PL102674B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest isipasób wytwarzania nowych pochodnych a^(amiinoifenylo)-alifatycznych kwasów karbokisylowych o ogólnyim wzorze 1, w którym grupa AN — oznacza dwucykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiazaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentualnie podstawiona (przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zeteryfikowane grupy hydro¬ ksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszlte fenylenowa, ewenftualnie podsta¬ wiona przez 1—2 podstawniki, sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikcwana grupa hydroksylowa lub merkap- tanowa, grupa trójfluoroimetylowa, nitrowa, ami¬ nowa, nizsza gruipa dwuailkiloaminowa, nizsza gru¬ pa alkanoiloaiminowa, ewenitiuaHnie funkcyjnie prze¬ ksztalcona gruipa karboksylowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza gruipa dwualkilokarbamoilo- wa, nizsza igrupa alkilosulfonylowa, grupa sulfono¬ wa, sulfamylowa, nizsza grupa dwualkilosulfamylo- wa lub atom chlorowca, Rj oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza gruipe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cykloalkenylowa, cykloalkilo- -niskoaMlowa lub cykloalkenylo-niskoalkilowa a R oznacza atom wodoru lub nizsza gruipe alkilowa, oraz nietoksycznych, farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli tych zwiazków.

Zwiazki wedlug wynalazku wykazuja szczególnie wyibitne dzialanie przeciwzapalne, znieczulajace i przeciwgrzybicze oraz mozna je w prosty sposób przeprowadzac w odpowiednie farmakologicznie czynne zwiazki.

-Okreslenia „nisko" lub „nizszy" s/tosowane przed lub po rodnikach organicznych, grupach lub zrwiaz- kach oznacza, ze tak okreslone rodniki organiczne, grupy lub zwiazki zawieraja korzys-tnie do 7, zwlaszcza nie wiecej jak 4 atomy wegla.

Nizsza grupa alkilowa jest na przyklad grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izcpropylowa, ii*- butylowa, izobutylcwa, II-rzed. butylowa, Ill-rzed. butylowa, n^pentylowa, izopentylowa, neopen- tylowa, n-heksylowa, izoheksylowa, n-heptylowa alfoo izoheptylowa.

Nizsza grupa alkenylowa jest na przyklad gru- pa winylowa, allilowa, metyloallilowa, 3-buftenyio- wa albo l^penltylowa.

Grupa cykloalkilowa albo grupa cykloallkenylowa zawiera korzysltnie 3—7 atomów wegla w pierscie¬ niu i ewentualnie moze byc podstawiona nie wie- cej jak 4 nizszymi grupami alkilowymi. Gruipami takimi sa na przyklad grupy: cyklopropylowa, cy- klobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa lub cykloneptyIowa, 2-cylklopropenylowa, 1-, 2- lulb 3- cyklopenitenylowa albo 1-, 2- lub 3-cyklohekseny- Iowa, które moga zawierac do 4, korzystnie 1 albo 2 nizsze grupy alkilowe, a zwlaszcza grupy mety¬ lowe.

Reszta cykloalkilo-niskoalkilowa albo cykloalke- nyloniskoalkilowa jest jedna z poprzednio wymie- nionych grup, nizszych grup alkilowych zawiera¬ lo? fi74102 674 3 jaca korzystnie do 4 atomów wegla, zwiazana w dowolnymi polozeniu korzystnie przy koncowym atomie wegla z jedna z wymienionych grup cy- kloalkilowych lub cyKloalkenylowych, takimi resztami sa na przyklad grupy cyklopropylomety- lowa, 2-cyklopentyloetyiowa lufo 3-cyklopentenylo- metylowa.

Reszta fenylenowa Ph zwiazana z grupa AN- w polozeniu 2, korzystnie w polozeniu 3, a zwlasz¬ cza w [polozeniu 4, moze ewentualnie zawierac w pozostalych polozeniach jeden lub kilka, korzystnie 1 lub 2, jednakowe lub rózne podstawniki, na przyklad nizsze grupy aOkilowe, takie jak uprzed¬ nio wymienione, wolne, zeteryfikowane lufo zesltry- filkowane grupy hydroksylowe lufo merkaptanowe, jak grupy niskoalkoksylowe, na przyklad metoksy- lowa, etoksylowa, n-propokisylowa, izopropoksylo- wa, n-foutoksylowa lob izobutoksyiowa, grupy nis- koalkilomerkaptanowe, na przyklad grupy metylo- merkaptanowe al|bo etyiomerkaptanowe albo-ato¬ my chlorowca, na przyklad fluoru, bromu lub jodu, grupy trójifluorometylowe, grupy nitrowe, grupy aminowe, korzystanie dwuniskoalkiloamino- we, na przyklad dwumetyloaminowa. N-etylo-N- metyloaminowa, djwuetyloatminowa, dwu-n-propylo- aminowa, dwuizopropyloaminowa dwu-n-foutylo- aiminowa lufo dwuizobutyloaminowa, *grupy nisko- aflkenyioaminowe, na przyklad pirolidynowa, piipe- rydynowa> pirolinowa i piperydeinowa, oraz mono- azo-, monooksa- lub monotiadllrilenoaminowe, na przyklad grupy piperazynowe, 4-niskoalkilopipera- zynowe, morfolinowe lub tiomorfolinowe albo nis- koailkanoiloaminowe, na przyklad grupy acetylo- aminowe lufo piwaloiloaiminowe, jak i ewentualnie funkcyjnie zmodyfikowane grupy karboksylowe., jak grupa kartoometoksyiowa lub karfooetoksylowa, ewentualnie na przyklad grupy kanbamoiilowe ' .podstawione przy azocie resz;tami niskoalkiiowymi, jak dwuniiskoalkilokanbamoilowa, na przyklad gru¬ py dwumeltylokarbambilowe aflfoo grupy cyjanowe, niskoalkilosulfonowe, na przyklad grupy metylo- suifonyiowe lub etylosulfonylowe, albo ewentual- nie funkcyjnie zmodyfikowane grupy sulfonowe, jak ewenltualnie N-podsItawione grupy s-ulfamylo- we, na przyklad dwuniskbalkilosulfamylowe, jak dwunietylosulifamylowa.

Reszta Ph oznacza w szczególnosci grupy 1-3- lub 1,4-fenylenowe, (niskoalkilo)-l,3-, lub 1,4-fenyle¬ nowe, (iniilskoaflkokisy)-l,3- lufo 1,4-fenylenowe, (jed¬ no lufo dwuchlorowco)-1,3 lufo -1,4-fenylenowe, (trojfluorometylo)-l,3- lufo -Mnfenylenowe, (nitro)- 1,3 lub 11,4-fenylenowe, (amino)-l,3- lub 1,4-feny¬ lenowe, (dwuniskoalkiloamino)- 1,3 lub 1,4-feny¬ lenowe albo ,niskoalkileno-amino) -1,3 lufo -1,4- fenylenowe.

Dfwucykliczna grupa adkilenoaiminowa jest zwla¬ szcza odpowiednia 5—6 czlonowa reszta pierscie¬ niowa zawierajaca w czesci cyklicznej 1-3 wiazania podwójne, ewentualnie podstawiona nizej wymie¬ nionymi podsitaWnikaimii. Reszta ta jest przede wszystkim reszta benzenoalkenylenoaminowa albo odpowiednia reszta dwuwodoro- lub czterowodo- ro-lbenzeno-alkenyloaminowa, w której czesc alke- nyloaminowa zawiera 5—6 czlonów w pierscieniu i która ewentualnie w czesci aromatycznej, jak na 4 przyklad w reszcie fenyilenowej Ph, moze byc pod¬ stawiona zwlaszcza przez nizsze grupy alkilowe,, wolne, zeteryfikowane lub zestryffikowane grupy hydroksylowe lufo merkaptanowe, na przyklad gru- py niskoalkoksylowe lufo niskoalkanoMowe, przez: atomy chlorowca, a w czesci alifatycznej równiez przez grupy ketonowe i tionowe. Takimi grupami sa na przyklad grupy: 1-indolinylowa, 2-izoindoli- nylowa, 1,2,3,4-czterowodoro-l-ichilnolinylowa lufo l,2,3,4-czterowodoro-2-izochmolmylowa, jak rów¬ niez 4,5,6,7-czterowodoro-l-indolinylowa, 4,5,6,7- -czterowodoro-2-izoindolinyIowa, 4,7-dwuwodoro-l- -indolinylowa, 4,7-dwuwodoro-2-izoindolinylowar 1^2,3,4,5,6,7,8-osmiowodoroHl-chinolinylowa, 1,2,3,4,. 5,6,7,8-osmiowodoro-24zochinolmylowa 1,2,3,4,5,8- -szesciowodoro-1-chinolinyIowa lub 1,2,3,4,5,8-sze- sciowodoro-2-izoohinoMnylowa, które ewentualnie moga zostac podstawione.

Pochodnymi zwiazków o wzorze 1 sa pochodne aminowe, jak N-tienki allfoo niskoalkilowe lub aryloniskoailkilowe czwartorzedowe sole amoniowe, w których aryl przedstawia korzystnie ewenltual¬ nie podstawiona reszte fenylowa jak na przyklad reszta Ph, sole amonowe lufo isole Imetali, jak rów- niez sole addycyjne z kwasami.

Z belgijskiego opisu paltentiowego nr 705 869 zna¬ ne sa pochodne kwasów a^enyloalkanokarlboklsylo- wych, w których rodnik fenyIowy podstawiony jest monocykliczna grupa pirolowa. Zwiazki te Wyka¬ zuja dzialanie przeciwzapalne, przeciwbólowe^ i przeciwgoraczkowe.

Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug: wynalazku maja o wiele lepsze wlasnosci przeciw- zapalne a ponadto wykazuja dzialanie przeciw- grzybicze.

Wlasnosci farmakologiczne, zwlaszcza przeciw¬ zapalne mozna wykazac w badaniach przeprowa¬ dzanych na zwierzetach doswiadczalnych, korzyist- 40 nie ssakach, jak myszy, szczury i swinki morskie,, dalej w badaniach in vitxo. Na {przyklad w opisa¬ nej przez Wintera et al., Proc. Soc. Expl. Biol. a Med., Bd III, s. 544 (19612) metodzie doswiadczal¬ nej badania wlasnosci przeciwzapalnych, stosowano 45 zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w postaci roztworów wodnych lufo zawiesin, za^ wierajacych na przyklad kaiiboksymetyloceluloze^ albo glikol polietylenowy, jako srodki ulatwiajace rozpuszczenie. 50 W badaniach przeprowadzonych na doroslych szczurach obu plci zwiazki (te wlprowadzano sonda zoladkowa w dawkach dziennych wynoszacych okolo 0,0001 do okolo 0,075 g/kg, korzystnie od okolo 0,0006 do okolo 0,05 g/kig a zwlaszcza w daw- 55 kach od okolo 0,001 do okolo 0,025 g/kg. Po uply¬ wie okolo godziny w lewa tylna lapke zwierzecia doswiadczalnego wstrzykiwano 0,06 ml ltyf .zawiesi¬ ny karrageniny w wodnym roztworze soli fizjolo¬ gicznej. Po 3^-4 godzinach porównywano objetosc eo i/lufo ciezar, obrzeklej lewej tylnej lapy z prawa tylna lapa. Róznice miedzy obydwoma konczyna- _ mi porównywano z róznica u zwierzat kontrolnych, przy czym porównanie to stanowilo miare dzialania przeciwzapalnego badanych zwiazków. 65 . Zbadano i porównano nastepujace zwiazki I—III 40 45 50 55 60102 674 ^otrzymane wedlug wynalazku i zwiazek- IV znany z belgijskiego opisu patentowego nr 705 860.

I kwas a-PHchloro^HClHkcto-a-izoindolinylo)- -fenylo]-propionowy HI kwas a^4^-keto-2-izoindolinylo)-fenylo]-pro¬ pionowy . III kwas a-[3-cMoroT4-(i2-izoinidolinyio)-ifetiylo]- iprcipioribwy < IV kwas a-[p- Tablica 1 Zwiazek I * II 1 IH 1 iv ED^ mg/kg ,6 1,3. 4,2 65,0 LD50 mg/kg 708,9 57,64 448,13 431 Wskaznik 1 terapeutyczny 127 44,3 107 6,2 | Wskaznik terapeutyczny IdUa zwiazków I—III jest znacznie wyzszy niz dla zwiazku IV, ico dowiodzi, ze zwiazki I—III wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja o wiele skuteczniejsze dzia¬ lanie przeciwzapalne niz znany zwiazek porów¬ nawczy fv.

Wedlug opracowanego przez Newlboulda, Brit. J.

Ptharmacol. Chermither., Bd. 21, s. 126 (1963), testu wywolawczego przy zapaleniu stawów, szczury uczulano pod narkoza eterowa, za pomoca 0,05 ml lVo wodneij zawiesiny fcarragemiiny, wstrzykiwanej do wszystkich tylnych lap zwierzecia. Po uplywie .24 godzin wstrzykiwano podskórnie w ogon zwie¬ rzecia 0,1 ml l°/o zawiesiny Mycobacterium butyri- cuim w oleju mineralnym. Zwiazki doswiadczalne podawano po uplywie 7 dni sonda zoladkowa w poprzednio opisany sposób w ciagu 14 dni. Szczu¬ ry wazono >az w tygodniu i ustalano trzy razy w tygodniu wtórne artretyczne uszkodzenia, jak ich liczbe i nasilenie i porównywano z danymi dla zwierzat kontrolnych.

Dzialanie przeciwgrzyibicze mozna uisitalic na przyklad w doswiadczeniach in viftro za pomoca plytkowej metody rozcienczeriiowej, przy szcze¬ pach grzyba na przyklad Trichophyton, Miicrospo- ruim lub Epidermophyton, jak Trichophyton men- iagro^hytes, Thichophyton rubrum, Trichophyton sinii, Micnosporum canis,' Miierosporum gypseum lub Epidermophyton flocoosum.

Dzialanie przeciwgrzybicze mozna równiez wykazac w badaniach in vivo, na przyklad metoda opisana przez Molinasa. J. Invest. Derm., :Bd 25, s. 33 (1065). (W metodzie tej wstrzykujecie swinkom morskim do wygolonego grzbietu homo¬ geniczna zawiesine agarowa grzyba Thichophyton mentagrophytes z 10-dniowej hodowli na agarze Saibouraud. Dzialanie 0,5^2P/o roztworami lub mas¬ ciami zawierajacymi substancje badana rozpoczyna ^ie po 24 godzinach i powtarza codziennie w ciagu dni. W tym okresie czasu pobiera sie sierc i czesci skóry z 5 róznych miejsc powierzchni zaka¬ zonej i inkubuje subhodowle na plytkach z aga¬ rem odpowiednim do hodowli drobnoustrojów wy¬ wolujacych grzybice i przeprowadza badania roz¬ boju hodowli. 6 Efekty analgetyczne imozna ustalic na przyklad metoda opracowana na myszach przez Writhinga, podobnie jak Siegmunda i innych wedlug Proc.

Soc. Expl. Biol. Med., Bd 95, s. 729 (1957), przy po- dawaniu per os dawek wynoszacych od okolo 0,05-^0,2 g/kg/dzien.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac jako srodki o dzialaniu przeciwtgrzybiczym i usmierzajacym ból, a zwlasz- cza jako skuteczne srodki przeciwzapalne w lecze¬ niu objawów arltretycznych i dermatopatologicz-- nych. Zwiazki te mozna równiez stosowac jako produkty posrednie do wytwarzania innych, (farma¬ kologicznych czynnych i cennnych polaczen. is Szczególnie korzystnymi zwiazkami wytwarzany¬ mi isposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w którym grupa AN przedstawia dwu- cykliczna reszte alkenylenoaminowa o 5—6 czlo¬ nach w pierscieniu i o wystepujacych zwlaszcza w pierscieniu izocyklicznym 1—3 podwójnych wia¬ zaniach, korzystnie grupe benzoalkilenoaminowa o 5—6 czlonach pierscieniowych w czesci alkenyle- noaminowej, przy czym reszta taka moze byc pod¬ stawiona, zwlaszcza w pozycji sasiadajacej z ato- mem azotu, przez li—2 grupy ketonowe, Ph przed- stwia reszte fenylenowa, ewentualnie podstawiona przez 1—2 igrupy niskoalkilowe, hydroksylowe, merkaptanowe, niskoalkóksylowe, niskoalkillomer- kaptanowe, itrójfluorometylowe, nitrowe, aminowe, dwUniskoalkiloaminowe, niskoaflkanottoaminowe, karboksylowe, cyjanowe, karbamoilowe, dwuriisko- alkilokarbamoilowe, niskoaflikilosulfolylowe, sulfo¬ nowe, sulfamylowe, dwuniskoalkilosulfamyllowe al¬ bo przez atomy chlorowca, R2 oznacza atom wo- doru, grupe nHskoalkilowa lub niskoalkenylowa, al¬ bo grupe cykloaHkilowa, cykloalkenylowa, cykloal- kiloniskoalkilowa lub cykloalkenylo-niskoalkilowa, gdzie reszta cykloalifatyczna zawiera 3—7 czlonów w pierscieniu, jak i ester niskoalkilowy oraz nisfco- 40 alkilowe albo fenylo-riiskoaikiliowe czwartorzedowe zwiazki amoniowe, przy czyim reszta fenylowa mo¬ ze byc podstawiona na przyklad w sposób wyzej podany dla grupy Ph, lub ich isole, zwlaszcza sto¬ sowane w faftnacji nietoksycznie sole tych zwiaz- 45 ków. - ¦ Szczególnie cennymi zwiazkami o wlasnosciach przeciwzapalnych sa zwiazki o wzorze, w którym grupa AN przedstawia dwucyMiczna reszte alke- nylenoammowa o i-—3 wiazaniach podwójnych w 50 reszcie izocyklicznej i o 5—6 czlonach w kazdym piescieniu w czesci cyWloaMfatycznej, pirzy czym w resztach takich jeden lub dwa atomy wegla, sasiadujace z atomem azotu, moga zawierac gru¬ pe ketonowa, a Ph oznacza reszte 1,3-, lub 1,4-fe- 56 nylenowa (niskoalkilo)-l,3- lub 1^4-fenylowa albo (,niskoalkoksy)-l,3- lub 1,4-fenylenowa, (jedno lub dwuchlorowco)-l,3- luib -1,4-fenylenowa, (trójflu- orometylo)-l,3- lub -1,4-fenylenowa, (nrtro)-l,3- lub -l,4Hfenylenowa, (amino)-1,3- lub -l,4rfenyleno- eo wa albo (dwuamino)-l,3- lub .'-1,4-lfeny- lenowa, Rjoznacza wodór, grupe niskoalkilawa, cy- kloalkilowa o 3—7 czlonach w pierscieniu albo cy- kloalkilo-niskoalkilowa grupe o 3—7 czlonach w ipierscieniu, a R oznacza wodór lub nizsza grupe cs alkilowa lub sole, zwlaszcza odpowiednie do stoso-102 674 7 wania w farmacji, nietoksyczne sole amonowe, so¬ le metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i sole addycyjne z kwasami.

Szczególnie wyrózniaj]ace sie wlasnosci przeciw¬ zapalne wykazuja zwiazki o wzorze 2, gdzie A oznacza reszte il-indolinylowa, 2-izoindoliinylowa, l,2,3,4-czterowodoxo-l^chinoliinylowa lub 1,2,3,4- -czterowodorowo-izocliinoliinylowa, przy czym w resztach tych jeden albo olba sasiadujace z ato¬ mem azotu w pierscieniach atomy wegla moga za¬ wierac grupe ketonowa, Ra oznacza wodór allbo grupe alkilowa lub alkoksylowa zawierajaca do 4 atomów wegla, grupe trójfluoro-metylowa, grupe nitrowa lub aminowa albo atom chlorowca, Ri oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca do 4 atomów wegla albo oznacza grupe cykloalki- lowa lub cykloalkimetylowa, w której cykloalkil zawiera 3—4 czlony w pierscieniu a R oznacza atom wodoru lufo grupe alkilowa zawierajaca do 4 ato¬ mów wegla, jak -grupe metylowa, etylowa, n-pro- pylowa, izopropylowa, n-ibutylowa lub izolbutylo- wa, albo isole, w szczególnosci stosowane w farma¬ cji nietoksyczne sole amonowe, sole metali alka¬ licznych, na przyklad sole sodowe lub potasowe, albo sole addycyjne z kwasami.

Siposróti tych zwiazków nalezy zwlaszcza wy¬ mienic zwiazki o wzorze 2, w którym Am-oznacza grupe 2-izoindolinylowa, zwlaszcza l-keto-2-izoin- doMnylowa, jak równiez ,l,3-dwuketo-2-izoindoliny- lowa, l-keto-il,2,3,4-czteroworodo-i2-izochinoliinylo- wa allbo l,3^w!uke1x)-l,2,3,4-(aterowodoro-2-izo- chinolinylowa, Ra oznacza atom wodoru albo gru¬ pe nitrowa lub aminowa, jak równiez trójfliuoro- metylowa albo atom chloru lub foromur a Ri ozna¬ cza atom wodoru albo grupe metylowa, etylowa, n-propylowa lub cyklopropylometylowa, jak rów¬ niez ester metylowy lub etylowy albo sole, zwla¬ szcza stosowane w farmacji nietoksyczne sole a- monowe, sodowe lub potasowe albo sole addycyjne z kwasami; zwiazki te, a zwlaszcza kwas a^[3-chlo- ro-4- wykazuja w wymienionych ukladach testowych, przy dawkach dziennych wynoszacych od okolo 0,001 do okolo 0,025 g/kg, wybitne wlasnosci prze¬ ciwzapalne.

Sposób wtwarzania zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rym AN, IPh R i Ri imaja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzorze AN-Ph-X!,. w którym AN i Fh maja wy¬ zej podane znaczenie a Xi oznacza ugrupowanie o wzorze —CH(jRi)—Y2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a Y2 oznacza reszte metaliczna, poddaje sie reakcji z dwutlenkiem wegla i/lub otrzymany zwiazek w postaci estru albo soli za¬ wierajacy wodór w polozeniu a pdddaje sie meta¬ lizacji; a nastepnie reakcji z reaktywnym estrem alkoholu o wzorze Ri^OH i/lub otrzymany zwia¬ zek chlorowcuje sie w aromatycznej reszcie ozna¬ czonej symbolem Ph i/lub, ijesli to ipozadane, otrzy¬ many zwiazek,, w ramach podanej definicji dla zwiazku koncowego, przeksztalca sie w inny zwiazek.

Metalicznym ugrupowaniem jest na przyklad atom metalu alkalicznego, jak atom litu, albo pod¬ stawiony atom metalu ziem alkalicznych, atom 8 cynku lub atom kadmu, jak grupa chlorowcoma- gnezowa, grupa niskoalkilowanego cynku, nisko- alkilowanego kadmii, na przyklad chlorek, bromek lub jodek magnezu, jak równiez grupa imetySlocyn- ku lub etylocynku oraz grupa metylokadtmu lub etylokadimu.

Otrzymane zwiazki mozna w znany sposób prze¬ prowadzac jedne w drugie. Na przyklad otrzymane wolne kwaisy mozna estryfikowac przy uzyciu al¬ koholi w obecnosci srodków estryfikujacych, jak mocnych kwasów, ma przyklad kwasu chlorowo- wodorowego, siarkowego, Ibenzenosulfonoweigo lub p-tolienosulifonowego, podobnie jiak i dwucyklohek- sylokarbodwuimidu aflbio zwiazków dwuazowych, mozna równiez otrzymane zwiazki przeprowadzic w odpowiednie halogenki kwasowe za pomoca od¬ powiednich srodków halogenujacych, jak halogenku tionylu, na przyklad chlorku tionylu, halogenku lub tlenohalogenku fosforu, na przyklad chlorku lufo tlenochlorku fosforu.

Otrzymane estry mozna hydrolizowac do wolnych kwasów, dzialaniem na przyklad Odpowiednich, srodków zasadowych, jak wolnego roztworu wodo¬ rotlenku metalu alkalicznego lufo przeprowadzic w inne estry dzialajac alkoholami w obecnosci srod¬ ków kwasnych lufo zasadowych, jak kwasów nie¬ organicznych lufo kompleksowych zwiazków kwa¬ sowych z metalami ciezkimi, jak równiez wegla¬ nami metali alkalicznymi lufo alkoholanami me¬ tali alkalicznych. f Zwiazki zawierajace grupy ketonowe mozna na przyklad przeprowadzic dzialaniem pieciosiarczku fosforu w odpowiednie zwiazki tJonowe. W dwu- cyklicznej reszcie AN nie zawierajacej grupy ke¬ tonowej mozna foakie grupy przez utlenianie, na przyklad tlenem (na przyklad tlenem powietrza) lufo innymi lagodnymi srodkami utleniajacymi, jak poprzednio wymienionymi, wprowadzic do czesci zawierajacej atom azotu jako czlon pierscienia, zwlaszcza w jedno lufo obydwa polozenia sasiadu¬ jace z atomem azotu pierscienia, przy czym otrzy¬ muje sie z odpowiednich zwiazków aminowych odpowiednie zwiazki laktamowe albo zwiazki imi- dowe.

Otrzymane estry lub sole mozna w polozeniu a wzg&ejdem funkcyjnie zmodyfikowanej grupy kar¬ boksylowej poddac (metalizacji, na przyklad dzia¬ laniem metali alkalicznych lub ich pochodnymi^ jak organicznymi polaczeniami metali a[lfcalicznych, na przyklad fenylkiem litowym albo trójtfenylo- metylkiem sodowym albo wodorkiem metalu alka¬ licznego, jak wodorkiem sodu, amidami metali al¬ kalicznych lufo alkoholanami metali alkalicznych, a nastepnie poddac wymianie z reaktywnym, estrem alkoholu o wzorze Ki—OH, jak i z odpo¬ wiednim halogenkiem i w Hen sposób wprowadzic w polozenie a grupe organiczna Rj.

Otrzymane zwiazki mozna poddac chlorowcowa¬ niu w czesci aromatycznej Ph, na przyklad przy zastosowaniu chlorowca, korzystnie w obecnosci kwasu Lewisa na przyklad halogenków zelaza111, glinu antymonu111 lufo cynylv alfoo srodka chlo¬ rowcujacego, na przyklad kwasu chlorowodorowe¬ go w obecnosci nadtlenku wodoru albo halogenkut metalu alkalicznego, na przyklad chloranu sodo- 40 45 50 .55 60102 674 9 wego, halogenku nitrozylu, na (przyklad chlorku nitrozylu lub bromku nitrozylu, chlorowcoimidu, na przyklad bromoimidu kw,aisu bursztynowego# albo bromoimidu kwasu ftalowego.

Dalej mozna wprowadzic ,grupe nitrowa do resz- 5 ty aromatycznej Ph, na przyklad dzialaniem kwasu azotowego lub azotanów w warunkach kwasnych, w obecnosci kwaisu siarkowego lub trójfluoroocto- wego. W otrzymanym zwiazku nitrowym mozna grupe niltrowa zredukowac do grupy aminowej 10 dzialaniem katalitycznie aktywnego wodoru lub chemicznych srodków, redukujacych (wodorem in staitu nascendi).

Redukcje jak i inne przeksztalcenie nalezy pro¬ wadzic tak, aby wytworzony zwiazek zawieral nie- 15 nasycona grupe alkenylenoaimiinowa.

Oitrzymane zwiazki z pierwiszorzedowa grupa aminowa mozna poddac reakcji z reaktywnymi estrami alkoholi lub glikoli oraz reaktywnymi po¬ chodnymi funkcyjnymi kwasów, takimi jak ha- 20 lojgenki, na przyklad chlorki lub bezwodniki i tak przeksztalcic w zwiazki zawierajace drugorzejdowa lub "trzeciorzedowa grupe aminowa albo czwarto¬ rzedowa igrupe amoniowa jak i grupy acyioamino- we. Otrzymane zwiazki z wolna grupa aminowa 2g traktowane kwasem azotowym daja zwiazki dwu- azoniowe, iktóre ipo reakcji Sandmeyera, na przy¬ klad przez hydrolize w wyzszych temperaturach, dzialaniem halogenków miedzi II lub cyjanku miedzi II, wzglednie nizszego alkanolu albo niz- 30 szego aryLomerkaptanu, korzystnie w warunkach obojetnych albo slabo zasadowych albo tez slabo kwasnych mozna przeprowadzic w odpowied- dnie hydroksy-, chlorowce-, cyjamo-, niskoalkoksy- wzglednie niskoalkilomerkaptopochodne. 35 W otrzymanych produktach fenolowych mozna poddac eteryfikacji fenolowe grupy hydroksylowe i merkaiptanowe, przy zastosowaniu odpowiednich fenolanów metali jak fenolanów metali alkalicz¬ nych lub tiofenolanów metali alkalicznych i trak- towaniu zdolnymi do reakcji estrami niskich alka- noii lub cykloalfcanoli, jak halogenkami niskoalki- lowymi lub cykloalkilowymi, siarczanami, lufo sul¬ fonianami niskoalkilowymi lub cykloalkilowymi oraz zwiazkami dwuazowymi, jak nizszymi dwu- azoaikanami. Otrzymane estry fenoli mozna roz¬ szczepic na przyklad dzialaniem mocnych kwasów lub kwasnych soli, jak kwasu bromowodorowego i kwasu octowego oraz chlorowodorku pirydyny.

Alifatyczne zwiazki hydroksylowe mozna odwad¬ niac, jak na przyklad poprzednio opisano.

Otrzymane zwiazki nienasycone mozna, jak po¬ przednio opisano, przeprowadzic w zwiazki nasy¬ cone, na przyklad dzialaniem katalitycznie akty¬ wowanego wodoru lub redukujacymi srodkami chemicznymi (wodór in statu naiscendi) eliminujac wiazania podwójne, na przyklad w grupie Ri.

W otrzymanych zwiazkach o dajacych sie od- szczepiac, ewentualnie zestryfikowanych grupach hydroksylowych w reszcie AN mozna takie grupy ewentualnie razem z wodorem odszczepiac, to zna¬ czy wprowadzajac podiwójne wiazanie, w sposób wyzej podany.

Otrzymany wolny kwas mozna w znany sposób przeprowadzic w sól, na przyklad przez wymiane 65 z okolo stechiometryczna iloscia odpowiedniego, tworzacego sole srodka, Jak amoniaku, aminy lub wodorotlenku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, weglanów lub kwasnych weglanów metali alkalicznych lub ziem alkalicznych. W ten sposób otrzymane isole amonowe lub sole metali ^aja sie przeprowadzac w wolne kwasy dzialaniem kwasu, na przyklad kwasu solnego, kwasu siarko¬ wego lub kwasu octowego do otrzymainia odjpo- wiedniego pH.

Ojtrzymany zwiazek zasadowy mozna iprzeprowa- dzic w sól addycyjna z kwasem na przyklad przez reakcje z kwasem nieorganicznym lub organicznym lub przy uzyciu odpowiedniego wymieniacza jono¬ wego i wyodrebnienie utworzonej soli i nastepne przeprowadzenie w sól addycyjna. Otrzymana kwa¬ sowa sól addycyjna mozna dzialaniem zasady, na przyklad wodorotlenku metalu alkalicznego, amo¬ niaku lufo wymieniacza jonowego, przeksztalcic w wolny zwiazek.

Kwasowymi solami addycyjnymi sa stosowane w farmacji nietoksyczne addycyjne sole kwasowe, na przyklad sole addycyjne kwasów nieorganicz¬ nych, jak kwasu solnego, bromowodorowego, siar¬ kowego, fosforowego, azotowegjo lub nadchlorowe¬ go, zwlaszcza karfooksylowych, albo sulfonowych kwasów organicznych, jak mrówkowego, octowego, propioncwego, bursztynowego, glikolowego, mleko¬ wego, jablkowego, winowego, cytrynowego, benzo¬ esowego, 4-aminobenzoesoweigo, antranilowego, 4- -hydroksyfoenzoesowego, salicylowego, amiinosalicy- lowego, embonowego lufo nikotynowego, jak * rów¬ niez metanosulfonowego, -etanosulfonowego, hydro- ksyetanosulfonowego, etylenosulfonowego, benze- nosulfonowego, chlorowcobenzenosulfonowego, to- lueniosulfonowego, naftalenosulfonowegjo, sulfani- lowego lub cyklohekkylosulfaminowego.

Wyzej wymienione, jak i inne sole, na jprzyklad pikryniany, moga byc równiez stosowane do oczy¬ szczania, jak i identyfikacji wolnych zwiaków; w ten sposób mozna wolne zwiazki przeksztalcac w ich sole, a te wydzielac z surowej mieszaniny i z wyodrebnionych soli •otrzymywac nastepnie* wolne zwiazki: Ze wzgledu na scisla zaleznosc mie¬ dzy nowymi zwiazkami w postaci wolnej iw po¬ staci ich soli, okreslenie „wolne zwiazki" lub „so¬ le" obejmuja zarowmoo sole jak i wolne zwiazki.

Otrzymane mieszaniny izometryczne mozna w znany .sposób rozdzielic na pfszczególne izomery, na przyklad przez frakcjonowana destylacje lub krystalizacje i/lub Chromatografie. Zwiazki race- miczne mozna rozdzielic na optycznie czynne izo¬ mery, na przyklad droga frakcjonowanej krystali¬ zacji, przez wydzielenie z mieszanin soli bedacych diastereoizomeratmi, na przyklad kwasem d- albo 1-winowym, albo d-a-fettyloetyloaraiina; d-«-(l-naf- tylo)-etyloamina albo 1-cinchonidyna i ewentual¬ nie wydzielic z soli wolne izomery optyczne.

Wymienione poprzednio reakcje przeprowadza sie znanymi metodami, na przyklad ewentualnie w srodowisku rozcienczalników, korzystnie takich, które wobec skladników reakcji zachowuja sie obojetnie, a umozliwiaja ich rozpuszczenie i jezeli zachodzi potrzeba w obecnosci katalizatorów, srodków kondensujacych lub zobojetniajacych, w102 674 12 Preparaty farmaceutyczne moga byc sterylizowa¬ ne i/lub zawierac srodki pomocnicze, na przyklad srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace i/lub emulgujace srodki ulatwiajace rozpuszczanie, sole do regulowania cisnienia osmotycznego i/lub bu¬ fory. Przytoczone preparaty farmaceutyczne wy¬ twarza sie znanym sposobem, na przyklad kon¬ wencjonalnym sposobem mieszania, granulowania, wzglednie drazetkowania. Preparaty te zawieraja okolo 0,r°/ft'tio okolo 715%, zwlaszcza od okolo !•/• do okolo 50*/o substancji aktywnej raz ewentualnie inne farmakologicznie cenne substancje.

Wynalazek wyjasniaja nizej podane przyklady, W których temperatura podana jest w stopniach Celsjusza. 11 atmosferze gazu obojetnego, na przyklad azotu, przy oziebianiu lub ogrzewaniu i/luib^ pod zwiek¬ szonym cisnieniem.

Wynalazek obejmuje równiez takie odmiany spo¬ sobu, w których jako.zwiazek wyjsciowy stosuje sie produkt posredni utworzony jakimkolwiek sta¬ dium reakcji a nastepnie ewenitualnie przeprowa»- dza sie pozostale stadia reakcji, lub tez zwiazek wyjsciowy stosuje sie w postaci soli lub reaktyw¬ nych pochodnych. • W sposobie wedlug wynalazku korzystnie sto¬ suje sie takie zwiazki wyjsciowe, które prowadza do zwiazków o wzorze 1, a które zostaly poprzed¬ nio opisane jako szczególnie warftosciowe.

Zwiazki wyjsciowe sa znane, a jesli sa zwiazka¬ mi nowymi, to zwiazki te mozna wytwarzac zna¬ nymi metodami. Zwiazki wyjsciowe o wzorze AN-Ph—CHfRj)—Y2, w których Y2 jest grupa me- taiUczna, mozna ^wytwarzac na przyklad droga re¬ akcji reaktywnego estru odpowiedniego zwiazku benzyloaikobolowego z metalem alkalicznym lub metalem ziem aUkalicznych lub z dwunitekoaflkilo- cynkiem lub "dwuniskoalkHolfeadmem.

Zwiazki a-dwuazoketonowe mozna równiez o- trzymac w reakcji odpowiedniego halogenku kwa¬ su benzoesowego ze zwiazkiem Ri-dwuazowym.

Zwiazki a-chlorowco-ketonowe otrzymuje sie na przyklad z odpowiedniego zwiazku alkanofenolo- wego przez chlorowcowanie lub z poprzednio wy¬ mienionego zwiazku cMdwuazoketonowego przez poddanie go reakcji z kwasem cMorowcowodoro- wym.' Zwiazki posrednie i zwiazki wyjsciowe Otrzymy¬ wane wedlug wyzej wymienionych metod mozna równiez przeprowadzac jedne w drugie za pomoca metod opisanych dla zwiazków koncowych.

Zwiazki stosowane w farmakologii, a otrzymy¬ wane sposobem wedlug wynalazku, mozna stoso¬ wac na przyklad do wytwarzania preparatów far¬ maceutycznych, zawierajacych skuteczna ilosc sub¬ stancji czynnej ewentualnie w mieszaninie z nie¬ organicznymi lub organicznymi, stalymi lub plyn¬ nymi stosowanymi w* farmacji nosnikami odpo¬ wiednimi do stosowania wewnetrznego, pozajelito¬ wego i miejscowego.

Korzystnie stosuje sie tabletki lub kapsuilJki ze¬ latynowe, zawierajace substancje czynna lacznie z rozcienczalnikiem, na przyklad laktoza, dekstroza, sacharoza, mannitoiem, sorbitolem, celuloza i/lub gliceryna lub srodkami smarowymi, jak na przy¬ klad krzemionka, talk, kwas stearynowy lub jego sole, jak stearynian magnezu lub wapnia i/lub glikol polietylenowy; tabletki zawieraja równiez srodki wiazace, na przyklad krzemian magnezowo- glinówy, rózne rodzaje skrobii, jak z kukurydzy, pszenicy, ryzu lub z Amyhóm Marantae, zelatyne, tragant, metylocekwloze, sól sodowa karboksymety- locelulozy i/lub poliwilnylopirolidon i ewentualnie srodki kruszace, na przyklad skrobie, agar, kwas alginowy Itrb alginian sodowy albo mieszaniny musujace i/lub srodki afcisonpcyjne; barwniki, srod¬ ki zapachowe i slodzace. Preparaty do iniekcji sa korzystnie wodnymi\roztworami izotonicznymi lub zawiesinami, a czopki i mascie przede wszystkim emulsjami lub zawiesinami tluszczów.

Przyklad I. Do mieszaniny 0,26 g magnezu, ml tetrahydrofuranu i ii kropli jodku metylu, mieszajac, wteapila sie roztwór 3 g bromku a-{4- ^l2-izoindolinylo)Hfenylo]- etylu w 5 ml-tetrahy- drofuranu i po ustaniu egzotermicznej reakcji mie¬ szanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna do zakonczenia reakcji. Nastep¬ nie przy intensywnym mieszaniu w ciagu 50 mi¬ nut w temperaturze 0^C przez mieszanine prze¬ puszcza sie dwutlenek wegla, po czym mieszanine rozciencza sie woda i doprowadza odczyn do war¬ tosci pH za pomoca kwasu solnego i ekstrahuje eterem dwuetylowyim. Ekstrakt organiczny suszy sie i odparowuje, a otrzymana pozostalosc prze- krystalizowuje sie z estru etylowego kwasu octo¬ wego i uzyskuje kwas a-[2-<4-izoiindolinylo)-fenylo] propionowy o temperaturze topnienia 247—^250^C.

Produkt wyjsciowy mozna wytworzyc w naste¬ pujacy sposób. Roztwór 2,4 g 4-<2-izoindolinylo)- -acetofenolu w 30 ml etanolu zadaje isre 0,75 g borowodorku sodu i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym mieszanine rozciencza sie woda i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Nastepnie pozostalosc ponownie rozciencza sie woda i ekstrahuje eterem dwuetylowyim, ekstrakt eterowy suszy sie i odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac a- [4-<^2-izoindolanylo)-fenylo]-etanol.

Roztwór 2,5 g a-[4- nolu w 20 ml benzenu traktuje sie 0,43 g piecio- chlorku fosforu i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciajgu 2 godzin, a nastepnie oziebia przemywa woda, suszy i odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie #-[4^(2-izoindolinylo)Hfenylo]- etylobromek, któ¬ ry bez oczyszczania poddaje sie dalszej reakcji.

Przyklad II. W podobny sposób jak w przy¬ kladzie I wytwarza sie przy uzyciu odpowiednich substancji wyjsciowych i ewentualnie po wykona¬ niu dodatkowej reakcji, jak na przyklad podano w ponizszych przykladach, nastepujace zwiazki: ester etylowy kwasu a->[4H(2-izoindolinylo>-fenylo] octowego o temperaturze topnienia 118—120PC po przekrystalizowaniu z eteru. ester etylowy kwasu a-[3-ohloro-4-(l,3- H2-izoindolinylfi^Hfenylo]-propionowego o tempera¬ turze topnienia 107—11O0C po przekrystalizowaniu z eteru; ester etylowy kwasu a-14-(2-izoindorinylo)-£eny- 80 40 45 50 55 60102 674 13 lo]- propionowego o temperaturze topnienia 111— —ill3°C po przekrystalizowaniu z etanolu; ester etylowy kwasu a-[4-l,3-dwuketo-l,2,3,4-te- tralhydiro-2-iwiichinoUnylo)^fenylo]-octoweigo o tem¬ peraturze ftopnienia 89—01°C po przekrystalizowa¬ niu z etanolu; ester etylowy kwasu a-[3-chloTO-4-{l-keto-2-izo- inflftl i nyl ti)-fmyh]jpr^riH™"^n o temperaturzp topnienia 1,11—)113°C; kwas a-[3-chioTO-4-'(l-keto-2-iizoindolinylo)- feny- lo]-propionowy o temperaturze ftopnienia 178— 180°C* kwas aJ[4-<1-keto-n2-izoindplinylo)-fenylo]-octowy o temperaturze (topnienia 206—208^; ester etylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindoliny- lo)-tfenylo]-octowego o temperaturze topnienia 111—114°C; ,. v ester metylowy kwasu a-{4^1-keto-2-izointioliny- lo)-fenyl!ó]-propionowego o temperaturze itopnienia 129^132°C^ ester etylowy kwasu a^[4- nfenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 104^106°C; ester n-propylowy kwasu «-[4^(l-keto-2-izoindoli- nylo)-fenylo]-propionowego o temperaturze topnie¬ nia 87—89°; ester izopropylowy kwasu a-[4n(l-keto-2-izoindo- linylo)-ifenylo] -propionowego o temperaiturze top¬ nienia 1|18^12U°C; ester izobutylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindoli- nylo)-fenylo] -propionowego o temperaturze topnie¬ nia 110^1i3°C; ester etylowy kwasu a-[3Hchloro-4H(2-dzoindoliny- lo)Hfenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 67—70°C i temperaturze wrzenia 1$O-^20O°C/O,4 mm Hg; kwas a-[3-chloro-4-(l-keto-2-izoindolinylo)-fe- nylo]-maslowy o temperaturze topnienia l&l— ^193°C; ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(lH|£eto-2-izo- indolinylo)-fenylo]-maslowego o temperaturze wrzenia 230-^240°CA),35 mm Hg; kwas a-[3-chloro-4^(l-ketoj2-izoindOlinylo)-feny- lo]-«-cyfclopropylooctowy o temperaturze topnienia 242—245°C; estr etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(l^keto-2-izo- indoliinylo)-fenylo]- a-cyfclopropylooctowego o tem¬ peraturze wrzenia 225^235°C/0,33 mm Hg; ester etylowy kwasu cK4-(l,3-dwuketo-4,5,6,7- -czterochloro-2jizoindolinylo)-fenylo]- octowego o temperaturze topnienia 197—199°C; kwas a-cyklopropylo-«- [4- lo)-fenylo] octowy o temperaturze topnienia 186— ^188°C; ester metylowy kwasu a-cyklopropylo-a-{4-(l-ke- to^2-izoindolinylo)-fenylo]-octowego o temperaturze topnienia 98^101°C; ester etylowy kwasu «-cyklopropylo-a-[4-keto- n2-izoande>Linylo)-fenylo]-octowego o temperaturze topnienia 111^113°C.

Przyklad ni. Mieszanine 1 g estru etylowego kwasu a-[-3-chloro-4-<2-izoidolinylo)-fenylo]-pro¬ pionowego, 50 ml etanolu i 15 ml 20%-owego wod¬ nego roztworu weglanu potasu ogirzewa sie do 14 wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny i odparowuje pod zmniejszonymi cisnieniem. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w wodzie i mieszanine za¬ kwasza 6n kwasem solnym do pH = 3 i ekstra- huje octanem etylu. Ekstrakt organiczny suszy sie, filtruje i odparowuje. Pozostalosc przekrystlizowu- je sie z octanu etylu otrzymujac kwas a-[3^chloro- -4n(2~izoiadtiliny^o^fenykx]ipropiorbawy a tempera¬ turze topnienia 148—ISG^.

Przyklad IV. Mieszanine 4,6 g estru etylowe¬ go kwasu a-[4-(2-izoindoBnylo)-fenylo] -octowego i 80 ml 25f/*-owego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego ogrzewa sie do wrzenia, pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, nastepnie chlodzi sie i rozciencza woda. Mieszanine zakwasza sie kwa¬ sem solnym, osad odfiltrowuje i przekrystalizowuje z octanu etylu. Otrzymuje sie kwas a-[4-(2-izoin- dolinylo)-fenylo]-octowy o wzorze 3, który topi sie w temperaturze 237^239°C.

Przyklad V. Mieszanine 1,8 g estru etylowe¬ go kwasu a-[4n(2-izorndolinylo)-fenylo]-propiono¬ wego, 5 ml 50°/»-owego wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego, 25 ml wody i 100 ml etanolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 11/2 godziny i zateza pod zmniejszonym cis- nieiem. Koncentrat rozciencza sie woda, otrzymana zawiesine zakwasza sie 6n kwasem solnym do pH = 3 i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt-orga¬ niczny suszy sie, filtruje i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z octanu etylu i otrzymuje sie kwas a-[4^(2-izoindo- linylo)-ifenylo]Hpropionowy o wzorze 4, który topi sie w temperaturze 247—250°C.

Przyklad VI. Roztwór 0,5 g estru etylowego kwasu a-[4-<2-izoindollinylo)-fenylo]-propionowego w 50 ml lodowatego kwasu octowego, wkraplajac, miesza sie z 6 ml wysyconego1 chlorem lodowatego kwasu octowego i mieszanine o^pairowuge sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodnym roztworze wodoroweglanu sodowe¬ go i ekstrahuje eterem. Organiczny ekstrakt su¬ szy sie, filtruje i odparowuje. Pozostalosc chroma¬ tografuje sie na zelu krzemionkowym, przy czym jako eluent stosuje sie mieszanine benzenu i jhekT sanu (1:1).

Jako produkt glówny otrzymuje sie ester etylom wy kwasu a-[3-chloro-4-(2-izolndolinylo)-fenylo]- propionowego o worze 5; wartosc Rf — 0,30 (su¬ rowiec Rf = 0,26) oraz jako drugi produkt otrzy¬ muje sie ester etylowy kwasu a-{3,5-dwuchIórc*-4- -<2-izoindol!inylo)-fenylo]-propionowego o wzorze tft Rf =0,395. cu Przyklad VII. Przez stezony roztwór estru etylowego kwasu a-[3-chloro-4H(2-izoindolinylb)-fe- nylo]-propionowego w dwumetyloformamidzte prze¬ puszcza sie mieszajac w ciagu 2 godzin, pecherzyki powietrza, utrzymujac temperature 60^0. r Otrzy¬ muje sie ester etylowy kwasu a-{3-chloro-4-(l-ke- to-2-izodndolinylo)-fenylo]-propionowego o wzorze 7, który izoluje sie przez odparowanie mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym cisnieniem i desty¬ lacje pozostalosci; produkt otrzymuje sie jako frakcje wrzaca w temperaturze 200—210°C/0,4 mm Hg. 40 45 50 55 60102 674 Kwas a-[3-chloro-4-<5-chloro-l^eto^2-izoindoli- nylo)-fenylo]-propionowy, orsz jego ester metylo¬ wy, etylowy lub sole sodowe czy potasowe mozna otrzymywac wyzej opisanymi metodami stosujac odpowiednie surowce wyjjsciowe.

Claims (13)

Zastrzeze mi a patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenylo)-alifatycznych kwasów kariboksylo- wych o wzorze 1, w którym AN oznacza dwucy- kliczna grupe aikenylenoaminowa o 1—3 wiaza¬ niach podwójnych i 5-6 czlonrich w kazdym pier¬ scieniu, ewentualnie podstawiona przez nizs>ze gru¬ py alkilcwe, wolne, zestryfikowane lub zeteryfi- kowaine grupy hydroksylowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylenowa ewentualnie podsta¬ wiona przez 1^-2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfilkowana gruipa hydroksylowa lub merkap- tanowa, grupa trójfludrametylowa, nitrowa, ami- -nowa, nizsza grupa dwualkiloaminowa, nizsza gru¬ pa alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie prze¬ ksztalcona grupa karboksylowa, grupa cyljanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwuaLkilokarbaimoilo- wa, grupa alkilosulfonylowa, grupa sulfonowa, sul- famylowa, nizsza grupa dwualkilosulfamyIowa lub atom chlorowca, Ri oznacza atom wodoru lub niz¬ sza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloaBkllowa, cykloalkenylowa, cyikloalkilo-nisko- alkilowa lub cykloalkenylo-niskoalkilowa, a R oznacza atom wodoru, albo ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze AN—^Ph—Xb w (którym AN i Ph maja wy¬ zej prdane znaczenie, Xi, oznacza ugrupowanie o wzorze —CH(R:)—Y2, w którym Rj ma wyzej po¬ dane zliczenie a Y2 oznacza reszte metaliczna, pod¬ daje sie reakcji z dwutlenkiem weg,la i/luib otrzy¬ many wolny zwiazek przeprowadza sie w sól lub otrzymana sól przeprowadzia sie w wolny zwiazek.

2. -2. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze bromek a-[-4-i(i2-izoinddlinylo)-fienylo-metyloma- gnezowy poddaje sie reakcji z dwutlenkiem wegla otrzymujac kwas a-[4^2-izoindolinylo)-fenylo]-oc- towy, który ewentualnie przeprowadza sie w sól.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze bromek a-[4-(2-izoindolinylo)-fenylo]-etylomagne- zowy poddaje sie1 reakcji z dwutlenkiem wegla, otrzymujac kwas a-[4^(2-izoindolinylo)-fenylo]-pro- pionowy, który ewentualnie przeprowadza sie w sól.

4. Siposób wedlug zaatrz. 1, znamienny tym, ze bromek a-[3-chloro-4-(2-izoindolinylo)-fenylo-ety- lomagnezowy poddaje sile reakcji z dwutlenkiem wegla, otrzymujac kwas a-[3-chloro-4-(2-izoindo- linylo)-fenylo]-propionowy, który ewentualnie przeprowadza sie w sól.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze bromek «-[3-chloro-4- lo]-etylomagnezowy poddaje sie reakcji z dwu¬ tlenkiem wegla, otrzymujac kwas a-[3-chloro-4- - ewentualnie przeprowadza sie w sól.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze bromek a-[4H(il-keto-2-izoinidolinylo)-fenylo]-etylo- majBjriezowy poddaje sie reakcji z dwutlenkiem we¬ gla, otrzymujac kwas «-{4^(l-keto-2-izoindolinylo- 16 -fenylo]-propionowy, który ewentualnie przepro¬ wadza sie sól.

7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych «H(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- 5 wych o wzorze 1, w którym AN oznacza dwucy- kliczna grupe aikenylenoaminowa o 1—3 wiaza¬ niach podwójnych i 5—6 czlonach, w kazdym pier¬ scieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze gru¬ py 2lkilowe, wolne, zestryfikowane lub zeteryfiko- io wane igrmby hydroksylowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylowa ewentualnie podsta¬ wiona przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza igrupa alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana igrupa hydroksylowa lub merkap- 15 tanowa, grupa tirójfluorometylowa, nitrowa, nizsza grupa dwualkiloaminowa, nizsza grupa alkanoilo¬ aminowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona gru,pa karboksylowa, grupa cyjanowa, karbamoilo¬ wa, nizsza girupa dwuaUkilokarbamoilowaj grupa 20 alkilosulfonylowa, gruipa sulfonowa, suLfamylowa, nizsza grupa dwualkilosulfamylowa lub atom chlorowca, Ri oznacza atom wodoru luib nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cyflcloalkilowa, cykloalkenylowa, cykloalkilo-nisko- 25 alkilowa lub cykloalkenylo-niskoalkilowa, a R oznacza nizsza grupe alkilowa, alibo ich fawnafco- logicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze AN—^Ph^K^ w którym AN i Ph maja wyzej podane znaczenie, Xx oznacza ugrupo- 30 wanie o wzorze —Cli\(R1)—Y2iv/ którym Rj ma wyzej podane znaczenie, a Y2 oznacza reszte me¬ taliczna, poddaje sie reakcji z dwutlenkiem wegla i otrzymany kwas przeksztalca sie w nizszy ester alkilowy i ewentualnie otrzymany zwiazek prze- 35 prowadza sie w sól.

8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze kwas a-[4-(2-izoindolinylo)-fenylo] -octowy prze¬ ksztalca sie w ester etylowy i ewentualnie w jego sól. . 40

9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze kwas a-[i3-cliloro-4-i(l,3-'dwuketo-2-izoindolinylo)- -fenylo]-propionowy przeksztalca sie w ester ety¬ lowy.

10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, 45 ze kwas a-[4^(2-iizoindolinylo)-fenylo]Hpropionowy przeksztalca sie w ester etylowy i ewentualnie w * jego sól.

11. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze kwas a-[4^(l,3Hdwuketo^,2,3,4^czterowodoron2-izo- 50 chinolinylo)-fenylo]-octowy przeksztalca sie w es¬ teretylowy. *

12. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a-(aminofenylo)-alifatycznych 'kwasów karboksylo- wych o wzorze 1, w którym AN oznacza dwucy- 55 kliczna grupe aikenylenoaminowa o 1—3 wiaza¬ niach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane. lub zetery- fikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe 63 albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenyleno¬ wa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstaw¬ niki sposród takich jak nizsza igrupa alkilowa, wol¬ na, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hy¬ droksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluoro- 65 metylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwual-102 674 17 kiloaimdniowa nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewen¬ tualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksy¬ lowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilokarbamoilowa, grupa alkilosulfonylowa, €$rupa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza grupa dwu- alkilosulfaimylowa lulb atom chlorowca, Rx oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cykloalkenylowa, cykloalkilo- niskoalkulowa lub cykloalkenylo-niskoalkilowa, a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, albo ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze AN—(Fh—XXl w fctórym AN i Ph maja wyzej podane znaczenie, Xi oznacza ugrupowanie o Nwzorze —CHiCR^—Y2, w którym Ri oznacza atom wodoru a Y2 oznacza re¬ szte metaliczna, poddaje sie reakcji z dwutlenkiem wegla i otrzymany zwiazek, w postaci soli lub niz¬ szego estru alkilowego, poddaje sie metalizacji w polozeniu aa nastepnie reakcji z reaktywnym e- stretm alkoholu o wzorze Ri—OH, w którym Ri oznacza nizsza grupe alkilowa, ndzsza grupe alke¬ nylowa, 'grupe cykloalkilowa, cykloadkenylowa, cy- kloalkilo-niskoalkilowa lub cykloalkenylo-niskoal¬ kilowa i ewentualnie otrzymany zwiazek przepro- wadza sie w wolny kwas.

13. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a-(aminotfenylo)-ali!fatycznych kwasów karboksy- lowych o wzorze 1, w którym AN oznacza tiwu- cykliczna igrupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiaza¬ niach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentualnie (podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zetery- fikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenyleho- wa podstawiona przez 2 atomy chlorowca lub resz- 18 te fenylenowa podstawiona przez d atom chlorow¬ ca i ewentualnie dodatkowo podstawiona przez niz¬ sza grupe alkilowa, wolna, zestryfikowana luib ze¬ teryfikowana grupe hydroksylowa lub merkapta- nowa, grupe trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupe alkiloaminowa, nizsza grupe alkano¬ iloaminowa, grupe cyjanowa, karbamoilowa, niz¬ sza grupe dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupe alkilosulfonylowa, grupe sulfonowa, sulfamylowa lub nizsza grupe dwualkilosulfamylowa, Rx ozna¬ cza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cykloalke¬ nylowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cykloalke¬ nylo-niskoalkilowa a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, albo ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze AN—Ph—X2, w którym AN ma wyze; podane znaczenie, Ph oznacza reszte fenylenowa ewentualnie podstawiona przez nizsza grupe alki¬ lowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa lub imerkaptanowa, grupe trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa, nizsza gru¬ pe dWualkiloaminowa, nizsza -grupe alkanoiloami¬ nowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona gru¬ pe karboksylowa, grupe cyjamowa; karbamoilowa, nizsza grupe dwualkilokarbamoilowa, nizsza igrupe alkilosulfonylowa, grupe sulfonowa, sulfamylowa lub nizsza grupe dwualkilosulfamylowa, Xx ozna¬ cza ugrupowanie o wzorze —CHCRj)—Y2, w którym Ri ima wyzej podane znaczenie a Y2 oznacza resz¬ te metaliczna, poddaje sie reakcji z dwutlenkiem wegla i otrzymany zwiazek, ewentualnie w po¬ staci soli lub nizszego estru alkilowego, chloro¬ wcuje sie w reszcie aromatycznej oznaczonej sym¬ bolem Ph i ewentualnie otrzymany zwiazek prze¬ prowadza sie w wolny kwas.. 10 15 20 25 30102 674 A N-Ph-CH-C-OR Am 0 CH-C-OR Wzóri °« °1 n Wzór 2 /VCH2\ „ 9 (T NCH2-C-0H V^CH./ Wzór 5 /yCH2 U CH, CH5p N^I>CH-C-0H CH50 Wzór 4 aCH»\ . i » NOCH-C-0-QH5 CH.^ ci Wzór 5 (YCHlXN^>CH-C-0-C2Hs Wzór 6 -2n3 CHax 0 II N^>CH-C-0C2H5 C CL CH5 0 Wzór T LZG Z-d 3 zam. 466-79, nakl. 95 + 20 egz. Cena 45 zl