅｙ）（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ
）雄ラツト４匹からなるグループに、２昼夜えさ時にテ
スト化合物を含むラツト用飼料を与える。

三日目の朝、麻酔をかけそして腹大動脈から採血した。
それからＣｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．、旦、３５３（１９５６
）に報告されたＪ．Ｊ．Ｃａｒｒと１．Ｊ．Ｄｒｅｋｔ
ｅｒの方法により血漿中の全コレステロール量を測定し
た。テストの多くはテスト化合物を飼料に０．１５〜０
．２５重量％混ぜて行ない、特に高い効能が予期される
例ではもつと低いレベル、０．０１〜０．１０重量％を
用いる。テスト化合物を投与した動物の血漿中のコレス
テロールレベルは、テスト化合物を投与しなかつた動物
の場合に比べ、十分低下していることがわかる。脂質低
下作用を測定するこの薬理テストは、同様な作用が人間
で期待できるという信頼すべき指標である。というのは
今迄ラツトで有効な化合物を人間でテストした場合、同
様な作用を示しているからである。ｐ−クロルフエノキ
シイソ酪酸のエチルエステル（アトロミド一Ｓとして市
販されている）は良く知られた臨床上有効なコレステロ
ール低下薬であり、ラツトテストで飼料中に０．２５％
のレベルで投与した時３０〜３５％のコレステロールを
低下させる。この発明の用途は咄乳動物一般の治療に向
けられているが、好ましい対象は人間である。

人間の治療に対する有効量の決定においては、動物試験
の結果がしばしば外挿法で処理され、動物試験の結果と
人間の場合の投与量の間に相違関係があると仮定される
。市販品として用いられる標準品が入手できる時は、人
間に用いる薬の投与量は、動物試験における該薬の作用
と標準品の作用とを比較して、しばしば決定される。例
えば、アトロミド一Ｓを標準脂質低下薬として用い、１
日２．０ｙの割合で人間に投与する。それから、もしこ
の発明の化合物が動物試験分析でアトロミド一Ｓに匹敵
する作用を持つならば、同様な投与量で人間において匹
敵する反応を与えるものと仮定される。明らかに、最終
的には医者が各人に最つとも適した投与量を決定するで
あろうし、また投与量は症状および投与する個々の薬の
薬力学的特性の他、個々の患者の年令、体重および反応
により変わるだろう。一般には初めは少量を投与し、序
々に投与量を上げながら最適レベルが決定されるだろう
。組成物を経口投与する時は、非経口的に投与された量
により得られるのと同じレベルを得るには、より多量の
活性成分が必要とされることが見出されるだろう。上記
要素に十分注意を払うと、人間の場合この発明の化合物
の有効一日量は、単一または分割投与で一般に０．３〜
５ｙ／日だろうと思われる。

これらの値は例示的なものであり、もちろんこれより高
いあるいは低い投与量域で利益があるケースが場合によ
つてはあるだろう。この発明の安息香酸類は単独で、ま
たは好ましくは薬学的に許容される担体と組み合わせて
投与できる。

それらを、様々な、薬学的に許容され、不活性な担体と
組み合わせた錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、粉
末、水性懸濁液または溶液、エリキシル剤、シロツプな
どの形にできる。使用する適当な担体には個体希釈剤ま
たは水性媒質および非毒性有機溶媒がある。この発明の
経口用薬学的組成物を、かかる目的に一般に用いられる
様様な薬物を使い、適当に甘味をつけ、付香できる。非
経口投与では、この発明の安息香酸類の水溶性塩の滅菌
水溶液のほか、該安息香酸類をゴマ油な（ルは落花生油
、またはプロピレングリコールの水溶液に溶かした溶液
ないしは懸濁液を使用できる。これら溶液は筋肉内また
は皮下投与に適している。、滅菌水溶液は、そのＰＨを
適当に調整し緩衝化し、必要ならば塩類またはグルコー
スで該液体希薄液を等張にするという条件で、さらに静
脈内注射に使用される。この明細書に開示した化合物は
また脂質代謝異常という他の面の解決にも役立つ。

この脂質代謝異常が多分、糖尿病、膵臓炎、冠状動脈性
心臓病、および脳血管性疾患における臨床上の問間の原
因であろう。それゆえ脂質代謝を調節するというこの発
明の多置換安息香酸類の能力は、上記疾患の治療におい
て有用であろう。以下の実施例は単に例示のために与え
たものであり、この発明の限定として解されるべきでは
なく、この発明の精神ないしは範囲から離れることなく
多くの変形が可能である。

実施例 １ ３−フエナシルチオ一５−トリフルオルメチル安息香酸
３−メルカプト−５−トリフルオルメチル安息香酸１．
３３７（６ミリモル）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１２
ｍ１、およびα−クロルアセトフエノン９３０▼（６ミ
リモル）をエタノール２０ｍ１に入れた混合物を室温で
１時間攪拌した。

この反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し、生成
した水相を１２Ｎ塩酸で酸性にした。分離した淡黄色油
状物は徐々に結晶化した。、沢取して１．８ｙ（融点１
３５〜１５０℃）を得た。分析用サンプルを１６５℃／
０．０５ｍｍで昇華させた。融点 １５３〜１５５℃ｏ 分析 計算値（Ｃｌ６ＨｌｌＯ３ＳＦ３）：Ｃ、５６，４７：
Ｈｌ３．２６ 実測値：Ｃ、５６．８４；Ｈ、２、８８ 実施例 ２ ２−フエナシルチオ一５−クロル安息香酸５−クロルチ
オサリチル酸１８．９７（０．１モル）α−クロルアセ
トフエノン１５．４７（０．１モル）および水酸化ナト
リウム８７（０．２モル）を、水４５ｍ１を含むエタノ
ール２００ｍ１に溶かした溶液を２時間加熱還流した。

減圧下上記アルコールの４分の１を留去後、混合物を塩
酸で酸性にし、沈殿生成物を沢取した（５、０７、融点
１５４〜１５６℃）。分析用サンプルは融点１５６〜１
５７．５℃だつた。分析 計算値（Ｃｌ５ＨｌｌＯ３ＳＣｌ）：Ｃ、５８．７２：
Ｈｌ３．６２ 実測値：Ｃ、５８．５９：Ｈｌ３．７４ 実施例 ３ 実施例２の方法に類似した方法で、クロルアセトフエノ
ンの替りにクロルアセトンを使い、対応する２−アセト
ニルチオ〜５−クロル安息香酸を製造した。

融点１３９〜１４０℃。

分析 計算値（ＣｌＯＨ９Ｏ３ＳＣｌ）：Ｃ、４９．０８；Ｈ
ｌ３，７ｌ 実測値：Ｃｌ４９．２ｌ；Ｈｌ３．８Ｏ 薬理実験例 体重１６０〜２２０Ｖの正常な（ＳｐｒａｇｕｅＤａｗ
ｌｅｙＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）雄ラツト４匹からな
るグループに、テスト化合物を含むラツト用食物を２昼
夜えさ時に与えた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｙはクロルまたはトリフルオルメチルであり；Ｒ
   ＿２は式▲数式、化学式、表等があります▼（ＲはＣＨ
   ＿３またはフェニル基である）のアシルメチル基である
   。 ）の安息香酸類およびそれらの薬学的に許容される塩基
   性塩の製造方法において、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｙは前記定義のとおりであるが、該トリフルオル
   メチル基はＳＨ基のオルト位またはパラ位である）；の
   チオフェノール化合物を少なくとも等モル量の式Ｒ＿２
   −Ｈａｌ（Ｒ＿２は前記定義通りであり；そしてＨａｌ
   はハロゲン原子である。 ）のハロゲン化物と反応させることからなる方法。