PL106429B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych a-/ammoienylo/-alifatycz¬ nych kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym A-»N oznacza grupe 2-izolindolilnylowa luib 1,2,3,4-czterowodoro-2-tecchinólinylowa, przy czym jedfen lub oba atomy wegla sasiadujace z atomem azotu w pierscieniu ewentualnie zawieraja grupa ketonowa, Ph oznacza reszte fenylowa ewentuailn mitzsza grupa allkoksylowa, nizsza grupa alkilotio, atomem chlorowca luib grupa trójfiluorometylowa, R± oznacza atom wodoru, nizsza grupe ailkillowa lub cylkiloalkilowa, a Roznacza atom wodoru luib nizsza grupe alkilowa lub nietoksycznych, farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków.

Zwiazki wedlug wynalazku wykazuja szczególnie wybitne dzialanie przeciwzapalne, a dalej znieczu¬ lajace i przeciwgrzyibiczne i mozna je w prostszy sposób przeprowadzac w odpowiednie farmakolo¬ gicznie czynne zwiazki.

Okreslenia „nisko" lub „nizszy" stosowane przed lub po organicznych rodnikach, grupach luib zwiaz¬ kach oznacza, ze tak oikreslome organiczne rodni¬ ki, grupy lub zwiazki zawlieraja korzystnie dk> 7, zwlaszcza do 4 atomów wegla.

Nizsza grupa alkilowa jest na przyklad grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropyiowa, n-butylowa, izobutylowa, II-rzed.bultylowa, III-rzed. butylowa, n-pentylowa, izopentylowa, neopentylo- wa, n-heksylowa, izoheksylowa, n-heptylowa albo i.zoheptylowa.

Grupa cykloaMIklowa zawiera korzystnie 3—7 czlonów w pierscieniu. Takimi grupami, sa na przyklad grupy: cyklopiropylowa, cyklobutylowa, cyiklopentylowa, cyklohekisylowa lub cykloiheptylo- wa.

Reszta fenylenowa Ph zwiazana z grupa A-N w polozeniu 2, korzystnie w polozeniu 3, a zwlaszcza w polozeniu 4, moze ewentualnie zawierac w pozo¬ stalych polozeniach jeden lub kilka, korzyisftnie 1 lub 2, jednakowe lub rózne podstawniki, na przy¬ klad jak nizsze grupy alkilowe, takie jak uprzed¬ nio wymienione, nizsze grupy alkoksyiowe, na przyklad metoksyIowa,, etoksylowa, n-ipropoksylo- wa, izopropoksylowa, n-butoksylowa lub izobuito- ksylowa, grupy niLSkoalkilomerkaptanowe, na przy¬ klad grupy metylomeiikaptanowe albo etylomer- kaptahowe albo atomy chlorowca,, na przyklad fluoru, bromu lub jodu, albo grupy trójfluorome- tylowe. Reszta Ph oznacza w szczególnosci grupy 1,3 lub 1,4-fenylenowe, /niskoalkilo/-l,3- lub -1,4- -fenylenowe, /iniskoaikoksy/-l,3- lub -1,4-fenyleno¬ we, /jedno lub dwuchlórowco/-l,3- lub -1,4-fenyle- nowe, /trójfluorometylo/^1,3- luJb -1,4-feinylenowe.

Funkcyjnymi pochodnymi kwaisów o wzorze 1, sa zwlaszcza majace zastosowanie w farmacji, nie¬ toksyczne pochodne tych kwasów, korzystnie ich estry, na przyklad nizsze estry alkilowe. Solami sa 106 429: *¦¦'" '* * p '?¦ 0;>-':" '":. ¦¦'¦ i. V- ¦•-':' na przyklad sole amonowe lub sole metali, jak równiez addycyjne sole z kwasami.

Z belgijskiego opisu patentowego nr 705869 zna¬ ne sa pochodne kwasów a-fenyloalkanolkarboksy- lowych, w których rodnik feinylowy podstawiony jest monoeykliczna grupa pirolowa. Zwiazki te wykazuja dzialanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgoraczkowe. | • - .

Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja o wielej lepsze wlasnosci przeciw¬ zapalne a ponadto'wyiiazujadzialanie przeciw- grzybicze^ - ¦¦ ?' ¦-' *¦ ¦:¦¦:".¦ ¦ *¦ ¦ ¦ ¦ .-.Wlasnosci'farmakologiczne, zwlaszcza przeciw¬ zapalne^ mozna .wykazac w badaniach przeprowa¬ dzanych na zwierzetach doswiadczalnych, ko¬ rzystnie ssakach, jak myszy, szczury i' swinki morskie, dalej w badaniach im vitro. Na przyklad w opisanej przez Wintera et.Tal., Proc. Soc. Expl.

Biol. a. Med., Bd 111, s. 544 (1962) metodzie do¬ swiadczalmej - badania wlasnosci przeciwzapalnych, stosowano zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaizku w postaci roztworów wodnych lub zawiesin, zawierajacych na przyklad karboksyme¬ tyloceluloza albo glikol polietylenowy, jako srodki ulatwiajace rozpuszczenie. W badaniach przepro¬ wadzanych na doroslych szczurach obu plci zwiaz¬ ki te wprowadzono sonda zoladkowa w dawkach dzielnych wynoszacych okolo 0,0001 do okolo 0,075 g/kg, korzystnie cd ckolo 0,0005 do okolo 0,05 g/kg, a zwlaszcza w dawkach od okolo 0,001 do okolo 0,025 g/kg. Po uplywie okolo godziny'w lswa tylna lapa zwierzecia doswiadczalnego wstrzykiwano 0,06 ml 1% zawiesimy karragenLny w wodnym roztworze soli fizjologicznej. Po 3—4 godzinach porównywano objetosc i/lub ciezar obrzeklej lewej tylnej lapy z prawa tylna lapa.

Róznice miedzy obydwoma konczynami porówny¬ wano z róznica u "zwierzat kontrolnych przy czym porównanie to stanowilo miare dzialania przeciw¬ zapalnego badanych zwiazków.

Wedlug opracowanego przez Newboulda, Brit. J.

Pharmacol. Chemother., Bd. 21, s. 126 (1963), testu wywolawczego przy zapaleniu stawów, szczury uczulano pod narkoza eterowa,, za pomoca 0,05 ml 1 % wodnej zawiesiny karrageniny wstrzykiwanej do wszystkich 4 tylnych lap zwierzecia. Po uplywie 24 godzin wstrzykiwano podskórnie w ogon zwierzecia 0,1 ml 1 % zawiesiny Mycobac- terium w oleju mineralnym. Zwiazki doswiadczal¬ ne podawane po uplywie 7 dni sonda zoladkowa w poprzednio opisany sposób w ciagu 14 dni.

Szczury wazono raz w tygodniu i utstalono trzy razy w tygodniu wtórne artretyczne uszkodzenia, jak ich liczbe i nasilenie i porównywano z danymi dla zwierzat kontrolnych.

Zbadano i porównano nastepujace zwiazki I-III otrzymane wedlug wynalazku i zwiazek IV znany z belgijskiego opisu patentowego nr 705 869.

I kwas a-[3-chloro-4-/lHketo-2-izoi;ndolinylo/-fe- nylo]-propionowy £l kwas a-[4-/l-keto-2-izoindoliinylo/-fenylo]-pro- pionowy III kwas a-[3-chloro-4-/2nizoindolinylo/-fenylo]- -propionowy IV kwas a-[p-/l-pirylo/-fenylo]-propionowy. 429 Tablica Zwiazek.

¦ ¦ ¦ I ¦ '"¦* : -II ¦ III. ' IV ED40 ¦mg/kg ¦¦: ,6 1,3 .- 4.2 65,0 LD50 mg/kg 70a^. ..'.¦ 57;$4. 448,13 ' 431 ¦:-. \fc, : Wskaznik tera¬ peutyczny .; 127 44,3 ^ 107 .; 6,2 Wskaznik terapeutyczny dla zwiazków I—III jest znacznie wyzszy niz dla zwiazku IV, co do¬ wodzi, ze zwiazki I—III wytwarzane sposobem wedlu g wyna 1azku wyka zuja .0»wiele skuteczinie jis ze dzialanie przeciwzapalne niz znany zwiazek porównawczy IV, .[ Dzialanie prze c iwgrzybiezne mozna ustalic na przyklad w doswiadczeniach, im vitro za---pomoca plytkowej metody rozeienczeniowej, przy szczepach grzyba na przyklad Trichophytan, Microsporum lub Epidermophyton, jak Trichophytoin mentagro- phytes, Trichophytcin rubrum, Trichophyton sinii, Microsporum ,canis, Microsporum gypseum lub Epidermopnyton floccosum. Dzialanie przeciw- grzybicze mozna .równiez wykazac w badaniach in vivo, na przyklad metoda opisana przez Moli- masa, J. Invest. Derm., Bd 25, s. 33 (1965). W meto¬ dzie tej wstrzykuje sie swinkom morskim do wy¬ golonego grzbietu homogeniczna zawiesine aga¬ rowa grzyba Trichophyton mentagrophytes z 10- dniowej hodowli na agarze Sabo-uraoid. Dzialanie 0,5—2% roztworami lub masciami zawierajacym:, substancje badana rozpoczyna sie po 24 godzinach i powtarza codziennie w ciagu 10 dni. W tym okresie czaisu pobiera sie siersc i czesci skóry z 5 róznymi miejsc powierzchni zakazonej i inku- buje subhodowle na plytkach z agarem odpo¬ wiednim do hodowli drobnoustrojów wywoluja¬ cych grzybice i przeprowadza badania rozwoju hodowli.

Efekty analgetyczne mozna ustalic na-przyklad na myszach metoda Siegmuinda i wspólpr., Proc.

Soc. Expl. Biol. Med., Bd 95, s. 729 (1957), przy podawaniu per os dawek od okolo' 0,05—0,2 g/lkg/dzien.

Zwiazki wytawarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac jako srodki o dzialaniu prze- ciwgrzybiczym i usmierzajacym ból, a zwlaszcza, jako skuteczne srodki przeciwzapalne w leczeniu objawów artretycznych i dermatologicznych.

Mozna je równiez stosowac jako produkty posrednie do wytwarzania innych, farmakologicz¬ nie czynnych i cennych zwiazków.

Szczególnie korzystnymi ziwazkami wytwarza¬ nymi sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w którym Ph przedstawia reszte fenyle- nowa ewentualnie podstawiona przez 1—2 nizsze grupy alkilowe, alkoksylowe, alkilomerkaptanowe, trójfluorometylowe, albo przez atomy chlorowca, Ri oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe cykloalkilowa o 3—7 czlonach w piescieniu, oraz nizsze estry alkilowe lub stosowa¬ ne w farmacji, nietoksyczne sole tych zwiazków,5 106 429 6 jak np. nietoksyczne sale amonowe, sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych lub sole addycyjne z kwasami.

Szczególnie wyrózniajace sie wlasnosci przeciw¬ zapalne wskazuja zwiazki o wzorze 2, gdzie Aim oznacza res/zte 2-izoihdólinylowa lub l,2,3>4-cztero- wodóTO-i2-iizoehinol':inylowa, przy czym w resztach tych jeden alibo oba atomy wegla- sasiadujace z atomem azotu w pierscieniu moga zawierac grupe ketonowa, Ra oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa luib alkoksylowa zawierajaca do 4 atomów wegla, grupe trójtfluorometylowa, albo atom chlorowca, Rx oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca do 4 atomów wegla albo grupe cykloalkilowa o 3—4 czlonach w pierscie¬ niu, a R oznacza atom wodoru lub .nizsza grupe alkilowa, jak grupe metylowa, etylowa, n^pro- pylowa, izopropylowa lub n-butyIowa, albo sto¬ sowane w farmacji, nietoksyczne sole amonowe, sole metali alkalicznych, 'na przyklad sole sodowe lub potasowe, albo sole addycyjne z kwasami.

. Sposród tych zwiazków nalezy zwlaszcza wy¬ mienic zwiazki o wzorze 2, w którym Am oznacza grupe 2-izoindoliiinylowa, zwlaszcza l-keto^izoin- dolinylowa, jak równiez l,3-idwuketo-2-izoimdolkiy- lowa, 1-keto-1,2^3,,4-czterowodoro-24'zoehinoliny- lowa albo . l^-dwuketo-lAa^-czterowbdoro^-izo- chinoliinylowa, Ra oznacza atom wodoru albo grupe trójifluorometylowa albo atom chloru lub bromuj a Ri oznacza atom wodoru albo grupe metylowa, etylowa, n-prcpylowa, iizooprpylowa lub cyklopro- pylowa, jak równiez estry metylowe lufo etylowe albo sole, zwlaszcza stosowane w farmacji nie¬ toksyczne sole amonowe, sodowe* lub potasowe albo sole addycyjne z kwasami; zwiazki te, a zwlaszcza kwasv a-[«$-chloro-4-/l-keto-2-izoindoli- mylo/-fenylo]-propionowy, wykazuja w wymienio¬ nych ukladach testowych, przy dawkach dzien¬ nych wynoszacych od okolo Q,001 do okolo. 0,025 g/kg, wybitne wlasnosci przeciwzapalne.

Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym A-N, #Ph, R i Ri maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym,, ze zwiazek o wzorze A-N -Ph-CH/Ri/-Y, w którym A-N, Ph i Rx maja wyzej podane znaczenie a Y oznacza grupe amonowa, poddaje sie reakcji z cyjankiem metadu i. otrzymany nitryl hydrolizuije sie do wolnego kwasu, który ewentualnie przek¬ sztalca sie w. nizszy ester alkilowy i/ilulb otrzymany zwiazek zawierajacy atom wodoru w polozeniu a poddaje sie metaMziacji a rtastepnie reakcji z reaktywnym estrem alkoholu ó wzorze RiOH i/lufo otrzymany zwiazek chlorowcuje sie w resz¬ cie aromatycznej Ph i/luib otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól lub otrzymana sól prze¬ prowadza sie w wolny zwiazek i/luib mieiszanime izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.

Grupa amonowa jest na przyklad grupa trój- niskoalkilomonowa luib dwuiniskoallkilo-arylo- -niskoalkilo-amonowa, taka jak gruipa tcójimetylo- amonowa lub dwumetylobenzyloamonowa.

Zwiazek o wzorze A-N nPh -CH/R^-Y poddaje sie reakcji z eyjainkiem metalu takim jiak cyjanek metalu alkalicznego, na przyklad eyjainkiem sodo¬ wym lub potasowym.

Otrzymane zwiajzki miozna w znamy sposób prze¬ prowadzac jedne, w drugie. Otrzymane nitryle moznua poddac hydrolizie lub alkoholizie, na przyklad dzialainem stezonych wodnych luJb ailkocholowych roztworów kwasów albo dzialaniem srodków zasadowych, jak wodorotlenków metali alkalicznych, albo alkalicznym roztworem nad- tlenku wodoru.

Otrzymane wolne kwasy, mozna estryfikowac przy uzyciu alkoholi w obecnosci srodków estry¬ fikujacych, jak mocnych kwa/sów, na przeklad kwasu chlorowodorowego, siarkowego-, bezenosuil- ig fenowego lub p-toluenosulifonowego, jaik równiez dwucyikilohdksylokai^odwuiiimidu albo zwiazków dwuazowych. Mozna równiez otrzymane zwiazki przeprowadzic w odpowiednie halogenki kwasowe za pomoca odpowiednich srodków chlorowcujai- eych, jaik halogenków tiomylu, na pnzyfclad chlorku fcionylu, halogenku lub tlenohalogenku fosforu, na przyklad chflorku luib tlenochlorku fosforu.

Otrzymane estry mozna hydrolizowac do wol¬ nych kwasów ^ dzialaniem ,na i przylklad- odpo- wiednich srodków zasadowych, jak wodnego roztworu-wodorotlenku metalu alkalicznego, albo przeprowadzac w inne esitry dzialajac alkoholami w obecnosci srodków kwasnych lub zasadowych, jak kwasów nieorganicznych lub kompleksowych zwiazków kwasowych metali ciezkich jak równiez weglanami lub alkoholami metali alkalicznych.

W reszcie A-N nie zawierajacej grupy ketono¬ wej, mozna takie grupy przez utlenianie, na przyklad tlenem (mp. tlenem powietrza) lub innymi lagodnymi srodkami utleniajacymi, jak poprzednio wyraianicnymi, wprowadzic do czesci zawierajacej atom azotu jako czlon pierscienia, zwlaszcza w jedno lub obydwa polozenia sasiadujace z atomem azotu pierscienia, przy ozyim .ojrzyrmuje sie z od¬ powiednich zwiazków , aminowych odpowiednie zwiazki laktamowe albo zwiazki imidowe.

Otrzymane estry lub sole mozna w palozenio a wzgledem, funkcyjnie zmodyfikowanej grupy kar¬ boksylowej poddac metalizacji, na przyklad dzia¬ lajac metalami alkalicznymi lub' ich pochodnymi, jak organicznymi zwiazkami metali alkalicznych, na przyklad fenylkiem litowym lub trójfenylo- metylkiem sodowymi, albo wodorkami metali alkalicznych, jaik wodorkiem sodu, arniidkami lub alkoholami metali alkalicznych, a nastepnie pod¬ dac reakcji z reaktywnym estrem alkoholu o wzorze Ri-OH, jak i z odpowiednim halogenkiem, i w ten sposób wprowadzic w polozenie a grupe organiczna R^ Otrzymane zwiazki mozna poddac chlorowcowa¬ niu w czesci aromatycznej Ph, na przylklad przy zastosowaniu chlorowca, - korzystnie w obecnosci kwasu Lewisa, na przyklad halogenku zelazam, glinu,, antymonu111 lub cynyIV albo srodka chlorowcujacego, na przyklad kwasu chlorowodo¬ rowego w obecnosci nadtlenku wodoru, albo. chlo¬ ranu metalu alkalicznego, na przyklad chloranu sodowego, halogenku riiitrozylus na przyklad chlor- 65 ku nitrozylu luib bromku nitrozylu, chlorowco-7 106 429 8 irnidu, na przyklad bTOCTiosukcymmidu lufc^ bromo- ftalimddu.

W otrzymanych produkitach fenolowych mozna poddiac estryififcacji fenolowe grupy hydroksylowe i merkaptanowe, pirzy zastosowaniu odpowiednich fenolanów metali, jak fenolanów metali alkalicz¬ nych lub tiofenolanów metali alkalicznych, dzia¬ lajac reaktywnymi estrami nizszych alkamoli lub cykloalkanoli, jak halogenkami niskoalkfilowymi lutb cykloaJlkilowymi, siarczanami lub sulfoniana¬ mi niskoalkilowymi lub cykloalkiiowymi oraz zwiazkami dwuazowyini, jak nizszymi dwuazoalka- naimj. Otrzymane etery fenoli mozna rozszczepic na przyklad' dzialaniem mocnych kwasów lub kwasnych soli, jak kwasu foromowodoirowego i kwasu octowego oraz chlorowodo.rfcui pirydyny.

Alifatyczne zwiazki hydroksylowe mozna od¬ wadniac, jak na przyklad (poprzednio opijano.

Otrzymany wolny kwas mozna- w znany sposób przeprowadzic w sól, na przyklad przez reakcje, wymiany z okolo stecKIoimeltTyczna iloscia odpo¬ wiedniego srodka tworzacego sól, jak amoniaku, aimiiny albo wodorotlenku, weglanu lub wodoro¬ weglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych. Tak otrzymane sole amonowe lub sole metali daja sie przeprowadzac w wolne kwasy dzialaniem, kwasu, na przyklad kwasu •solnego, kwaisu siarkowego lulb kwasu octowego, do osiagniecia odpowiedniego pH.

Otrzyonany zwiazek zasadowy mozna przepro¬ wadzic w sól addycyjna z kwasem na przyklad przez reakcje z kwasem nieoirganicznym lub orga¬ nicznym lub jarzy uzyciu odpowiedniego wymie¬ niacza anionowego i wyodrebnienie utworzonej soli i nastepne przeprowadzenie w sól addycyjna.

Otrzymana kwasowa sól addycyjna mozna dziala¬ niem zasady,' na przyklad wodorotlenku metalu alkalicznego, amoniaku lub wymieniacza jono¬ wego, przeksztalcic w wólLny zwiazek.

-Kwasami solnymi addycyjnymi sa stosowane w farmacji nietoksyczne addycyjne sole z kwasami, na przyklad sole addycyjne z kwasami nieorga¬ nicznymi,' jak kwas solny, bromowodorowy, siar¬ kowy, fosforowy, azotowy lub nadchlorowy, albo z kwasami organicznymi, zwlaszcza karboksylo- wymi lub sulfonowymi kwasami organicznymi, jak kwas mrówkowy, octowy, ipropionowy, •burszty¬ nowy, giikolowy, -mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, 'maleinowy, hydoroksy- malednowy, pirogronowy, fenylooctowy, benzo¬ esowy, 4-aminoberLzeosowy, antranilowy, 4-hydro- ksy-benzoesowy, salicylowy, amin osalicylowy, em- bonowy, luJb nikotynowy, oraz metanosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, etyleno- suLfomowy, benzenosulfonowy, chlorowcobenzeno- sulfonowy, toluenosulfonowy, naftalenosulfonowy, siulfanilowy lulb cyklohefesylosuliaminowy.

Wyzej wymienione, jak i inne sole, na przyklad frikryniiany, moga byc równiez stosowane do oczyszczalnia, jak i identyfikacji wolnych zwiaz¬ ków; w ten sposób mozna woline zwiazki przek¬ sztalcic w ich sole, a te wydzielac z surowej mieszaniny i z wyodrebnionych soli ofrzymywac nastepnie wolne zwiazki. Ze wzgledu na scisla zaleznosc miedzy nowymi zwiazkami w postaci wolnej i w postaci ich soli, okreslenie „wolne zwiazki" lub „sole" obejmnuija zarówno sole jak i wolne zwiazki.

Otrzymane mieszaniny, izomeryczne mozna w zinany sposób rozdzielic na poszczególne izomery, na przyklad przez .frakcjonowana destylacje lub krystalizacje i/lub chromatografie. Produkty race- miczne mozna rozdzielic na optyczne izomery, na przyklad diroga frakcjonowanej krystalizacji przez io wydzielenie z mieszanin soli bedacych dlaste- reoizomerami* na przyklad kwasem d- lub 1-wino- wym, albo d-a-fenyioetyloamina, d-a/l-naftylo-/ety- loamina albo 1-cinchonidyna i ewentualnie wy¬ dzielic z soli wolne izomery optyczne.

Wymienione poprzednio reakcje przeprowadza „ sie znanymi metodami, na przyklad ewentualnie w srodowisku rozcienczalników, korzystnie takich, które wobec skladników reakcji zachowuja sie obojejtnie, a umozliwiaja ich rozpuszczanie i jezeli 29 zachodzi potrzeba w obecnosci katalizatorów, srodków kondenjsujacych lub zoboj^eftniajacych, w atmosferze gazu obojiejtnego, na przyklad azotu, podczas chlodzenia lub ogrzewania i/lub pod zwiekszonym cisnieniem: iWynalaziek obejmuje równiez takie odmiany sposobili, w których zwiazki wyjsciowe stosuje sie w postaci soli.

W sposobie wedlug wynalazku korzystanie stosuje sie takie zwiazki wyjsciowe, które prowadza do tych zwiazków o ; wzorze 1, które zostaly po¬ przednio opisane jako szczególnie wartosciowe.

Zwiazki wyjsciowe sa znane, a jesli sa zwiazka¬ mi nowymi, to zwiazki te mozna wytwarzac zna¬ nymi mietodamiL Zwiazki wyjsciowe o wzorze A-NnPh-CH/RiZ-Y, mozna otrzymac przez wpro¬ wadzenie lub utworzenie grupy A-(N, na przyklad. poddajac reakcji odpowiedni zwiazek, który w miejsce grupy A-N zawiera wolna grupe amino¬ wa, ze zwiazkiem o wzorze HO^A-OH lub jego reakywna pochodna.

Zwiazki wyjsciowe o wzorze A-N-Ph-GH/Ri/-Y, którym Y oznacza grupe amonowa, mozna otrzy¬ mac z reaktywnego estru zwiazku o wzorze ^ A-N^Pn-CH/R^-OH droga reakcji z trzeciorzedo¬ wa amina albo drugorzedowa amina a nastepnie czwartorzedowania otrzymanej trzeciorzedowej aminy zwyklymi metodami, na przyklad przez reakcje z nizszym halogenkiem alkilowym lub ary- lokilowym lub aryloalkilowyim.

Zwiazki o wzorze A-N-Ph-CH/R^-OH mozna otrzymac, na przyklad poddajac zwiazki o wzorze A-N^Bh-/=0/R1, wytwarzane w zwykly sposób metoda Friedel-Craifitsa, redukcji wodorkiem, lito- 55 woglinowym lub zwiazkami R^mgnezoHnaloigen- kowymi, w których Ri oznacza jedna z wymienio¬ nych reszt oiTganicznych, albo poddajac reakcji zwiazki Grignarda zawierajace reszte o wizoirze A-N-Ph- ze zwiazkiem ketonowym o wzorze 00 Ri—CH/=0/. .W tak otrzymanych^ zwiazkach ben- zyloalkotholowych mozna gupe hydroksylowa prze¬ prowadzic w znany sposób w- reaktywnie zestryfa- kowana grupe hydroksylowa wzglednie w sól, na przyklad dzialajac halogenkiem fosforu* 05 halogenkiem tionylu lub halogenkiem sulifonylu106 429 *• 10 wzglednie metalem alkalicznym lub metalem ziem alkalicznych.¦ . ^ Zwiazki posrednie i zwiazki wyjsciowe otrzy¬ mywane wedlug wyzej wymienionych metod mozna równiez przeprowadzic jedme w drugie . 5 wedlug metod opisanych dla zwiazków koncowych.

Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku, mozna stosowac na przyklad do wytwa- rzainia preparatów farmaceutycznych, zawieraja¬ cych skuteczna ilosc sbustancjii czynnej ewentual- io nie w mieszaninie z nieorganicznymi liuib orga¬ nicznymi, stalymi luib plynnymi stosowanymi w farmacji nosnikami^ odipowiedniimi do stosowania wewnetrznego, pozajelitowego i miejscowego.

Korzystnie stosuje sie taibletki luib kapsulki zela- ^ tynowe, zawierajace substancje czynna lacznie z rozcienczalnikiem, na przyklad laktoza, dekstroza> cukroza, mannitolem, sorbiitolem, celuloza i/lub gliceryna lub srodkami smarowymi, jak na przy- kllad krzemionka, talk, kwas stearynowy lub jego 2a sole, jak stearynian magnezowy lub wapniowy i/lub glikol polietylenowy; tabletki zawieraja rów¬ niez srodki wiazace, na przyklad krzemian magnezowo-glinowy, rózne rodzaje skrobi, jak z kukurydzy, pszenicy., ryzu lub z. korzenia strzalki 25 wodnej,, zelatyne, tragant, metyloceluloze, sól sodowa karboksymetylocelulozy i/lub poliiwinylo- piirolidon i ewentualnie srodki kruszace, na przy-, klad skrobie, agar, kwas aigddnowy lub agflinian sodowy albo mieszaniny musujace i/ilub srodki 30 absorbujace, barwniki^ srodiki zapachowe i slo¬ dzace. Preparaty do iniekcji sa korzystnie wodny¬ mi roztworami izoitonicznymi lub zawiesinami, a czopki i mascie przede wszystkim emulsjami lub zawiesinami tluszczów. Preparaty farmaceutyczne 35 moga byc sterylizowane i/lub zawierac srodki poT mocnicze, na przyklad srodiki konserwujace, sta¬ bilizujace, zwilzajace i/lufo emulgujace, srodki ulatwiajace rozpuszczanie, sole do regulowania cisnienia osimotycznego. i/lub bufory. Preparaty 40 farmaceutyczne wytwarza sie znanymi sposobami, na przyklad konwencjonalnym sposobem miesza¬ nia, granulowania wzglednie drazetkowania. Pre¬ paraty te zawieraja okolo .O'jl-%' do okolo 75%, zwlaszcza od okolo 1% do okolo 50% substancji 45 aktywnej oraz ewentualnie inne farmakologicznie cenne substancje.

' Wynalazek ilustruja nizej podane przyklady, w których temperaitura podana jest w stopniach Celsjusza. 50 Przyklad I. Mieszanie 2,7 g NiJN-dwume -vN-a-[4-/a^izoindolMylo/-tfenylo]-etyloam(iny; 1,6 g jodku metylu i 30 ml bezwodnego etanolu utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwirotma; w ciagu 15 minut i rozciencza eteTem dwuetylo- 55 wyim. Nastepnie odsacza sie osad zawierajacy jodek N^vNHtrójmetylo-N-a^[4-/2- -fenylo]-etyloamoniowy i rozpuszcza w minimalnej ilosci 50% wodnego roztworu etanolu. Roztwór zadaje sie 6><6 g cyjanku potasowego, mieszanine ^ ogrzewa w ciagu 8 godzin w temepraiturze 160°C w zamknietym naczyniu^ Po ochlodzeniu miesza¬ nine poreakcyjna ekstrahuje sie eterem dwuetylo- wym, eterowy ekstrakt suszy, saczy i odiparowuje.

Tak otrzymuje sie a^[4-/KHizoindoll)inylo/-ifenylo]- w ^propionitryl; widmo absorpcyjne w podczerwieni: ostro zaznaczone pasmo przy 2110 cm-1. iFowyzJszy produkt rozjpuiszicza sie w 25 ml glikolu etylenowego i 9 ml 50% wodnego roztworu wodo¬ rotlenku sodowego i mieszanine utrzymuje w sta¬ nie wrzenia, pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Mieszanine poreakcyjna ochladza sie,__roz- cienicza woda, przemywa eterem dwueitylowyim i doprowadza odczyn do wartosci pH 4 za fwmoca kwasu solnego i ekstrahuje octanem etylu. Orga¬ niczny ekstrakt suszy sie, saczy i odparowuje, a otrzymana pozostalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylu. Otrzymuje sde kwais a-14^/2^iizoindoli- nylo/-fenyle]-propiomowy o temperaturze topnienia 247^250°C.

Produkt wyjlsciowy mozna wytworzyc nastepuja¬ co: roztwór 2,4 g 4-/l2^iizoindolinylo/-acetofenonu w mli etanolu zadaje sie 0i,75 g borowodorku sodowego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 30 minut, po czyim rozcien¬ cza woda i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Nastepnie ponownie rozciencza sie woda i ekstralhuje eterem dwuet^ylowyim, uzyskujac a-[4n/2-izoindolinylo/-fenylo]-etanol.

Rozttwór 2,5 g a-[4-/12-iizo nolu w 20 ml benzenu traktuje sie 0,43 g piecio- chlorku fosforu i mieszanine uitrzymuje sie w stanie wrzenia pod cihlodniica zwrotna w ciagu 2 godzin, a nastepnie oziebia^ przemywa woda, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.

Uzyskuje sie bromek a-[4-/2^izotiinddimylo/-fenylo]- -etylu, który bez oczyszczantia poddaje sie dalszej reakcji.

Mieszanine 3 g bromku a^[4-/2nifcoindolinylo/- -tfenylo]-etylu, 4,il g chlorowodorku dwumetylo- aminy i 12 ml trójetyloamony, utrzymuje sie w ramknietyim naczyniu w ciagu 3 godzin w tempe¬ raturze 100°C. Mieszanline poreakcyjna ochladza sie i saczy, przesacz zageszcza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem a otrzymany koncentrat rozcien¬ cza wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i eJkstrattiuije eterem dwueitylowym. Organiczny ekstrakt suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac N^Hdwumetylo-iN-a-[4-/B- -i!zoaindólinylo/-fenylo ]-etyloamine.

W podobny sposób wytwarza sie, przy uzyciu odpowiednich substancji wyjlsciowyeh i ewentual¬ nie po przeprowadzeniu dodatkowej reakcji,- jak na przyklad podano w ponlizszych przykladach, nastepujace zwiazki: . ester etylowy kwasu a-(4V2rizoindolinylo/-fenylo]- octowego o temperaturze topnienia 118^->120oC po przekryistalizowaniu z eteru; ester etylowy kwasu a-'[3-cMoro-4-/Jls3TdwuJketo^2^ 4zoinidolinylo/-fenylo]-lpropconowego o temperatu¬ rze topnienia 107—110° po przekrystalizowaniu z eteru; ester etylowy kwasu a-i[4-/2-iizoindolinylo/~fenylo]- propionowego o temperaturze topnienia lii—113°C po przekrystalizowaniu z etanolu; ester etylowy kwasu qn[4-/li,3-dwuketo-l,2y3,4- czterowodoro-2-izoChinolmylo/-ifenylo]-ootowego o temperaturze topnienia 89—di^C po przekrystali¬ zowaniu z etanolu: ester etylowy kwasu aH[3p<,hloro-4-/il-keto-l2i^izo-11 106 429 12 iirwio,liiinylo/-fenylo]Hpt(^i:(>nowego • o temepraturze topnienia 111^113°C;; kwas a-[3-dhloro-4-/ll4ceto-2-izoindol]inylo/-£enylo]- propionowy o temepratuirEe topnienia 17®— kwas a-[4VlHket0H2^oi:ndolinyió/-fefnylo]-octowy 5 o temepraturze topnienia 206^—i208°C; ester etylowy kwasu a^4-/ll^eto»'2^^iinidjoliinylo/- -tfenylo]-octowego- o temepraturze topnienia 111^114°€; ester metylowy /kwasu a44-/l-keto-2-izoindoliny- 10 lo/fenylo]-protonowego o temperaturze topnienia 129—d32°C; ester etylowy kwasu#aH[4-/l-keto-2-izoiindolinylo/- -fenylbl-propionowego o temperaturze topnienia 104^106°C; 15 ester n-propylowy kwasu aJ[4-/l-keto-2-izoiindoli- riyioi/-fenylo]Hpropi'Onowego o temperaturze topnie¬ nia 87—a9°C; ester izopropylowy kwasu- a44-/ll- nylo/nfenylol-propionowego o temepralturze topnie- 20 nia 118—121°C; ester izotautylowy kwasu a-{4V'l-^to-2-iEomdoli- nylo/^enylo]^propionowego o temepraturze topnie¬ nia 110^113°C; • ester etylowy kwasu a-{3- lo/^fenylo]-propionowego o temepratunze topnienia 67—70°C i temepraturze wrzenia 190^200°C/0,4 mim Hg; ikwas d-[3-cihilO!ro-4-/tl-lketo^2^izoiindolinylo/-fenylo]- -maslowy o temperaturze topnienia 191—(193°C; 30 ester etylowy kwasu a-l[3-»chlloiro-4-/l-(keto-2-ii!zo- indolinylo/nfenyloj-maslowego o temiperaturze wrzenia 230^-24i0oC/0,35 mftn Hg; kwas a-(3-iClhiloro-4-/l^k!0to-j2-izoinid|O!linylo/-fenylo]- -a-cyklopropylooctowy o temepraturze topnienia 35 242^245°C; ester etylowy kwasu a-[3- iindo'ldny^/-fenylo]-a-cyklopropylooctowego o tem¬ peraturze wrzenia 225—235°C/QJ3(3 mm Hg; kwas a-,cyte --fenylo]-octowy o temiperaturze topnienia 186-488°C; ester metylowy kwasu a-cykloprQpylo-a-(4-/lT -Jketo^^izoindolinylo/-fenylo]-octowego o tempera¬ turze topnienia 98—(101 °Ci 45 ester. etylowy kwasu a-cyklapropylo-o:-{4-iketQ,-i2- -azoindolinylo/-fenylo]-óctowego o temepraturze topnienia lll^lil3°C.

Przyklad H. Mieszanine 1 g estru etylowego kwaisu a-[3Hchloro-4-/2^izioindOlinylo/-fenylo]-pro- 50 pionowego, 50 ml etanolu i 15 ml 20%-owego wodnego roztworu weglanu potasowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny o nastepnie odparowuje ^ pod zminiejiszoinym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza 55 sie w wodzie a mdeszaniine zakwasza 6n kwasem solnym do pH = 3 i ekstrahuje octanem etylu.

Ekstrakt organiczny suszy sie, saczy i odparowuje.

Pozostalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylu otrzymujac kwas a-t3^ohloro-4-/2-iizoiindolinylo/- 60 -fenylo]-propionowy o temperaturze topnienia 148—150°C.

Przyklad ilL Mieszanine 4,5 g estru etylo¬ wego kwasu a-[4-/il-lketo-2^ijzc -propionowego i 1,6 wodorotlenku potasowego w & 2 ml wody i 250 ml etanolu, w atmosferze azotu, utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlpdndca zwrotna w ciagai 2 gadzin, a nastepnie odparowuje pod zminiejlszonyni cisnieniem. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w wodzie* przemywa chloroformiemi, zakwa¬ sza kwasem soOnym i ekstrahuje octanem etylo¬ wym. Ekstrakt organiczny suszy sie i odparowuje a pozostalosc przelkrystalizowuje sie z octanu etylowego. Otrzymuje sie kwas a-l4-u7- indolinylo/-fenylo]ipropionowy o temepraturze topnienia 206—210°.

Przyklad1 IV. Mieszanine 4,<6 g estru etylo¬ wego kwasu a-[4V2jizO|i|n^|l'iny^o/-,f€in:yl0,]-<>ctowe- wego i 80 ml 25%-owego wodnego roztworu wodo¬ rotlenku sodowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, nastepnie chlodzi sde i rozciencza woda. Mieszanine zakwasza sie kwasem solnym, osad odsacza i przekirystali- zowuje z octanu etylu. Otrzymuje sie kwas a-[4- -/2-izo'indo!linylo/-{fenyllo]-octowy o wzorze 3, który topi sie w temepraturze 237^23&QC.

Pir zylklad V. Mieszanine lg8 g estru etylo¬ wego kwasu a*[4-/2-izoindolinylo/-fenylo]-ipropiono- wegoi, 5 ml 50%-owego wodnego roztowru wodo- rptleiniku sodowego, 25 ml wody i 100 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu V/2 godziny i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Koncentrat rozciencza sie woda, otrzymana zawiesine zakwasza sie Gn IKwasem solnym do pH = 3 i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt organiczny suszy sie, saczy i od¬ parowuje pod zminiiejiszonym cisnieniem a pozo¬ stalosc krystalizuje sie z octanu etylu. Otrzymuje sie kwas a-[4-/2-izoindolinylió/-fenylo]-propionowy o " wzorze 4, który topi sie w temperaturze 247—250°C.

Prizylklad VI. Do roztworu 0,5 g estru etylo¬ wego kwasu a-[4-/2-izoindolinylo/- ncwego w 50 ml lodowatego kwasu octowego, mie¬ szajac, wkrapla sie 6 ml wysyconego chlorem lodo¬ watego kwasu octowego, a mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w wodnym roztworze wodoroweglanu sodowego i ekstrahuje eterem. Organiczny ekstrakt suszy sie, saczy i odparowuije. Pozostalosc poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym, przy czym jako eluenit stosuje sie mieszanine benzenu i .heksanu (1:1). Jako glówny podukt otrzTnuje sie ester kwasu a-i[3-chloro-4-/2-'izoindolinylo/-fe- nylo]-propionowego o wzorze 5; wartosc M = 0,30 (^uhstamcja wyjisciowa: Rf = 0v26) oraz jako drugi produkt otrzymuje sie ester etylowy kwasu a-{395^dwuchloro-4-/24zoindoillinylo/-ifenylo]-pro- pionowego o wzorze 6;Rf =?= 0,395.

Przyklad VH, Przez stezony roztwór estru etylowego kwasu a-IS-cnloro^-Za-izoindoliinyiLo/- -feinylo]ipropionowego w dwumetyloformamidzae przepuszcza s'ie w ciagu 2. godzin .pecherzyki po¬ wietrza, mieszajac i utrzymujac temepratuTe 60°C.

Otrzymuje sie ester etylowy kwasu a-{3-chloro- -4-/1-keto-2-izoindol:nylo/-fenylo]-ipropionowego o wzorze 7,,kt6ry izoluje siie przez odparowanie mieszaniny reakcyjnej pod zmniejiszonym cisnie¬ niem i destylacje pozostalosci; podulkt otrzmymuije¦«< 13 sie. •:¦., jako :.--;¦; fraikeie ^wrzaca - w,-rtemiper^urze •. Kiwas a-{3*oktaff.o-r4T/5^^ nylQ/fenyloJHpr<>piQnowy,: oraz, jegOv-ester metylowy, etylowy, lub sole sodowe czy potasowe mnozna otrzymywac wyzej opisanymi metodami stosujac odpowiedmie substancje wyjsciowe.

Claims (12)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a-/aminofenylo/-alifatyczjnych 1^'Wasów karboksy- wych o ogólnym wzorze 1, w którym A-N oznacza • grupe 2-:zclindolimyIowa luiti^^S^^^zterowodoiro-T^- -izoichiinoliinylowa, przy czym jeden lub oba atomy 'wegla sasiadujace- z atomem azo ewentualnie zawieraja grupe ketonowa* Ph oznacza reszte fenylenowa^ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa, nizsza gru,pa alkotosyjowa,* nizsza grupa alkilotio, atomem chlorowca lub grupa trój- fluoremtylowa, Ri oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe cyklpalkilowa a R oznacza a.tom wodoru, lub ich soli, znamienny tym,, ze zwiazek o wzorze A-N^Pn-CH/Ri/-^ w (którym A-N, Ph i Rj maja wyze| podane znaczenie a Y " oznacza grupe amonowa, poddaje sie -reakcji z cyjankiem metalu i otrzymany nitryl hydrolizuje sie do wolnego kwasu i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól lufo otrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwiazek" i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izoime>ry.

2. Sposób -wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyj-sciowy stosuje sie N,N-dwume- tylo^N-a-[4-/izoi!ndoliinylo/-fenyllo]^etyloaminfe otrzymujac kwas.. a-[4-/2_,iz°i|nd;olinylo/-fenyloi]^ -prcipcomowy.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjisciowy stosuje sie N,,N-dwu;me- tylo-N-a-[3-C!hloro-4-/2-izoindoiliinylloi/-fenylo]^etylo- amiime otrzymujac kwas a-[3-ehloiro-4-/i2-izoindo- linylo/-fenylo]-proipioinowy, który ewentualnie przeprowadza sie w sól.

4. Sipoisób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jaiko' zwiazek wyjsciowy stosuje sie N,N- tylo-'N-a-[3-chiloro^V1-|kel^-2-i'zoiindolinylo/-fe- nylo]-etyloa'mine otrzymujac kaws a-[3-cihloro-4- -/l-lkeito-2-ii;ZO|iindolinylo/-f-enylo]^proptiomowy, który ewentualnie przeprowadza sie w sól.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazeik wyjsciowy stosuje sie N,N-dwume- tylo-N-a -'[4-/1 -keto-2-izoiiindolinylo/-fenylo]-etylo- amine otrzymujac kwas ,a-'[4-/l- iinylo/-fenyilo]-iproipionowy, który ewentualnie prze¬ prowadza sie w sól-.

6. Sposób Wytwarzania nowych pochodnych a-/|amimofemylo/-alifatyc2nych kwasów karboksylo- wych o- ogólnym wzorze 1, w którym A-N ozinacza grupe 2-izo'indoliinylowa lub l,:2,3,4HCzteirowodoro-2- -/-izocihiinolinyIowa, przy czym jeden lub oba atomy wegla sasiadujace z atomem, azotu w pierscieniu ewentualnie zawieraja grupe ketonowa, Ph oznacza. reszte fenyieinowa ewentualnie pod¬ stawiona nizsza grupa alkilowa, alkoksylowa, alkilotio, atomem chlorowca lub grupa trójtfluoro- 6 429 ;m 14 metylowa, Ri pznacza - atom ¦ alkilowa ,lub ; grupe5.: cyklpaJtkiUow^lT. a-^B,- oznacza — nizszav grupe ^ alkilowa, luj^.j&h jsoli; znamienny tym, ze .zwiazek o wzorze ;A^^ih^pH/ps4/-Y?:, w 5 którym A-N, Ph i Rx maja wyzej podane znacze¬ nie a Y ozinacza gruipe arnomowa, poddaje sie (reakcji z cyJanikiem metalu i otrzymany nitryl hydrolizuje siie do wolnego kwasu, który przek¬ sztalca sie w nizszy ester alkilowy i ewentualnie 10 otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól i/lub otrzymana mieszanine .izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze kwas- a-(4-/2.^iiZ0jmdolimylo/fenylo]-octowy przek- 15 siztalca sie w ester etylowy.

8. Siposófo.. wedulg zastrz. 6, znamienny tym, ze (kwas a-fS^chloTO^-ZljS-dwiuketo^-izoiindolinylo/- -fenylo]-propionowy przeksztalca sie w esiter etylowy. nn

9. Sjposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze kwas a-{4-/2-izoiindolinylo/-fenylo]Hpropionowy przeksztalca sie w ester etylowy.

10. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze kwas a-'[4-7l',3-(dwulketO'-l,2,334-czterowodoirO'-2-izo- .jj Ac]iiriolinylo/-fenly:loJ-pctQwy przeksztalca sie w ester etylowy."""'*'' * V

11. Soipsób wytwarzania nowych pochodnych a-/amimc-i:enylo/-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o ogólnym wzorze 1, w którynuA-N oznacza gru£>e 2-izoindoliinylowa lufo l,2,3,4-czterowodoro-2- -izochiinolinylowa, .przy czym jeden lub oba atomy /wegla sasiadujace' z atomem azotu w. pierscieniu ewentualnie zawieraja grupe ketonowa, Ph oznacza , reszte fenylenowa ewentualnie podstawiona nizsza 35 jgrupa alkjlowa, alkoksylowa, alkilotio, atomem chlorowca lub'--grupa trójfluorometylowa, - Rr oznacza nizsza grupe alkilowa lub grupe cyklo- ; alkilowa, a R oznacza atom wodoru lub nizsza t gruipe alkilowa, lub ich soli, znamienny tym, ze 40 zwiazek o .wzorze A-N-Plh-CH2-Y,w którym A-N i Ph maja wyzej podane zinaczenie a Y oznacza girupe amonowa, poddaje sie reakcji z cyjankiem metalu i otrzymany nitryl hydrolizuje sie do wolnego- kwasu i otrzymamy zwiazek ewentualnie _ w postaci soli lub nizszego estru alkilowego, pod-/ daje s\a metalizacji w polozeniu a a nastepnie reakcji z reaktywnym esitrem alkoholu o wzorze Ri-OH, w którym R: ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w wolny kwas i/lufo otrzymana mieszanine izome¬ rów rozdziela sie na poszczególne izomery.

12. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a-/amiinofeinylo/-alifatyicznych kwasów karboksylo- wych oi wzorze 1, w którym A-N oznacza grupe __• 2-izoindolinylowa lub l,2,3,4-czterowodoro-2-izo- 55 chiinoiliinylowa, przy czym jeden lub oba atomy wagla sasiadujace z aitomem aizotu w pierscieniu ewentualnie zawieraja grupe ketonowa,, Ph ozina¬ cza reszte fenylenowa podstawiona atomem chlorowca, Ri oznacza atóim wodoinu, nizsza gruipe alkilowa lub grupe cykloalkilowa a R ozinacza atorni wodoru lub nizsza grupe alkilowa, lub ich soli, znamienny tym , ze zwiazeik o wzorze A-N^Ph-CH/RiZ-Y w którym A-N i Rx maja wyzej gg podane znaczenie, Plh ozinacza reszte fenylenowa106 429 15 a Y oznacza giruipe amonowa, poddaje sie reakcji z cyjankiem metalu i otrzymany nitryl hydrolizuje sie do wolnego kwasu i otrzymamy zwiazek, ewentualnie w postaci soli lub nizszego estru 16 alkilowego, chlorowcuje sie w reszcie aromatycznej Ph i ewentualnie otrzymamy zwiazek przeprowadza sie w wolny kwas i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery. Ri P 0 A^N-Ph-CH-C-OR Wzór 1 /CH: m Am^C>CH-C-0R Ra Rl Q Wzór 2 NCH2-C-0H Wzór 3 CH30 fTCH^NOCH-C-0H Wzór h- /CH2\ , , i ii .N^^>OH-C-0-C2H5 a Wzór 5 Cl CH3O ^N-t>CH-C-0-C2H5 PZG Koszalin D-1748 95 egz. A-4 Cena 45 zl