PL106915B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych Download PDFInfo
- Publication number
- PL106915B1 PL106915B1 PL20307870A PL20307870A PL106915B1 PL 106915 B1 PL106915 B1 PL 106915B1 PL 20307870 A PL20307870 A PL 20307870A PL 20307870 A PL20307870 A PL 20307870A PL 106915 B1 PL106915 B1 PL 106915B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- isoindolinyl
- lower alkyl
- acid
- Prior art date
Links
- -1 CARBOXYL Chemical class 0.000 title claims description 81
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 8
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- RIGLANWUDCRGIC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1N(CC2=CC=CC=C12)C1=C(C=C(C=C1)C(C(=O)O)C)Cl RIGLANWUDCRGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical group SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 3
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAHRBHUJJCXCOI-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C)C(C=C1)=CC(Cl)=C1N1CC2=CC=CC=C2C1)=O Chemical compound CCOC(C(C)C(C=C1)=CC(Cl)=C1N1CC2=CC=CC=C2C1)=O BAHRBHUJJCXCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 2
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUSJFOYTPNZTPW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1N(CC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)C(C(=O)O)C JUSJFOYTPNZTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANENLORAJJKWAA-UHFFFAOYSA-N 4-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O ANENLORAJJKWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical class OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NDXKNTBYOYHTOL-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(=O)OCC)=CC=C1N1CC2=CC=CC=C2C1 Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC)=CC=C1N1CC2=CC=CC=C2C1 NDXKNTBYOYHTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVIAEHWNLFWADR-UHFFFAOYSA-N CCC(C(O)=O)C(C=C1)=CC(Cl)=C1N(CC1=CC=CC=C11)C1=O Chemical compound CCC(C(O)=O)C(C=C1)=CC(Cl)=C1N(CC1=CC=CC=C11)C1=O WVIAEHWNLFWADR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000151018 Maranta arundinacea Species 0.000 description 1
- 235000010804 Maranta arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006159 Sabouraud's agar Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000012419 Thalia geniculata Nutrition 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001993 dermatopathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical group CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGESZMQKRMPXAN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(C(C)C(=O)OCC)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 KGESZMQKRMPXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- NSVFPFUROXFZJS-UHFFFAOYSA-N nickel;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Ni] NSVFPFUROXFZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- BMNDJWSIKZECMH-UHFFFAOYSA-N nitrosyl bromide Chemical compound BrN=O BMNDJWSIKZECMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008379 phenol ethers Chemical class 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000012449 sabouraud dextrose agar Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych a-/aminofenylo/-alifatycz- nych kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym A N oznacza grupe 2-izoindolinylo- wa lub l,2,3,4-czterowodoro-2-izochinolinylowa, przy czym jeden lub oba atomy wegla sasiadujace z atomem azotu w pierscieniu ewentualnie zawie¬ raja grupe ketonowa, Ph oznacza reszte fenyleno- wa ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilo¬ wa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alki- lotio, atomem chlorowca lub grupa trójfluoromety- lowa, Rj oznacza atom wodoru, nizsza grupe alki¬ lowa lub grupe cykloalkilowa, a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, lub nietoksycz¬ nych farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków.Zwiazki wedlug wynalazku wykazuja szczególnie wybitne dzialanie przeciwzapalne, a dalej znie¬ czulajace i przeciwgrzybicze i mozna je w prosty sposób przeprowadzac w odpowiednie farmakolo¬ gicznie czynne zwiazki.Okreslenie „nisko" lub „nizszy" stosowane przed lub po organicznych rodnikach, grupach lub zwiaz¬ kach oznacza, ze tak okreslone organiczne rodniki, grupy lul^ zwiazki zawieraja korzystnie do 7, zwla¬ szcza do 4 atomów wegla.Nizsza grupa alkilowa jest na przyklad grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n- w -butylowa, izobutylowa, II-rzed.butylowa, 111-rzed. butylowa, n-pentylowa, izopentylowa, neopentylo- wa, n-heksylowa, izoheksylowa, n-heptylowa lub i- zoheptylowa.Grupa cykloalkilowa zawiera korzystnie 3—7 czlonów w pierscieniu. Takimi grupami sa na przy¬ klad grupy: cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklo- pentylowa, cykloheksylowa lub cykloheptylowa. w Reszta fenylowa Ph zwiazana z grupa A N w polozeniu 2, korzystnie w polozeniu 3, a zwlaszcza w polozeniu 4, moze ewentualnie zawierac w po¬ zostalych polozeniach jeden lub kilka, korzystnie 1 lub 2, jednakowe lub rózne podstawniki, na przyklad jak nizsze grupy alkilowe, takie jak u- przednio wymienione, nizsze grupy alkoksylowe, jak np. metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylo- wa, izopropoksylowa, n-butoksylowa lub izobuto- ^ ksylowa, nizsze grupy alkilomerkaptanowe, np. grupy metylomerkaptanowe lub etylomerkaptano- we, albo atomy chlorowca, np. fluoru, bromu, lub jodu, albo grupy trójfluorometylowe. Reszta Ph oznacza w szczególnosci grupy 1,3- lub 1,4-fenyle- 9 nowe, /niskoalkilo/-l,3- lub -1,4-fenylenowe, /nisko- alkoksy/-l,3- lub -1,4-fenylenowe, /jedno lub dwu- chlorowco/-l,3 lub 1,4-fenylenowe albo /trójfluoro- metylo/-l,3- lub -1,4-fenylenowe.Funkcyjnymi pochodnymi kwasów o wzorze V, *• sa zwlaszcza majace zastosowanie w farmacji, nie- 106915106 915 toksyczne pochodne tych kwasów, korzystnie ich estry, na przyklad nizsze estry alkilowe. Solami sa na przyklad sole amonowe lub sole metali, jak rówujeA^ole atidyc{to z kwasami.Z belgijskiego ^tfuf patentowego nr 705 869 zna¬ ne sa pochodne kwasów a-fenyloalkanokarboksy- lowych} Wir&toydfy -rodnik fenylowy podstawio¬ ny jestjnonoeykUcznk grupa pirolowa. Zwiazki te wykazuja dzfal9nte-przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorzaczkowe.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku maja o wiele lepsze wlasnosci przeciw¬ zapalne, a ponadto wykazuja dzialanie przeciw- grzybicze.Wlasnosci farmakologiczne, zwlaszcza przeciwza¬ palne, mozna wykazac w badaniach przeprowa¬ dzanych na zwierzetach doswiadczalnych, korzy¬ stnie ssakach, jak myszy, szczury i swinki morskie, dalej w badaniach in vitro. Na przyklad w opi¬ sanej przez Wintera et al., Proc. Soc. Expl. Biol. a. Med, Bd lii, s. 544 (1962) metodzie doswiadczal¬ nej badania wlasnosci przeciwzapalnych, stosowa¬ no zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku w postaci roztworów wodnych lub zawiesin, zawierajacych na przyklad karboksymetylocelulo- ze albo glikol polietylenowy jako srodki ulatwia¬ jace rozpuszczenie.W badaniach przeprowadzonych na doroslych szczurach obu plci zwiazki te wprowadzano sonda zoladkowa w dawkach dziennych wynoszacych o- kolo 0,0001 do okolo 0,075 g/kg, korzystnie od oko¬ lo 0,0005 do okolo 0,05 g/kg, a zwlaszcza w daw¬ kach od okolo 0,001 do okolo 0,25 g/kg. Po uply¬ wie okolo godziny w lewa tylna lape zwierzecia doswiadczalnego wstrzykiwano 0,06 ml 1% zawie¬ siny karrageniny w wodnym roztworze soli fizjo¬ logicznej. Po 3—4 godzinach porównywano obje¬ tosc i/lub ciezar obrzeklej lewej tylnej lapy z pra¬ wa tylna lapa. Róznice miedzy obydwoma kon¬ czynami porównywano z róznica u zwierzat kon¬ trolnych przy czym porównanie to stanowilo mia¬ re dzialania przeciwzapalnego badanych zwiazków.Zbadano i porównano nastepujace zwiazki I—III otrzymane sposobem wedlug wynalazku i zwiazek IV znany z belgijskiego opisu patentowego nr 705 869.I kwas a-[3-chloro-4-/l-keto-2-izoindolino/-feny- lo]-propionowy II kwas a-(4-/l-keto-2-izoindQlinylo/-fenylo]-pro- pionowy III kwas «-£3-chloro-4-/2-izoindolihylo/-fenylol-pro- pionowy IV kwas «-{p-/l-pirylo/-fenylo]-propionowy Wskaznik terapeutryczny dla zwiazków I—III jest znacznie wyzszy niz dla zwiazku IV, co do¬ wodzi, ze zwiazki I—III wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku wykazuja o wiele skuteczniejsze dzialanie niz znany zwiazek porównawczy IV.Wedlug opracowanego przez Newboulda, Brit. J.Pharmacol. Chemotner., Bd. 21, s. 126 <1963), testu wywolawczego przy zapaleniu stawów, szczury u- czulano pod narkoza eterowa, za pomoca 0,05 ml !•/• wodnej zawiesiny karrageniny wstrzykiwanej do wszystkich 4 tylnych lap zwierzecia. Po uply¬ wie 24 godzin wstrzykiwano podskórnie w ogon 10 19 55 Zwiazek I II III IV Tablica mg/kg 5,6 4,2 65,0 LEso mg/kg 780,9 57,64 448,13 431 Wskaznik terapeu¬ tyczny 127 *4,3 107 6,2 zwierzecia 0,1 ml l*/t zawiesiny Mycobacterium bu- tyricum w oleju mineralnym. Zwiazki doswiadczal¬ ne podawano po uplywie 7 dni sonda zoladkowa w poprzednio opisany sposób w ciagu 14 dni.Szczury wazono raz w tygodniu i ustalano trzy razy w tygodniu wtórne artretyczne uszkodzenia, jak ich liczbe i nasilenie i porównywano z dany¬ mi dla zwierzat kontrolnych.Dzialanie przeciwgrzybicze mozna ustalic na przyklad w doswiadczeniach in vitro za pomoca plytkowej metody rozcienczeniowej, przy szczepach grzyba na przyklad Trichophyton, Microsporum lub Epidermopnyton, jak Trichophyton mentagrophy- tes, Trichophyton rubrum, Trichophyton sinii, Mi¬ crosporum canis, Microsporum grypseum lub Epi¬ dermophyton floceosum. Dzialanie przeciwgrzybi¬ cze mozna równiez wykazac w badaniach in vivo, na przyklad metoda opisana przez Molinasa, J.Invest. Derm., Bd 25, s. 33 (1965). W metodzie tej wstrzykuje sie swinkom morskim do wygolonego grzbietu homogeniczna zawiesine agarowa grzyba Trichophyton mentagrophytes z 10-dniowej hodow¬ li na agarze Sabouraud.Dzialanie 0,5—2°/t roztworami lub masciami za¬ wierajacymi substancje badana rozpoczyna sie po 24 godzinach i powtarza codziennie w ciagu 10 dni.W tym okresie czasu pobiera sie siersc i czesci skóry z 5 róznych miejsc powierzchni zakazonej i inkubuje subhodowle na plytkach z agarem od¬ powiednim do hodowli drobnoustrojów wywoluja¬ cych grzybice i przeprowadza badania rozwoju ho¬ dowli.Efekty analgetyczne mozna ustalic na przyklad na myszach metoda Siegmunda i wspólpr., Proc.Soc. Expl. Biol. Med., Bd 95, s. 729 (1957) przy podawaniu per os dawek od okolo 0,05—0,2 g/kg/ dzien.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac jako srodki o dzialaniu prze- ciwgrzybiczym i usmierzajacym ból, a zwlaszcza jako skuteczne srodki przeciwzapalne w leczeniu objawów artretycznych i dermatopatologicznych.Mozna je równiez stosowac jako produkty posred¬ nie do wytwarzania innych, farmakologicznie czyn¬ nych i cennych zwiazków.Szczególnie korzystnymi zwiazkami wytwarzany¬ mi sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym Ph przedstawia reszte fenylenowa ewentualnie podstawiona przez 1—2 nizsze grupy alkilowe, alkoksylowe, alkilomerkaptanowe, trój- fluorometylowe, albo atomy chlorowca, Hi oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe cy~5 106 915 6 kloalkilowa o 3—7 czlonach w pierscieniu, oraz nizsze estry alkilowe albo stosowane w farmacji nietoksyczne sole tych zwiazków, np. nietoksyczne sole amonowe, sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych lub sole addycyjne z kwasami.Szczególnie wyrózniajace sie wlasnosci przeciw¬ zapalne wykazuja zwiazki o wzorze 2, gdzie Am oznacza reszte 2-izoindolinylowa lub 1,2,3,4-cztero- wodoro-2-izochinolinylowa, przy czym w resztach tych jeden albo oba sasiadujace z atomem azotu w pierscieniu atomy wegla moga zawierac grupe ke¬ tonowa, Ra oznacza atom wodoru albo grupe al¬ kilowa lub alkoksylowa zawierajaca do 4 atomów wegla, grupe trójfluorometylowa albo atom chlo¬ rowca, R'i oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca do 4 atomów wegla albo grupe cy- kloalkilowa o 3—4 czlonach w pierscieniu, a R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa zawiera¬ jaca do 4 atomów wegla, jak grupe metylowa, ety¬ lowa, n-propylowa, izopropylpwa lub n-butylowa albo stosowane w farmacji nietoksyczne sole amo¬ nowe, sole metali alkalicznych, na przyklad sole sodowe lub potasowe, albo sole addycyjne sole z kwasami.Sposród tych zwiazków nalezy zwlaszcza wymie¬ nic zwiazki o wzorze 2, w którym Am oznacza grupe 2-izoindolinylowa, zwlaszcza l-keto-2-izoin- dolinylowa, jak równiez l,3-dwuketo-2-izoindoliny- lowa, l-keto-l,2,3,4-czterowodoro-2-izochinolinylowa albo l,3-dwuketo-l,2,3,4-czterowódoro-2-izochinoli- nylowa, Ra oznacza atom wodoru albo grupe trój¬ fluorometylowa albo atom chloru lub bromu a R'i oznacza atom wodoru albo grupe metylowa, ety¬ lowa, n-propylowa, izopropylowa lub cyklopropy- lowa, jak równiez estry metylowe lub etylowe al¬ bo sole, zwlaszcza stosowane w farmacji nieto¬ ksyczne sole amonowe, sodowe lub potasowe albo sole addcyjne z kwasami; zwiazki te, a zwlaszcza kwas an[3-chloro-4-/l-keto-2-izóindolinyló/fenylo]- -propionówy, wykazuja w wymienionych ukladach testowych, przy dawkach dziennych wynoszacych od okolo 0,001 do okolo 0,025 g/kg wybitne wlasno¬ sci przeciwzapalne.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym A N, Ph, R i Rj maja wyzej podane zna- czenie, polega wedlu* wynalazku na tym, ze zwia¬ zek o wzorze A N—Ph—CH(Ri)—Y, w którym A N, Ph i Ri maja wyzej podane znaczenia, a Y oznacza wolna, zestryfikowana lub wystepujaca w postaci soli grupe hydroksylowa, poddaje sie reak¬ cji z tlenkiem wegla i otrzymany kwas o wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w nizszy ester alki¬ lowy i/lub otrzymany zwiazek zawierajacy atom wodoru w polozeniu a poddaje sie metalizacji a nastepnie reakcji z reaktywnym estrem alkoholu o wzorze RiOH i/lub otrzymany zwiazek chlorow¬ cuje sie w reszcie aromatycznej Ph i/lub otrzy¬ many zwiazek przeprowadza sie w sól lub otrzy¬ mana sól przeprowadza sie w wolny.zwiazek i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.Zestryfikowana grupa hydroksylowa Y Jest ko¬ rzystnie grupa hydroksylowa zestryfikowana moc¬ nym kwasem mineralnym lub kwasem sulfono¬ wym, jak kwasem chlorowcowodorowym, siarko- 5 wym, niskoalkanosulfonowym lub kwasem benze- nosulfonowym, na przyklad kwasem solnym, bro- mowodorowym, metanosulfonowym, etanosulfono- wym, benzehosulfonowym lub kwasem p-tolueno- sulfonowym. Grupa hydroksylowa wystepujaca w *• postaci soli jest grupa hydroksylowa przeksztal¬ cona w odpowiednie ugrupowanie soli, jak ugru¬ powanie soli metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przyklad soli sodowej, potasowej lub wapniowej. 18 Tlenek wegla stosuje sie w warunkach obojet¬ nych, zasadowych lub kwasnych, na przyklad w obecnosci kwasu siarkowego, korzystnie pod wy¬ sokim cisnieniem i/lub w wysokiej temperaturze, na przyklad pod cisnieniem okolo 400 atmosfer i * w temperaturze okolo 300°, korzystnie w obecnosci metalu ciezkiego jako katalizatora, jak soli niklu lub kobaltu albo ich tochodnej karbonylowej. Tle¬ nek wegla mozna równiez wytworzyc in situ z odpowiednich odczynników, jak kwas mrówkowy ** w obecnosci wysokowrzacych kwasów mineralnych, jak kwas siarkowy lub fosforowy.Otrzymane zwiazki mozna w znany sposób prze-. prowadzac jedne w drugie. Na przyklad otrzyma- ne wolne kwasy mozna estryfikowac przy uzyciu alkoholi w obecnosci srodków estryfikujacych, jak mocnych kwasów, na przyklad kwasu chlorowodo¬ rowego, siarkowego, benzenosulfonowego lub p-to- luenosulfonowego, jak równiez dwucykloheksylo- karbodwuimidu albo zwiazków dwuazowych. Moz¬ na równiez otrzymane zwiazki przeprowadzic w odpowiednie halogenki kwasowe za pomoca odpo¬ wiednich srodków chlorowcujacych, jak halogen¬ ków tionylu, na przyklad chlorku tionylu, halogen- ku lub tlenochalogenku fosforu, na przyklad chlor¬ ku lub tlenochlorku fosforu.Otrzymane estry mozna hydrolizowac do wol¬ nych kwasów dzialaniem na przyklad odpowied¬ nich srodków zasadowych, jak wodnego roztworu 45 wodorotlenku metalu alkalicznego, albo przepro¬ wadzaj w inne estry, dzialajac alkoholami w obec-. nosci srodków kwasnych lub zasadowych, jak kwa¬ sów nieorganicznych lub .kompelksowych zwiaz¬ ków kwasowych metali ciezkich, jak równiez we- M glanami lub alkoholanami metali alkalicznych.W reszcie AN nie zawierajacej grupy ketonowej, ^j ,-¦•¦• mozna takie grupy przez utlenianie, na przyklad tlenem (np. tlenem powietrza) lub innymi lagod- b nymi srodkami utleniajacymi, jak poprzednio wy¬ mienionymi, wprowadzic do czesci zawierajacej a- tom azotu jako czlon pierscienia, zwlaszcza w jed¬ no lub obydwa polozenia sasiadujace z atomem azotu pierscienia, przy czym otrzymuje sie z ad- 6# powiednich zwiazków aminowych odpowiednie, zwiazki laktamowe albo zwiazki imidowe.Otrzymane estry lub sole mozna w polozeniu a wzgledem funkcyjnie przeksztalconej grupy kar¬ boksylowej poddac metalizacji, na przyklad •» jac metalami alkalicznymi lub ich pochodnymi,7 ltftftl5 8 jak organicznymi zwiazkami metali alkalicznych, na przyklad fenylkiem litowym lub trójfenylome- tylkiem sodowym, albo wodorkami metali alkalicz¬ nych, Jak wodorkiem sodowym, amidkami lub al¬ koholanami metali alkalicznych, a nastepnie pod¬ dac teakcji z reaktywnym estrem alkoholu o wzo¬ rze Hj—OH, Jak i z odpowiednim halogenkiem, i w ten sposób wprowadzic w polozenie a-grupe or¬ ganiczna Rf.Otrzymane zwiazki mozna poddac chlorowcowa¬ niu w czesci aromatycznej Ph, na przyklad przy zastosowaniu chlorowca, korzystnie w obecnosci kwasu Lewisa, na przygladach halogenku zela¬ za111, glinu, antymonu ni iub cyny iv aibo srodka chlorowcujacego, na przyklad kwasu chlorowodo¬ rowego w obecnosci nadtlenku wodoru albo chlo¬ ranu metalu alkalicznego, na przyklad chloranu so¬ dowego, halogenku nitrozylu, na przyklad chlor¬ ku nitrozylu lub bromku nitrozylu, chlorowcoimi- duf na przyklad bromosukcynimidu lub bromofta- limidu.W otrzymanych produktach fenolowych mozna poddac eteryfikacji fenolowe grupy hydroksylowe i merkaptanowe, przy zastosowaniu odpowiednich fenolanów metali, jak fenolanów metali alkalicz¬ nych lub tiofenolanów metali alkalicznych, dziala¬ jac reaktywnymi estrami nizszych alkanoli lub cy- kloalkanoli/jak halogenkami nieskoalkilowymi lub cykloalkilowymi, siarczanami lub sulfonianami ni- skoalkilowymi lub cykloalkilowymi oraz zwiazka¬ mi dwuazowymi, jak nizszymi dwuazoalkanami.Otrzymane etery fenoli mozna rozszczepic na przyklad dzialaniem mocnych kwasów lub kwas¬ nych soli, jak kwasu bromowodorowego i kwasu octowego oraz chlorowodorku pirydyny. Alifatyczne zwiazki hydroksylowe mozna odwadniac, Jak na przyklad poprzednio opisano.Otrzymany wolny kwas mozna w znany sposób przeprowadzic w sól, na przyklad przez reakcje wymiany z okolo stechiometryczna iloscia odpo¬ wiedniego srodka tworzacego sól, jak amoniaku, aminy albo wodorotlenku, weglanu lub wodoro¬ weglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem al¬ kalicznych. Tak otrzymane sole amonowe lub sole metali daja sie przeprowadzac w wolne kwasy dzialaniem kwasu, na przyklad kwasu solnego, kwasu siarkowego lub kwasu octowego, do osiag¬ niecia odpowiedniego pH.Otrzymany zwiazek zasadowy mozna przepro¬ wadzic w sól addycyjna z kwasem na przyklad przez reakcje z kwasem nieorganicznym lub or¬ ganicznym lub przy uzyciu odpowiedniego wy¬ mieniacza anionowego i wyodregnfenie utworzonej soli i nastepne przeprowadzenie w sól addycyjna.Otrzymana kwasowa sól addycyjna mozna dzia¬ laniem zasady, na przyklad wodorotlenku metalu alk&licznego, amoniaku lub wymieniacza jonowe¬ go, przeksztalcic w wolny zwiazek.ICwasowymi solami addycyjnymi sa stosowane w fiaffliacji nietoksyczne addycyjne sole z kwa¬ sami, na przyklad sole addycyjne z kwasami nie- organicznymi, jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy/fosforowy, azotowy lub nadchlorowy al¬ bo r kwasami organicznymi, zwlaszcza karboksy- \owym& M sulfonowymi kwasami organicznymi, jak mrówkowy, octowy, propionowy, bursztyno¬ wy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cy¬ trynowy, askorbinowy, maleinowy, hydroksymale- inowy, pirogronowy, fenylooctowy, benzoesowy, 4- -aminobenzoesowy, antranilowy, 4-hydroksybenzo- esowy, salicylowy, aminosalicylowy, embonowy lub nikotynowy, a takze metanosulfonowy, etanosulfo- nowy, hydroksyetanosulfonowy, etylenosulfonowy, benzenosulfonowy, chlorowcobenzenosulfonowy, to- luenosulfonowy, naftalenosulfonowy, sulfanilowy lub cykloheksylosulfaminowy.Wyzej wymienione, jak i inne sole, na przyklad pikryniany, moga byc równiez stosowane do oczy¬ szczania, jak i identyfikacji wolnych zwiazków; w ten sposób mozna wolne zwiazki przeksztalcac w ich sole; a te wydzielac z surowicy mieszaniny i z wyodrebnionych soli otrzymywac nastepne wol¬ ne zwiazki. Ze wzgledu na scisla zaleznosc miedzy nowymi zwiazkami w postaci wolnej i w postaci ich soli, okreslenie „wolne zwiazki" lub „sole" obejmuja zarówno sole jak i wolne zwiazki.Otrzymane mieszaniny izomerów mozna w zna¬ ny sposób rozdzielic na poszczególne izomery, na przyklad przez frakcjonowana destylacje lub kry¬ stalizacje i/lub chromatografie. Produkty racemicz- ne mozna rozdzielic na optycznie czynne izomery, na przyklad droga frakcjonowanej krystalizacji, przez wydzielanie z mieszanin soli bedacych dla- stereoizomerami, na przyklad kwasem d- lub 1- -winowym, albo d-a-fenyloetyloamina, d-a-/l-naf- tylo/-etyloamina albo 1-cinchonidyna i ewentual¬ nie wydzielic z soli wolne izomery optyczne.Wymienione poprzednio reakcje przeprowadza sie znanymi metodami, na przyklad ewentualnie w srodowisku rozcienczalników, korzystnie takich, które wobec skladników reakcji zachowuja sie o- bojetnie, a umozliwiaja ich rozpuszczanie i jezeli zachodzi potrzeba, w obecnosci katalizatorów, srodków kondensujacych lub zobojetniajacych, w atmosferze gazu obojetnego, na przyklad azotu, podczas chlodzenia lub ogrzewania i/lub pod zwie¬ kszonym cisnieniem.Wynalazek obejmuje równiez takie odmiany spo¬ sobu, w których zwiazki wyjsciowe stosuje sie w postaci soli.W sposobie wedlug wynalazku korzystnie sto¬ suje sie takie zwiazki wyjsciowe, które prowadza do tych zwiazków o wzorze 1, które zostaly po¬ przednio opisane jako szczególnie wartosciowe.Zwiazki wyjsciowe sa znane, a jesli sa zwiaz¬ kami nowymi, to zwiazki te mozna wytwarzac zna¬ nymi metodami. Zwiazki wyjsciowe o wzorze r\ A N—Ph—CH(Ri)—Y wytwarza sie przez wpro- w wadzenie lub utworzenie grupy A N, np. pod- dajac reakcji odpowiedni zwiazek, który w miej- /v sce grupy A N— zawiera wolna grupe aminowa, ze zwiazkiem o wzorze HO—A—OH lub jego reak¬ tywna pochodna.Zwiazki wyjsciowe o wzorze A N—Ph—CH(Ri) —Y, w których Y oznacza grupe hydroksylowa, u9 10ff»15 lf mozna wytwarzac poddajac zawiazki o wzorze A N—Ph—(—O)—(Rj), np. otrzymywane w zwyk- ly sposób metoda Friedel-Craftsa, redukcji wodor¬ kiem litowoglinowym lub zwiazkami Ri-magnezo- -halogenkowymi, w których Ri oznacza jedna z wymienionych reszt ograniczonych, albo poddajac reakcji zwiazki Grignarda zawierajace reszte o wzorze A N—Ph— ze zwiazkiem ketonowym o wzorze Ri—CH(=0). W tak otrzymanych zwiaz¬ kach benzyloalkoholowych mozna grupe hydroksy¬ lowa przeprowadzic w znany sposób w reaktywnie zestryfikowana grupe hydroksylowa lub grupe hy¬ droksylowa w postaci soli na przyklad dzialajac halogenkiem fosforu, halogenkiem tionylu lub ha¬ logenkiem sulfonylu wzglednie metalem alkalicz¬ nym lub metalem ziem alkalicznych.Zwiazki posrednie i zwiazki wyjsciowe otrzy¬ mywane wedlug wyzej wymienionych metod moz¬ na równiez przeprowadzac jedne w drugie wedlug metod opisanych dla zwiazków koncowych.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac na przyklad do wytwarza¬ nia preparatów farmaceutycznych, zawierajacych skuteczna ilosc substancji czynnej ewentualnie w mieszaninie z nieorganicznymi lub organicznymi, stalymi lub plynnymi stosowanymi w farmacji nosnikami, odpowiednimi do stosowania wewne¬ trznego, pozajelitowego i miejscowego.Korzystnie stosuje sie tabletki lub kapsulki ze¬ latynowe, zawierajace substancje czynna lacznie z rozcienczalnikiem, na przyklad laktoza, dekstro- za, cukroza, mannitolem, sorbitolem, celuloza i/lub gliceryna lub srodkami smarowymi, jak na przy¬ klad krzemionka, talk, kwas stearynowy lub jego sole, jak stearynian magnezowy lub wapniowy i/lub glikol polietylenowy; tabletki zawieraja równiez srodki wiazace, na przyklad krzemian magnezo- wo-glinowy, rózne rodzaje skrobi, jak z kukury¬ dzy, pszenicy, ryzu lub z korzenia strzalki wod¬ nej, zelatyne, tragant, metyloceluloze, sól sodowa karboksymetylocelulozy i/lub poliwinylopirolidon i ewentualnie srodki kruszace, na przyklad skrobie, agar, kwas alginowy lub alginian sodowy albo mieszaniny musujace i/lub srodki adsorbujace; bar¬ wniki, srodki zapachowe i slodzace.Preparaty do iniekcji sa korzystnie wodnymi roztworami izotonicznymi lub zawiesinami, a czop¬ ki i mascie przede wszystkim emulsjami lub za¬ wiesinami tluszczów. Preparaty farmaceutyczne moga byc sterylizowane i/lub zawierac srodki po¬ mocnicze, na przyklad srodki konserwujace, stabi¬ lizujace, zwilzajace i/lub emulgujace, srodki ulat¬ wiajace rozpuszczanie, sole do regulowania cisnie¬ nia osmotycznego i/lub bufory.Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie znany¬ mi sposobami, na przyklad konwencjonalnym spo¬ sobem mieszania, granulowania wzglednie drazet¬ kowania* Preparaty te zawieraja okolo 0,l9/t do okolo 75%, zwlaszcza od okolo lf/t do okolo 50*/§ substancji aktywnej oraz ewentualnie inne farma¬ kologicznie cenne substancje.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady, w których temperature podano w stopniach Celsju¬ sza.Przyklad I. Mieszanine 7,2 g a-[4-/2-izoiridoli- nylo/-fenylo]-etanolu, 1,5 g wody, 1,7 g karbonyl- * ku niklu, 0,5 g szesciowodnego chlorku niklu i 0,5 ml stezonego kwasu solnego w autoklawie pod¬ daje sie dzialaniu tlenku wegla pod cisnieniem 54 atmosfer, ogrzewa sie, wstrzasajac, w ciagu 18 godzin, w temperaturze zewnetrznej 300°C. Po o- io chlodzeniu autoklaw doprowadza sie do normalne¬ go cisnienia; odczyn mieszaniny doprowadza sie do wartosci pH 4 wodnym roztworem wodorotlenku sodowego.Mieszanine ekstrahuje sie eterem etylowym, eks- i* trakt organiczny przemywa woda, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z octanu etylu. Otrzymuje sie kwas «-{4/-2-izoindolinylo/-fe- nylo]-propionowy o temperaturze topnienia 247— 250aC.* Produkt wyjsciowy mozna otrzymac nastepujaco: Roztwór 2,4 g 4-/2-izoindolinylo/-acetofenonu w 30 ml etanolu zadaje sie 0,75 g wodorku sodowego i ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu 2 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna, nastepnie rozciencza » sie woda i zageszcza pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Ponownie rozciencza sie go woda i ekstra¬ huje eterem etylowym; ekstrakt organiczny suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac «-{4-/2-izoindolinylo/-fenylo]-etanol.* W podobny sposób wytwarza sie, przy uzyciu odpowiednich substancji wyjsciowych i ewentual¬ nie po wykonaniu dodatkowej reakcji, Jak na przyklad podano w ponizszych przykladach, naste¬ pujace zwiazki: ** ester etylowy kwasu a-(4-/2-izoindolinylo/-feny- loj-octowego o temperaturze topnienia 118—120°C po przekrystalizowaniu z eteru; ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-/l,3-dwuketc~ -2-izoindoIinylo/-fenyloj-propionowego o tempera- * turze topnienia 107—110°C po przekrystalizowaniu z eteru; ester etylowy kwasu a-{4-/2-izoindolinylo/-feny- lo]-propionowego o temperaturze topnienia 111— —113°C po przekrystalizowaniu 2 etanolu; * ester etylowy kwasu -czterowodoro-2-izochinolinylo/-fenylo]-octowego o temperaturze topnienia 89—91°C po przekrystalizo¬ waniu z etanolu; ester etylowy kwasu a-{3-chloro-4-/l-keto-2-izo- * indolinyIo/-fenylo]-propiOttowego o temperaturze topnienia 111—113°C; kwas a^3-chIoro-4-/l-keto-2-izoindolinylo/-feny- lof-propionowy o temperaturze topnienia 17&— I80°C; 15 kwas <*-[4-/l-keto-2-izoindolHiyIo/-fenylo]-octowy o temperaturze topnienia 206—208°C; ester etylowy kwasu lo/-fenylo]-octowego o temperaturze topnienia 111— —1I4°C; * ester metylowy kwasu a-[4-/l-keto-2-izoindofiny- lo/-fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 120—132°C; ester etylowy kwasu «-{4-/l-keto-2-izoindoliny- roMefryloj-propionowego o temperaturze topnienia * I04-106°C;11 106 915 12 ester n-propylowy kwasu a-{4-/l-keto-2-izoindoli- nylo/-fenylo]-propionowego o temperaturze topnie¬ nia 87—89°C; ester izopropylowy kwasu a-f4-/l-keto-2-izoindo- linylo/-fenylo]-propionowego o temperaturze top¬ nienia 118—121°C; ester izobutylowy kwasu a-{4-/l-keto-2-izoindoli- no/-fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 110—113°C; ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-/2-izoindoliny- lo/-fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 67—7G°C i temperaturze wrzenia 190—200°C/0,4 mm Hg; kwas a-[3-chloro-4-/l-keto-2-izoindolinylo/fenylo]- -maslowy o temperaturze topnienia 191—193°C; ester etylowy kwasu «-{3-chloro-4-/l-keto-2-izo* indolinylo/-fenylo]-maslowego o temperaturze wrze¬ nia 230—240°C/0,35 mm Hg; kwas a-{3-chlor0-4-/1-keto-2-izoindolinylo/-feny- lo]-«x-cyklopropylooctowy o temperaturze topnienia 242—245°C; ester etylowy kwasu a-(3-chloro-4-/l-keto-2-izo* indolinylo]-a-cyklopropylooctowego o temperaturze wrzenia 225—235°C/0,33 mm Hg; kwas a-cyklopropylo-a-[4-/l-keto-2-izoindolinylo/- -fenylo]-octowy o temperaturze topnienia 186— —188°*:; ester metylqwy kwasu a-cyklopropylo-a-[4-/l-ke- to-2-izoindolinylo/-fenylo]-octowego o temperaturze topnienia 98—101°C; ester etylowy kwasu a-cyklopropylo-ct-(4-keto-2- -izoindolinylo/-fenylo]-octowego o temperaturze topnienia 111—113°C; Przyklad II. Mieszanine 1 g estru etylowego kwasu a-[3-chloro-4-/2-izoindolinylo/-fenylo]-propio- nowego, 50 ml etanolu i 15 ml 20*/f wodnego roz¬ tworu weglanu potasowego utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 go¬ dziny i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie a mieszanine zakwasza 6n kwasem solnym do pH = 3 i eks¬ trahuje octanem etylu. Ekstrakt organiczny suszy sie, saczy i odparowuje. Pozostalosc przekrystali- zowuje sie z octanu etylu otrzymujac kwas t*-[3- -3-chloro-4-/2-izoindolinylo/-fenylo]-propionowy o temperaturze topnienia 148-—15Q°C.Przyklad III. Mieszanine 4,5 g estru etylowe¬ go kwasu a-[4-/l-keto-2-izoindolinylo/-fenylo]-pro- pionowego i 1,6 g wodorotlenku potasowego w 2 ml wody i 250 ml etanolu w atmosferze azotu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpu¬ szcza sie w wodzie, przemywa chloroformem, zak¬ wasza kwasem solnym i ekstrahuje octanem ety¬ lu.Ekstrakt organiczny suszy sie i odparowuje a pozostalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylu.Otrzymuje sie kwas a-[4-/l-keto-2-izoindolinylo/-fe- nyloj-propionowy o temperaturze topnienia 208— 210°C.Przyklad IV. Mieszanine 4,6 g estru etylo¬ wego kwasu a-[4-/2-izoindolinylo/-fenylo]-octowego i 80 ml 25% wodnego roztworu wodorotlenku so¬ dowego ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 3 godzin, nastepnie chlodzi sie i rozciencza woda.Mieszanine zakwasza sie kwasem solnym, osad odsacza i przekrystalizowuje z octanu etylu. Otrzy- • muje sie kwas a-[4-/2-izoindolinylo/-fenylo]-octowy o wzorze 3, który topi sie w temperaturze 237— —239°C.Przyklad V. Mieszanine 1,8 g estru etylowego kwasu a-{4-/2-izoindolinylo/fenylo]-propionowegov io 5 ml 50§/t wodnego roztworu wodorotlenku sodo¬ wego, 25 ml wody i 100 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 1/2 godziny i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Koncentrat rozciencza sie woda, otrzy- 19 mana zawiesine zakwasza sie 6n kwasem solnym do pH — 3 i ekstrahuje octanem etylu.Ekstrakt organiczny suszy sie, saczy i odparowu¬ je pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc kry¬ stalizuje sie z octanem etylu. Otrzymuje sie kwas 2* a-[4-/2-izoindolinylo/-fenylo]-propionowy o wzorze 4, który topi sie w temperaturze 247—250°C.Przyklad VI. Do roztworu 0,5 g estru etylo¬ wego kwasu a-(4-/2-izoindolinylo/-fenylo]-propiono- wego w 50 ml lodowatego kwasu octowego, mie- a» szajac, wkrapla sie 6 ml wysyconego chlorem lo¬ dowatego kwasu octowego i mieszanine odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodnym roztworze wodorowe¬ glanu sodowego i ekstrahuje eterem. a* Organiczny ekstrakt suszy sie, saczy i odparo¬ wuje. Pozostalosc poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym, przy czym jako eluent sto¬ suje sie mieszanine benzenu i heksanu (1:1). Jako glówny produkt otrzymuje sie ester etylowy kwa- M su «-[3-chloro-4-/2-izoindolinylo/-fenylo]-propiono- wego o wzorze 5; wartosc Rf — 0,30 (substancja wyjsciowa: Rf = 0,26) oraz jako drugi produkt otrzymuje sie ester etylowy kwasu a-(3,5-dwuchlo- ro-4-/2-izoindolinylo/-fenylo]-propionowego o wzo- 40 rze 6; Rf = 0,395.Przyklad VII. Przez stezony roztwór estru etylowego kwasu a-(3-chloro-4-/2-izoindolinylo/fe- nylo]-propionowego w dwumetyloformamidzie prze¬ puszcza sie w ciagu 2 godzin pecherzyki powietrza, «¦ mieszajac i utrzymujac temperature 60°C.Otrzymuje sie ester etylowy kwasu a-{3-chloro- -4-/l-keto-2-izoindolinylo/-fenylo]-propionowego o wzorze 7, który izoluje sie przez odparowanie mie¬ szaniny reakcyjnej pod zmniejszonym cisnieniem 80 i destylacje pozostalosci; produkt otrzymuje sie jako frakcje wrzaca w temperaturze 200—210°C/0,4 mm Hg.Kwas a-(3-chloro-4-/5-chloro-l-keto-2-izoindoliny- lo/^a-fenylo]-propionowy, oraz jego ester metylo- M wy, etylowy lub sole sodowe czy potasowe mozna otrzymywac wyzej opisanymi metodami stosujac odpowiednie substancje wyjsciowe. ii Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -/aminofenylo/-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o ogólnym wzorze 1, w którym A N oznacza10**15 13 14 grupe 2-izoindolinylowa lub l,2,3,4-czterowodoro-2- -izochinolinylowa, przy czym Jeden lub oba ato¬ my wegla sasiadujace z atomem azotu w pierscie¬ niu ewentaualnie zawieraja grupe ketonowa, Ph oznacza reszte fenylenowa ewentualnie podstawio¬ na nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylo- wa, nizsza grupa alkilotio, atomem chlorowca lub grupa trójfluorometylowa, Ri oznacza atom wodo- du, nizsza grupe alkilowa lub grupe cykloalkilowa a R oznacza atom wodoru, lub ich soli, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze A N—Ph—CH(Ri)— —Y, w którym A N, Ph i Rj maja wyzej podane znaczenia a Y oznacza wolna, zestryfikowana lub wystepujaca w postaci soli grupe hydroksylowa poddaje sie reakcji z tlenkiem wegla i ewentualnie otrzymany wolny zwiazek przeprowadza sie w sól lub otrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwia¬ zek i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdzie¬ la sie na poszczególne izomery. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji «-[4-/2-izoindolinylo/-fenylo]- etanol otrzymujac kwas a-[4-/2-izondolinylo/-feny- lo]- propionowy, który ewentualnie przeprowadza sie w sól. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji an[3-chloro-4-/2-izoindolinylo/- fenylo]-etanol otrzymujac kwas a-[3-chloro-4-/2- -izoindolinylo/-fenylo]-propionowy, który ewentual¬ nie przeprowadza sie w sól. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji a-{3-chloro-4-/l-keto-2-izoindo- linylo/-fenylo]-etanol otrzymujac kwas a-{3-chloro- -4-/l-keto-2-izoindolinylo/-fenylo]-propionowy, któ¬ ry ewentualnie przeprowadza sie w sól. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji a-{4-/l-keto-2-izoindolinylo/- -fenylo]-etanol otrzymujac kwas <*-{4-/l-keto-2- -izoindolinylo/-fenylo]-propionowy, który ewentu¬ alnie przeprowadza sie w sól. 6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a-/ /aminofenylo/-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o ogólnym wzorze 1, w którym AN oznacza grupe 2-izoidolinylowa lub l,2,3,4-czterowodoro-2- -izochinolinylowa, przy czym jeden lub oba atomy wegla sasiadujace z atomem azotu w pierscieniu ewentualnie zawieraja grupe ketonowa, Ph ozna¬ cza reszte fenylowa ewentualnie podstawiona niz¬ sza grupa alkilowa, alkoksylowa, alkilotio, atomem chlorowca lub grupa trójfluorometylowa, R% ozna¬ cza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub gru¬ pe cykloalkilowa a R oznacza nizsza grupe alkilo¬ wa, lub ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze AN—Ph—CHfRj)—Y, w którym AN, Ph i Ri maja wyzej podane znaczenie a Y oznacza wolna, zestryfikowana lub wystepujaca w postaci soli grupe hydroksylowa, poddaje sie reakcji z tlenkiem wegla i otrzymany kwas przeksztalca sie w nizszy ester alkilowy i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól i/lub otrzymana 10 15 mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze kwas a-(4-/2-izoindolinylo/-fenylo]-octowy prze¬ ksztalca sie w ester etylowy. 8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze kwas o-(3-chloro-4-l,3-dwuketo-2-izondolinylo/-fe- nylo]-propionowy przeksztalca sie w ester etylo¬ wy. 9. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze kwas «-(4-/2-izondolinylo/-fenylo]-propionowy prze¬ ksztalca sie w ester etylowy. 10. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -/aminofenylo/-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o ogólnym wzorze 1, w którym AN oznacza grupe 2-izoindolinylowa lub l,2,3,4-czterowodoro-2- -izochinolinylowa, przy czym jeden lub oba ato¬ my wegla sasiadujace z atomem azotu w pierscie¬ niu ewentualnie zawieraja grupe ketonowa, Ph oznacza reszte fenylowa ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa, alkoksylowa, alkilotio, ato¬ mem chlorowca lub grupa trójfluorometylowa, Ri oznacza nizsza grupe alkilowa lub grupe cykloalki¬ lowa a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, lub ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze AN-Ph-CH2—Y, w którym AN i Ph ma¬ ss ja wyzej podane znaczenie a Y oznacza wolna, ze¬ stryfikowana lub wystepujaca w postaci soli gru¬ pe hydroksylowa, poddaje sie reakcji z tlenkiem wegla i otrzymany zwiazek w postaci ewentualnie soli lub nizszego estru alkilowego, poddaje sie me¬ talizacji w polozeniu a a nastepnie reakcji z reak¬ tywnym estrem alkoholu o wzorze Ri -OH, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie i ewen¬ tualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w wolny kwas i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery. 11. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -/aminofenylo/-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o ogólnym wzorze 1, w którym AN oznacza grupe a-izoindolinylowa lub 1,2,3,4-czterowodoro- -2-izochinolinylowa, przy czym jeden lub oba ato¬ my wegla sasiadujace z atomem azotu w pier¬ scieniu ewentualnie zawieraja grupe ketonowa, Ph oznacza reszte fenylenowa podstawiona atomem chlorowca, Ri oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe cykloalkilowa a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, lub ich r\ soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze AN-Ph— —CH(Ri)—Y, w którym AN i Ri maja wyzej po- dane znaczenie, Ph oznacza reszte fenylenowa a Y oznacza wolna, zestryfikowana lub wystepujaca w postaci soli grupe hydroksylowa poddaje sie reakcji z tlenkiem wegla i otrzymany zwiazek, ewentualnie w postaci soli lub nizszego estru al¬ kilowego, chlorowcuje sie w reszcie aromatycznej Ph i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w wolny kwas i/lub otrzymana mieszanine izo¬ merów rozdziela sie na poszczególne izomery.106 915 A^N-Ph-CH-C-OR -. y Wzór 1 CH2 Arrr 0 -CH-C-OR 1 i , Ra Ri O Wzór 2 nr2
Claims (11)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -/aminofenylo/-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o ogólnym wzorze 1, w którym A N oznacza10**15 13 14 grupe 2-izoindolinylowa lub l,2,3,4-czterowodoro-2- -izochinolinylowa, przy czym Jeden lub oba ato¬ my wegla sasiadujace z atomem azotu w pierscie¬ niu ewentaualnie zawieraja grupe ketonowa, Ph oznacza reszte fenylenowa ewentualnie podstawio¬ na nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylo- wa, nizsza grupa alkilotio, atomem chlorowca lub grupa trójfluorometylowa, Ri oznacza atom wodo- du, nizsza grupe alkilowa lub grupe cykloalkilowa a R oznacza atom wodoru, lub ich soli, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze A N—Ph—CH(Ri)— —Y, w którym A N, Ph i Rj maja wyzej podane znaczenia a Y oznacza wolna, zestryfikowana lub wystepujaca w postaci soli grupe hydroksylowa poddaje sie reakcji z tlenkiem wegla i ewentualnie otrzymany wolny zwiazek przeprowadza sie w sól lub otrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwia¬ zek i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdzie¬ la sie na poszczególne izomery.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji «-[4-/2-izoindolinylo/-fenylo]- etanol otrzymujac kwas a-[4-/2-izondolinylo/-feny- lo]- propionowy, który ewentualnie przeprowadza sie w sól.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji an[3-chloro-4-/2-izoindolinylo/- fenylo]-etanol otrzymujac kwas a-[3-chloro-4-/2- -izoindolinylo/-fenylo]-propionowy, który ewentual¬ nie przeprowadza sie w sól.
- 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji a-{3-chloro-4-/l-keto-2-izoindo- linylo/-fenylo]-etanol otrzymujac kwas a-{3-chloro- -4-/l-keto-2-izoindolinylo/-fenylo]-propionowy, któ¬ ry ewentualnie przeprowadza sie w sól.
- 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji a-{4-/l-keto-2-izoindolinylo/- -fenylo]-etanol otrzymujac kwas <*-{4-/l-keto-2- -izoindolinylo/-fenylo]-propionowy, który ewentu¬ alnie przeprowadza sie w sól.
- 6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a-/ /aminofenylo/-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o ogólnym wzorze 1, w którym AN oznacza grupe 2-izoidolinylowa lub l,2,3,4-czterowodoro-2- -izochinolinylowa, przy czym jeden lub oba atomy wegla sasiadujace z atomem azotu w pierscieniu ewentualnie zawieraja grupe ketonowa, Ph ozna¬ cza reszte fenylowa ewentualnie podstawiona niz¬ sza grupa alkilowa, alkoksylowa, alkilotio, atomem chlorowca lub grupa trójfluorometylowa, R% ozna¬ cza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub gru¬ pe cykloalkilowa a R oznacza nizsza grupe alkilo¬ wa, lub ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze AN—Ph—CHfRj)—Y, w którym AN, Ph i Ri maja wyzej podane znaczenie a Y oznacza wolna, zestryfikowana lub wystepujaca w postaci soli grupe hydroksylowa, poddaje sie reakcji z tlenkiem wegla i otrzymany kwas przeksztalca sie w nizszy ester alkilowy i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól i/lub otrzymana 10 15 mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.
- 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze kwas a-(4-/2-izoindolinylo/-fenylo]-octowy prze¬ ksztalca sie w ester etylowy.
- 8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze kwas o-(3-chloro-4-l,3-dwuketo-2-izondolinylo/-fe- nylo]-propionowy przeksztalca sie w ester etylo¬ wy.
- 9. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze kwas «-(4-/2-izondolinylo/-fenylo]-propionowy prze¬ ksztalca sie w ester etylowy.
- 10. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -/aminofenylo/-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o ogólnym wzorze 1, w którym AN oznacza grupe 2-izoindolinylowa lub l,2,3,4-czterowodoro-2- -izochinolinylowa, przy czym jeden lub oba ato¬ my wegla sasiadujace z atomem azotu w pierscie¬ niu ewentualnie zawieraja grupe ketonowa, Ph oznacza reszte fenylowa ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa, alkoksylowa, alkilotio, ato¬ mem chlorowca lub grupa trójfluorometylowa, Ri oznacza nizsza grupe alkilowa lub grupe cykloalki¬ lowa a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, lub ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze AN-Ph-CH2—Y, w którym AN i Ph ma¬ ss ja wyzej podane znaczenie a Y oznacza wolna, ze¬ stryfikowana lub wystepujaca w postaci soli gru¬ pe hydroksylowa, poddaje sie reakcji z tlenkiem wegla i otrzymany zwiazek w postaci ewentualnie soli lub nizszego estru alkilowego, poddaje sie me¬ talizacji w polozeniu a a nastepnie reakcji z reak¬ tywnym estrem alkoholu o wzorze Ri -OH, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie i ewen¬ tualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w wolny kwas i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.
- 11. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -/aminofenylo/-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o ogólnym wzorze 1, w którym AN oznacza grupe a-izoindolinylowa lub 1,2,3,4-czterowodoro- -2-izochinolinylowa, przy czym jeden lub oba ato¬ my wegla sasiadujace z atomem azotu w pier¬ scieniu ewentualnie zawieraja grupe ketonowa, Ph oznacza reszte fenylenowa podstawiona atomem chlorowca, Ri oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe cykloalkilowa a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, lub ich r\ soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze AN-Ph— —CH(Ri)—Y, w którym AN i Ri maja wyzej po- dane znaczenie, Ph oznacza reszte fenylenowa a Y oznacza wolna, zestryfikowana lub wystepujaca w postaci soli grupe hydroksylowa poddaje sie reakcji z tlenkiem wegla i otrzymany zwiazek, ewentualnie w postaci soli lub nizszego estru al¬ kilowego, chlorowcuje sie w reszcie aromatycznej Ph i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w wolny kwas i/lub otrzymana mieszanine izo¬ merów rozdziela sie na poszczególne izomery.106 915 A^N-Ph-CH-C-OR -. y Wzór 1 CH2 Arrr 0 -CH-C-OR 1 i , Ra Ri O Wzór 2 nr2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US84324469A | 1969-07-18 | 1969-07-18 | |
| CH1383169A CH577480A5 (en) | 1969-07-18 | 1969-09-12 | Alpha-aminophenyl aliphatic carboxylic acids - useful as anti-inflammatory agents, analgesics and anti-mycotics |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL106915B1 true PL106915B1 (pl) | 1980-01-31 |
Family
ID=25713104
Family Applications (9)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL18795570A PL102674B1 (pl) | 1969-07-18 | 1970-07-16 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych |
| PL20307570A PL103092B1 (pl) | 1969-07-18 | 1970-07-16 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-(aminofenylo)-alifatycznych kwasow karboksylowych |
| PL20307470A PL103089B1 (pl) | 1969-07-18 | 1970-07-16 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych |
| PL20307770A PL104897B1 (pl) | 1969-07-18 | 1970-07-16 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych |
| PL20307670A PL104401B1 (pl) | 1969-07-18 | 1970-07-16 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych |
| PL20307370A PL103088B1 (pl) | 1969-07-18 | 1970-07-16 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-(aminofenylo)-alifatycznych kwasow karboksylowych |
| PL20307970A PL106429B1 (pl) | 1969-07-18 | 1970-07-16 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych |
| PL20307870A PL106915B1 (pl) | 1969-07-18 | 1970-07-16 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych |
| PL20307270A PL103087B1 (pl) | 1969-07-18 | 1970-07-16 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-(aminofenylo)alifatycznych kwasow karboksylowych |
Family Applications Before (7)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL18795570A PL102674B1 (pl) | 1969-07-18 | 1970-07-16 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych |
| PL20307570A PL103092B1 (pl) | 1969-07-18 | 1970-07-16 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-(aminofenylo)-alifatycznych kwasow karboksylowych |
| PL20307470A PL103089B1 (pl) | 1969-07-18 | 1970-07-16 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych |
| PL20307770A PL104897B1 (pl) | 1969-07-18 | 1970-07-16 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych |
| PL20307670A PL104401B1 (pl) | 1969-07-18 | 1970-07-16 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych |
| PL20307370A PL103088B1 (pl) | 1969-07-18 | 1970-07-16 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-(aminofenylo)-alifatycznych kwasow karboksylowych |
| PL20307970A PL106429B1 (pl) | 1969-07-18 | 1970-07-16 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL20307270A PL103087B1 (pl) | 1969-07-18 | 1970-07-16 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-(aminofenylo)alifatycznych kwasow karboksylowych |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (9) | PL102674B1 (pl) |
| SU (7) | SU472499A3 (pl) |
-
1970
- 1970-07-16 PL PL18795570A patent/PL102674B1/pl unknown
- 1970-07-16 PL PL20307570A patent/PL103092B1/pl unknown
- 1970-07-16 SU SU1768848A patent/SU472499A3/ru active
- 1970-07-16 PL PL20307470A patent/PL103089B1/pl unknown
- 1970-07-16 PL PL20307770A patent/PL104897B1/pl unknown
- 1970-07-16 SU SU1846641A patent/SU471715A3/ru active
- 1970-07-16 SU SU1774417A patent/SU473357A3/ru active
- 1970-07-16 SU SU1774416A patent/SU471714A4/ru active
- 1970-07-16 PL PL20307670A patent/PL104401B1/pl unknown
- 1970-07-16 SU SU1774421A patent/SU460618A3/ru active
- 1970-07-16 PL PL20307370A patent/PL103088B1/pl unknown
- 1970-07-16 SU SU1774420A patent/SU479283A3/ru active
- 1970-07-16 SU SU1774418A patent/SU455529A3/ru active
- 1970-07-16 PL PL20307970A patent/PL106429B1/pl unknown
- 1970-07-16 PL PL20307870A patent/PL106915B1/pl unknown
- 1970-07-16 PL PL20307270A patent/PL103087B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL104401B1 (pl) | 1979-08-31 |
| PL103087B1 (pl) | 1979-05-31 |
| PL102674B1 (pl) | 1979-04-30 |
| SU473357A3 (ru) | 1975-06-05 |
| PL103092B1 (pl) | 1979-05-31 |
| SU472499A3 (ru) | 1975-05-30 |
| PL103088B1 (pl) | 1979-05-31 |
| SU460618A3 (ru) | 1975-02-15 |
| PL106429B1 (pl) | 1979-12-31 |
| SU455529A3 (ru) | 1974-12-30 |
| SU471715A3 (ru) | 1975-05-25 |
| PL103089B1 (pl) | 1979-05-31 |
| SU479283A3 (ru) | 1975-07-30 |
| PL104897B1 (pl) | 1979-09-29 |
| SU471714A4 (ru) | 1975-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0039051A2 (en) | Mannich-base hydroxamic acid prodrugs for the improved bioavailability of non-steroidal anti-inflammatory agents, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing them | |
| CA1275102A (en) | Intermediates for diphenyl and phenyl pyridyl anti- histamines | |
| DE3035086C2 (pl) | ||
| US3707549A (en) | Alpha-substituted hydrocinnamic acids and derivatives thereof | |
| DE3211934A1 (de) | Salicylsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung | |
| US4342782A (en) | 1-(Substituted-aminoalkoxyphenyl)-2-methylene-1-alkanones, compositions and use thereof | |
| US4390537A (en) | 1-(Substituted-aminoalkoxyphenyl)-2-methylene-1-alkanones, compositions and use | |
| GB1587084A (en) | Thiophene derivatives | |
| PL106915B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych | |
| US3933835A (en) | New aliphatically substituted aryl-chalcogeno-hydrocarbon derivatives | |
| NZ226621A (en) | Di-tert butyl phenols substituted by alkoxy, benzyloxy, or benzylthio groups; pharmaceutical compositions containing them | |
| CH574921A5 (en) | Anti-inflammatory alpha-aminophenyl carboxylic acids | |
| PL93913B1 (pl) | ||
| GB2027022A (en) | Pyridoxine derivatives and their use | |
| US3998955A (en) | Antihypertensive compositions | |
| DE3718765C2 (pl) | ||
| US3907816A (en) | 1-Alkyl-2-(pyridylthiomethyl)-5-nitro-imidazoles and derivatives thereof as well as process for their manufacture | |
| US4000183A (en) | Adamantyl-phenoxy- and phenylthio-alkyl-alkanoyl esters | |
| US3320306A (en) | Process for the preparation of 4-(2-methylenealkanoyl)phenoxy alkanoic acids by decarboxylation | |
| US4000144A (en) | Adamantyl-phenylthioalkane derivatives | |
| DE1913742A1 (de) | Tertiaere aliphatische Aminosaeuren | |
| PL99354B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych | |
| PL116517B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids | |
| US4013719A (en) | Adamantyl phenoxy alkylamides | |
| US3984560A (en) | Composition for and method of treating disease caused by protozon |