PL103089B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych a-(aminofenylo)^alifatycz- nych kwasów karboksylowych o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym A—N oznacza dwucykliczna gru¬ pe alkenylenoaminowa o 1—3 wiazaniach podwój¬ nych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewen¬ tualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, zestryfikowane lub zeteryfikowane grupy hydro¬ ksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylowa ewentualnie podsta¬ wiona przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydroksylowa lub merkapta- nowa, grupa trójfluorometylowa, nitrowa, amino¬ wa, nizsza grupa dwualkiloaminowa, nizsza grupa alkanoaminowa, ewentualnie funkcyjnie prze¬ ksztalcona grupa karboksylowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilokarbamoilo- wa, nizsza grupa alkilosulfenylowa, grupa sulfo¬ nowa, sulfanylowa, nizsza grupa dwualkilosulfa- nylowa lub atom chlorowca, Rx oznacza atom wo¬ doru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylo- wa, cykloalkilowa, cykloalkenylowa, cykloalkilo- -iniskoalkilowa lub cykloalkanylo-niskoalkilowa, a R oznacza atom wodoru lub. nizsza grupe alki¬ lowa, lub ich nietoksycznych,- farmakologicznie dopuszczalnych soli.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja szczególnie wybitne dzialanie prze¬ ciwzapalne, a dalej znieczulajace i przeciwgrzybi- cze i mozna je w prosty sposób przeprowadzac w odpowiednie farmakologicznie czynne zwiazki.

Okreslenia „nisko" lub „nizszy" 'stosowane przed lub po rodnikach organicznych, grupach lub zwiazkach oznacza, ze tak okreslone rodniki orga¬ niczne, grupy lub zwiazki zawieraja korzystnie do 7, zwlaszcza do 4 atomów wegla.

Nizsza grupa alkilowa jest na przyklad grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, II-rzed.butylowa, Ill-rzed. butylowa, n-pentylowa, izopentylowa, neopentylo- wa, n-heksylowa, izoheksylowa, n-heptylowa albo izoheptylowa. Nizsza grupa alkanylowa jest na przyklad grupa winylowa, alkilowa, metyloallilo- wa, 3-butenylowa albo 1-pentenylowa.

Grupa cykloalkilowa albo grupa cykloalkenylo¬ wa zawiera korzystnie 3—7 czlonów w pierscieniu i ewentualnie moze byc podstawiona nie wiecej jak 4 nizszymi grupami alkilowymi. Grupami ta¬ kimi sa na przyklad grupy: cyklopropylowa, cyklo- butylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa lub cykloheptylowa, 2-cyklopropenylowa, 1-, 2- lub 3-cyklopentylowa albo 1-. 2- lub 3-cyklohekseny- lowa, które moga zawierac do 4, korzystnie 1 albo 2 nizsze grupy alkilowe, zwlaszcza grupy metylowe.

Reszta cykloalkilo-niskoalkilowa albo cykloalke- nylo-niskoalkilowa jest jedna z poprzednio wy¬ mienionych nizszych grup alkilowych korzystnie zawierajaca do 4 atomów wegla zwiazana w do- 103 089103 089 3 4 wolnym polozeniu, korzystnie przy koncowym ato¬ mie wegla z jedna z wymienionych grup cyklo- alkilowych lub cykloalkenylowych, takimi reszta¬ mi sa na przyklad grupy cykloprppylometylowa, 2-cyklopentyloetylowa lub 3-cyklopentenylomety- lowa.

Reszta fenylenowa Ph zwiazana z grupa A—N w polozeniu 2, korzystnie w polozeniu 3, a zwlasz¬ cza w polozeniu 4, moze ewentualnie zawierac w pozostalych polozeniach jeden lub kilka, korzyst¬ nie 1 lub 2, jednakowe lub rózne podstawniki, jak na przyklad nizsze grupy alkilowe, takie jak uprzednio wymienione, wolne, zeteryfikowane lub zestryfikowane grupy hydroksylowe lub merkap- tanowe, jak grupy niskoalkoksylowe, na przyklad metoksylowa, etóksylowa, n-propoksylowa, izopro- poksylowa, n-butoksylowa lub Lzobutoksylowa, grupy niskoalkilomerkaptanowe, na przyklad gru¬ py metylomerkaptanowe albo etylomerkaptanowe albo atomy chlorowca, na przyklad fluoru, bromu lub jodu, grupy trójfluorometylowe, grupy nitro¬ we, grupy aminowe, korzystnie dwuniskoalkilo- aminowe, na przyklad dwumetyloaminowa, N-ety- lo-N-metyloaminowa, dwuetyloaminowa, dwu-n- -propyloaminowa, dwuizopropyloaminowa, dwu-n- -butyloaminowa lub dwuizobutyloaminowa, grupy niskoalkenyloaminowe, na przyklad pirolidynowa, piperydynowa, pirolinowa i piperydeinowa, oraz monoaza-, monooksa- lub moinotiaalkilenoaimino- we, na przyklad grupy piperazynowe, 4^niskoalki- lopiperazynowe, morfolinowe lub tiomorfolinowe albo niskoalkanoiloaminowe, na przyklad grupy acetyloaminowe lub piwaloiloaminowe, jak i ewen¬ tualnie funkcyjnie przeksztalcowe grupy karboksy¬ lowe, jak grupy karbometoksylowa lub karboeto- ksylowa, ewentualnie na przyklad grupy karba- moilowe podstawione przy azocie resztami nisko- alkilowymi, jak dwuniskoalkilokarbamoilowa, na przyklad grupy dwumetylokarbamoilowe albo gru¬ py cyjanowe, miskoalkilosulfonylowe, na przyklad grupy metylosulfonylowe lub etylosulfonylowe albo ewentualnie funkcyjnie przeksztalcone grupy sulfonowe, jak ewentualnie N^podstawione grupy sulfamylowe na przyklad dwuniskoalkilosulfamy- lowe, jak dwumetylosulfamylowa. Reszta Ph ozna¬ cza w szczególnosci grupy 1,3- lub 1,4-fenylenowe, (niskoalkilo)-l,3- lub -1,4-fenylenowe, (niskoalko- ksy)-l,3- lub -1,4-fenylenowe, (jedno- lub dwu- chlorowco)-l,3 lub -1,4-fenylenowe, (trójfluorome- tylo)-l,3 lub -1,4-fenylenowe, (nitro)-l,3- lub -1,4- -fenylenowe, (amino)-l,3- lub -1,4-fenylenowe, (dwunisikoalkiloamino)-!^ lub -1,4-fenylenowe albo (niskoalkilenoamino)-l,3- lub -1,4-fenylenowe.

Dwucykliczna grupa alkenylenoaminowa jest zwlaszcza odpowiednia 5—6 czlonowa reszta piers¬ cieniowa zawierajaca w czesci cyklicznej 1—3 wiazania podwójne, ewentualnie podstawiona ni¬ zej wymienionymi podstawnikami. Reszta ta jest przede wszystkim reszta benzoalkenylenoaminowa albo odpowiednia reszta dwuwodoro- lub czterowo- doro-benzo-alkenyloaminowa, w której czesc alke¬ nylenoaminowa^ zawiera 5—6 czlonów w pierscie¬ niu i która ewentualnie w czesci aromatycznej, jak na przyklad w reszcie fenylenowej Ph, moze byc podstawiona zwlaszcza przez nizsze grupy al¬ kilowe, wolne, zeteryfikowane lub zestryfikowane grupy hydroksylowe, lub merkaptanowe, na przy¬ klad grupy niskoalkoksylowe lub niskoalkanoilo- we, jak równiez atomy chlorowca, a w czesci ali- fatycznej równiez przez grupy ketonowe i tionowe.

Takimi grupami sa na przyklad grupy: 1-indoli- nylowa, 2-izoindolinylowa, 1,2,3,4-czterowodoro^l- -chinolinylowa lub l,2,3,4-czterowodoro-2-izochino- linylowa, jak równiez 4,5,6,7-czterowodoro-l-indo- linylowa, 4,5,6,7-czterowodoro-2-izoindolinylowa, 4,7jdwuwodoro-l-indolinylowa, 4,7-dwuwodoro-2- -izoindoliinylowa, l,2,3,4,5,6,7,8^osmiowodóro-l-chi- nolinylowa, l,2,3,4,5,6,7,8-osmiowodoro-2-izochinoli- nylowa, 1,2,3,4,5,8-szesciowodoro-l-chinolinylowa lub l,2,3,4,5,8-szesciowodoro-2-izochinolinylowa, które ewentualnie, na przyklad jak podano, moga zostac podstawione.

Solami sa na przyklad sole amonowe lub sole metali, jak równiez sole addycyjne :z kwasami.

Z belgijskiego opisu patentowego nr 705 869 zna¬ ne sa pochodne kwasów a-fenyloalkanokarboksylo- wych, w których rodnik fenyIowy podstawiony jest monocykliczna grupa pirolowa.

Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy- nalazku maja lepsze wlasnosci przeciwzapalne, a ponadto wykazuja dzialanie przeciwgrzybicze.

Wlasnosci farmakologiczne, zwlaszcza przeciw¬ zapalne mozna wykazac w badaniach przeprowa¬ dzonych na zwierzetach doswiadczalnych, korzyst- nie ssakach, jak myszy, szczury i swinki morskie, dalej w badaniach in vitro. Na przyklad w opisa¬ nej przez Wintera et al., Proc. Soc. Expl. Biol. a.

Med. Bd 111, s. 544 (1962) metodzie doswiadczalnej badania wlasnosci przeciwzapalnych, stasowane zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w postaci roztworów wodnych lub zawiesin, zawie¬ rajacych na przyklad karboksymetyloceluloze albo glikol polietylenowy jako srodki ulatwiajace roz¬ puszczenia, w badaniach przeprowadzonych na do- 40 roslych szczurach obu plci zwiazki te wprowadzano sonda zoladkowa w dawkach dziennych wynosza¬ cych okolo 0,0001 do okolo 0,075 g/kg, korzystnie od okolo 0,0005 do okolo 0,05 g/kg, a zwlaszcza w daw¬ kach od okolo 0,001 do okolo 0,025 g/kg. Po uply- 45 wie okolo godziny w lewa tylna lapke zwierzecia doswiadczalnego wstrzykiwano 0,06 ml 1% zawie¬ siny karrageniny w wodnym roztworze soli fizjo¬ logicznej. Po 3—4 godzinach porównywano objetosc i/lub ciezar obrzeklej lewej tylnej lapy z prawa 50 tylna lapa. Róznice miedzy obydwoma konczynami porównywano z róznica u zwierzat kontrolnych, przy czym porównanie to stanowilo miare dziala¬ nia przeciwzapalnego badanych zwiazków.

Zbadano i porównano nastepujace zwiazki I—III 55 otrzymane wedlug wynalazku i zwiazek IV znany z belgijskiego opisu patentowego nr 705 869.

I kwas a-[3-chloro-4-(l-keto-2-izoindolinylo)-feny- lo]-propionowy 60 ii kwas a-[4-(l-keto-2-izoindolinylo)-fenylo]^pro- pionowy III kwas a-[3-chloro-4-(2-izoindolinylo)-fenylo]-pro- pionowy 65 IV kwas a-[p-l^pirylo)-fenylo]-propionowy5 103 089 6 Zwiazek I II III 1 iv Tablica KD4o mg/kg ,6 1,3 4,2 65,0 LDso mg/kg 708,9 57,64 448,13 431 Wskaznik terapeuty¬ czny 127 44,3 107 6,2 1 Wskaznik terapeutyczny dla zwiazków I—III jest znacznie wyzszy niz dla zwiazku IV, co dowodzi, ze zwiazki I—III wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja o wiele skuteczniejsze dzia¬ lanie przeciwzapalne niz znany zwiazek porów¬ nawczy IV.

Wedlug opracowanego przez Newboulda, Brit. J.

Pharmacol. Chemother., Bd. 21, s. 120 (1963), testu wywolawczego przy zapaleniu stawów, szczury uczulano pod narkoza, eterowa, za pomoca 0,05 ml 1% wodnej zawiesiny karageinu wstrzykiwanej do wszystkich 4 tylnych lap zwierzecia. Po uplywie 24 godzin wstrzykiwano podskórnie w ogon zwie¬ rzecia 0,1 ml l€/o zawiesiny Mycobacterdum buty- ricum w oleju mineralnym. Zwiazki doswiadczal¬ ne podawano po uplywie 7 dni sonda zoladkowa w poprzednio opisany sposób w ciagu 14 dni.

Szczury wazono raz w tygodniu i ustalano trzy razy w tygodniu wtórne artretyczne uszkodzenia, jak ich liczbe i nasilenie i porównywano z danymi dla zwierzat kontrolnych.

Dzialanie przeciwgrzybicze mozna ustalic na przyklad w doswiadczeniach in vitro za pomoca plytkowej metody rozcienczeniowej przy szczepach grzyba na przyklad Trichophyton, Microsporum lub Epidermophyton, jak Trichophyton mentagro- phyten, Trichophyton rubrum, Trichophyton sinii, Microsporum canis, Microsporum gypseum lub Epidermohyton flocoosum. Dzialanie przeciwgrzy¬ bicze mozina równiez wykazac w badaniach in vitro, na przyklad metoda opisana przez Molinasa, J. Invest. Derm. Bd 25, s. 33 (1965). W metodzie tej wstrzykuje sie swinkom .morskim do wygolo¬ nego grzbietu homogeniczna zawiesine agarowa grzyba Trichophyton mautogrophytes z 10-dniowej hodowli na agarze Sobouraud. Dzialanie 0,5—2% roztworami lub masciami zawierajacymi substan¬ cje badana rozpoczyna sie po 24 godzinach i pow¬ tarza codziennie w ciagu 10 dni. W tym okresie czasu pobiera sie siersc i czesc skóry z 5 róznych miejsc-powierzchni zakazonej i inkubuje subhodo- wle na plytkach z agarem odpowiednim do hodowli drobnoustrojów wywolujacych grzybice i przepro¬ wadza badania rozwoju hodowli.

Efekty analgetyczne mozna ustalic na przyklad metoda opracowana ina myszach przez Writhinga, podobnie jak Siedmunda i innych wedlug Proc.

Soc. Expl. Biol. Med., Bd 95, s. 729 (1957), przy podawaniu per os dawek wynoszacych od okolo 0,05—0,2 g/kg/dzien.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac jako srodki o dzialaniu prze- ciwgrzybiczym i usmierzajacym ból, a zwlaszcza jako skuteczne srodki przeciwzapalne w leczeniu 40 45 50 55 60 05 objawów artretycznych i dermatopatologicznyclw Zwiazki te mozna równiez stosowac jako produkty posrednie do wytwarzania ionych, farmakologicz¬ nie czynnych i cennych polaczen.

Szczególnie korzystnymi zwiazkami wytwarzany¬ mi sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym grupa A—N przedstawia dwu- cykliczna reszte alkenylenoaminowa o 5—6 czlo¬ nowych pierscieniach i 1—3 podwójnych wiaza¬ niach wystepujacych, zwlaszcza w pierscieniu izo- cyklicznym, korzystnie grupe benzoalkenylenoami- nowa o 5—6 czlonach pierscienia w czesci alkeny- lenoaminowej, przy czym reszta taka moze byc * podstawio-na, zwlaszcza w pozycji sasiadujacej z atomem azotu, przez 1—2 grupy "ketonowe, Ph przedstawia reszte fenylenowa ewentualnie pod¬ stawiona przez 1—2 grupy niskoalkilowe, hydro¬ ksylowe, merkaptanowe, niskoalkoksylowe, nisko¬ alkoksylowe, niskoalkilomerkaptainowe, trójfluoro- metylowe, nitrowe, aminowe, dwuniskoalkilo^ami¬ nowe, niskoalkanoiloaminowe, karboksylowe, cy- janowe, karbamoilowe, dwuniskoalkilokarbamoilo- we, niskoalkilosulfonylowe, sulfonowe, sulfamylo- we, dwuniskoalkilosulfamylowe albo iprzez atomy chlorowca, Rx oznacza atom wodory grupe nisko- alkilowa lub niskoalkenylowa albo grupe cyMo- alkilowa, cykloalkenylowa, cykloalkiloMniskoalkilo- wa lub cykloalkenylo^niskoalkilowa, gdzie reszta cykloalifatyczna zawiera 3—7 czlonów z pierscie* niu, jak równiez inizsze estry alkilowe lub ich sole, zwlaszcza stosowaine w farmacji, nietoksyczne sole tych zwiazków.

Szczególnie cennymi zwiazkami o wlasnosciach przeciwzapalnych sa zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym grupa A—N przedstawia dwucykliczna reszte alkenylenoaminowa o 1—3 wiazaniach podwójnych w reszcie izocyklicznej i o 5—6 czlonach w kaz¬ dym pierscieniu, a zwlaszcza reszta benzoalkeny- loaminowa o 5—6-czlonowym pierscieniu, w czesci cykloalifatycznej, przy czym w resztach takich je¬ den z dwu atomów wegla, sasiadujacych z ato¬ mem azotu, moze zawierac grupe ketonowa, a Ph oznacza reszte 1,3- lub -1,4-fenylenowa, (nisko- alkilo)-l,l3- lub -1,4-fenylenowa, (iniskoalkoksy)-l,3- lub lj4-fenylenowa, (jedno- lub dwuchlorowco)-l,3- lub -1,4-fenylenowa, (trójfluorometylo)-l,3- lub -1,4-fenylenowa, (nitro)-l,3- lub -1,4-fenylenowa, (amino)-l,3- lub -1,4-fenylenowa, albo (dwunisko- alkiloaminowa)-l,3- lub -1,4-fenylenowa, Rx ozna¬ cza atom wodoru, grupe niskoalkilowa, cykloalki- lowa o 3—7 czlonach w pierscieniu albo cykloalki- loniskoalkilowa grupe o 3—7 czlonach w pierscie¬ niu a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa albo sole, zwlaszcza odpowiednie do sto¬ sowania w farmacji nietoksyczne sole amonowe, sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i sole addycyjne z kwasami.

Szczególnie wyrózniajace sie wlasnosci przeciw¬ zapalne wykazuja zwiazki o wzorze 2, gdzie Am oznacza reszte l^indolinyIowa, 2-izoiindolinylowaj 1,2,3,4-czterowodoro-l-indolinylowa lub 1,2,3,4-czte- rowodoro-2-izochinolinylowa, przy czym w resz¬ tach tych jeden albo oba sasiadujace z atomem azotu w pierscieniu atomy wegla moga zawierac grupe ketonowa, Ra oznacza atom wodoru albo103 089 7 8 grupe alkilowa albo alkoksylowa zawierajaca do 4 atomów wegla, grupe trójfluorometylowa, grupe nitrowa lub aminowa albo atom chlorowca, IV oiznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca do 4 atomów wegla albo oznacza grupe cykloalki- lowa lub cykloalkilometylowa, w której cykloalkil zawiera 3—4 czlony w pierscieniu, a R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa zawierajaca do 4 atomów wegla, jak grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa lub izobu- tylowa albo sole, w szczególnosci stosowane w far¬ macji nietoksyczne sole amonowe, sole metali alka¬ licznych, na przyklad sole sodowe lub potasowe, albo sole addycyjne z kwasami.

Sposród tych zwiazków nalezy zwlaszcza wymie¬ nic zwiazki o wzorze 2, w którym Am oznacza grupe 2-izoindolinylowa, zwlaszcza l-keto-2-izoin- dolonylowa, jak równiez l,3-dwuketo-2-izoindoli- nylowa, l-keto-l,2,3,4-czte;rowodoro-2-izochinolmy- lowa lub l,3-dwuketo-l,2,3,4-czterowodoro-2-izochi- nolinylowa, Ra oznacza atom wodoru albo grupe nitrowa lub aminowa, jak równiez trójfluorome¬ tylowa, a R/ oznacza atom wodoru albo grupe metylowa, etylowa, n-propylowa lub cyklopropylo- metylowa, a R oznacza grupe metylowa lub etylo¬ wa albo sole, zwlaszcza stosowane w farmacji nie¬ toksyczne sole amonowe, sodowe lub potasowe albo sole addycyjne, z 'kwasami; zwiazki te, a zwlaszcza kwas a-[3-chloro-4-(l-keto-2nizoindolinyli)fenylo]- -propionowy, wykazuja w wymienionych ukladach testowych, przy dawkach dziennych wynoszacych od okolo 0,001 do okolo 0,025 g/kg, wybitne wlas¬ nosci przeciwzapalne.

Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze. 1,. w którym A—N, Ph, R i Ri maja wyzej podane zna¬ czenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwia¬ zek o wzorze A—N—Ph—Xi, w którym A—N i Ph maja wyzej podane znaczenia a Xt oznacza grupe acetylowa, poddaje sie dzialaniu siarki w obec¬ nosci amoniaku albo pierwszorzedowej lub drugo- rzedowej aminy i/lub otrzymany zwiazek, w po¬ staci estru lub soli, zawierajacy atom wodoru w polozeniu a poddaje sie' metalizacji a nastepnie reakcji z reaktywnym estrem alkoholu o wzorze Rx—OH i/luk otrzymany zwiazek chlorowcuje sie W reszcie aromatycznej oznaczonej symbolem Ph i/lub otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól lub otrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwiazek, i/lub otrzymana mieszanine izomerów roz¬ dziela sie na poszczególne izomery.

Reakcje przeprowadza sie metoda reakcji Wilge- rodta-Kindlera, dzialajac siarka w obecnosci amo¬ niaku lub pierwszorzedowej lub drugorzedowej aminy, w szczególnosci morfoliny i korzystnie kwa¬ su sulfonowego, na przyklad kwasu p-toluenosul- fonowego.

Otrzymane zwiazki mozna w znany sposób prze¬ prowadzac jedne w drugie. Tak wiec otrzymane Wolne kwasy mozna estryfikowac przy uzyciu niz¬ szych alkoholi w obecnosci srodków estryfikuja> cych, jak mocnych kwasów, na przyklad kwasu chlorowodorowego, siarkowego, benzenosulfonowe- -g© lub p-toluenosulfonowego, jak równiez dwu- cykloheksylokarbodwuimidu albo zwiazków dwu- azowych.

Otrzymane estry mozna hydrolizowac do wol¬ nych kwasów dzialaniem na przyklad odpowied¬ nich srodków zasadowych, jak wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego, lub przeprowa- dzac w inne estry dzialajac alkoholami w obec¬ nosci srodków (kwasnych lub zasadowych, jak kwa¬ sów nieorganicznych lub kompleksowych zwiaz¬ ków kwasowych z metalami ciezkimi, jak równiez weglanami metali alkalicznych lub alkoholami io metali alkalicznych.

Zwiazki zawierajace grupy ketonowe mozna na przyklad przeprowadzic dzialaniem pieciosiarczku fosforu w odpowiednie zwiazki tionowe. W dwu- cyklicznej reszcie A—N nie zawierajacej grupy ketonowej mozna takie grupy przez utlenienie, na przyklad tlenem (np. powietrzem) lub innymi la¬ godnymi srodkami utleniajacymi, jak poprzednio wymienionymi, wprowadzic do czesci zawierajacej atom azotu jako czlon pierscienia, zwlaszcza w jed- no lub obydwa polozenia sasiadujace z atomem azotu pierscienia*, przy czym otrzymuje sie z od¬ powiednich zwiazków aminowych odpowiednie zwiazki laktanowe albo zwiazki imidowe.

Otrzymane estry lub sole mozna w polozeniu a wzgledem funkcyjnie przeksztalconej grupy karbo¬ ksylowej poddac metalizacji, na przyklad dziala¬ jac metalami alkalicznymi lub ich pochodnymi, jak organicznymi zwiazkami metali alkalicznych, na przyklad feinylkiem litowym albo trójfenylornety1- kiem sodowym albo wodorkiem metalu alkaliczne¬ go, jak wodorkiem sodu, amidami metali alka¬ licznych lub alkoholami metali alkalicznych, a na¬ stepnie poddac reakcji z reaktywnym estrem alko¬ holu o wzorze Ri—OH, jak i z odpowiednimi ha- logenkami, w ten sposób wprowadzic w poloze¬ nie a grupe organiczna Rx.

Otrzymane zwiazki mozna poddac chlorowcowa¬ niu w czesci aromatycznej Ph, na przyklad przy zastosowaniu chlorowca, korzystnie w obecnosci 40 kwasu -Lewisa, na przeklad halogenków zelaza111, glinu, antymonu111 lub cynyiv aib0 srodka chlo¬ rowcujacego, na przyklad kwasu chlorowodorowe¬ go w obecnosci nadtlenku wodoru albo chloranu metalu alkalicznego, na przyklad chloranu sodo- 45 wego, halogenku nitrozylu, na przyklad chlorku nitrozylu lub bromku nitrozylu, chlorowcodmidu, na przyklad bromosukcynimidu lub bromoftali- midu.

Dalej mozna wprowadzic grupe nitrowa do 50 reszty aromatycznej Ph, na przyklad dzialamiem kwasu azotowego lub azotanów w warunkach kwasnych w obecnosci kwasu siarkowego lub trój- fluoroctowego. W otrzymanym zwiazku nitrowym mozna grupe nitrowa zredukowac do grupy amino- 55 wej dzialaniem katalitycznie aktywowanego wo¬ doru lub chemicznych srodków redukujacych (wo¬ dorem im statu nascendi).

Redukcje jak i inne przeksztalcenie nalezy pro¬ wadzic tak, aby wytworzony zwiazek zawieral eo nienasycona grupe alkenylenoaminowa.

Otrzymane zwiazki z pierwszorzedowa grupa aminowa mozna poddac reakcji z reaktywnymi estrami alkoholi lub glikoli oraz reaktywnymi po¬ chodnymi funkcyjnymi kwasów, takimi jak halo- 65 genki, na przyklad chlorki, lub bezwodniki i w ten9 103 089 sposób przeksztalcic zwiazki zawierajace drugo- rzedowa lub trzeciorzedowa grupe- aminowa albo czwartorzedowa grupe amoniowa, jak równiez za¬ cytowane grupy aminowe. Otrzymane zwiazki z wplna grupa aminowa traktowane kwasem azo¬ towym daja zwiazki jdwuazoniowe, które po (reakcji Sandmeyera, na przyklad przez hydrolize w wyz¬ szych temperaturach, dzialaniem halogenków mie¬ dzi11 lub cyjanku miedzi11, wzglednie nizszego alkanolu albo nizszego arylomerkaptanu, koTzyst- nie.w warunkach obojetnych albo slabo kwasnych albo tez slabo zasadowych mozna przeprowadzic W odpowiednie hydroksychlorowco-, cyjano-, nis- koalkdksy- wzglednie niskoalkilomerkapto-pochod¬ ne.

W otrzymanych produktach fenolowych mozna poddac eteryfikacji fenolowe grupy hydroksylowe i merkaptanowe, przy zastosowaniu odpowiednich fenolanów metali, jak fenolanów metali alkalicz¬ nych lub tiofenolanów metali alkalicznych i trak¬ towaniu zdolnymi do reakcji estrami nizszych alka- noli lub cykloalkanoli, jak halogenkami niskoalki- lowymi lub cykloalkilowymi, siarczanami lub sul¬ fonianami niskoalkilowymi lub cykloalkilowymi oraz zwiazkami dwuazowymi, jak nizszymi dwu- azoalkaniami. Otrzymane etery fenoli mozna roz¬ szczepic na przyklad dzialaniem mocnych kwasów lub kwasnych soli, jak kwasu bromowodorowego i kwasu octowego oraz chlorowodorku pirydyny.

Alifatyczne zwiazki hydroksylowe mozna odwad¬ niac, jak na przyklad poprzednio opisano.

Otrzymane zwiazki nienasycone mozna, ja!k po¬ przednio opisano, przeprowadzic w zwiazki nasy¬ cone, na przyklad dzialaniem katalitycznie akty¬ wowanego wodoru lub redukujacymi srodkami che¬ micznymi (wodów in statu nascendi) eliminujac wiazania podwójne, na przyklad w grupie Ri i/lub w grupie estrowej.

W otrzymanych zwiazkach o dajacych sie od- szczepiac ewentualnie zestryfikowanych grupach hydroksylowych w reszcie A—N mozna takie grupy ewentualnie razem z wodorem odszczepiac, to zna¬ czy wprowadzajac podwójne wiazania, w sposób wyzej podany.

Otrzymany wolny kwas mozna w znany sposób przeprowadzic w sól, na przyklad przez wymiane z okolo ztechiometryczna iloscia odpowiedniego tworzacego sole srodka, jak amoniaku, aminy lub wodorotlenku metalu alkalicznego lub metalu, ziem alkalicznych, weglanów lub kwasnych wegla¬ nów metali alkalicznych lub ziem alkalicznych.

W ten sposób otrzymane sole amonowe lub sole metali daja sie przeprowadzic w wolne kwasy dzialaniem kwasu, na przyklad 'kwasu solnego, kwasu siarkowego lub kwasu octowego do otrzy¬ mania odpowiedniego pH.

Otrzymany zwiazek zasadowy mozna przepro¬ wadzic w sól addycyjna z kwasem na przyklad przez reakcje z kwasem nieorganicznym lub orga¬ nicznym lub przy uzyciu odpowiedniego wymie¬ niacza jonowego i wyodrebnienie utworzonej soli i nastepnie przeprowadzic w sól addycyjna. Otrzy¬ mana kwasowa sól addycyjna mozna dzialaniem zasady, na przyklad wodorotlenku metalu alkalicz¬ nego, amoniaku lub wymieniacza jonowego prze¬ ksztalcic w wolny zwiazek.

Kwasowymi solami addycyjnymi sa stosowana w farmacji nietoksyczne addycyjne sole -kwasowe; na przyklad sole addycyjne kwasów nieorganicz¬ nych, jak kwasu solnego, bromowodorowego, siar^ kowegio, fosforowego, azotowego lub nadchlorowe^ go, zwlaszcza karboksylowych albo. sulfonowych kwasów organicznych, jak mrówkowego, octowe¬ go, propionowego, bursztynowego, glikolowego, mlekowego, jablkowego, winowego, Cytrynowego, benzoesowego, 4-aminobenzoesowego, antranilowe- go, 4-hydroksybenzoesowego, salicylowego, amino- salicylowego, ambonowego lub nikotynowego jak równiez metanosulfoinowego, etanosulfonowego, hy* droksyetanosulfonowego, etylenosulfonowego, ben- zenosulfoinowego,, chlorowcobenzenosulfonowego, toluenosulfonowegio, naftalenosulfonowego, sUlfar* nilowego lub cykloheksylosulfaminowego.

Wyzej wymienione, jak i inne sole, na przyklad pikryniany, moga byc równiez stosowane do oczy¬ szczania, jak i identyfikacji wolnych zwiazków; w ten sposób mozna wolne zwiazki przeksztalcac w ich sole, a te wydzielac z surowej mieszaniny i z wyodrebnionych soli otrzymywac nastepnie" wolne zwiazki. Ze wzgledu na scisla zaleznosc miedzy nowymi zwiazkami w postaci wolnej i w postaci ich soli, okreslenie „wolne zwiazki" lub „sole" obejmuja zarówno sole, jak i wolne zwiazkL Otrzymane mieszaniny izomerów mozna w zna¬ ny sposób rozdzielic na poszczególne izomery, na przyklad przez fraikcjonwana destylacje lub krys^ talizacje i/lub chromatografie. Zwiazki racemiczne mozna rozdzielic na optycznie czynne izomery, na przyklad droga frakcjonowanej krystalizacji, przez wydzielanie z mieszanin soli bedacych diastereo- izomerami, na przyklad kwasem d- lub 1-wino¬ wym, albo d-a-fenyloetyloamina, d-a-(lrnaftylo)-» -etyloamina albo 1-ciinchonidyna, i ewentualnie wydzielic z soli izomery optyczne.

Wymienione poprzednio reakcje przeprowadza sie znanymi metodami, na przyklad ewentualnie1 w srodowisku rozcienczalników, korzystnie takich, które wobec skladników reakcji zachowuja sie obo-* jetnie, a umozliwiaja ich rozpuszczanie A jezeli zachodzi potrzeba w obecnosci katalizatorów sród* ków kondensujacych lub zobojetniajacych, w atmer* sferze gazu obojetnego, na przyklad azotu, przy oziebianiu lub ogrzewaniu i/lub pod 'zwiekszonym cisnieniem. „ ;! Wynalazek obejmuje równiez takie odmiany spo* sobu, w których zwiazki wyjsciowe stosuje sie w postaci soli.

W sposobie wedlug wynalazku korzystnie sto¬ suje sie takie zwiazki wyjsciowe, które prowadza do zwiazków o wzorze 1, a które zostaly poprzed* nio opisane jako szczególnie wartosciowe. Zwiazki wyjsciowe sa znane, a jesli sa zwiazkami nowymi, to zwiazki te wytwarza sie znanymi metodami- Zwiazki wyjsciowe o wzorze A—N—Ph—Xi mozna otrzymac przez wprowadzenie lub utworzenie grupy A—N-, na przyklad poddajac reakcji zwia¬ zek, który w miejsce grupy A—N zawiera wolna grupe aminowa, ze zwiazkiem o wzorze HO—A—OH lub jego reaktywna pochodna.

»P ** 4P *5 50 55 6011 103089 12 Zwiazki posrednie i zwiazki wyjsciowe otrzy¬ mane wedlug wyzej wymienionych metod mozna równiez przeprowadzac jedne w drugie za pomoca metod opisanych dla zwiazków koncowych.

Zwiazki o wzorze 1 i ich sole przydatne w far¬ makologii, mozna stosowac na przyklad do wy¬ twarzania preparatów farmaceutycznych, zawiera¬ jacych skuteczna ilosc substancji czynnej ewen¬ tualnie w mieszaninie z nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi, stalymi lub plynnymi stosowanymi w farmacji nosnikami odpowiednimi do stosowania wewnetrznego, pozajelitowego i miejscowego. Ko¬ rzystnie stosuje sie tabletki lub kapsulki zelaty¬ nowe, zawierajace substancje .czymna lacznie z rozcienczalnikiem, na przyklad laktoza, dekstro- za, sacharoza, mamnitolem, sorbitolem, celuloza i/lub gliceryna lub srodkami smarnymi, jak na pnzy^ klad krzemionka, talk, kwas stearynowy lub jego sole, jak stearyniany, magnezu lub wapnia i/lub glikol polietylenowy; tabletki zawieraja równiez srodki wiazace, ma przyklad krzemian magnezowo- -glinowy, rózne rodzaje skrobi, jak z -kukurydzy, pszenicy, ryzu lub z Amylum Marantae, zelatyne, tragakant, metyloceluloize, sól sodowa karboksyme- tylocelulozy i/lub poliwinylopirolidon i ewentual¬ nie srodki kruszace, na przyklacl skrobie, agar, kwas alginowy lub alginian sodowy albo mieszaniny musujace ii/lub srodki adsorpcyjne; barwniki srod¬ ki zapachowe i slodzace. Preparaty do iniekcji sa korzystnie wodnymi roztworami izotenicznymi lub .zawiesinowymi, a czopki i mascie przede wszystkim emulsjami lub zawiesinami tluszczów. Preparaty farmaceutyczne moga byc sterylizowane i/lub za- . wierac srodki pomocnicze, na przyklad srodki kon¬ serwujace, stabilizujace, zwilzajace i/lub emulgu¬ jace, srodki ulatwiajace rozpuszczanie, sole do re¬ gulowania cisnienia osmotycznego i/lub . bufory.

Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie znanymi sposobami, ina przyklad konwencjonalnym sposo¬ bem mieszania, granulowania wzglednie drazetko- wania. Preparaty te zawieraja okolo 0,1% do okolo 75%, zwlaszcza od olkolo 1% do okolo 50% sub¬ stancji aktywnej oraz ewentualnie inne farmako¬ logicznie cenne substancje.

Wynalazek ilustruja nizej podane przyklady, w których temperatura podana jest w stopniach Cel¬ sjusza.

Przyklad I. Mieszanine 5 g 4-(2^izoindoliny- lo)^acetofeno,nu, 20 ml morfoliny, 1 g siarki i 0,25 g kwasu p-toluenosulfomowego utrzymuje sie przez J.6 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnie* niem, Otrzymana pozostalosc, stanowiaca morfo- lid kwasu 4-(2^izoindolinylo)-tiooctowego rozpusz¬ cza sie w 100 ml 8%^owego roztworu wodorotlenku potasowego w etanolu i otrzymana mieszanine utrzymuje sie przez 4 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 100 ml wody, roztwór przemywa sie eterem etylowym i doprowadza od¬ czyn roztworu do pK=4 przy uzyciu kwasu sol¬ nego,* a (nastepnie ekstrahuje eterem etylowym.

Ekstrakt organiczny przemywa sie woda, suszy i odparowuje a pozostalosc 'krystalizuje sie z octa¬ nem etylu. Otrzymuje sie kwas a-[4-(2-izoiindoli- nylo)-fenylo]octowy o temp. topnienia 237—239°.

Produkt wyjsciowy otrzymuje sie nastepujaco: Mieszanine 15,5 g 4-chloroacetofenonu, 27 g izo- I indoliny i 60 ml dwumetylosulfotlenku ogrzewa sie przez 36 godzin ma lazni parowej, po czym wylewa sie na lód. Mieszanine saczy sie, pozostalosc roz¬ puszcza sie w eterze etylowym, roztwór suszy sie, saczy i odparowuje. Otrzymuje sie w ten sposób lt 4-(2-izoindolinylo)-acetofenoin.

W podobny sposób wytwarza sie przy uzyciu odpowiednich substancji wyjsciowych i ewentual¬ nie pó wykonaniu dodatkowej reakcji, jak na przyklad podane w ponizszych przykladach, na- stepujace zwiazki: ester etylowy kwasu a-[4-(2-iizQindolinylo)-fenylo]- -octowego o temperaturze topnienia 118—120° po przekrystalizowaniu z eteru; ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4(l,3-dwuketo-2- i20 -izoindolinylo)-fenylo]-propionowego o temperatu¬ rze topnienia 107—110° po przekrystalizowaniu z eteru; ester etylowy kwasu a-[4-(2-izoindolinylo)-fenylo]- -propionowego o temperaturze topnienia 111—113° po przekrystalizowaniu z etanolu; ester etylowy kwasu rowodoro-2-izochinolinylo)-fenylo]-octowego o tem¬ peraturze topnienia 89—91° po przekrystalizowa¬ niu z etanolu; 80 ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4^1-keto-2-iz6in- dolinylo)-fe,nylo]-propionowego o temperaturze top¬ nienia 111—113°; kwas a-[3-chloro-4-(l-keto-2nizoiindolinylo)-fenylo]- -propionowy o temperaturze topnienia 178—180°; kwas a-[4-(l-keto-2-izoindoliinylo)-fenylo]-octowy o temperaturze topnienia 206—208°; ester etylowy ikwasu a-[4- -fenylo]-octowego o temperaturze topnienia 111— ^114°; M ester metylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoaindoliny- lo)-fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 129^132°; ester etylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindolinylo)- -fenylo]-propionowego o temp. topnienia 104^106°; tt ester n^propylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindoli- nylo)-fenylo]-propionowego o temperaturze topnie¬ nia 87—89^; ester izopropylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoiindoli- ^ nylo)-fenylo]-propionowego o temperaturze topnie- 50 nia 118^121°; ester izobutylowy kwasu nylo)-fenylo]-propionówego o temperaturze topnie¬ nia 110—113°; ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(2-izoindoliny- 55 lo)-feinylo]-propionowego o temperaturze topnienia 67—70° i temp. wrzenia 190—200° C/0,4 mmHg; kwas a-[3-chloro-4-(l-keto-2-izoindolinylo)-fenylo]- -maslowy o temperaturze topnienia 191—193°; ester etylowy ikwasu a-[3-chloro-4-(l-keto-2-izoin- 60 dolinylo)-fenylo]-maslowego o temperaturze wrze¬ nia 230—240° C/0,35 mm Hg; kwas a-[3-chloro-4-(l-keto-2-izoindolinylo)-fenylo]- -a-cyklópropylooctowy o temp. topnienia 242—245°; 6B ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(l-keto-2-dzoin-13 103 089 14 dottnylo)-:fenylo]-a-cyMo'propylooctowego o tempe-^ raturze wrzenia 225—235°/0,33 mm Hg; ester etylowy kwasu a-[4-(l,3-dwuketo-4,5,6,7-czte- rochloro-2-izoindoUnylo)"-fenylo]-octowego o tempe¬ raturze topnienia 197—199°; kwas a-cyklopropylo-a[4-(lJketo-2-izomdolinylo)- -fenylo]-octowy o temperaturze topnienia 186— —188°; ester metylowy kwasu a-cyklopropylo-a-[4-(l-Ike- to-2nizoindolinylo)-fenylo]-octowego o temperaturze topnienia 98—101°; ester etylowy kwasu a-cyklopropylo-a-[4-keto-2- -izoindolinylo)-fenylo]-octowego o temperaturze topnienia 111—113°; Przyklad II. Mieszanine 1 g estru etylowego kwasu a-[3-chloro-4-(2-izoindolinylo)-fenylo] hojto- pionowego, 50 ml etanolu i 15 ml 20°/o-owego wod¬ nego roztworu weglanu potasu ogrzewa sie przez 1 godzine w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i mie¬ szanine zakwasza 6n kwasem solnym do pH = 3 i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt organiczny suszy sie, filtruje i odparowuje. Pozostalosc prze- krystalizowuje sie z octanu etylu otrzymujac kwas a-[3-chloro-4-(2-izoindolinylo)-fenylo]-propionowy o temperaturze topnienia 148—150°; Przyklad III. Mieszanine 4,5 g estru etylo¬ wego kwasu a-[4-{1-keto-2Hizaindolinylo)-fenylo] - -propionowego, 1,6 g wodorotlenku potasowego w 2 ml wody i 250 ml etanolu, w atmosferze azotu, ultrzymuje sie przez 2 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna i odparowuje pod zmniej¬ szonym 'Cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, przemywa ehlorofuiranem, zakwasza kwa¬ sem solnym, i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt organiczny suszy sie i odparowuje a pozostalosc krystalizuje sie z octanem etylu. Otrzymuje sie kwas a-[4-(l-keto-2-izoindolinylo)-fenylo]-propiono¬ wy o temperaturze topnienia 208—210°; Przyklad IV. Mieszanine 4,6 g estru etylo¬ wego kwasu a-[4-(2-izoindolinylo)-fenylo]-octowego i 80 ml 25%-owego wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego ogrzewa sie przez 3 godziny w temperaturze wrzenia, pod chlodnica zwrotna, na¬ stepnie chlodzi sie i rozciencza woda. Mieszanine zakwasza sie kwasem solnym, osad odfiltrowuje i przekrystalizowuje z octanem etylu. Otrzymuje sie kwas a-[4^2-izoindOlinylo)-fenylo]-octowy o wzorze 3, który topnieje w temperaturze 237—239°.

Przyklad V. Mieszanine 1,8 g estru etylowe¬ go kwasu a-[4-(2-izoindolinyIo)-fenylo]-propion'Owe- go, 5 ml 50%-owegó wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego, 25 ml wody i 100 ml etanolu ogrzewa sie przez 1 1/2 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Koncentrat rozciencza sie woda, otrzymana zawiesine zakwasza sie 6n kwasem solnym do pH = 3 i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt organiczny suszy sie, filtruje i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc krystalizuje sie z'octanu etylu i otrzymuje sie kwas a-[4-(2-izoindolinylo)-fenylo]-propionowy o wzorze 4, kt6ry topi sie w temperaturze 247—250°.

Przyklad VI. Roztwór 0,5 g estru etylowego kwasu a-[4-(2-izoindolinylo)-fenylo]-propionowego w 50 ml lodowatego kwasu octowego wkraplajac miesza sie z 6 ml wysycanego chlorem lodowatego kwasu octowego i mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodnym roztworze wodoroweglanu sodowe¬ go i ekstrahuje eterem. Ekstrakt organiczny suszy sie, filtruje i odparowuje. Pozostalosc chromato¬ graf uje sie na zelu krzemionkowym; przy czym jako eluent stosuje sie mieszanine benzenu i hek¬ sanu (1:1). Jako produkt glówny otrzymuje sie ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(2-izoindolinylo)-feny¬ lo] -propionowego o wzorze 5; wartosc Rf^=0,30 (surowiec: Rf = 0,26) oraz jako drugi produkt o- trzymuje sie ester etylowy kwasu a-[3,5-dwuchlo- ro-4-(2-izoindolinylo)-fenylo]-propionowego o wzo^ rze 6; Rf = 0,395.

Przyklad VII. Przez stezony roztwór estru etylowego kwasu a-[3-chloro-4^(2-i2oindolinylo)-fe- nylo]-propionowego w dwumetyloiormamiidzie prze¬ puszcza sie mieszajac w ciagu 2 godzin, pecherzyki powietrza, utrzymujac temperature 60°, Otrzymuje sie ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(l-keto-2r -izoindolinylo)-fenylo]-propionowego o wzorze 7, który izoluje sie przez odparowanie mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym cisnieniem i destyla¬ cje pozostalosci; produkt otrzymuje sie jako frak¬ cje wrzaca w temperaturze 200—210°/0,4 mm Hg.

Kwas a-[3-chloro-4-(5-chlorp-l-keto-2HiaoindoliT nyio)-fenylo]-propionowy, oraz jego ester metylo^ wy, etylowy lub sole sodowe czy potasowe mozna otrzymac wyzej opisanymi metodami stosujac od¬ powiednie surowce wyjsciowe.

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania 'nowych pochodnych a^(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo^ wych o ogólnym wzorze 1, w którym A—N ozna^ cza dwucykliczna grupe alkenyleinoaminowa o 1—3 wiazaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zetery- fikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenyle- nowa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstaw¬ niki sposród takich, jak nizsza grupa alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydroksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluo- rometylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwu- alkiloaminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa kar¬ boksylowa, grupa eyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupa allki- losulfonylowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, niz¬ sza grupa dwualtoilosulfamylowa lub atom chlo¬ rowca, Ra oznacza atom wodoru, a R oznacza atom wodoru lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze A—N—Ph—Xi, w którym A—N i Ph maja wyzej podane znaczenie, a Xx oznacza grupe acetylowa, poddaje sie dzialaniu siarki w obecnosci amonia¬ ku albo pierwszorzedowej lub drugorzedowej ami¬ ny i/lub otrzymany wolny zwiazek przeprowadza sie w sól lub otrzymana sól przeprowadza sie w 16 15 so 25 30 35 40 45 50 55 6017 103 089 18 moilowa, nizsza grupe alkilosulfonylowa, grupa sulfonowa, sulfanylowa lub nizsza grupe dwualki- losulfamylowa, Rx oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cykloalkenylowa, cykloalkilo^nisko- alkilowa lub cykloalkenylo-niskoalkilowa a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze A—N—Ph—Xi, w którym A—N ma wyzej podane znaczenie, Ph oznacza reszte fenylenowa ewentualnie podstawio¬ na przez nizsza grupe alkilowa, wolna, zestryfi- kowana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa lub merkaptanowa, grupe trójfluorometylowa, ni¬ trowa, aminowa, nizsza grupe dwualkiloaminowa, nizsza grupe alkenodloaminowa, ewentualnie funk¬ cyjnie przeksztalcona grupe karboksylowa, grupe cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupe dwualkilo- karbamoilowa, nizsza grupe alkilosulfonylowa, grupe sulfonowa, sulfamylowa lub nizsza grupe dwualkilosulfamylowa, a Xx oznacza grupe acety- lowa, poddaje sie dzialaniu siarki w obecnosci amoniaku albo pierwszorzedowej lub drugorzedo- wej aminy, i otrzymany zwiazek w postaci nizszego estru alkilowego lub soli, ewentualnie poddaje sie metalizacji w polozeniu a a nastepnie reakcji z re¬ aktywnym estrem alkoholu o wzorze R2—OH, w którym R! ma wyzej podane znaczenie z wyla¬ czeniem wodoru i otrzymany zwiazek, ewentualnie w wolnej postaci chlorowcuje sie w reszcie aro¬ matycznej Ph i ewentualnie otrzymany produkt przeprowadza sie w wolny zwiazek lub otrzymany wolny zwiazek przeprowadza sie w sól i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery. Ri° 9 A^-Ph-CH-t-OR Am-^>CH"C-0R Wzór; R"3 R* 0 Wzór 2 CHjO 0^-O-CH-C-OH Wzór 4 Wzór S ci ch3o Wzór 6 ^ CH 0 V Cl CHj 0 Wzór 7