PL104401B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych a-(aminofenylo)-alifatycz¬ nych kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym A=N oznacza grupe 2-izoindolinylo- wa lub ljAS^-czterowodoro^-izochinoliinylowa, przy czym jeden lub oba atomy wegla sasiaduja z atomem azotu w pierscieniu ewentualnie zawie¬ raja grupe ketonowa. Ph oznacza reszte fenyleno- wa ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilo¬ wa, nizsza grupa alkoksyIowa, nizsza grupa alki- lotio, atomem chlorowca lub grupa trójfluorome- tylowa, Rx oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe cykloalkilowa, a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, lub ich nietoksycznych, farmakologicznie dopuszczalnych soli. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazuja szczególnie wybitne dzialanie przeciwzapalne, znieczulajace i przeciwgrzybicze i mozna je w prosty sposób przeprowadzac w od¬ powiednie farmakologicznie czynne zwiazki.

Okreslemiie „misko" lub .„nizszy" stosowane przed lub po rodnikach organicznych, grupach lub .zwiaz¬ kach oznacza, ze tak okreslone rodniki organiczne, grupy lub zwiazki zawieraja korzystnie do 7, zwlaszcza do 4 atomów wegla.

Nizsza grupa alkilowa jest na przyklad grupa metylowa*, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, -izobutylowa, II-rzed.butylowa, III-rzed. butylowa, n-pentylowa, izopemtylowa, neopentylo- wa, n-heksylowa, izoheksylowa, n-heptylowa albo izoheptylowa.

Grupa cykloalkilowa zawiera korzystnie 3—7 atomów wegla w pierscieniu i ewentualnie moze byc podstawiona nie wiecej jak 4 nizszyimi grupa¬ mi alkilowymi. Grupami takimi sa na przyklad grupy: cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopen- tylowa, cykloheksylowa lub cyklloheptylowa które moga zawierac do 4, korzystnie (1 lub 2 nizsze grupy alkilowe, a zwlaszcza grupy metylowe.

Reszta eykloalkilo-niskoalkilowa jest jedna z po¬ przednio . wymienionych grup, zawierajaca nizsza grupe alkilowa, korzystnie o co najwyzej 4 ato¬ mach wegla, zwiazana w dowolnym polozeniu, ko¬ rzystnie przy koncowym atomie wegla, z jedna z wymienionych grup cykloalkilowych; takimi re¬ sztami sa na przyklad grupy cyklopropylometyio- wa lub 2-cyklopentyloetylowa.

Reszta fenylenowa Ph zwiazana z grupa A=N w polozeniu -2, korzystnie w polozeniu 3, a zwla¬ szcza w polozeniu 4, moze ewentualnie za/wierac w pozostalych polozeniach jeden lub kilka, ko¬ rzystnie 1 lub 2, jednakowe lub rózne (podstawni¬ ki, na przyklad jak nizsze grupy alkilowe, takie jak uprzednio wymienione, nizsze grupy alkoksy- lowe, na przyklad metoksylowa, etoksylowa, n-pro- poksylowa, izopropoksylowa* nnbutokisylowa lub izobutoksylowa, nizsze grupy4 alkilomerkaptanowe, na przyklad grupy metylomerkapltanowe lub etylo- merkaptanowe> albo atomy chlorowca, na przy- 104 401104 401 klad fluoru, bromu lub jodu albo grupy trójfluoro- metylowe. Reszta Ph oznacza w szczególnosci gru¬ py 1,3- lub 1,4-fenylemowe, (nIskoalkilo)-l,3- lub 1,4-fenyilenowe, lenowe, {jedno lub dwuchlorowcoHl,3-iub" 1,4-fe- nylenowe albo (trójfluorometylo))-l,3- lub -1,4-fe¬ nylemowe.

Funkcyjnymi ,pochodnymi kwasów o wzorze 1 sa zwlaszcza majace zastosowanie w farmacji nie¬ toksyczne pochodne tych kwasów, korzystnie ich estry,.na przyklad nizsze estry alkilowe.

Dalszymi funkcyjnymi pochodnymi sa takze N- -tlenki albo iniskoalkilowe lub aryloniskoalkilowe czwartorzedowe sole amoniowe, w których aryl przedstawia korzystnie ewentualnie podstawiona reszte fenylowa jak na przyklad reszta Ph oraz sole amonowe lub sole metali, jak równiez sole addycyjne z kwasami.

Z belgijskiego opisu patentowego mr 705 369 znane sa pochodne kwasów a-fenyloalkanokarbo- ksylowych, w których rodnik fenylowy podstawio¬ ny jest monocykliczna grupa pirolowa. Zwiazki te wykazuja dzialanie przeciwzapalne, przeciwbólo¬ we i przeciwgoraczkowe.

Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja lepsze- wlasnosci przeciwzapalne, a ponadto wykazuja dzialanie przeciwgrzybicze.

Wlasnosci farmakologiczne, zwlaszcza przeciwza¬ palne, mozna wykazac w badaniach przeprowadza¬ nych na zwierzetach doswiadczalnych, korzystnie ssakach, jak myszy, szczury i swinki morskie, dalej w badaniach in vitro. Na przyklad w opi¬ sanej przez Wintera et al., Proc. Soc. Expl. Biol. a. Med., Bd Ul, s. 544 (1962) metodzie doswiad¬ czalnej badania wlasnosci przeciwzapalnych, stoso¬ wano zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku w postaci roztworów wodnych lub za¬ wiesin, zawierajacych na przyklad karboksyme- tyloceluloze albo glikol polietylenowy jako srod¬ ki ulatwiajace rozpuszczenie.

W badaniach przeprowadzonych na doroslych szczurach obu plci zwiazki te wprowadzane sonda zoladkowa w dawkach dziennych wynoszacych okolo 0,0001 do okolo 0,075 g/kg, korzystnie od okolo 0,0005 do okolo 0,05 g/kg, a zwlaszcza w dawkach od okolo 0,001 do okolo 0,025 g/kg.

Po uplywie okolo godziny w lewa tylna lapke zwierzecia .doswiadczalnego wstrzykiwano 0,06 ml 1% zawiesiny karrageniny w wodnym roztworze soli fizjologicznej. Po 3—4 godzinach porównywa¬ no objetosc i/lub ciezar obrzeklej lewej tylnej la¬ py z prawa tylna lapa. Róznice miedzy obydwoma konczynami porównywano z róznica u zwierzat kontrolnych, przy czym porównanie to stanowilo miare dzialania przeciwzapalnego badanych zwiaz¬ ków.

Zbadano i porównano nastepujace zwiazki I—III, otrzymane sposobem wedlug wynalazku, i zwia¬ zek IV znany z belgijskiego opisu patentowego nr 705 a69.

I kwas a-[3-chloro-4^1-keto-2-izoindoli'nylo)-fe- nylo]-propionowy, II kwas a-[4-i(ll-keto-2-izoindolinylo)-fenylo]-pro¬ pionowy, m kwas a-t3-chloro-4-(2-izoindolinylo)-fenylo]- -propionowy, IV kwas a-[p-(l-pirylo)-fenylo]-propionowy.

Tablica 40 45 50 55 €0 61 Zwiazek I II III IV ED40 mg/kg ,6 1,3 4,2 65,0 LD50 mg/kg 70)8,9 57,64 448,13 431 Wskaznik terape¬ utyczny 127 44,3 .7 6,2 Wskaznik terapeutyczny dla zwiazków I—III jest znacznie wyzszy niz dla zwiazku IV, co do¬ wodzi, ze zwiazki I—III wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja o wiele skuteczniej¬ sze dzialanie przeciwzapalne niz znany zwiazek porównawczy IV.

Wedlug opracowanego przez Newboulda, Brit.

J. Phairmacol, Chetmotner., Bd. 21,, s. 1&6 (1963) testu wywolawczego przy zapaleniu stawów, szczu¬ ry uczulano pod narkoza eterowa, za pomoca 0,0.5 mil lP/o wodnej zawiesiny karrageniny wstrzy¬ kiwanej do wszystkich 4 tylnych lap zwierzecia.

Po uplywie 24 godzin wstrzykiwano podskórnie w ogon zwierzecia 0,1 ml I,9/© zawiesiny Mycobac- terium Butyricum w oleju mineralnym. Zwiazki doswiadczalne podawano po uplywie 7 dni son¬ da zoladkowa w poprzednio opisany sposób w cia¬ gu 14 dni. Szczury wazono raz w tygodniu i usta¬ lano trzy razy w tygodniu wtórne artretyczne uszkodzenia, jak ich liczbe i nasilenie i porówny¬ wano z danymi dla zwierzat kontrolnych.

Dzialanie przeciwgrzybicze mozna ustalic na przyklad w doswiadczeniach in vitro za pomoca plytkowej metody rozcienczeniiowej przy szczepach grzyba na przyklad Trichophyton „ Microsporum lub Epidermophyton, jak Trichophyton meintagro- phytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton sinii, Microsporum canis, Microsporum gypseum lub Epidermophyton floccusum.

Dzialanie przeiwgrzybicze mozna równiez wyka¬ zac w badaniach in vivo, na przyklad metoda opi¬ sana przez Molinasa, J. Iinvest. Derm. Bd 25, s. 33 (1965). W metodzie tej wstrzykuje sie swinkom morskim do wygolonego grzbietu homogeniczna zawiesine agarowa grzyba Trichophyton mentagro- phytes z lO^dniowej hodowli na agarze Sabouraud.

Dzialanie 0,5-^/0 roztworami lub masciami za¬ wierajacymi substancje badana rozpoczyna sie po 24 godzinach i powtarza codziennie w ciagu 10 dni. W tym okresie czasu pobiera sie siersc i cze¬ sci skóry z 5 róznych miejsc powierzchni zaka¬ zonej i inkubuje subhodowle ina plytkach z aga¬ rem odpowiednim do hodowli (drobnoustrojów wy¬ wolujacych grzybice i przeprowadza badania roz¬ woju hodowli.

Efekty analgetyczne mozna ustalic na przyklad na podstawie testu wicia sie na myszach jak me¬ toda zmodyfikowana przez Siegmunda i wsp., Proc.

Soc. Expl. Biol. Med., Bd 95, b. 7!20 (1007X przy184 401 6 podaiwafmiu peir os dawek wynoszacych od okolo 0,05—0,2 g/tkg/dzien.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac jako srodki o dzialaniu prze- ciwgrzyibiczym i usmierzajacym ból, a zwlaszcza 5 jako skuteczne srodki przeciwzapalne w leczeniu objawów artretycznych i denmatopaitoloigicznych.

Zwiazki te mozna równiez stosowac jako produkty posrednie do wytwarzania innych, farmakologicz¬ nie czynnych i cennych polaczen. 10 Szczególnie cennymi zwiazkami o wlasnosciach przeciwzapalnych sa zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym grupa A=N przedstawia zwlaszcza reszte benzoalkenylenoaminowa o 5—6 czlonowym piers¬ cieniu w czesci cykloalifatycznej, przy czym 15 w resztach takich jeden lub dwa atomy Wegla sa¬ siadujace z atomem azotu moga zawierac grupe ketonowa, a Ph oznacza reszte 1,3- 'lub -1,4-fe- nylehowa, (niskoalkilowa)-U,3- lub -lJ4-ienyleinowa, (niskoalkofcsyj-1,3- lub -1,4-fenylenoWa, (jedno- 20 lub dwuchlórowco)-l,3- lub -{1,4-fenylenowa, (Jtrój- fluoromeiylo)-ii,3- lub -1,4-ienylenowa, Rx ozna¬ cza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub cykloalkilówa o 3^7 atomach wegla w pierscie¬ niu a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe 25 alkilowa, albo sole, zwlaszcza odpowiednie do sto¬ sowania w farmacji nietoksyczne sole amonowe, sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i sole addycyjne z kwasami.

Szczególnie wyrózniajace sie wlasnosci przeciw- 30 zapalne wykazuja zwiazki o wzorze 2, gdzie Am oznacza reszte 2-izoindolinylowa lub l,'2,3i,4-czte- rowodoro-2-izochinolinylowa, przy czym w resz¬ tach tych jeden albo oba sasiadujace z atomem azotu w pierscieniach atomy wegla moga zawie- 35 rac grupe ketonowa,, Ba oznacza atom wodoru, grupe alkilowa lub alkoksylowa zawierajaca do 4 atomów wegla, grupe trójfiuorometylowa albo atom chlorowca Rj' oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca do 4 atomów wegla albo 40 oznacza grupe cykloalkilówa, w której cykloalkil zawiera 3^-4 atomy wegla w pierscieniu, a R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa zawiera¬ jaca do 4 atomów wegla, jak grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa 45 lub izobutylowa, albo sole, w szczególnosci stoso¬ wane w farmacji nietoksyczne sole amonowe, sole metali alkalicznych, na przyklad sole sodowe lub potasowe, albo addycyjne sole z kwasami.

Sposród tych zwiazków nalezy zwlaszcza wy¬ mienic zwiazki o wzorze 2, w którym Am ozna¬ cza grupe 2-izoindolinylowa, zwlaszcza 1-keto- -2-izoindolinylowa, jak równiez l,3-dwuketo-2- -izoindolinylowa, l-keto-il,2,3,4-czterowodoro-2- -izochinolinylowa lub l,3-dwuketo-l,2,3^4^cztero- w wodoro-2-izochinolinylowa, Ra oznacza atom wo¬ doru albo grupe trójfluorometylowa, a R/ ozna¬ cza atom wodoru albo grupe metylowa, etylowa, n-propylowa lub cyklopropylometylowa, jak rów¬ niez ester metylowy lub etylowy albo sole,, zwla- w szcza stosowane w farmacji nietoksyczne sole amonowe, sodowe lub potasowe albo sole addycyj¬ ne z kwasami; zwiazki te, a zwlaszcza kwas -chloro-4^1-keto-fihizoindolinylo)fenyloj-propiono- wy, wykazuja w wymienionych ukladach testo- •* wych, przy dawkach dziennych wynoszacych od okolo 0,001 do okolo 0,025 g/kg, wybitne wlasnosci przeciwzapalne.

Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym A='N, Ph, R i Rx maja wyzej ipodane znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze w zwiazku o wzorze A=N^-Ph^X1, w którym Xj Oznacza grupe o wzorze ^C/=Y^C/=Of-OR, w którym Rx i R maja wyzej podane znaczenie a Y2 oznacza nizsza grupe alkilidenowa, grupe cy- kloalkilidenowa albo grupe ketonowa lub ewentu¬ alnie ketalizowana grupe tionowa, redukuje sie grupe Y2 i/lub otrzymany zwiazek o wzorze 1 zawierajacy atom wodoru w polozeniu a poddaje sie metalizacji a nastepnie reakcji z reaktywnym estrem alkoholu o wzorze R1OH i/lub otrzymany zwiazek chlorowcuje sie w aromatycznej reszcie oznaczonej symbolem Ph i/lub otrzymany zwiazek przeksztalca sie w sól lub otrzymana sól prze¬ ksztalca sie w wolny zwiazek, i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.

W wolnym lub funkcyjnie zmodyfikowanym ugrupowaniu o wzorze -C/=Y2/hC/=0/-OH prze¬ prowadza sie na drodze redukcji reszty Y2 w gru¬ pe Rj razem z wodorem. Tak wiec Y2 oznacza nizsza grupe alkilidenowa, grupe cykloalkilideno- wa albo grupe ketonowa lub ewentualnie katali¬ zowana grupe tionowa. Zwiazki wyjsciowe o ta¬ kich grupach mozna przez redukcje przeksztalcac w zadany sposób, na przyklad dzialajac katali¬ tycznie aktywowanym wodorem, jak wodór w obecnosci katalizatorów takich jak nikiel, pallad lub platyna, elektrolitycznie wytwarzanym wodo¬ rem albo chemicznymi srodkami redukujacymi (wodór in statu nascendi), jak metale wywiazujace wodór, korzystnie w obecnosci srodka oddalajacego wodór, jak kwasu, zasady, jak wodorotlenku me¬ talu alkalicznego albo alkoholu, na przyklad przy uzyciu cynku, cynku amalgamowanego* zelaza lub cyny, korzystnie w obecnosci wodnego roztworu kwasu mineralnego lub karboksylowego,, na przy¬ klad kwasu solnego lub octowego, stopem cymk- -riikiel lub aluminium-nikiel, korzystnie w obec¬ nosci wodnego roztworu wodorotlenku metalu al¬ kalicznego, albo metalem alkalicznym, jak sodem lub potasem, albo odpowiednim amalgamatem w obecnosci nizszego alkoholu. Przy redukcji zwiaz- ku wyjsciowego zawierajacego wolna lub ketali¬ zowana grupe tionowa, stosuje sie korzystnie ni¬ kiel Raneya.

Jezeli Y2 oznacza grupe ketonowa, wówczas gru¬ pe te mozna usunac na drodze redukcji metoda Clemmensena albo Wolff-Kishnera (lacznie z mo¬ dyfikacja Huang-Minlona), w miczny srodek redukujacy (wodór on statu nas¬ cendi) wzglednie hydrazyne, przy czym te ostat¬ nia wprowadza sie korzystnie w obecnosci mocnej zasady jak wodorotlenku metalu alkalicznego, ja* wysoko wrzacego wodnego albo glikolowego roz¬ tworu wodorotlenku sodowego lub 'potasowego.

Otrzymane zwiazki mozna w znany sposób prze¬ prowadzac jedne w drugie. Na przyklad otrzyma¬ ne wolne kwasy mozna estryfikowac przy uzyciu alkoholi w obecnosci srodków estryfikujacych, jaa7 mocnych kwasów, ma przyklad kwasu chlorowodo¬ rowego, siarkowego, beiazenosulfonowego lub p- -toluenosulfonowego, jak równiez dwucykloheksy- lokarbodwuimidu albo zwiazków dwuazowych, mozna równiez otrzymane zwiazki przeprowadzic w odpowiednie halogenki kwasowe za pomoca od¬ powiednich srodków halogenujacych, jak halogen¬ ku tionylu, na przyklad chlorku tionylu, halogen¬ ku lub tlenohalogenku fosforu albo na przyklad chlorku lub tlenochlorku fosforu.

Otrzymane estry mozna hydrolizowac do wol¬ nych kwasów dzialaniem na przyklad odpowied¬ nich srodków zasadowych, jak wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego, lub przeprowa¬ dzac w inne estry, dzialajac alkoholami w obec¬ nosci srodków kwasnych lub zasadowych, jak kwasów nieorganicznych lub kompleksowych zwiazków kwasowych z metalami ciezkimi, jak równiez weglanami metali alkalicznych lub alko¬ holanami metali alkalicznych.

Zwiazki zawierajace grupy ketonowe mozna na przyklad przeprowadzic dzialaniem piecicsiarczku fosforu w odpowiednie zwiazki tionowe. W dwu- cyklicznej ireszcie A=N nie zawierajacej grupy ketonowej mozna takie grupy przez utlenianie, na przyklad -tlenem (na przyklad tlenem powietrza) lub innymi lagodnymi srodkami utleniajacymi, jak poprzednio wymienionymi, wprowadzic do czesci zawierajacej atom azotu jako czlon pierscienia, zwlaszcza w jedno lub obydwa polozenia sasiadu¬ jace z atomem azotu pierscienia,, przy czym otrzymuje sie z odpowiednich zwiazków amino¬ wych odpowiednie zwiazki laktamowe albo zwiazki imidowe.

Otrzymane esitry lub sole mozna w polozeniu a wzgledem funkcyjnie zmodyfikowanej grupy kar¬ boksylowej poddac metalizacji, na przyklad dzia¬ lajjac metalami alkalicznymi lub ich pochodnymi, jak organicznymi zwiazkami metali alkalicznych, na przyklad fenylkiem litowym albo trójfenylo- metylkiem sodowym albo wodorkiem metalu alka¬ licznego, jak wodorkiem sodu, amidami metali alkalicznych lub alkoholanami metali alkalicznych, a nastepnie poddac reakcji z reaktywnym estrem alkoholu o wzorze Rj-OH, jak i z odpowiednim halogenkiem, i w ten sposób wprowadzic w polo¬ zenie a grupe organiczna Rr Otrzymane zwiazki mozna poddac chlorowcowa¬ niu w czesci aromatycznej Ph, na przyklad przy zastosowaniu chlorowca, korzystnie w obecnosci kwasu Lewisa, na przyklad halogenków yzelaza111, glinu, antymonu111 lub cyny iv albo srodka chlo¬ rowcujacego, na przyklad kwasu chlorowcowodo- rowego w obecnosci nadtlenku wodoru albo halo¬ genku metalu alkalicznego, na przyklad chloranu sodowego, halogenku nitrozylu, na przyklad chlor¬ ku nitrozylu lub bromku nitrozylu, chlorowco- imidu, na przyklad bromoimidu kwasu bursztyno¬ wego albo bromoimidu kwasu ftalowego.

W otrzymanych produktach fenolowych mozna poddac eteryfikacji fenolowe grupy hydroksylowe i merkaptanowe, przy zastosowaniu odpowiednich fenolanów metali jak fenolanów metali alkalicz¬ nych lub tiofenolanów metali alkalicznych i trak¬ towaniu reaktywnymi estrami nizszych alkanoli 94 401 8 lub cykloalkanoli, jak halogenkami miiskoalkilowy- mi lub cykloalkilowymi, siarczanami lub sulfonia¬ nami ndskoalkilowymi lub cykloalkilowymi oraz zwiazkami dwuazowymi, jak nizszymi dwuazo-al- kanami. Otrzymane etery fenoli mozna rozszcze¬ pic na przyklad dzialaniem mocnych kwasów lub kwasnych soli, jak kwasu bromowodorowego i kwasu octowego oraz chlorowodorku pirydyny.

Alifatyczne zwiazki hydroksylowe mozna odwad- niac, jak na przyklad poprzednio opisano. iW otrzymanych zwiazkach o dajacych sie od- szczepiac ewentualnie zestryfikowamych grupach hydroksylowych w reszcie A=N mozna takie gru¬ py ewentualnie razem z wodorem odszczetpiac, dzialaniem katalitycznie aktywowanego wodoru lub redukujacymi srodkami chemicznymi (wodór in statu nascendii).

Otrzymany wolny kwas mozna w znany sposób przeprowadzic w sól, na przyklad przez reakcje z okolo stechiometryczna iloscia odpowiedniego tworzacego sole srodka,, jak amoniaku, aminy lub wodorotlenku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych,, weglanów lub kwasnych we¬ glanów metali alkalicznych lub ziem alkalicznych.

W ten sposób otrzymane sole amonowe lub sole metali daja sie przeprowadzac w wolne kwasy dzialaniem kwasu, na przyklad kwasu solnego, kwasu siarkowego lub kwasu octowego do otrzy¬ mania odpowiedniego pH.

Otrzymany zwiazek zasadowy mozna przepro¬ wadzic w sól addycyjna z kwasem na przyklad przez reakcje z kwasem nieorganicznym lub orga¬ nicznym lub przy uzyciu odpowiedniego wymie¬ niacza jonowego i wyodrebnienie utworzonej soli i nastepnie przeprowadzenie w sól addycyjna.

Otrzymana kwasowa sól addycyjna mozna dzia¬ laniem zasady, na przyklad wodorotlenku metalu alkalicznego, amoniaku lufo wymieniacza jonowego, przeksztalcic w wolny zwiazek.

*• Kwasowymi solami addycyjnymi, jak stosowa¬ ne w farmacji nietoksyczne kwasowe sole addycyj¬ ne, sa na przyklad sole addycyjne kwasów nie¬ organicznych, jak kwasu solnego, bromowodoro¬ wego, siarkowego, fosforowego, azotowego lub 45 nadchlorowego, zwlaszcza karboksylowych albo sulfonowych kwasów organicznych, jak mrówko¬ wego, octowego, ipropionowego, bursztynowego, glikolowego, mlekowego, jablkowego, winowego, cytrynowego, benzoesowego, 4-aminobenzoesowego, 50 antranilowego, 4-hydroksybenzoesowego, N salicylo¬ wego, aminosalicylowego, embonowego lub niko¬ tynowego, jak równiez metanosulfonowego, etano- sulfonowego, hydroksyetynosulfonowego, etyleno- sulfonowego, benzenosulfonowego, chlotrowcoben- 55 zenosulfonowego, toluenosulfonowego, naftaleno- sulfonowego, sulfanilowego lub cyiklohdksylosulfa- minowego.

Wyzej wymienione, jak i inne sole, na przyklad pikryniany, moga byc równiez stosowane do *° oczyszczania jak i identyfikowania wolnych zwiaz¬ ków; w ten sposób, mozna wolne zwiazki prze¬ ksztalcac w ich sole, a te wydzielac z surowej mieszaniny i z wyodrebnionych soli otrzymywac nastepnie wolne zwiazki. Ze wzgledu na scisla w zaleznosc miedzy nowymi zwiazkami w postaci •9 wolnej i w postaci ich soli, okreslenia „wolne zwiazki" lub „,solen obejmuja zarówno sole jak i wolne zwiazki.

Otrzymane mieszaniny izomerów mozna w zna¬ ny sposób rozdzielic na poszczególne izomery, na przyklad przez frakcjonowana destylacje lub kry¬ stalizacje i/lub chromatografie.

Zwiazki racemiczne mozna rozdzielic na optycz¬ nie czynne izomery, na przyklad droga frakcjono¬ wanej krystalizacji, przez wydzielenie z mieszanin soli bedacych diastereoizomerami, na przyklad kwasem d-lub 1-winowym, d^a-fenyiloetyloamina, d-a-(l-naftylo)-etyloamina albo 1-cinchonidyna i ewentualnie wydzielic z soli wolne izomery optyczne.

Wymienione poprzednio reakcje przeprowadza sie znanymi metodami, na przyklad ewentualnie w srodowisku rozcienczalników, korzystnie takich, które wobec skladników reakcji zachowuja sie obojetnie, a umozliwiaja ich rozpuszczanie i jeze¬ li zachodzi potrzeba w obecnosci katalizatorów, srodków kóndensyjacych lub zobojetniajacych, w atmsferze gazu obojetnego, na przyklad azotu, podczas oziebiania lub ogrzewania i/nito pod zwiekszonym cisnieniem.

Wynalazek obejmuje równiez takie odmiany spo¬ sobu, w których zwiazki wyjsciowe stosuje sie w postaci soli. Ponadto czwartorzedowe zwiazki mozna nie tylko stosowac jako zwiazki wyjsciowe, ale mozna równiez wytwarzac jako produkty po¬ srednie z odpowiednich zwiazków wyjsciowych, w których Y2 jest grupa ketonowa lub tionowa.

W sposobie wedlug wynalazku korzystnie stosu¬ je sie takie zwiazki wyjsciowe, które prowadza do zwiazków o wzorze 1, a które zostaly poprzed¬ nio opisane jako szczególnie wartosciowe.

Zwiazki wyjsciowe sa znane, a jesli sa zwiazka¬ mi nowymi, to zwiazki te mozna wytwarzac zna¬ nymi metodami. Zwiazki wyjsciowe o wzorze A = NjPh-X, otrzymuje sie przez wprowadzenie lub utworzenie grupy AWN, na przyklad podda¬ jac reakcji odpowiedni zwiazek, który w miejsce grupy A=N — zawiera wolna grupe aminowa, ze zwiazkiem o wzorze HO-A-OH lub jego reak¬ tywna pochodna.

Zwiazki wyjsciowe, w których Y2 oznacza gru¬ pe ketonowa lub tionowa, mozna wytwarzac w reakcji Friedel-Craftan, z odpowiednich zwiazków o wzorze A= N-Ph-H i halogenków oksaldlu, na przyklad chlorku oksalilu. Otrzymany ester kwasu fenyloglioksalowego mozna zredukowac dzialaniem zwiazku Grignarda-zawierajacego grupe Bj i ewen¬ tualnie zdehydratyzowac.

Zwiazki posrednie i zwiazki wyjsciowe otrzymy¬ wane wedlug wyzej wymienionych metod mozna równiez przeprowadzac jedne w drugie za pomo¬ ca metod opisanych dla zwiazków koncowych.

Zwiazki stosowane w farmakologii, otrzymywa¬ ne sposobem wedlug wynalazku, mozna stosowac na przyklad do wytwarzania preparatów farma- ceutycznycfy zawierajacych skuteczna ilosc sub¬ stancji czynnej ewentualnie w mieszaninie z nie- organicmymi lufo organicznymi, stalymi lub plyn¬ nymi stosowanymi w farmacji nosnikami, odjx>- t 401 wiednimi do stosowania wewnetrznego, pozajeli¬ towego i miejscowego.

Korzystnie stosuje sie tabletki lub kapsulki ze¬ latynowe, (zawierajace substancje czynna lacznie -i z rozcienczalnikiem, na przyklad laktoza^deksfcroza, cukroza, rnannitolem, soribaitodem, celuloza iiflulb gli¬ ceryna lub srodkami smarowymi, jak na przyklad krzemionka, talk,, kwas stearynowy luib jego sole, jak stearyniany^magnezu iufb wapnia i/lulb glikol io polietylenowy; tabletki zawieraja równiez srodki wiazace, na przyklad krzemian rnagnezowo-glino- wy, rózne rodzaje skrobi, jak z kukurydzy,, psze¬ nicy, ryzu lub korzenia strzalki wodnej, zelatyne, tragant, metyloceluloze, sól sodowa karboksymefcy- locelulozy i/lub poliwinylopirolidon i ewentualnie srodki kruszace, na przyklad skrobie, agar, kwas alginowy lub alginian sodowy albo mieszaniny mu¬ sujace i/lub srodki adsorpcyjne: barwniki, srodki zapachowe i slodzace. a> Preparaty do iniekcji sa korzystnie wodnymi roztworami izotonicznymi lub zawiesinami^ a czop¬ ki i mascie przede wszystkim emulsjami lub za¬ wiesinami tluszczów. Preparaty farmaceutyczne moga byc sterylizowane i/lub zawierac srodki po- « mocnicze, na przyklad srodki konserwujace* stabi¬ lizujace, zwilzajace i/lub emulgujace, srodki ulat¬ wiajace rozpuszczanie, sole do regulowania cis¬ nienia osmotycznego i/lub bufory.

Przytoczone preparaty farmaceutyczne wytwa- rza sie znanym sposobem; na przyklad konwencjo¬ nalnym sposobem mieszania, granulowania wzgled¬ nie drazetkowania. Preparaty te zawieraja okolo OJf0/* do okolo l&fa zwlaszcza od okolo W& do okolo 50M substancji aktywnej oraz ewentualnie inne farmakologicznie cenne substancje.

.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady, w których temperatura podana jejst w stopniach Celsjusza.

Przyklad I. Mieszanine 10 g kwasu 2-[4-:(2- -izoindolinylo)-fenylo]*akrylowego. 100 md 05f/» owego wodnego iroztworu etanolu i 0*5 g %-wego katalizatora palladowego na weglu pod¬ daje sie uwodornieniu w temperaturze pokojowej az do momentu pobrania teoretycznej ilosci wo- 45 doru. Produkt reakcji saczy sie, odparowuje prze¬ sacz, a pozostalosc krystalizuje sie z octanu ety¬ lu. Otrzymuje sie kwas 2-[4-K2-izoindolinylo)-fe- nylo]-propionowy o temperaturze topnienia 347—- 250°C. 50 Produkt wyjsciowy mozna otrzymac nastepuja¬ co: z 27>3 g 2H(4-bromofeny4o)-izoindoliny i 2*4 g magnezu w 150 ml tetrafhydrofuranu sporzadza sie odczynnik Gfignafrda i wterapla do niego, miesza¬ jac, roztwór 10»2 g estru metylowego kwasu piro- 55 gronowego w 20 ml tetrahydrofuranu. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 3 godzin jiod chlodnica zwrotna; nastepnie chlodzi sie do temperatury pokojowej i dodaje 2 ml wo¬ dy, saczy i zadaje przesacz roztworem 5 g wo- w dorotlenku sodowego w 10 nil wody. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 16 godzin pod chlodnaca zwrotna i odparowuje. Po¬ zostalosc dodaje sie do 100 ml lodowatego kwasu octowego i chlodzac, zadaje 30 ml 85P/* wodnego « roztworu kwasu siarkowego. Mieszanine miesza11 sieyftfszez 1 godzine .w -temperaturze 50°C, rozcien¬ cza woda, nastawia wartosc pH=4 za pomoca roz¬ tworu wodnego wodorotlenku sodowego i ekstra¬ huje eterem etylowym. Ekstrakt organiczny prze¬ mywa sie woda, suszy i odparowuje. Otrzymuje sie kwas 2-[4-(2-izoindolinylo)-fenylo]-akrylowy.

W podobny sposób wytwarza sie, przy uzyciu Odpowiednich substancji wyjsciowych i ewentu¬ alnie po wykonaniu dodatkowej iresukcji, jak na przyklad podano w ponizszych przykladach, naste¬ pujace zwiazki: ester , etylowy kwasu a-[4-i(2-izoindolinylo)-feny- lo]-octowego o temperaturze topnienia 118—120°C po przekrystalizowaniu z eteru; ester etylowy kwasu a-[3Hchloro-4-t(l,3-dwuketo- -2-iizoindolinylo)-feinylo]Hpiropionowego o tempera¬ turze topnienia 107—110oC po przekrystalizowaniu z eteru; ester etylowy kwasu a-[4-<2-izoindolinylo)-feny- lo]-propionowego o temperaturze topnienia 111— 113°C po przekrystalizowaniu z etanolu; ester etylowy kwasu a-[4-i(l,3-dwuketo-l ,2,3,4- -terahyda:o-2-izochinolinylo)-fenylo]-octowego o temperaturze topnienia 89—91°C ipo przekryistali- , zowaniu z etanolu; ester stylowy kwasu a-[3-chloro-4-(l-keto-2- -izoindolinylo)-fenylo]-propionowego o temperatu¬ rze topnienia 111—ill3°C; kwas a-[3Hchloro-4 ->(1 -keto-2-izoindolinylo) -feny¬ lo]-propionowy o temperaturze topnienia 178:— 180°C; kwas a-[4-(l-keto-2-izoindolinylo)-fenylo]-octowy o temperaturze topnienia 206—!208oC; ester etylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindolkiylo)- -fenylo]-octowego o temperaturze topnienie! Uli— 114°C; ester metylowy kwasu nylo)-fenylo]-propionowego o temperaturze topnie¬ nia 129—132°C; ester etylowy kwasu ci-[4-(l^keto-2-izoindolinylo)- -fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 104—106°C; ester n-propylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindo- linylo)-fenylo]-propionowego o temperaturze top¬ nienia 87^89°C; ester izopropylowy kwasu a-[4-l(l-keto-2-izoindo- linyli)-fenylo]-propionowego o temperaturze top¬ nienia 118—£21°C; ester izobutylowy kwasu a-[4-(l-keto-2,-izoindoli- nylo)-fenylo]-propionowego o temperaturze topnie¬ nia 110—U13°C; ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-<2-izoindoliny- lo)~fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 67—70°C i temperaturze wrzenia 190^200°C/ 0,4 mm Hg; kwas a-[3-chloro-4-)(l-keto-2-izoindolinylo)-feny- lo]-maslowy o temperaturze topnienia 19tlMl930C; ester etylowy kwasu a-[3-cMoro-4-(:l-keito-J2i-izo- indolinylo>-fenylo]Hmaslowego o temperaturze wrzenia 12)30—24®°C/0,25 mm Hg; kwas lo]-a-cyklo|propylooctowy o temperaturze topnienia 242—245°C; ester etylowy kwasu a-[3-cMoro-4-i(l-keto-2-izo- indolinylo)-fenylo]Ha-cyMopropylooctowego o tem- 1401 12 peraturze wrzenia 225—235°C/(>,33 mm Hg; ester etylowy kwasu ' a-[4-j(1 ,3-dwuketo-4,5,6,7- -czterochloro-i2-izoindolinylo)-fenylo] -octowego o temperaturze topnienia 197—199°C; kwas a-cyklopropylo-a-[4- -fenylo]-octowy o temperaturze topnienia 186— 188°C; ester metylowy kwasu a-cyklopropylo-a-[4-(l- -keto-2-izoindolinylo)-fenylo]-octowego o tempera- io turze topnienia 98—1101°C; ester etylowy kwasu -izoindolinylo)-ienylo]-octowego o temperaturze topnienia MU—413°C; Przyklad II. Mieszanine 1 g estru etylowego kwasu a-p3-chloro-4-i(2-izoindolinytlo)-fenylo]-pro- pionowego, 50 ml etanolu i 15 ml 2MJi°/i-owego wodnego roztworu weglanu potasu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny i odparowuje pod zmniejszo- nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w wo¬ dzie i mieszanine zakwasza 6n kwasem solnym do pH=3 i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt orga¬ niczny suszy sie, filtruje i odparowuje. Pozosta¬ losc przekrystalizowuje sie z octanu etylu otrzy- mujac kwas a-[3-chloro-4^(2-izoindolinylo)-nfenyilo]- -propionowy o temperaturze topnienia 148—1150°C.

Przyklad III. Mieszanine 4,5 g estru etylo¬ wego kwasu a-[4-{l-keto-2-inzoindolinylo)-fenylo]- -propionowego i 1,6 g wodorotlenku potasowego w 250 ml etanolu, w atmosferze azotu, ogrzewa sie przez 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w wo- dzie, przemywa chloroformem, zakwasza kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt orga¬ niczny suszy sie i odparowuje a (pozostalosc kry¬ stalizuje sie z octanu etylu. Otrzymuje isie kwas a-[4-(l-keto-2-izoindolinylo)-fenylo]-propionowy o ^ temperaturze topnienia 208—210°C.

Przyklad IV. Mieszanine 4,6 g estru etylo¬ wego kwasu a-{4^2-izoindolinylo)-fenylo]-octowego i 80 ml 25P/o-owego wodnego roztworu wodorotlen¬ ku sodowego ogrzewa sie przez 3 godziny w tem- 45 peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, nastep¬ nie chlodzi sie i rozciencza woda. Mieszanine za¬ kwasza sie kwasem solnym, osad odfiltrowuje i przekrystalizowuje z octanu etylu. iUtrzymuije sie kwas a-[4-(i2-izoindolinylo)-fenyilo]-octowy o wzo- go rze 3, który topi sie w temperaturze 237—239°C.

Przyklad V. Mieszanine 1,8 g estru etylowe¬ go kwasu a-[4-<(2-izoindolinyIoMenylo]-propiono- wego, 5 ml 5i0l%HOwego wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego, 25 ml wody !i HOiO- ml etanolu w ogrzewa sie przez 1V2 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Koncentrat rozciencza sie woda, otrzymana zawiesine zakwasza sie 6n kwasem solnym do pH=3 i ekstrahuje octanem 60 etylu. Ekstrakt organiczny suszy sie, filtruje i od- parojwuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc krystalizuje sie z octanu etylu i otrzymuje sie kwas a-{4-<2-izOindOlinylo)-fenylo]-propionowy o wzorze 4, który topi sie w temperaturze 247— 65 250^Ca11 Przyklad VI. Roztwór 0,5 g estru etylowego kwasa a-[4-(2<-izoindohnylo)-fenyloj^propionowego w 50 ml lodowatego kwasu octowego wkiraplajac, miesza sie z 6 ml wysyconego chlorem lodowate¬ go kwasu octowego i mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w wodnym roztworze wodoroweglanu sodowego i ekstrahuje eterem. Ekstrakt organicz¬ ny suszy sie, filtruje i odparowuje. Pozostalosc chromatografuje sie ma zelu krzemionkowym, przy czym jako eluent stosuje sie mieszanine benzenu i heksanu ](1:1).

Jako produkt glówny otrzymuje sie ester ety¬ lowy 'kwasu a-{3-chloro-4-{2-izoindolinylo)-fenylo]- -propionowego o wzorze 5; wartosc Rf=0,30 (su¬ rowiec: Rf=0,26) oraz jako drugi produkt otrzy¬ muje sie ester etylowy kwasu a-{3^5-dwuchloro-4- -(2-izOindolinylo)-fenylo]-propiónowego o wzorze 6; Rf=0^395.

Przyklad VII. Przez stezony roztwór estru etylowego kwasu a-[3-chloro-4-(2-izoindolinylo)-fe- nylo]-propionowego w dwumetyloformamidzie przepuszcza sie mieszajac w ciagu Z godzin, pe¬ cherzyki powietrza, utrzymujac temperature G0°C.

Otrzymuje sie ester etylowy kwasu ct-[3-chloro-4- -(1 -keto-2-izoindolinylo)-fenylo]-propionowego o wzorze 7, który izoluje sie przez odparowanie mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym cisnie¬ niem i destylacje pozostalosci; produkt otrzymuje sie jako frakcje wrzaca w temperaturze 200^— 210°CAM nim Hg.

Kwas a-[3-chloro-4-<5-chloro-l-ketOH2-izoindoliny- lo)fenylo]-propionowy, oraz jego ester metylowy, etylowy, lub sole sodowe czy potasowe mozna otrzymywac wyzej opisanymi metodami stosujac odpowiednie surowce wyjsciowe.

W podobny sposób z odpowiednich zwiazków wyjsciowych otrzymuje sie nastepujace zwiazki: kwas a-[3-metylo-4-(l-keto^2-izoindolinylo)-feny- lo]-propionówy o temperaturze topnienia 203— 207°C po przekrystalizowaniu z mieszaniny etano¬ lu i eteru etylowego; ester etylowy kwasu a-[3-metylo-4-.(l-keto-2-izo- indolinylo-fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 121—123°C po przekrystalizowaniu z ete¬ ru etylowego; kwas a-[3-metoksy-4-< nylo]-propionowy o temperaturze topnienia 22H— 224°C po przekrystalizowaniu z etanolu; ester etylowy kwasu a-[3-metoksy-4-,(l-keto-2- -izoindohnylo)-fenylo]-propionowego o temperatu¬ rze topnienia 154—496°C po przekrystalizowaniu z octanu etylu; kwas *x-[3-metylotio-4-(il-keto-2-izóindoliny lo)- -fenylo]-propionowy o temperaturze topnienia 214—217°C po przekrystalizowaniu z octanu etylu; ester etylowy kwasu a-r3-metylotio-4- -izoindolinylo)-fenylo]-propionowego o temperatu¬ rze topnienia 146—149°C po przekrystalizowaniu z octanu etylu; kwas a-{3-trójfluorometylo-4^(il-keto-2^izoindoli- nylo)-fenylo]-propionowy o temperaturze topnie¬ nia 101—1B4°C po przekrystalizowaniu z eteru etylowego; i i4fl 14 ester etylowy kwasu a-{3-trójfl*uorometylo-4-(l- -keto-2-izoindolinyIo)-fenylo]-pro|pionowiego o tem¬ peraturze topnienia 123—1350C po przekrystalizo¬ waniu z eteru etylowego. ?

Claims (13)

1. Zastirzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenylo)i-alifatycznych kwasów karboksylo- 10 wych o wzorze 1, w którym A=1N oznacza gru¬ pe 2-izoindolinylowa lub l,2,3,4-czterowodoro-2- -izochinolinylowa, przy czym jeden lub oba ato¬ my wegla sasiadujace z atomem azotu w pierscie¬ niu ewentualnie zawieraja grupe ketonowa, Ph 15 oznacza reszte fenylanowa ewentualnie podstawio¬ na nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksy- lowa, nizsza grupa alkilotio, atomem chlorowca lub grupa trójfluorometylowa, Rj oznacza atom wodoru, nizsza 20 alkilowa a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, lub ich soli, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze A^N^Ph^, w którym A =N i Ph maja wyzej podane znaczenie, a Xx oznacza grupe o wzorze -C/=Y2/-C/—0/-OR, gdzie 2i Y2 oznacza nizsza grupe alkilidenowa, grupe cy- kloalkiJlidanowa, grupe ketonowa lub ewentualnie katalizowana grupe tionowa, a R ma wyzej po¬ dane znaczenie, reduHuje sie grupe Y2 i ewen¬ tualnie otrzymany rwolny zwiazek przeprowadza 30 sie w sól lub otrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwiazek i/lub otrzymana mieszanine izo¬ merów rozdziela sie na poszczególne izomery.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukuje sie kwas a-[4-(a-izoiridOliinylo)-fenyiIo]- 3* -akrylowy otrzymujac kwas a-[4n(2-tizoind©tinylo)- -fenyloj-propionowy, który ewentualnie przepro¬ wadza sie wsól. i

3. Sposób wedlug zastrz.'11, znataienhy tym, ze redukuje sie kwas a-I3-chJoro-4i<4-iz6iniinyio)- 40 -fenylof-akrylowy otrzymujac kwas' o^- -{2-izoindoTinylo)-fenylo]-propionowy, który ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sól. ' h

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukuje sie kwas a-lS-chloro^Ol^cetto^S-izoiiiJdo- 45 linylo)-fenylo]-akrylowy otrzymujac kwas a-^^ -chloro-4-(}l^e4x>-2r,izOindolmyloW wy, który ewentualnie prze^tfowafiza sie w sól.j

5. Sposób wedlug zastrz. i, znamienny tym, ze redukuje sie kwas a^4^1^eto-2-izoinidolinylo>Hfe- 10 nylo]-akrylowy otrzymajac kwas a^-lpl-fceto-^izo- indolinylo)-fenylol%ro^iOTiowy, który ewentualnie przeprowadza sie W sól.

6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a-(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- 55 wych o wzorze 1, w którym A=N oznacza grupe 2-izoindolinylowa lub l,2,3,4HCZterowodoro-l-izo- chinolinylowa, przy czym jeden lub oba atomy wegla sasiadujace z atomem azotu w pierscieniu ewentualnie zawieraja grupe ketonowa, P"h ozna- 60 cza reszte fenylenowa ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa, alkoksylowa alkilotio, ato¬ mem chlorowca lub grupa trójfluorometylowa, Rx oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe cykloalkilowa a R oznacza nizsza grupe alki- ** Iowa, lub ich soli, znamienny tym, ze w zwiazku1*4 401 15 16 o wzorze A=N-Ph-X1> w którym A=N i Ph ma¬ ja wyzej podane znaczenie a Xx oznacza grupe o wzorze -C/=Y2/-.C/=tO/HOR, gdizie Y2 oizmaciza niz¬ sza grupe alkiydencwa, grupe cykloalkilidenowa, grupe ketonowa lub ewentualnie ketalizowana 5 grupe tioncwa ;a R oznacza atom wodoru, reduku¬ je sie grupe Y2 i otrzymany kwas przeksztalca sie w nizszy ester alkilowy i ewentualnie otrzy¬ many zwiazek przeprowadza sie w sól i/lub otrzy¬ mana mieszanine izomerów rozdziela sie na po- 10 szczególne izomery.

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze kwas a-[4-('2-izoindoliinylo)-fenylo]-octcwy prze¬ ksztalca sie w ester etylowy.

8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze *15 kwas a-[3-chloro-4HCl,3-dwuketo-2-izoindolinylo)fe- nylo]-propionowy przeksztalca sie w ester etylo¬ wy.

9. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze kwas a-[4-(2-izo:ndolibylo)-fenylo]-propionowy 20 przeksztalca sie w ester etylowy.

10. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze kwas an[4-{l,3-dwuketo-l ,2,3,4-czterowodeiro-2-izo- chiholinylo)-fenylo]-octowy przeksztalca sie w ester etylowy. 25 U.

Sposób wytwarzania nowych pochodnych a-(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o wzorze 1, w którym A—N oznacza grupe 2-izOindOlinylowa lub l,2,3,4-czterowodoro^2-izo- chinolinylowa, przy czym; jeden lub oba atomy 30 wegla sasiadujace z atomem azotu w pierscieniu ewentualnie zawieraja grupe ketonowa^ Ph ozna¬ cza reszte, f©nylonowa ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa, alkoksylowa, alkilotio, ato¬ mem chlorowca lub grupa trójfluorometylowa, $5 Rj oznacza atom wodoru, inizsza grupe alkilowa lub grupe cykloalkilowa a R oznacza atom wodo¬ ru, lub ich soli, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze A-N-Ph-Kj, w którym A-N i Ph ma¬ ja wyzej podane znaczenie a Xj oznacza grupe .40 o wzorze -C/=Y2/-C/=0/-OR, gdzie Y2 oznacza nizsza grupe alkilidenowa, grupe cykloalkilideno¬ wa, grupe ketonowa lub ewentualnie ketalizowana grupe tionowa a R oznacza nizsza grupe alkilowa, redukuje sie grupe Y2 i otrzymany niziszy eslter 45 alkilowy przeksztalca sie w wolny kwas i ewen¬ tualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.

12. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ^ a-{aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o wzorze 1, w którym A^iN oznacza grupa 2-izoindolinyIowa lub l,2,3,4-czterowodoro-2-izo- cKinolinylowa, przy czym jeden lub oba atomy wegla sasiadujace z atomem azotu w pierscieniu ewentualnie zawieraja grupe ketonowa, Ph ozna¬ cza reszte feinylenowa ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa, alkoksylowa, alkilotio, ato¬ mem chlorowca luib grupa (trójfluorometylowa, RA oznacza nizsza grupe alkilowa lub grupe cyklo¬ alkilowa, a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, lub ich soli, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze A^N-PnO^, w którym A=N i Ph maja wyzej podane znaczenie a X1 oznacza grupe o- wzorze )-C/=Y2/<:/=0/-OR, gdzie Y2 oznacza grupe ketonowa lub ewentualnie ketali¬ zowana grupe t&omowa a R ma wyzej podane znaczenie, redukuje sie grupe Y2 i otrzymany zwiazek, w postaci soli lub nizszego estru alkilo- wegOj poddaje sie metalizacji w polozeniu a, a na¬ stepnie reakcji z reaktywnym estrem alkoholu o wzorze Rj-OH, w którym Rx oznacza nizsza gru¬ pe alkilowa lub grupe cykloalkilowa i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w wolny kwas i/lub otrzymana mieszanine 'izomerów roz¬ dziela sie na poszczególne izomery.

13. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a-(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o wzorze 1, w którym A=N Oznacza grupe 2-izoindolinyIowa lub l,2,3,4-czterowodoro-2-:izo- chinolinylowa, przy czym jeden lub oba atomy wegla sasiadujace z atomem azotu w pierscieniu ewentualnie zawieraja-grupe ketonowa, Ph ozna¬ cza reszte fenylenowa ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa, alkoksylowa, alkilotio, ato¬ mem chlorowca luib grupa trójifluoromeltylowa, Rx oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe cykloalkilowa, a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, lub Ich soli, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze A^LN-PhOtp w któ¬ rym A=N ma wyzej podane znaczenie, Ph oznacza reszte fenylenowa ewentualnie podstawiona niz¬ sza grupe alkilowa, alkoksylowa alkilotio lub gru¬ pa trójfluorometylowa a Xx oznacza grupe o wzo¬ rze -C/=Y2/-C/=0/-OR, gdzie Y2 oznacza nizsza grupe alkilidenowa, grupe cykloalkilidenowa, gru¬ pe ketonowa lub ewentualnie ketalizowana grupe tionowa, redukuje sie grupe Y2 i otrzymany zwia¬ zek, ewentualnie w postaci soli lub nizszego estru alkilowego, chlorowcuje sie w reszcie aromatycz¬ nej Ph i ewentualnie otrzymany zwiazek przepro¬ wadza sie w wolny kwas i/lub otrzymana miesza¬ nine izomerów rozdziela sie na poszczególne izo¬ mery.104 401 ^ F9 A-N-Ph-CH-C-OR Wzór 1 Am^=>CH-C-0R Ra Ri 0 Wzór 2 Wzór 3 UH2\ , . i J ii N-OCH-C-OH CH2^ Wzór i UTI2 a Wzór 5 -u a ch3o ^ Wzór 6 \. 0 ^r/N-p-CH-C-0~C2H5 a CH3 Wzór 7 ii 0