PL104897B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 31.12.1979 104897 Int. Cl.2 C07D 209/02 C07D 221/02 C07C 101/447 C07C 101/453 Twórcawynalazku Uprawniony z patentu: Ciba — Geigy AG., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych a-(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylowych Przedmioiteim wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych a-/aimiinofenylo/-alifatyicz- nych kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym AN oznacza dwucyklilczna grupe alke- 5 nylenoaminoiwa o li—3 wiazaniach podwójnych i —6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewenftuialniiie podstawiona przez (nizsze grupy alkilowe, wolne;, zestryfikowane lub zefteryfikowane grupy hydro¬ ksylowe lub merkai^tainowe albo grupy kietono|we, Ph oznacza reszte fenylenowa ewentualnie pod¬ stawiona przez ii—2 podstawniki sposród takich" jak nizsza grupa alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeiteiryfikowafna grupa hydroksylowa lub -mer- kaptanowa, grupa trójfluorometylowa, nitrowa, a- minowa, riizszia grupa dwualkiloaminowa,' nizsza grupa alkandiloaminolwa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa kanbokisylowaj, grupa cyjamo- wa, karbamoilowa; nizsza grupla dwualkilokarbiamp- ilowa, nizsizaocgrupa alfciilosulfonylowa; ,grupa sulfo¬ nowa, sulfamylowa, nizsza grupa dwualkillosuilfamy- lowa lub .atom chlolrowoa, Ri oznacza atom wodoru, nizsza grupe laUkiiowa, nizsiza grupe alkenyloiwa, cykloalkilowa, cykloalkenylowa, cykloalkllo-nfisko- alkilowa lub c^loaikenylo-niskoalkilowa, a R ozna¬ cza atom wodoru lub .nizsza grupe alkilowa lub iloh nietoksycznych, fairmakologiiaznóje dopuszczalnych so¬ li. Zwiazki .wywarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja szczególnie wybitne dzialanie prize- diiwzapakie, a .daliej znieczulajace i przecdwgrzybi¬ cze i mozna je w (prosty sposób przeprowadzac w odpowiednie farmakologicznie czynne zwiazki.

Okreslenie „nisko" lub „nizszy" stosowane przed lub po rodnikach arganiiciznych, grupach lub zwiaz¬ kach oznacza, ze tak okreslone rodnika organiczne, grupy lub zwiazki zawieraja korzystnie do 7, zwla¬ szcza nie wiecej jak 4 atomy wegla.' Nizsza grupa alkilowa jest na przyklad grupa metylowa, etylowa^ n^propylowa, izopropylowe n- ^butylowa, iizioibultylowa, Il-frzed. butylowa^ Illnrzed. -butylowa, n-penltylowai, iiizopentylowa, neopentylo- wa, n-heksylowa, iizoheksylowa, n-ihejptylowa albo izohelptylowa. ' . ' ~" Nizsza grupa alkenylowa jest na przyklad grupa winylowa, allilowa, metyloalliloiwa, 3-butenylowa albo il^penltenyloiwaL Grupa cyklo-alkilowa albo grupa cykloalkenylo¬ wa zawiera korzystnie 3—7 atomów wegla w piers¬ cieniu i ewentualnie moze jbyc podstawiona nie wiecej jak 4 nizszymi grupami alkilowymi. Gru¬ pami takimi sa na przyklad grupy: -cyiklopropylo- wa,, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa lub icykloheptyliowa, 2- 3-cyklopentenylowa albo 1,2- lub 3^cyklohekseny- lowia, które moga zawierac do 4, korzystnie 1 albo 2 nizsze grupy alkilowe, a zwlaszcza gnipy metylo¬ we.

Reszta cykloailkiilo-niiskoalkajlofwa albo cykloalke- nylo-niiskoalkiiowa jeslt jedna z poprzednio wy- 104 897104 897 mieniorrycih grup, zawierajaca korzystnie do 4 a- tomów wegla, nizsza grupa alkilowa zwiazana w dowolnym polozeniu, korzystnie przy koncowym atomie wegla" z jedna z wymienionych grup cyklo- alkilciwych lub 'Cyklcalkenylowych, takimi resztami sa na przyklad grupy cyklopropylonietylowa, 2-cy- ¦ klcpentylcetylowa lub 3-cyklopentenylometylowa.

Reszta fenylowa Ph awiazana z grupa AN w po- lozeniu 2, korzystnie w polozeniu 3, a zwlaszcza w -polozeniu 4, moze ewentualnie zawierac w po¬ zostalyeh polozeniach jeden lub kilka, kiorzysitoie 1 lub 2, jednakowe lub rózne podstawniki, na przy¬ klad jak nizsze • grupy alkilowe, takie jak uprzed¬ nio wymienione, walne, zeteryfikowane lub ze- .stryfikowane grupy hydroksylowe lub merkaptano- we, jak grupy n!iskoalkoksyloiwe, na przyklad me- toksylcwia, etoksylowa, n-pricpoksylowa, izopropo- ksylowa; n-butckisyloiwa lub izobutaksylowa, grupy niskoialkilornerkiaptanofwe, na przyklad grupy, mety- Icimerkaptanawe albo etylomerkaptanawe albo alto- my chlorowca, na przyklad fluoru, bromu lub jodu, grupy trójflucrometylowe, grupy nitrowe, grupy a- ri|inioiwe, korzystnie dwuniiskoalkiloaminowe, na przyklad dwumetyloaminowa, N-etylo-N-meityloa- minowa, dwuetyloiamihowa, dwu-n-propylóaimiinowa, dwu'iizopropyloaminowa, dwu^n-butyloamiinowa lub dwuizcibutyloaminowa, grupy niskoalkenyioamino- we, na przyklad piroHdynowa, piperydynowa, piro- linowa ii piperydeinowa, oraz monoazowe, imono- oksazciwe lub inoinioltiaialkilehoamliinorwie, na przy¬ klad grupy piperazynowe, 4-niskoalkiilopiperazyno- we, marfGlinowe lub tiomorfolinowe albo nisko- alkanoiioaiminowe, na przyklad grupy acettyloami- nciwe lub piwaloolloaminowe, jak I ewentualnie fun- kcyjnliie zmodyfikowane grupy karboksylowe, jak grupy karbometoiksyloiwa lub karfooetoklsylowa, e- wentualnie na przyklad grupy karbamolilawe pod¬ stawione przy azocie reisztami niskoalkilowymi, jak dwunisjkoalkilokarbamoilawa, na przyklad grupy dwumetylokarbaimioiilowe albo grupy cyjanowe, ni- skoalkilosulfonowe, na prayklad grupy meitylo-siul- foinylowe lub " etylosulfonylowe, albo ewentualnie funkcyjnie zmodyfikowane grupy sulfonowe, jak e- wentuailnlie N-podstawione .grupy sulfamylowe, na przyklad dwuniskoalkilosulfamylowe, jak dwumety- loisulfamylowa.

Reszta Ph oznacza w szczególnosci grupy 1,3- lub l,4-fenyleinowe) /miiskoalkilo/-l,3 lub -li,4-feny- lenowe, /nJiskoalkokisy/-l,3- lub -1.1,4-fenylenoiwe, /je¬ dno lub dwuchlorowco/-il,3 lub 1,4-fenylenowe, Airój- fluorometylo/-l,3- lub ^1,4-fenylenowe, /nitroM^- lub -1,4-fenylenówe, /amino/-il,3- albo -1,4-fenyle¬ nowe, /dwuniskcaMiloam'iino/-l,3- lub 1,4-fenylenowe albo /iniskoalkilenoamino/-l,3 lub -)l,4^fenylenowe, Dwucykliczna grupa alMilenoaminowa jest zwla¬ szcza odpowiednia 5—6 czlonowa reszta pierscienio¬ wa zawierajaca w czesci cyklicznej 1—h3 wiazania poidwójne, eiwentualnie podstawiona nJizej wymie¬ nionymi podstawnikami.' Reszta ta jest przede wszy¬ stkim reszta tenzoalkenylenoaminowa albo pdpo- wiednia ireszta dwuwodoro- lub czterowodoro-ben- zeno-alkenyloaimlLnowa, w której czesc alkenyloami- nowa zawiera 5—6 czlonów w pierscieniu li która <20 40 45 BO 55 ewentualnie w czesci aromatycznej, jak na przy¬ klad w reszcie fenylenowej Ph, moze byc pod¬ stawiona zwlaszcza przez nlizsze grupy alkilowe, wolne,, (zeteryfikowane lub zestryfikowane grupy hydroksylowe lub imerkaiptanowe, na przyklad gru¬ py niskoalkoksylowe lub nislkoalkainolilowe, jak rów- nliez przez atomy chlorowca, a w czesci alifatycz¬ nej równiez przez grupy ketonowe i tionowe. Ta¬ kimi grupami sa na pirzyklad grupy: iHindolinylo- wa, 2-izoiodolinylowa, 1,,2,3,4-iczteroiwiodoiro-il-chino- linylcwa luib lli,2,31,4-czterowodioro-2HizoQhi!nol;inylawa, jak równliez ^S^^ozterowodoro-l-indolinylawa, 4, ,6,7-iozterowodioiro-2HizOinojolinyIowa, 4,7^dwiuwado- ro-1-djndolinylowa, 4,7-dwowodiOiro-2-izoiinidoilinylowa, 1,2,3,4,5,6,,7,8-osmiowodoro-l^cihinolJiinylowa,, 1,2,3,4,5^ 6,7,8-osmiiowodoro-2-izochilniolinylawa, 1,2,3,4,5,8- ^szesoiowodioro-1 -ichindlliinylowa lub 1?2,3,4,5,8-szes- idiowOidoro-2-izochinolinylowa, które ewentualnie, na przyklad jak podanoi,i moga zosltac podstawione.

Funkcyjnymi pochodnymi sa na przyklad pochod¬ nie Ikwasów o wzorce 1, zwlaszcza majace zastoso¬ wanie w farmacji, nietoksyczne, pochodne tych kwasów, korzystnie ich estry, na /przyklad nizsze estry alkilowe.

Dalszymi funkcyjnymi pochodnymi sa takze po¬ chodne aminowe, jak N-tlenki albo nliskoalkilawe lub aryloniskoalikilowe czwartorzedowe sole amo¬ niowe, w których aryl przedstawia korzystnie e- wenltualnie podstawiona reszte £enylowa jak na przyklad reszta Ph. Solami sa na przyklad sole a- monoiwe lub sole metali, jak równiez sole addycyj¬ ne z kwasami.

Z belgijskiego opisu patentowego nr 705869 znane sa pochodne! kwasów a-fenyloalkanokarboksylaWych, w których, rodnik fenyIowy podstawiany jest mo- nocykliiczna grupa pliirolowa. Zwiazki te wykazuja dzialanie przeciwzapalne,, przeciwbólowe i przeciw¬ goraczkowe.

Nowe zwiazki wyitwarzane ispoisobem wedlug wy¬ nalazku maja lepsze wlasnosci przeiciiwzapalne, a ponadto wykazuja dzialanie przeciwgrzybicze.

Wlasnosci fairmakologiczne, zwlaszcza przeciwza¬ palne, mozna wykazac W badaniach przeprowadzo¬ nych na zwierzetach doswiadczalnych, korzystnie asakadh, jak myszy, szczury ii swinki morskie, da¬ lej w badaniach ain, vitro. Na przyklad w opisanej przez Wintera et al. Proc. Sac. Expl. a. Med., Bd 111, £• 544 (li962) metadzlie doswiadczalnej badania wlasnosci przelciwzapalnydh,, .stosowano zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku w postaci roztworów wodnych lub zawiesin;, zawierajacych na przyklad karbokisymeityloceluloze albo glikol po¬ lietylenowy -jako srodki lulatwiajajce'. rozpuszczenie.

W badaniach przeprowadzonych na doroslych szczurach obu plci zwiazki te wprowadzano son¬ da zoladkoiwa w dawkach dziennych wynioszacych okolo 0,00,1 do okolo 0,075 g/kg, korzysltnie od oko¬ lo 0,0005 do okolo 0,05 g/kg, a zwlaszcza w daw¬ kach od okolo 0,00,1 do olkolo 0,025 g/kg. Po uplywie okolo godziny w lewa Itylna lapke zwierzecia dos¬ wiadczalnego wsltrzykiwainio 0,06 ml |l[°/o zawiesiny karraigeniny w wodnym roizitworze soli fizjologicz¬ nej. Po 3—4 gadzinach porównywano objetosc i/lub ciezar obrzeklej lewej tylnej lapy z prawa tylna lapa. Rózmiice miedzy obydwoma konczynami po-s róiwnywano z róznica u-zwierzat kontrolnych przy czym porównanie to stanowilo miare dzialania przeciwzapalnego (badanych zwiazków.

^Zbadano i porównano .nastepujace zwiazki I—III otrzymane wedlug wynalazku i izwiazek IV znany z belgijskiego opisu patentowego nr ,705869.

I kwas «-[3-c.hlor0-4-/1-feeto-2-dzoiindolinylo/-feny- lo]-propionowy II kiwas a-[4-/l-kelto-2-iizoifnd3linylo/-fenylo]-propio- nowy III kwas a-[3-lchlaro^-/2-izoindolinylo/-fenylo]-p,ro- pionowy " ¦ IV kwas a-[p-/lipirylo/-fenylp;hpropionowy Tablica Zwiazek I II i m IV ) ED40 mg/kg A6 1,3 4,2. 65,0 mg/kg 708,9 57,64 448,13 431* Wskaznik terapeu¬ tyczny 127 ' 44,3 107 6,2 Wskaznik terapeutyczny dla zwiazków I—III jest znacznie wyzszy niz dla zwiazku IV, co dowodzi, ze zwiazki I—III wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja o wiele skuteczniejsze dziala¬ nie przeciwzapalne niz znany zwiazek porównaw¬ czyIV. , Wedlug ^opracowanego przez Nefwboiulda, Brit. J.

Pharmacol. >Chemother., Bd. 21, s. (126 (1963), testu wywolawczego przy zapaleniu stawów, szczury u- czulanio pod narkoza eterowa, za pomoca 0,05 ml 1 */o wodnej zawiesiny karrageniny wstrzykiwanej do wsizysitkich 4 lap zwierzecia. Po uplywie 24 go¬ dzin wstrzykiwano podskórnie w ogon zwierze¬ cia 0,1 ml l*/o zawiesiny Mj^obacteriiu/m butyricum w oleju 'mineralnym. Ziwiajzki doswiadczalne poda- . wano po upfywie 7 idnii sonda zoladkowa w poprzed¬ nio opisany sposób w iciagu 14 dni. Szczury wazo¬ no raz w tygodniu i ustalono trzy razy w tygodniu wtórne artretyczne uszkodzenia, jiak ich liczbe i nar siilenie i porównywano z danymi dla zwierzat kon¬ trolnych.

Dzialanie przeciwgrzybicze mozna ustalic na przyklad w doswiadczeniach in vitro za pomoca plytkowej metody rozcienczeniowej przy szczepach grzyba na przyklad Trichopaiyton Miorosporum lun Epiidenmophytonl, j"ak Triclhophyton menitagro- phytes,, T,rlicj'Ophyton rubrum, _ Trichcphyton sinii, Microsporum canis, Miarospoirum gypseum lub Epi- denimophyton flclccusuim. Dzialanie przeciwigrzybicze mozna równiez wykazac w badaniach in yivo, na przyklad metoda opiisaria przeiz Moliinaisa, J. Inveist.

Derm., Bd. 25, s. 33 (1965). W metodzie tej .wstrzy¬ kuje sie swinkom morskim dó wygolonego grzbie¬ tu homogeniczna zawiesine agarowa grzyba Tricho- phyton mentagrophytes z ¦ 10-dniowej hodtowli na agarze Sabouraud.

"' Dzialanie 0,5—2*/o roztworami lub imaJsciaimli za¬ wierajacymi substancje badana rozpoczyna sie po um 6 24 godzinach i powlbarza codziennie w ciagu 10 dm.

W tym okresie czasu pobiera sie siersc i .czesci skóry z 5 róznych imiejsc powierzchni zakazonej i inkubuje siubhodowle na plytkach z agarem odpo- wiednim do hodowli drobnoustrojów wywolujacych grzybice i przeprowadza badania rozwoju hodowli.

Efekty analgetyczne (mozna ustalic na przyklad metoda opracowana na myszach przez Writhinga, podobnie jak Siegmunda i innych wedlug Proc Soc.

Expl. Biol. Med., Bd 95, s. 729 (1957), przy podawa¬ niu per cis dawek wynoszacych cd lokolo 0,05—0,2 g/kg/dzien.

Zwiazki wytwarzalne sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac jako.srodki o dzialaniu przeciiw- grzybiczym i usmierzajacym iból, a zwlaszcza jako skuteczne srodki przeciwzapalne /w leczeniu obja¬ wów artretyciznych i dermatopatoilogicznych. Zwia¬ zki te (mozna równiez stosowac jako produkty po¬ srednie do wytwarzania -innych, farmiakologiioznie czynnych i cennych polaczen.

Szczególnie korzystnymi zwiazkami wytwarzany¬ mi sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzo- rze (l9 w którym grupa AN przedstawia dwucyklicz- ¦ . ¦ \j na reszte alkenyleinoarnlinowa o 5—6 czlonowych pierscieniach i o wystepujacych zwlaszcza w pier¬ scieniu izocykliiciznym 1—3 podwójnych wiaza¬ niach korzystnie gpupe benzoalkilenoaminowa o 5 —6 czlonowym pierscieniu w czesci alkenylenoa- miinioweji, przy czym reszta taka moze byc podsta¬ wiona, zwlaszcza w pozycji sasiadujacej z atomem azotu, przez 1—2 grupy kdtonowe, Ph przedstawia reszte fenylenowa ewentualnie podstawiona przez _. 1—2 grupy niskoalkilawe, hydroksylowe, merkap- tamowe,, niskoalkoksyloiwe^ (niskcalkiloimerkaptano- we, trójfluorcimetylowe, nitrowe, aminowe, dwiu- nliskoalkiloaminowe, niskoalkanoiloaminowe, karbo¬ ksylowe, cyjanowia, karbiamoilowe, dwunisfcoalkilo- 40 kanbamoilowe, Jnliskoallkilosulfonylowe, sulfonylowe, sonfaimylowe^ dwuniskoalkilosoilfamylowe 'albo przez atomy chlórowcai, Rj oznacza atom wodoru, grupe mliskoalkilowa lub niskoailkenylowa albo grupe cyk- loalkilowa, cykloaJkenylowa, cykloalkiilo-iniskoaillei- 45 Iowa lub cykloaltenylo-nliskoalklillowa, gdzie reszta cyklo-ialifatyiczna zawiera 3—7 czlonów w pierscie¬ niu, jak i ester nisfc^alkilowy lub niiskoalkenylowy, ester cykloalkilowy, cykloailkenylowy, cykloalkilo- -niskoalkilowy albo cykloalkenylo-ffiliskoalkilowy, w 50 kt6rym resjzta cyfcloaliiiatyczna zawiera 3—7 czlo- / nów w pierscieniu, ester fenylowy lub fenylo-ni^ko- aikilowy, w którym reszta fenylowa /moze na przy¬ klad zostac podstawiona, jak wyzej opisana reszta Ph, ester h^droksyniskoailkiilowy, niskoalkoksyni- 55 skoalkilowy, dwiuniisikoalkiloaminoniskoalilowy, ni- skoalkenyloamino-miskoalfciillowy albo eislter monoa- za-, monooksa, albo monotia-niskoalkileino-aimlino- niiskoalkilowy, przy czym iw estrach^ tych dwa helte- • roaltomy oddzielone sa iod sliebie-przynajmniej dwo- 60 mia atomami wegla, amid. lub tioamid jedno- lub dwiuniakoalkiilowy, amid, jedno-lub dwuniiskoalkilo- wy tiioamideim, amiid niiskoalkilenowy albo nisko- alkilenowy, tioamidi, fenyloamid, fenylotioamid, amid fenylondskoalkilowy, lub tioamid fenyloami- w ncalkiilowy, przy czym reszta fenylowa moze byc .mm s podstawiona'w sposób wyzej (podany dla grupy Pin, 'oraz ich morfolid lub Itiornorfolid lub iioh pochodnie z kwasem /hydroksamowym, olraz N-tledki albo ni- «skoalkilowe albo fenylo-iniiskoalkilowe (czwartorze¬ dowe zwiazki" amoriiowe, przy jczyim reszta fenyIo¬ wa moze byc podstawiona na przyklad w spiosób wyzej podany dla grupy Ph, lulb ich sole, zwlasz¬ cza istosowane w farmacji nietoksyczne sole tych zwiajzkólw.

Szczególnie cennymi zwiazkami o wlasnosciach przeciwzapalnych sa zwiazki o wzorze 1, w któ- rs rym grupa AN przedstawia dwucykliczna reszte alkenylenoaminowa o 1—3 wiazaniach podwójnych w reszcie izocykllilciznej li o 5—6 czlonach w kaz¬ dym pierscieniu zwlaszcza reszte benzoalkeinyleno- aminowa o 5—6 /czlonowym pierscienliu w czesci cykloaMfatyciznej, przy ozym w resztach takich je¬ den z dwu atomów wegla, sasiadujacych z atomem azotu, moze oznajazac grupe ketonowa, a Ph ozna¬ cza reszte 1,3- lub l>4-fenylenowa, /miskoalki- lo/-l,3- lub Hli,4-fenylenowa, /iniskoalkoksy/-l,3T lub -4,4-fenylenoiwa, /jedno- lub dwuchlorowico/nl,3- lub -1,4-fenylenowa, (trójfluoromeltylo/-l,3- albo -1,4 -fenyieniowa, /niltroM,3- lub -1,4-fenylemowa, /a- imino/-ll,3- lub -1,4-feinylenowa albo /dwunliskoalkd- loaimino/-l,3- lub -1,,4-fenylenowa, Ri oznacza wo¬ dór 9 grupe oisfcoaJkilowa, cykloalkilowa o 3-7 czlo- •tiach. w' pierscieniu jalbo cykloalsiloTniskoalkilowa grupe o 3—7 czlonach w pierscieniu, a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa lub sole, zwlaszcza odpowiednie do stosowania w farmacji, nietoksycznie sole amonowe, siole metali alkalicz¬ nych, metali ziem alkalicznych i sole addycyjne z kwasami.

Szczególnie wyrózniajace sie wlasnosci przeciw¬ zapalne wykazuj^ zwiazki o wzorze 2, gdzie Am oznacza reszte 1-indolinylowa, 2-izoindolinylowa, l,2,3,4-!czterowiodóro-l^ch4nolliinylowa Lub 1,2,3,4-cizte- rowodoro-izochinollinylowa;/ przy czym w resztach tych jeden albo oba sasiadujace z atomem azotu w pierscienliu atomy wegla moga zawierac grupe ketonowa, Ra oznacza wodór albo grupe alkilowa lub alkoksylowa zawierajaca do 4 atomów wegla, grupe trójlluoro-metylowa, griupe nitrowa lub ami¬ nowa albo atom halogenu, Rj oznacza atom wo¬ doru, grupe alkilowa zawierajaca do 4 atomów we¬ gla albo oznacza griupe cykloalkilowa lub cyklo- alkilometylowa, w której cykloalkil zawiera 3—4 atomów wegla w pierscieniu, a R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, izawierajaca do 4 lajto- mów wegla, jak grupe metylowa, etylowa, n^pro- pylowa, izopropylowa, n- butylowa '.albo izobutylo- wa, albo sole, w szczególnosci stosowane w farma¬ cji, nietoksyczne sole "amonowej, isole metali alkalicz-' nyclh, na przyklad sole slodowe lub potasowe, albo sole addycyjne z kwiasami.

Sposród tych izwiazków nalezy .zwlaszcza wymie¬ rne izwiazki o wzorze 2, w którym Am oznacza grupe 2-izoindolinylowa, zwlaszcza lTketo-2-izoin- dolinylowa, jak równiez l,3-dwuketo-2-izOiiridoliny- lowa f 1-keto-1,2,3,4-czterowodoro-2-izochinolinylo- wa lub l,3-dwuketo^l,2,3,4-cz^erowodoro-2-izochino- linylowa, Ra oznacza atom wodoru albo grupe nli-r trowa lub 'aminowa jak równiez trójfluorometyIo¬ wa; a R'i "oznalcza .atom wodoru albo grupe mety¬ lowa, etylowa' nnpropylowa lub cyklopropylomety- lowa jiak równiez ester metylowy lub etylowy albo sole, zwlaszcza stosowane w farmacji nietoksyczne sole amonowej sodowe lub potasowe albo sole ad¬ dycyjne z kwasami; zwiazki te, a zwlaszcza kwas a-(3Htfhlbro-4-/l-'keto-2-izoindiolilo-/feinylo]-propio- nowy, wykazuja w wymienionych ukladach testo¬ wych, przy dawkach dziennych wynoszacych od o- kolo 0,001 ido okolo 0,025 g/kg, wybitne wlasnosci przeciwzapalne.

.Sposób wytwarzania zwiazków ó wzorze 1, w którym AN, Ph, R i Ri maja wyzej podane znacze- nie, polega wedlug wynalazku na itym> ze w zwiaz- r\ rs ku o wzorze AN-Ph*Xi, w którym AN i Ph maja wyzej podane znaczenie, a Xi oznacza ugrupowa¬ nie o wzorze ^CH(Ri)—Y^ w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a Yi oznacza grupe metylowa, hydroksymetylowa, formylowa albo wolna lub zes- tryfilkowana grupe karboksylowa,, grupe Yi utlenlia sie do wolnej lub funkcyjnie przeksztalconej grupy karboksylowej i ewentualnie otrzymany wolny kwas przeprowadza sie w-nizszy ester alkilowy i/iuto . otrzymany zwiazek przeksiztalcla sie w sól lub otrzy¬ mana sól przeksztalca sie w wolny zwiazek i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie ma poszczególneizomery. \- Dajaca slie .przeksztalcic na drodze utleniania gru¬ pa Yi, to znaczy grupa metylowa, hydroksymetylo- wa lub formylowa, dalej wolna lub izestryfikowa- na grupa karboksykarbonylowa przedstawia w od- powiednim izwiazku wyjsciowym o wzorze AN—Ph 40 45 —Xi potencjalna grupe karboksylowa. Grupe Yi mozna przeprowadzic w wolna lub funkcyjnie przeksztalcona griupe karboksylowa za pomoca zwy¬ kle stosowanych metod utleniania na przyklad dzialaniem tlenu (w stanie czystym lub tlenem po¬ wietrza), korzystnie w obecnosci odpowiedniego ka¬ talizatora, jak srebra, manganui, zelaza lub kobaltu lub srodkami utleniajacym^ jak nadtlenek wodo¬ ru lub tlenkiem azotu, kwasami utleniajacymi albo lich solami, jak^kwasy podchlorowcowe, kwas nad- jodowy .kwas azotowy lub nadweglowy albo odpo¬ wiednimi solami, jak pocfhlciryn sodowy lub nadjo- 50 .dan sodowy, kwas iruadoidtowy, nadbenzoesiowy, kwas jedno^aidnaftalowy, sole metali ciezkich lub tlenki metali ciezkich, jak chromiany metali al- kalioznyclh, na przyklad chromian sadowy lub po¬ tasowy, sole chromu III lub miedzi II, na przyklad halogenkami lub siarczanami albo ttlenkami srebra rteci, wanadu V, chromu VI lub manganu IV, w srodowisku kwasnym waglednlie zasadowym.

Stosujac wymienione metody utleniania do zwia- zk6w wyjsciowyich, w których reszta AN jest bar- dziej stabilna wobec srodków utleniajacytch niz grupa Yi, otrzymuje sie jako produkty- wolne kwa- . sy o wzorze 1 lub iich sole.

W przypadku gdy Yi oznacza wolna lub zestryfi- kowana grupe, karboksykarbonylowa, droga utle- 559 104 897 ¦- niania dekarbonylujaoego otrzymuje sie wolne kwa- > sy lub estry.

Otrzymane zwiazki mozna w znany spotsób prze¬ prowadzac jedne w drugie. Na przyklad otrzyma¬ ne wolne kwasy mozna estryfikowac przy uzyciu alkoholi w obecnosci srodków estryfikujacyo]\ jak mocnych kwasów, na przyklad kwasu chlorowodo¬ rowego, siarkowego, benzenosulfonowego, lub p- toluenosulfonowego^ jak równiez dwucykloheksylo- karbodwulmidru albo zwiazków dwuazowych.

Otrzymane estry mozna hydriolizowac do wolnych kwasów dzialaniem odpowiednich srodków zasado¬ wych, j-ak wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego, lub przeprowadzac w inne estry dzia¬ lajac alkoholami w obecnosci srodków kwasnych lub zasadowych, jak kwasów nieorganicznych lub kompleksowych zwiazków kwasowych z metalatmi ciezkimi, jak równiez weglanami metali alkalicz- nyich liib alkoholami metali alkalicznych.

Zwiazki zawierajace grupy ketonowe mozna na przyklad przeprowadzac dzialaniem piecloisiarczku fosforu w odpowiednie zwiazki tionowe. W dwu- cyklicznej reszcie AN nlie zawierajacej grupy keto- nowej mozna takie grupy przez utlenianie, na przy¬ klad ftlenelm (na. przyklad tleniem powietrza )lub Ln- nymi lagodnymi srodkami utleniajacymi, jak po¬ przednio wymienionymi, wprowadzic do czesci za¬ wierajacej altom azotu jako czlon pierscienia, zwla¬ szcza w jedno lub obydwa polozenia sasiadujace z atomem z odjpowiednich zwiazków aminowych odpowiednie zwiazki laktamowe albo zwiazki imidowe.

Otrzymane esitry lub sole mozna w polozeniu a wzgledem funkcyjnie zmodyfikowanej grupy kar¬ boksylowej poddac metalizacji, na przyklad dzia¬ lajac metalami alkalicznymi lub ich pochodnymi, jak organicznymi polaczelnliaimi meitali alkalicznycih, na przyklad feinylkiem litowym albo trójfenyloime- tylkiem sodowym albo wodorkiem metalu alkalicz¬ nego, jak wodorkiem sodu, amidami metali alka¬ licznych lub alkoholanami metali alkalicznych, a nastepnie poddac reakcji z reaktywnym esjtrem al¬ koholu o wzorze Ri—OH, jak i z odpowiednimi ha^ logeinkiem, i w 'ten sposób wprowadzic w polozenie a grupe organicznaRj. ^ Otrzymane zwiazki moznia podac chlorowcowaniu w czesci aromatycznej Ph, na przyklad przy zasto¬ sowaniu chlorowca), korzystnie w obecnosci kwasu Lewisa, na przyklad halogenków zelaza III^ glinu, antymonu III lub cyny IV albo srodka chlorow¬ cujacego, na przyklad kwasu chlorowodorowego w obecnosci nadtlenku wodoru albo halogenku meta¬ lu alkalicznego, na przyklad chloranu sodowego, halogenku nitrózylu, na przyklad chlorku nitrozy- lu lub bromku nitrozylu, chlorowcoimidu, na przy¬ klad bromoiimidu kwasu Ibursztynowego albo bro- moimidu kwasu ftalowego. >* Dalej mozna wprowadzac grupe nitrowa do reszty aromatycznej Bh, na przyklad dzialaniem kwasu azotoiw^go lub azotanów w 'Warunkach kwasnych w obecnosci kwasu siarkowego lub trójfluorooctowe- go. W otrzymanym zwiazku nitrowym mozna gru¬ pe nitrowa zredukowac do grupy aminowej dziala¬ niem katalitycznie aktywowanego wodoru lub che^ micznych srodków redukujacych (wodorem In statu nascendi). -'-.'.- Redukcje jak i irme przeksztalcenie nalezy pro¬ wadzic Itak, aby wytworzony zwiazek zawieral riie- i5 nasycona grupe alkenylenioamlinowa.

Otrzymane Izwiazki z pierwiszoraedowa grupa a- minowa mozna poddac reakcji z reaktywnymi estrami alkoholi lub .glikoli oraz reaktywnymi po¬ chodnymi funkcyjnymi kwasów], takimi jak halo- genki, na przyklad chlorki lub Ibezwodniki k w ten sposób przeksztalcic w zwiazki zawierajace drugo- rzedowa lub trzeciorzedowa albo czwartorzedowa grupe lamcniiowa jak i grupy aeyloaminowe. Otrzy- i mane zwiazki z wolna grupa aminowa traktowane kwasem azotowym daja zwiazki dwuazoniowe, któ¬ re po reakcji iSanJdmeyera, na przyklad przez hy¬ drolize w wyzszych temperaturach, dzialaniieim ha- • logenków miedzi II lub cyjanku miedzi II, wzgled¬ nie nizszego alikanolu albo nizszego arylomerkap- tanu, korzystnie w warunkach obojetnych albo sla¬ bo zasadowych albo tez slabo, kwasnych mozna przeprowadzic w odpowiednie hydroksy-, ichlorow- co-, eyjano-, niskoaltooksy wzglednie nJiskoalkilo- merkapto^pochodne.

' ' - ' ¦ W otrzymanych produktach fenolowych moznia podac eteryfikacji fenolowe grupy hydroksylowe i merkapitanowe, przy zastosiowantiiu odpowiedniiich fenclanów metali) jak fenolanów metali alkalicz¬ nych lub tiofenolanów metali alkalicznych i trak- tojwariiu zdolnymi do reakcji estrami niisikilch alka- noli lub cykloalkanoli, jak halogenkami iniskoalki- lowymi lub icykloalkilowymii, siarczanami lub sul¬ fonianami nfiskoalkilowymi lub cykloalkilowymi oraz zwiazkami dwuazowymi, jak dwuazo-niiskimi alkanami. Otrzymane etery fenoli mozna rozszcze¬ pic na przyklad dzialaniem mocnych -kwasów lub kwasnych soli, jak kwasu bromowódorowego i kwasu loctowego oraz chlorowodorku pirydyny. Ali¬ fatyczne zwiazki hydroksylowe mozna odwadniac, 40 jak 'na .przyklad poprzeldnio 'opisano.

Otrzymane zwiazki nienasycone mozna, jak po¬ przednio opisano, przeprowadzic w zwiazki nasyco¬ ne, ma przyklad- dzialaniem katalitycznie aktywo- 45 wanegio wodoru lub redukujacymi srodkami che- mlicznyimi (wodór in statu nascendi) eliminujac wiazania podwójne, na przyklad w grupie Ri i/lub w grupie ejstrowej.

W .otrzymanych zwiazkach o dajacych sie od- g0 szczepiac eiwentualmae zestryfikolwanyich grupach hydroksylowych w reszcie AN mpizna takie grupy ewentualnie razem z wodorem odszczepiac, to zna¬ czy wprowadzajac podwójne wiazania, w sposób 55 wyzej podany.

Otrzymany wolny kwas mozna w znany sposób przeprowadzic w sól, (na przyklad przez wymiane z okolo stechiometryczna iloscia odpowiedniego tworzacego sole srodka, jak amoniaku, aminy lub €0 wodorotlenku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, weglanów lub kwasnych weglanów metali alkalicznych lub ziem laikalicznyloh. W ten sposób otrzymanie sole amonowe lob sole metali daja .sie przeprowadzac w woine iftwasy dzialaniem 65 kwasu, na przyklad kwasu solnego, kwasu siarko-104 897 ll 12 wego lub kwasu octowego do otrzymania odpo¬ wiedniego pH.

Otrzymany zwiazek'zasadowy mozna przeprowa¬ dzic w sól addycyjna z kwasem na przyklad przez reakcje z kwasem nieorganicznym lub' organicz¬ nym lub przy uzyciu odpowiedniego wymieniacza jonowego i wyodrebnienie iutworzonej soli i na¬ stepne przeprowadzenie w sól addycyjna. Otrzyma¬ na kwasowa sol addycyjna mozna dzialaniem za¬ sady, na1 przyklad wodorotlenku jmetalu alkaliczne¬ go, amoniaku lub wymieniacza jonowego, prze¬ ksztalcic w wolny zwiazek.

Kwasowymi siolami addycyjnymi sa stosowane w farmacji nietoksyczne" addycyjne sole kwasowe,^ na przyklad sole addycyjne kwasów nieorganicznych, jak kwasu solnego, bromowodorowegoy siarkowego, fosforowego, azotowego lub nadchlorowego, zwlasz¬ cza karboksylowydh albo sulfonowych kwasów or¬ ganicznych, jak (mrówkowego, octowego, propion©- wego, bursztynowego, glikolowego, mlekowego, jablkowego, winowego, cytrynowego, benzoesowego, 4-aminobenzoesowego, amtralnillowego, 4-hydroksy- berizoesowego, salicylowego^ aminosalicylowego, embonowego lub nikotynowego, jak równiez meta- nosulfonowego, etanosulfonowego, hydroksyetano- sulfonowego, etylenosiulfonowego, ' benzenosulfono- wegp, chlorowcobenzenosulfonowego, toluenosulfo- nowego, naftalenosulfonowego, sulfanilowegó lub cykloheksylosulfaminowego.

Wyzej wymienione, jak i inne sole, na przyklad pil^rynlany, moga byc równiez stosowane do oczyszczania jak i identyfikacji wolnych zwiaz¬ ków;s w ten sposób mozna wolne zwiazki prze¬ ksztalcac w ich sole, a te wydzielac z surowej mieszaniny i z wyodrebnionych soli otrzymywac nastepnie wolne zwiazki. Ze wzgledu na scisla za¬ leznosc miedzy nowymi zwiazkami w postaci wol¬ nej i w postaci ich soli,, okreslenie ,?woine zwiazki'' lub „sole" obejmuja zarówno sole jak i wolne zwiazki.

Otrzymane mieszaniny izomeryczne rmozna w znany sposób rozdzielic na poszczególne izomery, na przyklad przez frakcjonowana destylacje lub krystalizacje i/lufo chromatografie.

Zwiazki racemiczne mozna rozdzielic na optycz¬ nie czynne izomery? na przyklad droga frakcjono- , warnej krystalizacji, przez iwydzielenie z mieszanin soli bedacych dlastereoizomerami, na przyklad kwasem d- albo l-winowym, albo d~a-femyloetylo- amina, d-d-/l-naftyloZ-etylo-amina', albo 1-c'incho- nidyna i ewentualnie wydzielic z soli wolne izome¬ ry opltyczne.

Wymienione poprzednio reakcje przeprowadza sie znanymi metodami, na przyklad ewentualnie w srodowisku rozcienczalników, korzystnie (takich, które wobec skladników reakcji zachowuja sie o- bojetnie, a umozliwiaja ich rozpuszczanie i jezeli zachodzi "poltirzeiba w obecnosci katalizatorów, srod¬ ków koindensujacych lub zobojetniajacych, w atmo¬ sferze gazu obojetnego, na przyklad azotu, przy oziebianiu lub ogrzewaniu i/lub pod zwiekszonym cisnieniem.

Wynalazek obejmuje równiez takie odmiany spo¬ sobu, w których jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie produkt posredni utworzony. jakimkolwiek sta¬ dium reakcji a nastepnie ewentualnie przeprowa¬ dza sie pozostale stadia reakcji, lub tez zwiazek wyjsciowy stosuje sie w positaci soli lub reaktyw¬ nych* pochodnych. I tak na przyklad w wiekszosci poprzednio wymienionych reakcji utleniania, w których Yi przeprowadza sie w wolna lub funkcyj¬ nie zmodyfikowana grupe karboksylowa, otrzymu- , je sie. jako zwiazki posrednie odpowiednie aldehy¬ dy, w których Yi jest grupa formylowa. * W isposobie wedlug wynalazku korzystnie stosuje sie takie zwiazki wyjsciowe, które prowadza do zwiazków o wzorze 1, a które zostaly poprzednio opisane jako szczególnie wartosciowe.

Zwiazki wyjsciowe sa znane, a jesli sa zwiazka- 13 mi nowymi to zwiazki (te mozna wyltwarzac zna¬ nymi metodami. Zwiazki wyjsciowe ó wzorze - r\ AN-»-Plh—Xj otrzymuje sie (przez wprowadzenie lub utworzenie grupy AN— na przyklad poddajac re- akcji odpowiedni zwiazek, który w miejsce grupy AN— zawiera wolna grupe aminowa, ze zwiazkiem o wzorze HO—A—OH lub jego reaktywna pochod¬ na.

Produkty posrednie o wzorze AN—Ph—Xi zawie- rajace grupe hydroksylowa otrzymuje sie' przy u- zyciu metalu alkalicznego lub metalu ziem alka¬ licznych albo dwiuniskoallkiilocynku lub dwunisko- alMlokadmu, na przyklad zwiazki o wzonze AN— ^Pih—C/=0/—/Ri wytwarzane w zwykly sposób metoda Friedel-Craftsa^ zredukuje sie wodorkiem iitow^glinowym "lub zwiazkami Ri-magnezohalo- genkowymi, w kltórych Ri oznacza jedna z wymie¬ nionych reszt organicznych, albo zwiazki Grignarda zawierajace reszte o wzorze AN—Ph poddaje sie 40 reakcji ze zwiazkiem ketonowym o wzorze Ri— —CH/=0/ i otrzymuje sie w ten sposób odpowie¬ dnie zwiazki benzyloalkoholowe. W zwiazkach tych mozna grupe hydroksylowa przeprowadzic w zna¬ ny sposób w reaktywna zestryfikowana grupe hy- *5 droksylowa, na przyklad dzialaniem halogenku fo¬ sforu, halogenku tionyiu lub halogenku sulfonowe¬ go, a nastepnie otrzymany reaktywny ester pod¬ dac reakcji z mettalem albo dwuniiskcalkilo-cyn- kiem lub -(kadmem. 50 Takie produkty posrednie zawierajace grupe me¬ taliczna poddaje sie reakcji z halogenkiem metylo¬ wym, formaldehydem, halogenkiem formylu,. halo¬ genkiem allkanolu lub niskiego alkanolu lub niskim hydroksyalkanalem wzglednie * halogenkiem nisko - 55 alkanoilowym, niiskoaikenoilowyim lub oksalilowym, przy czym w razie potrzeby otrzymane alkohole _dehydiraltyzuje sie na przyklad dzialaniem czynni¬ ków kwasnych, jak kwasu siarkowego lub piecio¬ tlenkiem fosforu, i w ten sposób przeksztalca sie 60 w odpowiednie nienasycone zwiazki. Zwiazki te, na przyklad pochodne metylenowe, mozna poiddac wy¬ mianie z boranami do wytworzenia zwiazków bo- rylometylowych, podczas gdy aldehydy przy dzia¬ laniu hydroksylanina daja odpowiednie zwiazki hy- 65 droksyimino^metylowe to znaczy oksymy. Jezeli104 897 13 14 jako zwiazki wyjsciowe sltosuje sie _ aldehydy, w ' których Yj oznacza grupe formylowa, wówczas zwiazki te mozna otrzymywac równiez iz ketonów o wzorze AN—Ph—G(=0)—Rj w reakcji z metyli- dem dwumetylosulfondowym lub metylidem dwu- metylooksy isulfoniowym (otrzymanym z odpowied- riich soli trójimetyloisulfomowych) i przez przegru¬ powanie otrzymanych pochodnych tlenku etylenu do odpowiedniich aldehydów w reakcji z kwasem Lewisa, takiiim jak [kwas p-tolueno:sulfonowy lub trójfluorek boru. Zwiazki Ite mozna, równiez otrzy¬ mywac metoda kondensacji Darzensa, dzialajac Ina ketony o wzorze AN—Phr-C(=0)—Ri estrami kwasu archlorowco-aikano lub a-ichlorowoo-iailkeno- karboksylowego w obecnosci odpowiednich alkoho¬ lanów metali alkalicznych, nia przyklad trzeciiorze- dowego butanolanu popisowego, zmydlentie otrzy¬ manych estrów kwasu glicydowego, przeksztalee- ndie wydzielonych kwasów ii dekarboksylacje pro¬ duktów posrednich, korzystnie w srodowisku kwa¬ snym, na przyklad kwasu siarkowego.

Zwiazki posrednie d zwiazki wyjsciowe otrzymy¬ wane wedlug wyzej wymienionych metod • mozna równiez przeprowadzac jedne w drugie za pomo¬ ca metod opisanych dla zwiazków koncowyeh.

Zwiazki stosowanie w farmakologii, otrzymywane sposobem wedlug wynalazku, mozna stosowac na przyklad do wytwarzania preparatów farmaceu¬ tycznych, zawierajacych skuteczna Ilosc substancji czynniej ewentualnie w mieszaninie z nieorganicz¬ nymi lub organicznymi, stalymi lub plynnymi sto¬ sowanymi w farmacji nosnikami odpowiednimi do stosowania wewnetrznego, pozajelitowego i miej¬ scowego. Korzystnie stosuje isie tabletki lub kap¬ sulki zelatynowe, zawiergijace sutostancje czynna lacznie z rozcienczalnikiem, na przyklad laktoza, dekisitiroza, oukroza, mannatolem, sorbitolem, icelulo- za i/lub gliceryna ilub srodkami smarowymi, jiak nia przyklad krzemionka, talk, kwas stearynowy lub jego isole, jiak stearynian magnezu lub wapnia i/lub glikol polietylenowy; tabletki zawieraja równiez srodki /wiazace, jna przyklad krzemian magnezowo- -glinowy, rózne rodzaje skrobi, jak z kukurydizy, pszenicy, ryzu lub z Amyfliom Marantae, zelatyne, tragant, metylocelulloze, sól sodowa karboksymety- locelulozy li/lub poMwihylopirolidon d ewentualnie srodkii kruszace, na przyklad skrobie, agar, kwas alginowy lub alginlian sodowy tailbo mieszaniny mu¬ sujace i/lulb srodki adsorpcyjne; barwniki, srodkii zapachowe i slodzace. Preparaty do injekcji sa ko¬ rzystnie wodnymi roztworami ziotonicznymi lub za¬ wiesinami, a iczopki d miascie przede wszystkim emulsj'ami lub zawiesinami (tluszczów.

Preparaty farmaceutyczne moga byc s^terylico¬ wane d/lub zawierac srodkii pomocnicze, na. przy¬ klad srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzaja¬ ce i/Jiub emulgujace, srodki ulatwiajace rozpuszcza¬ nie, sole do regulowania cisnienia osmotycznego i/lub bufory. Przytoczone preparaty farmaceutycz¬ ne wytwarza sde znanym sposobem*, na przyklad konwencjonalnym sposobem iriieszaniia-igranulowa- nia wzglednie drazetkowania. Preparaty Ite zawie- •raja lokolo 0,l*/o do okolo 75%, zwlaszcza od okolo 1% do okolo 50%> substancji aktywnej oraz - ewen¬ tualnie (inne farmakologicznie cenne substancje.

Wynalazek ilustruja nizej podane przyklady, w których temperatura podana jest w stopniach Cel¬ sjusza.

Przyklad I. MieszanJiine 5 g.2-[4-/2-izoindoli- nylo/-fenyl6]npropanoliu, 4 g wodorotlenku sodu i 50 ml wody, mieszajac, wprowadza sde do zawiesi- ny 6,5 g azotanu srebra, 1,8 g wodorotlenku sodu i 60 ml wody. Po uplywie 3 godzin mieszanine przesacza sie, odczyn przesaczu doprowadza do •wartosci pH 5,5'(i ekstrahuje eterem dwuetylowym.

Organiczny ekstrakt myje sie woda, przesacza i od- parowuje. Otrzymana pozostalosc przekrysitializo- wuje sie z eteru etylowego kwasu octowego i uzy¬ skuje kwas «-[4-/2-izoindioiinylo/-fenylo]jpropiono- wy o telmperaturze topnienia 247—250°C.

Produkt wyjsciowy mozna wytworzyc nastepu- jaco: roztwór 89 g 4-acetyloaminoiacetofenonu w 200 ml tetradydirafuranu wkrapla sie w atmosfe¬ rze azotu do roztworu jodku metylomagnezowefeo, wytworzonego z 13,4 g magnezu ii 78,1 g joidku me¬ tylu w 300 ml tetrahydrofuranu. Mieszanine reak- 2K cyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia, pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 18 godzin a po ochlodzeniu ztaidaje 200 ml [10% roztworu wodnego kwasu solne¬ go i logrzewa sie w (ciagu nastepnych 2 godzin, po czym odparowuje a osad rozpuszcza w wadzie.

Mieszanine ekstrahuje sie eterem dwuetylowym !i organiczny ekstrakt suszy i odparowuje.

Otrzymana pozostalosc zadaje sie 100 ml bezwod¬ nika kwasu octowego i ogrzewa na kapieli parowej w ciagu (1 godziny. Nastepnie odparowuje sie azo- 315 atropowo rozpuszczalnik razem z toluenem i uzy¬ skuje 2-/4Hacetyloamiinofenylo/Hpropen.

Roztwór 67 g 2-/4-acetyloaminofenylo/^priopenu w 100 ml 'dfwumetyloweigo eteru glikolu dwuetyloiwe- go, w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu, za- ** daje isie mieszanina 15 g borowodorku sodu, 61 g komplekisu eteru dwuetylowego z trójfluorkiem bo¬ ru i '100 ml eteru mietyflowego glikolu4 dwuetylowe¬ go. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 25°C i miesza w ciagu 2 godzin po czym dodaje kawalek 45 lodu. Nastepnie dodaje sie 100 ml 3 N wodnego roztworu wodorotlenku isodu> izadaje w ciagu 1 go¬ dziny 50 rnd 30% roztworu wodnego nadtlenku wo¬ doru ii miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. ^ ¦ W Nastepnie rozdziela sie warstwy i faze wodna ekstrahuje eterem dwuetylewym, a polaczone roz¬ twory organiczne odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i zadaje 100 ml 3 N roztworu wodnego wodorotlenku soidu i mieszanine utrzymu¬ je w stanie wrzenia pod chlodinica zwrotna w cia¬ gu 2 godzin, |po czym oziebia i ekstrahuje eterem dwuetylowym. Organiczny ekstrakt suszy /slie i od¬ parowuje uzyskujac , 2-/4-aminofenylo/-propanol.

«• Mieszanine il5,l g 2-/4Haminofienylo/-pfropanolu, 26,4 g a,aHdwubromo-o4dsylenu, 30 g weglanu sodu i 200 ml diwumetyloformamiidu, mieszajac, utrzy¬ muje sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 100°C.

Po oziebieniu mieszanine poreakcyjna przesacza W sie, a przesacz zageszcza pod izmniejiszonym cisnie-^104 897 16 nieoi i rozciencza wioda, po czyni ekstrahuje ete¬ rem dwuetylowym. Organiczny ekstrakt myje sie woda, suszy i odparowuje uzyskujac 2-[4-/24lzoin- diolinylo/-fenylo]-propanol.

Przyklad II. 10,0 g kwasu a-[4-/2-izoindoli- nylo/-feinylo]-pirogronowego rozpuszcza sie w rów¬ nowaznej 'ilosci In lugu sodowego ii doprowadza od¬ czyn roztworu do wartosidi (pH 8—9. Do roztworu wyfcrapla sie 6'°/o, roztwór nadtlenku wodoru, przy iczym zachodzi reakcja egzotermiczna. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w temperaturze 30—40°C.

Produkt wyodrebnia sie otrzymujac kwas «-[4-/2- Hizoindolinylo/-fenylo]-ocftowy o temperaturze top¬ nienia 237—239°C.

Produkt wyjsciowy mozna wytworzyc nastepuja¬ co: W kolbie zaopatrzonej w miesizadlo, wkraplacz i ohlodriice izwrotna, roizpusizcza sie 39 g. potasu w 115 g absolutnego alkoholu z dodatkiem eteru.

Chlodzac koilbe lodiem wkrapla, (sie [146 g estru dwu- etylowego kwasu szczawiowego i -pozastawia roz¬ twór na pól godziny, po czyni, dobrze chlodzac i mieszajac, wkrapla sie eterowy roztwór .68,5 g p- -nitrotoluenu.

Mieszanina /zabarwia sie na oiemnoczerwono i po pewnym czasie zaczyna sie wytracac cialo sta¬ le — otrzymuje sie isól poitasowa eistru etylowego kwasu p-nitrofenylopirogronowego. Po reakcji z % kwasem siarkowym, .ekstrakcji eterem i prze- krystalizowaniu z eteru otrzymuje sie ester etylo¬ wy kwasu p-nitrofenylopirogronowego o tempera¬ turze 106°C. Przez ogrzewanie z_ 50% kwasem siar¬ kowym. 'Otrzymuje s(ie wolny kwas o temperaturze topnienia 194°C.

Mieszanine 10 g kwasu a-/4-nitrofenylo/-pirogro- nowego i 50 ml kwasu octowego utlenia sie w o- becnosci katalizatora ;stainowiaciego 10% pallad na weglu, pod cisnieniem 3 atrni. Roztwór saczy sie a przesacz odparowuje .otrzymujac kwas a-/4-amino- feinylo/-piirog!roinowy.

Mieszanine 5,8 g mieoczysziczoinego kwasu rc-/4- Hamliinofenylo/-pirogronowego, 8 g a,a'Hdwubroimo-o- -ksylenu, 15, g weglanu isodowego i 1150 ml dwu- metyloformamidu mieszajac, utrzymuje sie w cia¬ gu 5 godzin w temperaturze 100°C. Mieszanine roz¬ ciencza sie woda, przemywa eterem dwuetylowym, doiprowadza odczyn do wartosci pH 4, pirzy uzyciu .kwasu solnego i ekstrahuje eterem dwuetylowyim.

Organiczny ekstraklt' przemywa sie woda, suszy i odparowuje otrzymujac jako surowy produkt kwas «-[4-/2-izoindolinylo/-fenylo]-pirogronowy.

W podobny sposób jak opisano w przykladach I—II wytwarza sie, przy uzyciu odpowiednich sub¬ stancji wyjsciowych i ewentualnie po przeprowa¬ dzeniu dodatkowej reakcji, jak na przyklad pada¬ no w ponizszych przykladach, nastepujace zwiaz¬ ki: ester etylowy kwasu a-[4-/2-izoindo3linylo/-fenylo]- -octowego o temperaturze topnienia |K18^120°C po przekrystalizowaniu z elteru; ester etylowy kwasu a-[3^clhloro-4-/il,3^dwuketo-2- -izoindoilinylo/-fenylo]-propiomowego o temperatu¬ rze topnienia 107—110°C po przekrystylizowaniu z eteru; ester etylowy kwasu o£-[4-/2^izoiindoil1inylo/-fenylo]- -propionowego o temperaturze topnienia 11J.—113°C po przekrystalizowainiu z etanolu; ester etylowy kwasu «-[4-/l,3-dwuke(to-il,2,3,4-te- trahydiro-2-izoindoili!nylo/-feinylo]-oatowego o tempe- (5 raturzie topnienia 89—91°C po przekrystalizowaniu z etanolu; eslter etylowy kwasu a-[3Hchlor0-4-/1-keto-2-izoin- dicilliinylo/-fenylo]-propiionowego o temperaturze top¬ nienia 111—113°C; - kwas a-[3^chloro-4-/ili-keto-2-izoindoilinylo/-felnylo] - " -propiomowy o temperaturze topnienia 178—180°C; kwas «-[4-/l-keto-2-izoindol'inylo/-fenylo]-octowy o temperaturze topnienia 206—208°C; ester etylowy kwasu a-[4-/lnketo-24zoiindoilinylo/- -fenylo]-octowego o (temperaturze topnienia 111— 114°C; . ' ester metylowy kwasu a-[4-/l-keto-24zoiindolinylo/- -fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 129—132°C; ester etylowy kwasu tf44-/l-keto-2-izoindOilinylo/-fe- nylo]-propionoiwego o temperaiturze topnienia 104— L06°C; ester n-propylowy kwasu a-[4-/l-keto-2-izoindoliny- lo/-fenylo]-propionowego o 'temperaturze topnienia 87_89°C; ester izopropylowy kwasu a-[4-/lHketo-2-.izoindol!iny- lo/-fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 118^iei°C; este/r izobutylowy kwasu «H;4-/l-keto-2-izoindoliny- ilo/-fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 110^113°C; ester etylowy kwasu >a-[3^cihloro-4-/2-iiizoindollinylo/- fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 67— 70°C i temperaturze wrzenia 190—200°C/0,4 mm 35Hg; \ kwas «-[3-cihloro-4-/l-keto-2-izoiindolinylo/-fenylo]- -maslowy o temperaturze topnienia 19,1—103°C; ester etylowy kwasu a-[3^dhlor0-4-/1-keto-2-izoindo- linylo/-fenylo]-maslowego o temperaturze wrzenia 40 230—240°C/0,35 mm Hg; kwas a^3-chiloro-4-/l-keto-2-iizoindolinyilo/-£enylo]- -cyklopropylooictawy o (temperaturze topnienia 242— 245°C; ester etylowy kwasu «-[3-iohloro-4-/l-keto-2-izoindo- 43 Mnylo/-fanyio]^cHcyklopropylooctowego o temperatu¬ rze wrzenia 225—235°C/0,33 mm Hg; eslter etylowy kwasu a-[4-/l,3-dwuketo-4,5,6,7-czte- rochloro-2-izoindolinylo/-fenylo]-octowego o tempe- raturze topnienia 197—199°C; 50 kwas c£-cyklopropylo-«-(4-/l-keto-2jizoindolinylo/- -fenylo]-octoiwy o temperaturze topnienia 186— 188°C; ester metylowy kwasu «-cyklopropylo-«-[4-/l-keto- -2-iizoindiolinylo/-fenylo]-octowego o temperaturze 55 topnienia 93—MJ1°C; ester etylowy kwasu »a-cyklopropylo-a-[4-/kefto-2-i- zoindolinylo/-fenylo]-oictowego o temperaturze top¬ nienia 111^113°C.

Przyklad III. Mieszanine 1 g estru etylowego 60 kwasu a-f3-ichloro-4-/2-izoindo:linylo/-fenylo]-pro- pionowego, 50 ml etanolu i 15 iml 20°/ nego roztworu weglanu potasu ogrzewa siie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo- 65 stalosc rozpuszcza sie w wodzie i 'mieszanine za-104 897 17 1* kwasza 6n kwasem solnymi do pH = 3 i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt organlicizny suszy sie, fil¬ truje i odparowuje. Pozostalosc przekrystializowuje sie iz octanu etylu otrzymujac kwas a-[3-chloro-4- -/2-izoindolinylo/-fenylo]-propion3wy o 'temperaturze topnienia 148—150°C.

Przyklad IV. Mieszanine 4,5 g estru etylowe¬ go kwasu a-[4-/l-keto-2^i;zoindolinylo/-fenylo]-pro- pionowe^o i 1,6 g wodorotlenku potasowego w 2 ml wody i 250 ml etanolu w atmosferze azotu, utrzy¬ muje sie przez 2 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, pod zmniejszonym cisnie- naem.

Pozostalosc laczy sie z woda, przemywa ohloro- formem, zakwasza kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt organiczny isuszy sie i od¬ parowuje a pozostalosc krystalizuje sie z octanem etylu. Otrzymuje sie kwas a-{4-/l-keito-2-!iizoindoli-) nylo/-fenylo]-propionowy o temperaturze topnienia 208—210°C.

Przyklad V. Mieszanine 4,6 g estru etylowego kwasu a-[4-/2-izdindolmylo/-fenylo]nOctowego i 80 ml 25%-oiwego jwodinego roztworu wodorotlenku so¬ dowego ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna przez 3 godziny, la nastepnie' chlodzi sie i rozciencza woda. Mieszanine izakwasza sie kwasem solnym, osad odfiltrowuje i przekrysta- lizowuje z octanu etylu. Otrzymuje sie ikwas «-[4- -/2-izoindolinylo/-fenylo]HOtcitanowy o wzorze 3, któ¬ ry topi sie w temperaturze 237—239°C.

Przyklad VI. Mieszanine 1,8 g estru etylowe¬ go kwasu a-[4-/2nizo,midoli:nylo/-fenylo]-prJoplionowe- go, 5 ml 50*Vo-owego wodnego roztworu wodo¬ rotlenku sodowego, 25 ml wody i 100 ml etanolu ogrzewa sie w stanie -wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na przez ii 1/2 godziny i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Koncentrat rozciencza sie woda, otrzy¬ mana zawiesine zakwasza sie 6n kwasem solnym do pH = 3 i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt organiczny suszy sie, filtruje i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z octanu etylu i otrzymuje kwas a-i[4-/2-izoindo- linylo/-fenylo]-prop(ionowy o iwzorze 4, który topi sie w temperaturze 247—250°C.

Przyklad VII. Roztwór 0,5 g estru etylowego kwasu «-[4-/2-izoindolinylo/-fenylo]-propionowego w 50 ml lodowatego kwasu octowego, wkr&plajac mie¬ sza sie z 6 ml wysyconego chlorem lodowatego kwasu octowego i mieszamine odparowuje sie pod zmniejszonym cisoieniteim.

Pozostalosc rozpuszcza sie w wodnym roztworze wodoroweglanu sodowego L ekstrahuje eterem. Or¬ ganiczny ekstrakt suszy isie, filtruje i odparowuje.

Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemion¬ kowym przy czym jako eluent stosuje sie (miesza¬ nine benzenu i heksanu (1:1). Jako produkt glówny otrzymuje sie ester etylowy kwasu «-[3-ichloro-4-/2- -izodndolinylo/-feinylo]-propionowego o wzorze 5; wartosc Rf = 0,30 (surowiec: Rf = 0,26) oraz jako drugi produkt otrzymuje sie ester etylowy kwasu a-[3,5-dwuchloro-4-/2-izoindolinylo/-fenylo]-propio- nowego o wzorze 6; Hf = 0,395.

Przyklad VIII. Przez stezony roztwór estru dylowego kwasu a-[3-cihloro-4-/2-izokLdolmylo/-fe- nylo]-propionowego w dwumietyloformamidzie prze- A5 .3° 40 45 50 55 6P puszcza isie mieszajac w ciagu 2 godzin, pecherzyki powietrza, utrzymujac temperature 60°C.

Otrzymuje slie ester etylowy kwasu a-[3-chloro- -4-/l^keto-2-izoindolinylo/-fenylo]^propioncwego o wzorze 7, który izoluje sie przez odparowanie mie¬ szaniny reakcyjnej pod zmniejszonym cisnieniem i destylacje pozostalosci; produkt otrzymuje sie ja¬ ko frakcje wrzaca w temperaturze 200—210°C/0,4 mm Hg.

Kwas ich[3nchloro-4-/5-ichloir Oni-keto-2-izoiindoli- nylo/-fenylo]-propionoiwy, oraz, jego ester metylo¬ wy, etylowy lub ^ole sodowe czy potalsowe mozna otrzymywac wyzej opisanymi metodami stosujac odpowiednie surowce wyjsciowe.

Claims (14)

1. Z astr zelzenia patentowe (1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a-/ia- miinofenylo/ialifatycznyich kwasów karboksylowych o wzorze ,1, w którym AN oznacza dwucykliczna grupe lalkenylenoaminowa o 1—3 wiazainiacih po¬ dwójnych ii 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilo¬ we, wolne^ zesltryfiikowane lub zeteryfikowane gru¬ py hydroksylowe lub maerkaptaniowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylemowa ewentu¬ alnie podstawiona przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna, zestryfi- kowana lub zeteryfikowania grupa hydroksylowa lub merfeaptanowa, grupa trójfluorometylowa, ni- trowa, aminowa, nizsza grupa dwualkiloaminowa, nizsza grupa alkanoiloamlinowa, ewentualnie funk¬ cyjnie przeksztalcona grupa karboksylowa, grupa cyjanowat, karbaimoilowa, nizsza ©rupa dwualkiilo- karfbamoilowa, nizsza grupa allkilosulfonylowa, gru¬ pa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza grupa dwualki- losulfamylowa lub atom chlorowca, Ri oiznacza a- tom 'wodoru, inizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cyklcjalkilowa, cylkloalkanylowa, cykloalkilo-nisk oalkilowa lub cykloalkenylo-nisko- alkilowa, a ;R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, lub ich farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli, znamienny tym, ze iw zwiazku o WZO- rze AN—Ph—Xi, w którym AN ii Ph maja wyzej \j ' \~> podane znaczenie, a Xi oznacza ugrupowanie o wzorze —CH(Ri)—Yj, w którym Hi ma wyzej po¬ dane znaczenie, a Yi oznacza gTiupe metylowa, hy- droksymatylowa, formylowa ,ailbo wolna lub zestry^ fikowana grupe kariboksykarbonylcwa, grupe Yi utlenia s!ie do ewentualnie funkcyjnie przeksztalco¬ nej grupy karboksylowej fi/lub otrzymany wolny zwiazek przeprowadza sie w sól lub dtrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwiazek i/lub otrzy¬ mana mieszanine izomerów rozdziela sie na po¬ szczególne 'izomery.

2. jSposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze utlenia sie kwas a-[4-/2-izoinidi0liinylo/-fenylo]^piro- gronowy otrzymujac kwas a-[4-/2-izoLnidoilinylo/fe- hylo]-ootowy, 'który ewentualnie przeprowadza sie w sól.

3. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny- tym, ze13 utlenia sie ^-[4-/2-izoin.dolinyla/-f€inylo]-p!ropairLol o- trzymujac . kwas a-[4-/2-izoindolinylo]-propioniO|Wy; który ewentualnie przeprowadza sie w sól..

4 Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze utlenia siie a-[3- -prcpanól otrzymujac kwas «-[3^Cihloro-4-/2-izoi;ndo- • linylo/-fenylo]-propionowy, który ewentualnie prze¬ prowadza siie w sói|.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze utlenia sie a-[3-chloro-4-/14telto-2-izoindolinylo/-fe- nyk>]^prapanol otrzymujac kwas a*{3-chlor0-4-/1- -keto^24zoindolinylo/-fenylo]-^propionofwy, który e- wenJtualnie przeprowadza sie iw sól.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze utlenia sie a-[4-/l-keto-24zOindolinylo/fe!nylo]-pro- panoi otrzymujac ,kwas «-[-/il^keto-2-izoindolinylo7- -fenylo]Hprop(ionowy, który ewentuailnie przeprowa¬ dza sie w sól.

7. iSposób ^ wytwarzania nowych pochodnych «-/a- minofenylo/-alifatyicznych kwasów karboksylowych o wzorze 1, w którym AN oznacza dwucykliczna grupe alkenylenióiaimijnowa o 1—3 wiazaniiach po¬ dwójnych 5 5-^6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alki¬ lowe, wolne, zestryfikowane lub zeteryfikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, P nie podstawiona przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna zesitryfi- kowana lub zeteryfikowana grupa hydroksylowa lub merkaptaniowa, grupa trójfluoromeityIowa, ni¬ trowa, amiinowa nizsza gnupa dwiialkiloaminówa, nizsza. grupa alkanoiiloaminowa, ewentualnie funk¬ cyjnie przeksztalcona grupL karboksylowa, grupa cyjamowa, karbamdilowa, nizsza grupa dwualkilo- karbamoilowa, nizsza grupa alkilosulfonylowa, gru¬ pa sulfonowa, isulfamylowa, nizsza grupa dwualki- iLasulfamylowa lub atom chlorowca, Ri oznacza, a- tom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cykloalkenylowa, cytoloaUrilo-niskoalkilowa lub cykloalkenyloiniskoal- kilowa, a, R oznacza nizsza grupe alkilowa, lub olch farmakologicznie dopuszczalnycih soli, znamien¬ ny tym, ze w zwiazku o wzorze AN—Ph—Xi, w którym AN i Ph "maja wyzej podane znaczenie, / a Xi oznacza ugrupowanie o wzorze ^CH(Ri)—Yi, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a Yi oznacza grupe metylowa, hydroksymettylowa, for- myilowa albo grupe karboksykaribonylowa, gru¬ pe Yi utlenia sie do grupy kairbclksylowej a otrzy- imariy kwas przeksztalca* isie w nizszy ester alkilo¬ wy i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowa¬ dza sie w isól i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.

8* Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze kwas «-[4-72-,izpindolinylo/->fenylo]rootowy prze¬ ksztalca sie w ester etylowy.

9. Sposób' wedlug zaisitrz. 7, znamienny tym, ze kwas a-[3^chloro-4-/l,3^dwuketo-2-izoindolinylo/-fe- nylo]ipropionowy przekszitalca sie w ester etylowy, 10.

Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze >4Sd7 kwas a-[4-/2Hizoindolanylo/-fenylo]-propionoiwy prze¬ ksztalca sie w ester etylowy. )lil.

Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze kwas «-[4-/l,3Hdwukeft;o-(l,2,3,4-czterowodoiro-2-izo- 5 dhmoilinylo/-fenylo]-octowy przekszitalca sie w ester etylowy.

12. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -/iaminofenyloi/-alifatycznyclh kwasów Ikprboksylo- io wyclh o wzorze 1, w którym AN oznacza dwucy- kliozna grupe alkenylenoiaiminowa o 1—3 wiaza¬ niach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pier¬ scieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze gru- 15 . py alkilowe, woUnei, zestryfikowane lub zeteryfiko- wane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznalcza reszte fenylenowa e- wentuialnie podstawiona przez >¦ 1—2 podstiaiwniki spcsród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna 20 zestryfikowana lob zeteryfikowana .gnupa hydroksy¬ lowa .lub merkaptanowa, grupa trójfluorometyIo¬ wa, nitrowa, aminowa, nizsza ©rupa dwualMloami- nowa, nizsza grupa alkanoiloiaimlinowa, ewenltualnie, funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksylowa, gru- 25 pa cyjianowa., karbamoilowa, nizsza; grupa dwualki- lckarbamoiiawa, nizsza grupa alkilosulfonylowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza grupa dwu- ailkilosulfamylowa lub atom chlorowca, Ri oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cyklcialkilowa, -cykloalkenylowa, cykloalkiloHniskoalkilowa lub cykloalkenyianiskoal- kilowa a R oznacza atom wodoru, lub ich farma- kolcigirazniie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze AN—Ph—Xi, w którym AN 35 ,. w w i Ph maja wyzej podane znialpzenie a- Xi oznacza ugrupowanie o wzorze —CH ma wyzej podane znaczenie a Yi oznacza zestryfi- kowana grupe kaTboksykarbonylowa, grupe Yi u- 40 tlenia sie do zestryfikowanej grupy karboksylowej i otrzymany ester przeksztalca sie w wolny kwas i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie • w sól i/lub otrzymana mieszanine izomerów roz¬ dziela isie na poszczególnie izomery. 45 i

l3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -/aminafenylo/^alifatycznych kwasów karboksylo- wych o wzorze 1, w którym AN oznacza dwuicy- kliczna grupe alkenylenoaminowa o iii—3 wiaza- 50 nliach podwójnych i. 5—6 czlonach w kazdym pier¬ scieniu,, ewentualnie podstawiona przez nizsze gru¬ py alkilowe, wolne, zeistryfikowane lub zeteryfiko¬ wane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Plh oznacza reszte fenylenowa e- ss wentualrilie podstawiona przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfiikowana grupa hydro¬ ksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluoromety^ Iowa, nitrowa, amiiniowa, nizsza grupa dwualkilo- 60 aminowatf nizsza gruipa lalkanoiloaminowa, ewentu¬ alnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksylo¬ wa, grupa cyjianowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkiilokarbamoilowa, nizsza grupa alkilosulfony¬ lowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza grupa 65 dwualkilosulfamylowa lub atom chlorowca, Ri oz-104 897 21 22 nacza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkeny- lowa, grupe icykloalkilowa, icykloalkenylowa, cyklo- alkilonliiskoalkilowa lub cykioalkeinylo-n iskoalkilo¬ wa, a R oznacza atom wodoru lub- nizsza grupe alkilowa, lub ich fairmiaikologiicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze AN—P,h—Xi, w którym AN i Ph maja wyzej po- dane znaczenie a Xj oznacza ugrupowanie o wzo¬ rze —CH2—Yi, w 'którym Yj oznacza grupe mety¬ lowa, hydroksymetylowa, fonmylowa albo wolna lub zestryfikowana grupe karboksykarbonyloiwa, Yj utlenia isie do ewentualniie zestryfikowanej gru¬ py ikanbok/syloweij i otrzymany izwiazek, w posltaci soli lub nizszego -estru alkilowego, poddaje sie me¬ talizacji w polozeniu a a nastepnie reakcji z re¬ aktywnym eistrem alkoholu o wzorze Ri—OH, w którym Rj ma wyzej podane. znaicizemie i ewentu¬ alniie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w wol¬ ny ikwas i/lub otrzymana mieszanine izomerów roz¬ dziela sie na poszczelgólne izomery.

14. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -/aminofenyloAalifatycznych kwasów* karboksylo- r\ wych o wzorze 1, w którym AN oznacza dwucykli- czna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiazaniach podwójnych ii 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alki¬ lowe, wolne, zesitryfikowane lub zeteryfikowane grupy hydroksylowe lub imerkaptanowe albo grupy iketonoiwe, Ph oznacza reiszte fenylenowa podislta-. wiona przez 2 atomy chlorowca lub reszlte fenyle- ncwa podstawiona przez 1 atom icihlorciwca i ewen¬ tualnie dodatkowo podstawiona przez nizsza grupe alkilowa, wolna, zesltryfikowana lub zeteryfikowa- na igrupe hydroksylowa lub merkaptanowa, grupe trójfluorometyIowa, nitrowa, aminowa, nizsza gru¬ pe alkiloaininowa, nizsza grupe alkanoiloamiinowa, grupe icyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupe dwu- alkilokairbaimoilowa, nizsiza grupe alkilosulfonylowa, grupe sulfonowa,, sulfamylowa lub nizsza grupe 5 dwiualkilosulfamylewa, Rj oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilciwa, icykloailkeinylowa, cykloalkilo- Hniiskioalkilowa lub icykloalkeinyloniskoailkilowa a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, albo ich fairmaikologiiczinie dopuszczalnych soli, zna- mienny tym, ze izwiazek o wzorze AN—Ph—Xi, w 15 25 którym AN ma wyzeij podane iznaczenie, Ph ozna¬ cza reszte fenylenowa ewentualnie podstawiona przez nizsza grupe alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa lub mer- kaptanowa, grupe tirójfluoromeitylowa, nitrowa, a- 20 minowa, nizsiza grupe dwualkiloaminowa, nizsza grupe alkanoiloaminowa,, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupe karboksylowa, grupe cyjano¬ wa, karbamoilowa, nizsza grupe dwualkilokarba- moilowa, nizsza grupe alkilosulfonylowa, grupe sul¬ fonowa, sulfamylowa lub nizsza grupe dwualkilcM sulfamylowa, Xj oznacza ugrupowanie o wzorze —CBCRj)—Y2, w któirym Rj ,ra'a wyzej podane zna¬ czenie a Yi oanacza grupe metylowa, hydrok!syme,ty- 30 Iowa, formylowa albo wolna lub zestryfikowana gru¬ pe karbokisykairbonylowa, grupe Yj utlenia sie Ido aweinitualnie jzestfyfikowanen grupy karboksylowej i otrzymamy jzwiazek, ewentualnie w postaci soli lub nizsizegp estru alkilowego, chlorowcuje sie w 35 reszcie aromatycznej Ph i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w wolny kwas i/lub o- trzymana mieszanine izomerów rozdziela isie na po¬ szczególne izomery.104 897 R* 0 A-N- .0 Ph-CH-C-OR Wzór 1 CHr "N- m Wzór 3 u ^ Wzór 4 XH, ArrfOCH-C Ra Ri 0 Wzór 2 -CH2-C-0H CH30 -CH-C-OH ~ CH3O ;n-< j^ch-c-o-c,h5 Wzór 5 "T a CH30 /Ch- 11 o :n-<^-oh-c-o-c2h5 a Wzór 6 >J- 0 -CH-C-0-C2K5 Cl CH3 Wzór 7 bW-3, zam. 551/79 Cena '45 zl