KR910008138B1 - 신규 알칸술폰아닐리드 유도체, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 제약 조성물 - Google Patents

신규 알칸술폰아닐리드 유도체, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 제약 조성물 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

신규 알칸술폰아닐리드 유도체, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 제약 조성물
본 발명은 신규 알칸술폰아닐리드 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염류에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 소염작용 및 진통작용을 갖는 알칸술폰아닐리드 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염류, 그의 제조방법, 이를 함유하는 제약 조성물 및 인체 및 동물에 있어서 염증 또는 통증의 치료방법에 관한 것이다.
목적화합물인 알칸술폰아닐리드 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염류는 신규한 것으로서, 다음과 같은 일반식(I)
Figure kpo00001
으로 표시되는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염류이다. 상기 식 중, R1, R2, R8은 각각 수소, 시아노, 할로겐, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐 또는 저급 알콕시기이고, R3은 저급 알킬, 또는 모노- 또는 디저급 알킬아미노기이고, R4는 아실, 시아노, 카르복시, 히드록시(저급)알킬, 메르캅토, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 5원 불포화 헤테로시클릭기(이 기는 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬티오 또는 저급 알킬술포닐기를 가질 수 있음), 페닐티오기(이 기는 니트로 또는 아미노기를 가질 수 있음), 저급 알카노일(저급)알케닐 또는 하기 구조식의 기
Figure kpo00002
[여기에서, R6은 수소, 아미노 또는 저급 알킬기이고, R7은 히드록시, 저급 알콕시, 카로복시(저급)알콕시, 저급 알콕시카르보닐(저급)알콕시, 우레이도 또는 티오우레이도기임]이고, R5는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알카노일기이다.
본 발명에 의해서, 신규 알칸술폰아닐리드 유도체(I) 및 그 염류는 하기 반응식으로 나타낸 여러 가지 방법에 의해 제조할 수 있다.
방법 1
Figure kpo00003
방법 2
Figure kpo00004
방법 3
Figure kpo00005
방법4
Figure kpo00006
방법5
Figure kpo00007
방법 6
Figure kpo00008
방법 7
Figure kpo00009
방법8
Figure kpo00010
방법 9
Figure kpo00011
방법 10
Figure kpo00012
방법 11
Figure kpo00013
방법 12
Figure kpo00014
방법 13
Figure kpo00015
방법 14
Figure kpo00016
방법 15
Figure kpo00017
방법 16
Figure kpo00018
방법 17
Figure kpo00019
방법 18
Figure kpo00020
방법 19
Figure kpo00021
방법20
Figure kpo00022
방법21
Figure kpo00023
방법 22
Figure kpo00024
방법 23
Figure kpo00025
상기 일반식에서, R1', R2', R8'는, 저급 알킬티오 및 저급 알킬술피닐기를 제외하고는, 각각 R1, R2및 R8에서 정의한 바와 같고, R4'는, 메르캅토, 저급 알킬티오 및 저급 알킬술피닐기를 제외하고는, R4에서 정의한 바와 같고, R4"는 아실, 시아노, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 5원 불포화 헤테로시클릭기(이 기는 저급 알카노일아미노, 저급 알킬티오 또는 저급 알킬술포닐기를 가질 수 있음), 페닐티오기(이 기는 니트로기를 가질 수 있음), 저급 알카노일(저급)알케닐기 또는 하기 구조식의 기
Figure kpo00026
(여기에서 R6은 수소 또는 저급 알킬기이고, R7은 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐(저급)알콕시, 우레이도 또는 티오우레이도기임)이고, R1", R2"및 R8"는, CN을 제외하고는, 각각 R1, R2및 R8에서 정의한 바와 같고, R9, R10및 R12는 각각 저급 알킬기이고, R11은 저급 알카노일기이고, R13은 저급 알콕시카르보닐(저급)알콕시기이고, R14는 카르복시(저급)알콕시기이고, X는 할로겐이고, Y는 하기 구조식의 기
Figure kpo00027
(여기에서, R15는 수소 또는 저급 알킬기이고, R16은 저급 알카노일기임)이고, n은 1 또는 2의 정수이고, R1내지 R8은 각각 상기 정의한 바와 같다.
목적화합물(I)의 제약상 허용되는 염류로서 적합한 것은 통상의 비독성 염류로서, 무기 염기 부가염, 예를 들면 알칼리금속염(예, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리토금속염(예, 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염 부가염, 유기 염기 부가염, 예를 들면 유기 아민염(예, 트리에틸아민염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, N, N'-디벤질에틸렌디아민염 등)등과 같은 염기 부가염이 포함될 수 있다.
이하, 상기 설명에서 본 발명의 범위 내에 포함되는 각종 정의에 대한 적합한 예 및 설명을 상세히 설명한다.
"저급"이란 용어는 달리 기재하지 않는 한, 1 내지 6개의 탄소원자를 의미한다.
"할로겐"의 적합한 예는 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다.
"저급 알킬" 및 " 히드록시(저급)알킬 " 용어에서의 저급 알킬부분으로서 적합한 것으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실 등과 같은 1 내지 6개, 적합하기로는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄형 알칸의 잔기가 포함된다.
"저급 알콕시" 및 "카르복시(저급)알콕시"에서의 저급 알콕시 부분으로서 적합한 것으로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등과 같은 직쇄 또는 분지쇄형 알콕시를 포함하며, 이중에서 적합한 것은 C1-C4알콕시, 가장 적합한 것은 메톡시 또는 에톡시기이다.
"할로(저급)알킬"의 적합한 예로는 상기 저급 알킬기의 1개 이상의 탄소 원자상에 임의로 1개 이상의 불소, 염소, 브롬 및(또는) 요오드가 치환된 것으로서 적합한 예로는 상기 저급 알킬기들로부터 유도된 기들이 포함될 수 있다. 이와 같은 기 중 가장 적합한 예는 예를 들면 트리플루오로메틸기이다.
"모노- 또는 디저급 알킬아미노"의 적합한 예로는 저급 알킬부분이 상기 "저급 알킬"의 적합한 예와 동일한 모노- 또는 디저급 알킬아미노기가 포함될 수 있다. 이와 같은 기로서 더욱 적합한 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노기 등이 포함될 수 있다.
"저급 알킬티오"의 적합한 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오 등이 있으며, 특히 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 것이 적합하다.
"저급 알킬술피닐"의 적합한 예로는 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐, 부틸술피닐 등이 있으며, 특히 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 것이 바람직하다.
"저급 알킬술포닐"의 적합한 예로는 메실, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐 등이 있으며, 특히 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 것이 바람직하다.
"저급 알카노일"의 적합한 예로는 하기 "아실"의 설명에서 예기한 것들과 동일한 것이 있으며, 특히 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 것이 적합하다.
"저급 알카노일(저급)알케닐"의 적합한 예로는 저급 알케닐기(예를 들면, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 1- 또는 2- 또는 3-부테닐기)의 임의의 탄소원자가 저급 알카노일기(예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등)에 의해 치환되어 있는 기가 포함될 수 있다.
"저급 알콕시카르보닐(저급)알콕시"의 적합한 예로는 저급 알콕시기(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜톡시 등)의 임의의 탄소원자가 저급 알콕시카르보닐기(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등)에 의해 치환되어 있는 기가 포함될 수 있다.
"아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬티오 또는 저급 알킬술포닐기를 가질 수 있는 5원 불포화 헤테로시클릭기"의 5원 불포화 헤테로시클릭기 부분의 적합한 예는 질소원자(들), 황원자(들) 및(또는) 산소원자(들)을 함유하는 5원 불포화 헤테로시클릭기가 포함될 수 있으며, 예를 들면 4-티아졸릴, 1H-5-테트라졸릴, 1, 2, 4-옥사디아졸-5-일이 있다.
"아실"의 적합한 예로는 다음과 같은 것들이 포함될 수 있다. 즉, 직쇄 또는 분지쇄형의 저급 알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 3, 3-디메틸부티릴 등), 또는 고급 알카노일(예, 헵타노일, 옥타노일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일 등)과 같은 알카노일, 직쇄 또는 분지쇄형의 저급 알케노일(예, 아크릴로일, 크로토노일, 이소크로토노일, 3-부테노일, 메타크릴로일 등), 카르바모일, 모노- 또는 디(저급)알킬카르바모일(예, 메틸카르바모일, N, N-디메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 이소부틸카르바모일, tert-부틸카르바모일 등), 모노- 또는 디-(저급)알콕시카르바모일(예, 메톡시카르바모일, N, N-디메톡시카르바모일, 에톡시카르바모일, 프로폭시카르바모일 등), 저급 알킬티오(저급)알카노일(예, 메틸티오아세틸, 에틸티오아세틸 등), 저급 알킬술포닐(저급)알카노일(예, 메틸술포닐아세틸, 에틸술포닐아세틸 등), S-저급 알킬이소티오우레이도카르보닐(예, S-에틸이소티오우레이도카르보닐 등), 저급 알킬티오 티오카르보닐카르바모일(예, 에틸티오티오카르보닐카르바모일 등), 디(저급 알킬티오)메틸렌아미노카르보닐(예, 디(에틸티오)메틸렌아미노카르보닐 등), 저급 알카노일카르보닐(예, 피루보일 등), 저급 알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등), 모노- 또는 디- 또는 트리할로(저급)알카노일(예, 클로로포르밀, 클로로아세틸, 브로모아세틸, 트리플루오로아세틸 등), 저급 알킬아미노(저급)알카노일(예, 메틸아미노아세틸, 에틸아미노아세틸, 프로필아미노아세틸등), 아미노(저급)알카노일(예, 아미노아세틸, 아미노프로피오닐 등), 아로일(예, 벤조일, 톨루오일, 크실로일, 나프토일 등), 질소원자를 함유하는 6원 포화 헤테로시클릭카르보닐(예, 4-메틸-1-피페라지닐카르보닐 등), 질소원자를 함유하는 6원 불포화 헤테로시클릭(저급)알카노일(예, 피리디니오아세틸 등) 등이다.
이하, 본 발명에 의한 목적화합물(I) 또는 그 염의 제조방법을 상세히 설명한다.
[방법 1]
목적화합물(I') 또는 그 염은 화합물(II) 또는 그 염을 술포닐화제와 반응시켜서 제조할 수 있다.
화합물(I') 및 (II)의 염으로서 적합한 것으로는 상기 화합물(I)의 제약상 허용되는 염으로서 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
적합한 술포닐화제는 일반식 R3SO2-OH(여기에서, R3은 상기한 바와 같음)로 표시되는 대응하는 술폰산화합물 및 그의 반응성 유도체이다.
적합한 상기 반응성 유도체로서는 산 할로겐화물, 산 무수물 등을 들 수 있다. 이와 같은 반응성 유도체의 적합한 예는 산 염화물 및 산 브롬화물과 같은 산 할로겐화물, 각종 산(예를 들면, 디알킬인산과 같은 치환인산, 황산, 알칼술폰산과 같은 치환술폰산 등)의 혼합 산 무수물 및 대칭 산 무수물 등이다. 이와 같은 반응성 유도체의 종류는 도입되는 기의 종류에 의존해서 선택될 수 있다.
반응은 통상적으로 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 피리딘, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N, N-디메틸포름아미드 또는기타 반응에 악영향을 미치지 않는 유기 용매와 같은 통상의 용매 중에서 행한다. 술폰화제로서 술폰산화합물을 유리산형태 또는 염형태로 사용하는 경우에는 반응을 N, N'-디시클로헥실카르보디이미드 등과 같은 통상의 축합제 존재하에 행하는 것이 적합하다.
반응온도는 중요하지 않으며, 냉각하에, 실온에서 또는 가온 또는 가열하에 행할 수 있다.
이 반응은 무기 염기, 예를 들면 알칼리금속 수산화물(예, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨), 또는 알칼리금속 탄산염 또는 탄산수소염(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨), 또는 유기 염기, 예를 들면 삼급아민(예, 트리에틸아민, 피리딘 또는 N, N-디메틸아닐린)존재하에 행하는 것이 적합하다.
[방법 2]
목적화합물(Ib) 또는 그 염은 화합물(Ia) 또는 그 염을 하기 구조식
H2N-R7
(식중 R7은 상기 정의한 바와 같음)의 아민화합물 또는 그 염과 반응시켜서 제조할 수 있다.
화합물(Ia) 및 (Ib)의 염으로서 적합한 것으로는 상기한 화합물(I)의 제약상 허용되는 염으로써 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
아민의 염으로서 적합한 것으로는 무기산염(예, 염산염, 브롬산염, 황산염 등) 및 유기산염(예, 포름산염, 아세트산염, 2,2,2-트리플루오로아세트산염, p-톨루엔술폰산염 등)이 포함될 수 있다.
이 반응은 염기 존재하에 행하는 것이 적합하게 행할 수 있다. 적합한 염기는 알칼리 또는 알칼리토금속수산화물(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등), 알칼리금속 중탄산염(예, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등), 알칼리 또는 알칼리토금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼슘 등), 알칼리금속 인산염(예, 인산이 수소나트륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨 등)과 같은 무기 염기 또는 알칼리금속 알콕시드(예, 소듐 메톡시드, 포태슘 에톡시드 등), 아민(예, 트리에틸아민, 피리딘, 루티딘 등)과 같은 유기염기일 수 있다.
반응은 통상적으로 통상의 방법으로 행한다. 예를 들면, 반응은 냉각하에, 실온에서 또는 가온 또는 가열하에, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, N, N-디메틸포름아미드 또는 그의 임의 혼합물과 같이 반응에 악영향을 미치지 않는 통상의 용매 중에서 행하는 것이 적합하다.
[방법 3]
목적화합물(Id) 또는 그 염은 화합물(Ic) 또는 그 염을 가수분해시켜서 제조할 수 있다.
화합물(Ic) 및 (Id)의 염으로서 적합한 것으로는 화합물(I)의 제약상 허용되는 염으로써 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
이 가수분해 반응에는 기 "CN"을 기 "COOH"로 가수분해하는데 사용되는 통상의 방법을 모두 적용할 수 있다.
가수분해는 염기 또는 산 존재하에 행하는 것이 적합하다. 적합한 염기로는 상기 방법 2에서 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
적합한 산으로는 유기산(예, 포름산, 아세트산, 프로피온산 등) 및 무기산(예, 염산, 브롬산, 황산 등)이 포함될 수 있다.
이 가수분해는 통상적으로 유기 용매, 물 또는 그의 혼합용매 중에서 행한다.
반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 통상적으로는 실온에서 또는 가온하에 또는 용매의 비점 온도 부근에서 가열하에 행할 수 있다.
[방법 4]
목적화합물(Ih) 또는 그 염은 화합물(Ig) 또는 그 염을 산화시켜서 제조할 수 있다.
화합물(Ih) 및 (Ig)의 염으로서 적합한 것으로는 상기한 화합물(I)의 제약상 허용되는 염으로써 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
이 산화반응은 예를 들면 m-클로로과벤조산, 과벤조산, 과아세트산, 오존, 과산화수소, 과요오드산 등과 같은 산화제를 사용하여 -S-를
Figure kpo00028
으로 전환시키는데 사용되는 통상의 방법으로 행할 수 있다.
이 반응은 통상적으로 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트와 같은 용매 또는 기타 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 행한다.
반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 냉각하에 또는 실온에서 행하는 것이 적합하다.
[방법 5]
목적화합물(Ij) 또는 그 염은 화합물(Ii) 또는 그 염을 환원시켜서 제조할 수 있다.
화합물(Ii) 및 (Ij)의 염으로서 적합한 것으로는 상기한 화합물(I)의 제약상 허용되는 염류로서 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
환원반응은 통상의 방법, 예를 들면 접촉환원반응, 즉 다음과 같은 환원반응으로 행한다. 철, 주석 또는 아연과 같은 금속과 무기산(염산, 황산 등) 또는 유기산(아세트산)과 같은 산의 혼합물을 사용하는 환원반응, 합금(예, 아말감나트륨, 아말감알루미늄 등), 금속(예, 아연, 주석, 철 등) 또는 그의 염(예, 염화아연, 염화제일주석, 염화제일철 등)과 물, 알칼리용액 또는 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올)의 혼합물을 사용하는 환원반응, 히드라진화합물(예, 페닐히드라진 또는 히드라진)을 사용하는 환원반응, 염화티탄과 염산의 혼합물을 사용하는 환원반응, 수소화 붕소 알칼리금속(수소화 붕소나트륨 및 수소화붕소칼륨)을 사용하는 환원반응, 수소화 알루미늄리튬을 사용하는 환원반응, 디보란, 보란을 사용하는 환원반응, 또는 전기분해 환원반응.
접촉환원반응에 적합한 촉매의 예로는 통상의 것을 들 수 있다.
이 환원방법에서는 환원제로서 상기 환원제와, 4-아닐리노-3-메틸아미노-1-부탄올, 2-아미노-1, 1-디페닐-3-메틸부탄-1-올 등과 같은 광학적으로 활성인 리간드의 혼합물을 사용하여 목적화합물(I')로서 광학적으로 활성인 화합물을 얻을 수 있다.
이 환원반응의 환원조건, 예를 들면 사용되는 용매 및 반응온도는 사용되는 환원법에 따라 임의로 선택할 수 있다. 일반적으로, 물, 알코올(예, 메탄올, 에탄올 및 프로판올), 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 피리딘 등과 같은 용매를 사용하는 것이 적합하다.
반응온도는 특별히 한정되지 않으며, 통상적으로는 냉각하에, 실온에서 또는 승온에서 행한다.
[방법 6]
목적화합물(Ik) 또는 그 염은 화합물(Ic) 또는 그의 염을 히드록실아민 또는 그 염과 반응시켜서 제조할 수 있다.
화합물(Ic) 및 (Ik)의 염으로서 적합한 것으로는 상기한 화합물(I)의 제약상 허용되는 염으로서 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
히드록실아민의 적합한 염으로는 무기산염(예, 염산염, 브롬산염, 황산염 등) 및 유기산염(예, 포름산염, 아세트산염, 2,2,2-트리플루오로아세트산염, p-톨루엔술폰산염 등)이 포함될 수 있다.
이 반응은 염기 존재하에 적합하게 행할 수 있다.
적합한 염기로는 방법 2의 설명에서 적합한 염기로서 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
반응은 통상적으로 통상의 방법으로 행한다. 예를 들면 반응은 냉각하에, 실온에서 또는 가온 또는 가열하에, 물, 메탄올, 프로판올, N, N-디메틸포름아미드 또는 그의 임의 혼합물과 같이 반응에 악영향을 미치지 않는 통상의 용매 중에서 행하는 것이 적합하다.
[방법 7]
목적화합물(Im) 또는 그 염은 화합물(Il) 또는 그의 염을 산화시켜서 제조할 수 있다.
화합물(Im) 및 (Il)의 염으로서 적합한 것으로는 상기한 화합물(I)의 제약상 허용되는 염으로서 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
이 반응은 방법 4의 실질적으로 동일한 방법으로 행한다.
[방법 8]
목적화합물(Io) 또는 그 염은 화합물(In) 또는 그의 염을 할로니트로벤젠과 반응시켜서 제조할 수 있다.
화합물(Io) 및 (In)의 염으로서 적합한 것으로는 상기한 화합물(I)의 제약상 허용되는 염으로서 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
이 반응은 염기 존재하에 적합하게 행할 수 있다.
적합한 염기로는 방법 2의 설명에서 적합한 염기로서 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
반응은 통상적으로 통상의 방법으로 행한다. 예를 들면, 반응은 실온에서, 또는 가온 또는 가열하에, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, N, N-디메틸포름아미드, 디옥산, 아세톤, 클로로포름 등과 같이 반응에 악영향을 미치지 않는 통상의 용매 중에서 행하는 것이 적합하다.
[방법 9]
목적화합물(Ip) 또는 그 염은 화합물(Io) 또는 그의 염을 환원시켜서 제조할 수 있다.
화합물(Io) 및 (Ip)의 적합한 염으로는 상기한 화합물(I)의 제약상 허용되는 염으로서 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
환원반응은 방법 5와 실질적으로 동일한 방법으로 행한다.
[방법 10]
목적화합물(Iq) 또는 그 염은 화합물(Ic) 또는 그 염을 알칼리금속 또는 아지드화 암모늄 및 무기염과 반응시켜서 제조할 수 있다.
화합물(Iq) 및 (Ic)의 염으로서 적합한 것으로는 상기한 화합물(I)의 제약상 허용되는 염으로서 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
적합한 알칼리금속 아지드화물의 예로는 아지드화나트륨, 아지드화칼륨 등이 포함될 수 있고, 걱합한 무기염의 예로는 염화암모늄, 브롬화암모늄 등과 같은 암모늄 할로겐화물이 포함될 수 있다.
반응은 통상적으로 실온에서, 또는 가온 또는 가열하에, 메탄올, 디옥산, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등과 같이 반응에 악영향을 미치지 않는 통상의 용매 중에서 행한다.
[방법 11]
목적 화합물(Is) 또는 그의 염은 다음과 같은 3단계로 제조할 수 있다.
1) 제1단계 :
화합물(Ir) 또는 그의 염을 오염화인, 염화티오닐 등과 반응시키고,
2) 제2단계 :
생성된 화합물을 티오시안산칼륨, 티오시안산나트륨, 티오시안산암모늄, 티오시안산납 등과 반응시키고,
3) 제3단계 :
생성된 화합물을 에틸메르캅탄과 반응시킨다.
화합물(Is) 및 (Ir)의 염으로서 적합한 것으로는 상기한 화합물(I)의 제약상 허용되는 염으로서 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
제1단계의 반응은 통상적으로 냉각하에, 실온에서, 또는 가온 또는 가열하에, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로포름, 염화메틸렌 등과 같이 반응에 악영향을 미치지 않는 통상의 용매 중에서 행한다.
제2단계 및 제3단계의 반응은 통상적으로 실온에서, 또는 가온 또는 가열하에, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 아세토니트릴 등과 같이 반응에 악영향을 미치지 않는 통상의 용매 중에서 행한다.
[방법 12]
목적화합물(It) 또는 그 염은 화합물(Is) 또는 그의 염을 에틸할로겐화물과 반응시켜서 제조할 수 있다.
화합물(It) 및 (Is)의 염으로서 적합한 것으로는 상기한 화합물(I)의 제약상 허용되는 염으로서 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
반응은 염기 존재하에 적합하게 행할 수 있으며, 적합한 염기의 예로는 방법 2의 설명에서 적합한 염기로서 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
반응은 통상적으로 냉각하에 또는 실온에서, 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등), 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등과 같이 반응에 악영향을 미치지 않는 통상의 용매 중에서 행한다.
[방법 13]
목적화합물(Iu) 또는 그 염은 화합물(It) 또는 그의 염을 히드록실아민 또는 그 염과 반응시켜서 제조할 수 있다.
화합물(Iu) 및 (It)의 염으로서 적합한 것으로는 상기 화합물(I)의 제약상 허용되는 염으로서 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
히드록실아민의 적합한 염으로는 방법 2의 설명에서 아민화합물의 적합한 염으로서 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
반응은 염기 존재하에 적합하게 행할 수가 있으며, 적합한 염기로는 방법 2의 설명에서 적합한 염기로서 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
반응은 통상적으로 실온에서, 또는 가온 또는 가열하에, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같이 반응에 악영향을 미치지 않는 통상의 용매 중에서 행한다.
[방법 14]
목적화합물(Iv) 또는 그 염은 화합물(Iu) 또는 그의 염을 산화시켜서 제조할 수 있다.
화합물(Iv) 및 (Iu)의 염으로서 적합한 것으로는 상기 화합물(I)의 제약상 허용되는 염으로서 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
이 반응은 방법 4와 실질적으로 동일한 방법으로 행한다.
[방법 15]
목적화합물(Iw) 또는 그의 염은 다음과 같은 두 단계로 제조할 수 있다.
(1) 제 1단계 :
화합물(Ii) 또는 그의 염을 할로겐(예, 염소, 브롬 등), 할로숙신이미드(예, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 등), 술푸릴클로라이드와 같은 할로겐화제와 반응시키고,
(2) 제2단계 :
생성된 화합물을 티오우레아와 반응시킨다.
제1단계의 반응은 냉각하에, 실온에서 또는 가온 또는 가열하에, 클로로포름, 염화메틸렌, 벤젠, 톨루엔/크실렌 등과 같이 반응에 악영향을 미치지 않는 통상의 용매 중에서 행한다.
반응은 과산화벤조일 등과 같은 반응개시제 존재하에 적합하게 행할 수 있다.
제2단계의 반응은 통상적으로 실온에서, 또는 가온 또는 가열하에, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라히드로푸란, 클로로포름 등과 같이 반응에 악영향을 미치지 않는 통상의 용매 중에서 행한다.
[방법 16]
목적화합물(Ix) 또는 그 염은 화합물(Iw) 또는 그의 염을 일반식 : R11-OH(여기에서 R11은 상기 정의한 바와 같음)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 반응시켜서 제조할 수 있다.
화합물(Ix) 및 (Iw)의 염으로서 적합한 것으로는 상기 화합물(I)의 제약상 허용되는 염으로서 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
적합한 반응성 유도체로는 산 무수물, 산 할로겐화물, 활성 에스테르, 활성 아미드 등이 포함될 수 있다.
반응은 염기존재 또는 부재하에 행할 수 있으며, 적합한 염기로는 방법 2의 설명에서 적합한 염기로서 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
반응은 통상적으로 냉각하에, 실온에서, 또는 가온 또는 가열하에, 테트라히드로푸란, 디옥산, 클로로포름, 염화메틸렌, 에틸 아세테이트 등과 같이 반응에 악영향을 미치지 않는 통상의 용매존재 또는 부재하에 행한다.
[방법 17]
목적화합물(Iy) 또는 그 염은 화합물(Ii) 또는 그의 염을 할로겐화제와, 이어서 피리딘과 반응시켜서 제조할 수 있다.
화합물(Iy) 및 (Ii)의 염으로서 적합한 것으로는 상기한 화합물(I)의 제약상 허용되는 염으로서 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
적합한 할로겐화제로는 방법 15중 제1단계의 설명에서 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
반응은 통상적으로 실온, 또는 가온 또는 가열하에, 염화메틸렌, 클로로포름, 디옥산, 메탄올, 에탄올 등과 같이 반응에 악영향을 미치지 않는 통상의 용매 중에서 행한다.
[방법 18]
목적화합물(Iz) 또는 그 염은 화합물(Ic) 또는 그의 염을 환원시켜서 제조할 수 있다.
화합물(Iz) 및 (Ic)의 염으로서 적합한 것으로는 상기 화합물(I)의 제약상 허용되는 염으로서 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
적합한 환원제로는 라네이 니켈, 수소화 알루미늄 리튬, 수소화 트리에톡시알루미늄 리튬, 수소화 트리에톡시알루미늄 나트륨, 수소화 알루미늄 디이소부틸 등이 포함될 수 있다.
반응은 통상적으로 실온, 또는 가온 또는 가열하에, 포름산수용액(라네이 니켈을 사용하는 경우에), 에테르, 테트라히드로푸란 등과 같이 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 행한다.
[방법 19]
목적화합물(I2b) 또는 그 염은 화합물(I2a) 또는 그의 염을 일반식 : Y=P(Ph)3의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다.
화합물(I2b) 및 (I2a)의 염으로서 적합한 것으로는 상기한 화합물(I)의 제약상 허용되는 염으로서 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
이 반응은 통상적으로 디메틸술폭시드, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트와 같은 용매, 또는 기타 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 행한다.
반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 통상적으로는 실온에서, 또는 가온 또는 가열하에 행한다.
[방법 20]
목적화합물(I2d) 또는 그 염은 화합물(I2c) 또는 그의 염을 일반식 : R12-SH(여기에서 R12는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다.
화합물(I2d) 및 (I2c)의 염으로서 적합한 것으로는 상기 화합물(I)의 제약상 허용되는 염으로서 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
반응은 통상적으로 냉각하에, 실온에서 또는 가온 또는 가열하에, 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등), 클로로포름, 염화메틸렌, 디옥산 등과 같이 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 행한다.
[방법 21]
목적화합물(I2f) 또는 그 염은 화합물(I2e) 또는 그의 염을 산화시켜서 제조할 수 있다.
화합물(I2f) 및 (I2e)의 염으로서 적합한 것으로는 상기 화합물(I)의 제약상 허용되는 염으로서 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
이 반응은 상기 방법 4와 실질적으로 동일한 방법으로 행한다.
[방법 22]
목적화합물(In) 또는 그의 염은 다음과 같은 3단계로 제조할 수 있다.
1) 제1단계 :
화합물(I2g)를 아질산 또는 그의 염과 반응시키고,
2) 제2단계 :
생성된 화합물을 O-에틸 디티오카르본산 칼륨과 반응시키고,
3) 제3단계 :
생성된 화합물을 염기 존재하에 가수분해시킨다.
화합물(In) 및 (I2g)의 염으로서 적합한 것으로는 상기 화합물(I)의 제약상 허용되는 염으로서 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
아질산의 적합한 염으로는 상기 화합물(I)의 제약상 허용되는 염으로서 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
제1단계 반응은 통상적으로 냉각하에, 또는 실온에서, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같이 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 행한다.
제2단계 반응은 통상적으로 실온에서, 또는 가온 또는 가열하에, 물, 메탄올, 프로판올 등과 같이 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 행한다.
제3단계 반응은 통상적으로 냉각하에, 실온에서 또는 가온하에, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같이 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 행한다.
적합한 염기로는 상기 방법 2의 설명에서 적합한 염기로서 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
[방법 23]
목적화합물(I2i) 또는 그 염은 화합물(I2h) 또는 그의 염을 가수분해시켜서 제조할 수 있다.
화합물(I2i) 및 (I2h)의 염으로서 적합한 것으로는 상기 화합물(I)의 제약상 허용되는 염으로서 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
가수분해는 산 또는 염기 존재하에 행하는 것이 적합하다.
산의 적합한 예로는 무기산(예, 염산, 브롬산, 황산 등), 유기산(예, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등) 및 산성 이온 교환수지가 포함될 수 있다.
염기의 적합한 예로는 방법 2의 설명에서 적합한 염기로서 예시한 것과 동일한 것이 포함될 수 있다.
가수분해는 비교적 온화한 조건하에, 냉각 또는 가온하에, 물, 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 아세톤, N, N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸 술폭시드 또는 그의 혼합물, 벤젠 또는 디에틸에테르 등과 같이 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 행한다. 이들 중 액체인 산 또는 염기가 또한 용매로서도 제공될 수 있다.
상기한 방법 1 내지 23에서, 목적화합물을 유리화합물로서 얻은 경우에, 목적화합물은 이들 유리화합물을 염기, 적합하기로는 방법 2의 설명에서 예시한 것과 동일한 것으로 처리하여 염으로서 얻을 수 있다.
출발 화합물(II) 및 그의 염은 신규한 것으로서, 예를 들면 이후 설명하는 제조예 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명에 의한 목적화합물, 알칸술폰아닐리드 유도체(I) 및 그의 제약상 허용되는 염은 신규 화합물들이며, 이 화합물들은 소염작용, 진통작용 및 해열작용을 갖으며, 인체 및 동물의 소염제(류머티스치료제, 관절염치료제를 포함함), 진통제 또는 해열제로서 유용하다.
이하, 목적화합물(I)의 유용성을 설명하기 위하여, 목적화합물(I) 중 대표적인 화합물의 약리학적 시험데이타를 나타내었다.
소염작용
시험 1 쥐에 있어서 보조약에 의해 유도된 관절염에 대한 효과
방법 :
군당 10마리의 스프라그-도울리(Sprague Dawley) 암컷쥐를 사용하였다. 액체 파라핀 0.05ml중에 현탁시킨 미코박테륨 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis, 균주 Aoyama B) 0.5mg의 투여량을 오른쪽 뒷발에 피하주사하였다. 미코박테리아 보조약의 주사로 국소 염증 병변(1차 부위)이 생성되었고, 이어서 10일 후 주사한 발과 주사하지 않는 발 모두에 2차 병변이 생성되었다. 보조약 주사건과 후의 발 모두에 대해서 부피의 차이가 관절염의 척도가 되었다. 약품을 1일 1회 23일 동안 계속해서 경구 투여하였다.
결과 :
Figure kpo00029
진통작용
시험 2 새앙쥐에 있어서 아세트산에 의해 유도된 통증에 대한 효과
방법 :
군당 10마리의 ddY 수컷 새앙쥐를 사용하였다. 새앙쥐에 0.6％ 아세트산 20ml/kg을 복강내 주사하여 통증을 발생시켰다. 아세트산 주사 후 3 내지 13분 사이에 동물을 관찰하고, 통증 발발의 총횟수를 기록하였다. 약품을 아세트산 주사 1시간 전에 경구 투여하였다. 처리동물에 있어서의 통증의 빈도수를 대조동물의 것과 비교하였다.
결과 :
Figure kpo00030
해열작용
시험 3
방법 :
군 당 10마리의 스프라그-도울리 수컷 쥐를 사용하였다. 5％ 양조 효모 현탁액 10ml/kg의 피하주사로 발열을 유도하였다. 약품을 효모 주사 4시간 후에 경구 투여하였다. 약품 투여후 1시간 및 2시간 째에 직장의 온도를 측정하고, 효모 주사 전과의 직장의 온도차이를 산출하였다.
결과 :
Figure kpo00031
소염작용
시험 4 쥐에 있어서 보조약에 의해 유도된 관절염에 대한 효과
방법 : 상기 시험 1의 것과 동일함.
결과 :
Figure kpo00032
진통작용
시험 5 쥐에 있어서 양조 효모에 의해 유도된 염증 통각과민증
방법 :
군당 10마리의 스프라그 도울리 수컷쥐를 사용했다. 0.5％ 메틸셀룰로오스 중에 현탁시킨 5％ 양조 효모 0.1ml를 쥐의 오른쪽 뒷발에 주사했다. 쥐의 발에 고통을 가해서 쥐가 발을 움츠리는 고통을 판독하여, 효모주사 3시간 후에 통증의 한계치를 측정했다.
약품을 효모 주사 2시간 후에 경구로 투여했다. 처리동물의 통증 한계치를 대조동물의 것과 비교했다.
결과 :
Figure kpo00033
본 발명에 의한 제약 조성물은 분제, 미세과립제, 과립제, 정제, 당의정, 마이크로캡슐제, 캡슐제, 좌약, 액체, 현탁액제, 에멀젼제, 시럽제 등과 같은 통상의 제형으로 사용할 수 있다. 필요에 따라서, 희석제 또는 붕해제(예, 슈크로오스, 락토오스, 전분, 결정형 셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 합성 규산알루미늄 등), 결합제(예, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리에틸렌글리콜 등), 착색제, 감미료, 윤활제(예, 스테아르산마그네슘 등) 등을 상기 조성물과 함께 조제할 수 있다.
본 발명에 의한 상기 조성물의 투여량은 환자의 연령, 체중, 상태 등에 따라 좌우되나, 일반적으로는 목적화합물(I) 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서 매일 50mg 내지 5g의 투여량, 적합하기로는 동일한 기준에 대해서 100mg 내지 500mg의 투여량으로 1일 1 내지 3회의 간격으로 경구 투여한다. 전형적인 단위투여량은 50mg, 100mg, 200mg, 500mg, 1g 등일 수 있으나, 이들은 단지 예시적인 것으로서, 여기에 한정되지 않는다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명한다.
[제조예 1]
테트라히드로푸란 300ml중의 p-아미노아세토페논 20g, 피리딘 11.7g과 요오도벤젠 이염화물 40g의 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 불용성 물질을 여과시킨 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 에탄올을 사용해서 결정화시켜서 4'-아미노-3'-클로로아세토페논의 무색결정 20.1g을 얻었다.
IR(뉴졸) : 3420, 3340, 3230, 1665, 1635, 1590 cm-1
[제조예 2]
물 4.3ml중에 용해시킨 아질산나트륨 1.63g의 용액을 0°내지 3℃에서 물 5.5ml중에 용해시킨 4'-아미노-3'-클로로아세토페논 2.5g과 진한 염산 5.5ml의 용액에 적가한 후, 용액을 0℃에서 15분 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 -5°내지 0℃에서 물 32ml중의 아질산나트륨 7.3g과 산화제일구리 0.76g의 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간, 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 클로로포름을 사용해서 추출시켰다. 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘을 사용해서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔 60g상에서 컬럼 크로마토그래피시켰다. 목적화합물을 함유하는 분획물을 모아서, 감압하에서 농축시켜서 3'-클로로-4'-니트로아세토페논의 담황색 결정 2.2g을 얻었다.
융점 : 47°내지 49℃
IR(뉴졸) : 1695, 1580, 1530, 1360 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.66(3H, s), 7.8-8.2(3H, m)
MASS(m/e) : 199(M＋), 184(베이스 피크)
[제조예 3]
크실렌 70ml 중의 3'-클로로-4'-니트로아세토페논 3g, 2,4-디플루오로페놀 2.4g과 탄산칼륨 2.5g의 혼합물을 150℃에서 14시간 동안 교반시켰다. 불용성 물질을 여과시킨 후, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 에탄올로 처리하여 3'-(2,4-디플루오로페녹시)-4'-니트로아세토페논의 결정 2.6g을 얻었다.
융점 : 96°내지 98℃
IR(뉴졸) : 1695, 1610, 1520, 1505 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.57(3H, s), 6.8-8.2(6H, m)
MASS(m/e) : 293(M＋), 278
[제조예 4]
에탄올 40ml와 물 20ml중의 3'-(2,4-디플루오로페녹시)-4'-니트로아세토페논 2.5g, 철 분말 2.5g과 염화암모늄 0.25g의 혼합물을 30분 동안 교반시키면서 환류시켰다. 불용성 물질을 여과시킨 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘을 사용해서 건조시키고, 농축시켜서 4'-아미노-3'-(2,4-디플루오로페녹시)아세토페논 분말 2.2g을 얻었다.
융점 : 113°내지 115℃
IR(뉴졸) : 3520, 3380, 1660, 1625, 1595, 1500 cm-1
[제조예 5]
테트라히드로푸란 150ml 중의 p-아미노프로피오페논 5g, 피리딘 2.7g과 요오도벤젠 이염화물 7.5g의 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 불용성 물질을 여과시킨 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름 중에 용해시키고, 아황산 수소나트륨 수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘을 사용해서 건조시키고, 농축시켜서 오일 8.8g을 얻었다. 이 오일을 용출제로서 클로로포름을 사용해서 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피시켰다. 목적화합물을 함유하는 분획물을 모아서, 감압하에 농축시켰다. 잔류 오일을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 처리하여 4'-아미노-3'-클로로프로피오페논의 담황색 결정 1.1g을 얻었다.
융점 : 79°내지 80℃
IR(뉴졸) : 3500, 3380, 1670, 1620, 1595 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.20(3H, t, J=7Hz), 2.88(2H, q, J=7Hz), 4.50(2H, 브로드 s), 6.72(1H, d, J=8Hz), 7.68(1H, dd, J =8Hz, 2Hz), 7.88(1H, d, J=2Hz)
MASS(m/e) : 183(M＋), 154(베이스 피크)
[제조예 6]
상기 제조예 2와 유사한 방법으로 3'-클로로-4'-니트로프로피오페논을 제조하였다.
IR(필름) : 1700, 1585, 1535 cm-1
[제조예 7]
상기 제조예 3과 유사한 방법으로 3'-(2, 4-디플루오로페녹시)-4'-니트로프로피오페논을 제조하였다.
융점 : 82°내지 85℃
IR(뉴졸) : 1700, 1610, 1525, 1505 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.20(3H, t, J=7Hz), 2.92(2H, q, J=7Hz), 6.8-8.1(6H, m)
[제조예 8]
상기 제조예 4와 유사한 방법으로 4'-아미노-3'-(2,4 -디플루오로페녹시)프로피오페논을 제조하였다.
IR(뉴졸) : 3530, 3390, 1660, 1630, 1595, 1570, 1505 cm-1
[제조예 9]
차아염소산 칼슘 21g의 수용액 200ml를 에탄올 27ml, 아세트산 27ml와 물 27ml 중세 용해시킨 p-시아노아세트아닐리드 12.5g의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 4일 동안 교반시키고, 클로로포름을 사용해서 추출시켰다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘을 사용해서 건조시킨 후, 농축시켜서 2'-클로로-4'-시아노아세트아닐리드 분말 12.5g을 얻었다.
에탄올 50ml중의 2'-클로로-4'-시아노아세트아닐리드 12.5g과 진한 염산 10ml의 혼합물을 30분 동안 환류시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 4N 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 pH 9로 조절한 후, 클로로포름을 사용해서 추출시켰다. 추출물을 농축시킨 후, 잔류물을 용출제로서 클로로포름을 사용해서 실라카겔 150g 상에서 컬럼 크로마토그래피시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획물을 모아서, 농축시켜서 4-아미노-3-클로로벤조니트릴의 분말 5.7g을 얻었다.
IR(뉴졸) : 3500, 3380, 2230, 1635, 1600, 1510, 1460 cm-1
[제조예 10]
상기 제조예 2와 유사한 방법으로 3-클로로-4-니트로벤조니트릴을 제조하였다.
IR(뉴졸) : 2250, 1570, 1535 cm-3
[제조예 11]
상기 제조예 3과 유사한 방법으로 3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤조니트릴을 제조하였다.
IR(뉴졸) : 2250, 1615, 1590, 1530, 1510 cm-1
[제조예 12]
상기 제조예 4와 유사한 방법으로 4-아미노-3-(2, 4-디플루오로페녹시)벤조니트릴을 제조하였다.
IR(뉴졸) : 3520, 3380, 2220, 1625, 1520, 1500 cm-1
[제조예 13]
tert. 부탄올 10ml 중의 3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤조니트릴 1g과 수산화칼륨 0.26g의 혼합물을 80℃에서 2분 동안 교반시켰다. 불용성 수산화칼륨을 여과시킨 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 묽은 황산 수용액으로 처리하여 3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤즈아미드의 담갈색 분말 1g을 얻었다.
융점 : 159°내지 163℃
IR(뉴졸) : 3530, 3400, 3200, 1680, 1615, 1590, 1535, 1505 cm-1
NMR(CDCl3＋CD3OD, δ) : 6.8-8.1(6H, m)
MASS(m/e) : 294(M＋)
[제조예 14]
에탄올 20ml와 물 10ml 중의 3-(2., 4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤즈아미드 1g, 철 분말 1g과 염화암모늄 0.1g의 혼합물을 1시간 동안 교반시키면서 환류시켰다. 불용성 물질을 여과시킨 후, 여액을 감압하에 농축시켜서 4-아미노-3-(2, 4-디플루오로페녹시)벤즈아미드의 담황색 결정 0.82g을 얻었다.
융점 : 171°내지 173℃
IR(뉴졸) : 3400, 3200, 1650, 1620, 1580, 1505, 1445 cm-1
[제조예 15]
물 5ml 중의 3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤조 니트릴 5g과 진한 황산 5ml의 혼합물을 170℃에서 30분 동안 교반시켰다. 여기에 빙수 80ml을 첨가한 후, 침전물을 여과시키고, 물로 세척한 후, 건조시켰다. 침전물 5g을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 감압하에 농축시킨 후, 잔류 오일을 헥산으로 처리하여 3-(2,4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤조산의 담갈색 결정 4.3g을 얻었다.
융점 : 182°내지 184℃
IR(뉴졸) : 1700, 1615, 1595, 1540, 1505 cm-1
[제조예 16]
벤젠 10ml 중의 3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤조산 1g과 오염화인 0.74g의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 벤젠을 감압하에 증발시켜서 오일로서 3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤조일 클로라이드 1.1g을 얻었다.
IR(필름) : 1750, 1610, 1535, 1505 cm-1
[제조예 17]
건조 에테르 15ml 중에 용해시킨 3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤조일 클로라이드 1.1g의 용액을 5℃ 내지 8℃에서 물 8ml와 에테르 5ml 중의 메틸아민(물 중의 40％) 교반 혼합물 2ml에 적가하였다. 이 혼합물을 5℃에서 30분 동안, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물 중의 침전물을 여과시키고, 물 및 에테르로 계속해서 세척하여 N-메틸-3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤즈 아미드의 담갈색 결정 0.88g을 얻었다.
융점 : 186°내지 188℃
IR(뉴졸) : 3350, 1650, 1615, 1590, 1505 cm-1
NMR(CDCl3＋CD3OD, δ) : 2.91(3H, s), 6.8-8.1(6H, m)
[제조예 18]
에탄올 20ml와 물 10ml 중의 N-메틸-3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤즈알데히드 0.85g, 철분말 0.8g과 염화 암모늄 80mg의 혼합물을 1시간 동안 교반시키면서 환류시켰다. 불용성 물질을 여과시킨 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 황산 마그네슘을 사용해서 건조시키고, 농축시켜서 N-메틸-4-아미노-3-2,4-디플루오로페녹시)벤즈아미드 분말 0.77g을 얻었다.
IR(뉴졸) : 3500, 3350, 3220, 1660, 1630, 1550, 1500 cm-1
[제조예 19]
에탄올 5ml 중의 3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤조산 1.0g과 황산 3방울의 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 에탄올 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 중탄산나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘을 사용해서 건조시킨 다음, 농축시켜서 에틸 3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤조에이트의 담갈색 침상물 1.1g을 얻었다.
융점 : 83°내지 85℃
IR(뉴졸) : 1720, 1620, 1525, 1505 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.37(3H, t, J=7Hz), 4.40(2H, q, J=7Hz), 6.7-8.1(6H, m).
[제조예 20]
상기 제조예 18과 유사한 방법으로 에틸 4-아미노-3-(2, 4-디플루오로페녹시)벤조에이트를 제조하였다.
IR(뉴졸) : 3530, 3400, 3230, 1690, 1630, 1605, 1520, 1510 cm-1
[제조예 21]
크실렌 70ml 중의 3'-클로로-4'-니트로아세토페논 3.0g, 페놀 2.5g과 탄산칼륨 4.0g의 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 불용성 물질을 여과시킨 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 오일상 잔류물 2.7g을 용출제로서 톨루엔을 사용하여 실리카겔 70g상에서 컬럼 크로마토그래피시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획물을 모아서, 감압하에 농축시켜서 4'-니트로-3'-페녹시아세토페논의 결정 1.7g을 얻었다.
융점 : 40°내지 47℃
IR(뉴졸) : 1690, 1610, 1580, 1520 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.55(3H, s), 6.8-8.1(8H, m)
[제조예 22]
상기 제조예 4와 유사한 방법으로 4'-아미노-3'-페녹시아세토페논을 제조하였다.
융점 : 47°내지 48℃
IR(뉴졸) : 3480, 3370, 1665, 1620, 1590, 1565 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.48(3H, s), 4.4(2H, 브로드 s), 6.7-7.8(8H, m)
[제조예 23]
상기 제조예 21과 유사한 방법으로 3'-(2-플루오로페녹시)-4'-니트로아세토페논을 제조하였다.
융점 : 79°내지 81℃
IR(뉴졸) : 1700, 1610, 1520, 1500 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.57(3H, s), 7.1-8.2(7H, m)
[제조예 24]
상기 제조예 4와 유사한 방법으로 4'-아미노-3'-2-플루오로페녹시)아세토페논을 제조하였다.
융점 : 90°내지 92℃
IR(뉴졸) : 3500, 3370, 1660, 1630, 1595, 1570, 1500 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.48(3H, s), 4.4(2H, 브로드 s), 6.7-7.7(7H, m)
MASS(m/e) : 245(M＋), 230(베이스 피크)
[제조예 25]
상기 제조예 21과 유사한 방법으로 3'-(4-플루오로페녹시)-4'-니트로아세노페논을 제조하였다.
융점 : 68°내지 72℃
IR(뉴졸) : 1700, 1610, 1590, 1520, 1500 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.57(3H, s), 6.9-8.1(7H, m)
[제조예 26]
상기 제조예 4와 유사한 방법으로 4'-아미노-3'-(4-플루오로페녹시)아세토페논을 제조하였다.
융점 : 74°내지 79℃
IR(뉴졸) : 3500, 3360, 3220, 1665, 1630, 1590, 1500 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.45(3H, s), 4.4(2H, 브로드 s), 6.8-7.8(7H, m)
[제조예 27]
상기 제조예 21과 유사한 방법으로 3'-(2-클로로페녹시)-4'-니트로아세토페논을 제조하였다.
융점 : 68°내지 69℃
IR(뉴졸) : 1690, 1610, 1580, 1530 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.55(3H, s), 7.0-8.2(7H, m)
[제조예 28]
상기 제조예 4와 유사한 방법으로 4'-아미노-3'-(2-클로로페녹시)아세토페논(오일)을 제조하였다.
IR(뉴졸) : 3500, 3360, 1660, 1620, 1590, 1520 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.45(3H, s), 4.4(2H, 브로드 s), 6.7-7.8(7H, m)
[제조예 29]
상기 제조예 21과 유사한 방법으로 3'-(4-클로로페녹시)-4'-니트로아세토페논을 제조하였다.
융점 : 72°내지 74℃
IR(뉴졸) : 1695, 1610, 1585, 1525 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.58(3H, s), 6.8-8.1(7H, m)
[제조예 30]
상기 제조예 4와 유사한 방법으로 4'-아미노-3'-(4-클로로페녹시)아세토페논(오일)을 제조하였다.
IR(필름) : 3500, 3380, 1665, 1620, 1590, 1515 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.45(3H, s), 4.3(2H, 브로드 s), 6.7-7.9(7H, m)
[제조예 31]
상기 제조예 21와 유사한 방법으로 3'-(2, 4-디클로로페녹시)-4-니트로아세토페논을 제조하였다.
융점 : 101°내지 103℃
IR(뉴졸) : 1700, 1610, 1520 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.58(3H, s), 6.9-8.1(6H, m)
[제조예 32]
상기 제조예 4와 유사한 방법으로 4'-아미노-3'-(2, 4-디클로로페녹시)아세토페논을 제조하였다.
융점 : 125°내지 126℃
IR(뉴졸) : 3500, 3370, 1660, 1630, 1595, 1570, 1520 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.47(3H, s), 6.7-7.7(6H, m)
[제조예 33]
테트라히드로푸란 8ml중에 용해시킨 3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤조일 클로라이드 2.2g의 용액을 5℃에서 물 10ml 중에 용해시킨 디메틸아민(물 중의 50％) 2ml의 교반 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 5℃에서 30분, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 클로로포름을 사용해서 추출시켰다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물 2.4g을 헥산과 에탄올의 혼합물을 첨가하여 응고시켜서 N, N-디메틸-3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤즈아미드의 담갈색 분말 2.0g을 얻었다.
융점 : 81°내지 83℃
IR(뉴졸) : 1630, 1610, 1590, 1530, 1505 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.90(3H, s), 3.03(3H, s), 6.8-8.0(6H, m)
MASS(m/e) : 322(M＋), 278(베이스 피크)
[제조예 34]
상기 제조예 21과 유사한 방법으로 4'-(2, 4-디플루오로페녹시)-3'-니트로아세토페논을 제조하였다.
융점 : 84°내지 85℃
IR(뉴졸) : 1695, 1620, 1575, 1540, 1505 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.60(3H, s), 6.8-7.4(4H, m), 8.10(1H, dd, J=9, 2Hz), 8.55(1H, d, J=2Hz)
[제조예 35]
상기 제조예 4와 유사한 방법으로 3'-아미노-4'-(2, 4-디플루오로페녹시)아세토페논을 제조하였다.
융점 : 108°내지 109℃
IR(뉴졸) : 3500, 3370, 1670, 1620, 1590, 1505 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.53(3H, s), 4.1(2H, 브로드 s), 6.5-7.5(6H, m)
[제조예 36]
물 3ml 중에 용해시킨 아질산나트륨 2g의 용액을 5℃에서 테트라히드로푸란 13ml와 물 27ml 중의 5-클로로-2-메틸-4-니트로아닐린 5g과 진한 염산 5.1ml의 혼합물에 적가하고, 이어서 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 실온에서 물 80ml 중의 시안화칼륨 7.3g과 황산제이구리 5 수화물 9.7g의 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트를 사용해서 추출시켰다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 농축시켜서 고상물 3.1g을 얻었다. 이 고상물을 용출제로서 클로로포름을 사용해서 실리카겔 60g상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜서 5-클로로-2-메틸-4-니트로벤조니트릴 결정을 얻었다.
[제조예 37]
상기 제조예 21과 유사한 방법으로 5-(2, 4-디플루오로페녹시)-2-메틸-4-니트로벤조니트릴을 제조하였다.
융점 : 95°내지 97℃
IR(뉴졸) : 2240, 1620, 1535, 1505 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.56(3H, s), 6.8-7.3(4H, m), 7.80(1H, s)
MASS(m/e) : 290(M＋)
[제조예 38]
상기 제조예 4와 유사한 방법으로 N, N-디메틸-4-아미노-3-(2, 4-디플루오로페녹시)벤즈아미드를 제조하였다.
융점 : 122°내지 124℃
IR(뉴졸) : 3500, 3320, 3210, 1635, 1615, 1575, 1500 cm-1
[제조예 39]
상기 제조예 4와 유사한 방법으로 2-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-트리플루오로메틸아닐린을 제조하였다.
IR(필름) : 3520, 3430, 1630, 1505 cm-1
[제조예 40]
상기 제조예 4와 유사한 방법으로 4-아미노-5-(2, 4-디플루오로페녹시)-2-메틸벤조니트릴을 제조하였다.
IR(뉴졸) : 3520, 3380, 2220, 1630, 1500 cm-1
[제조예 41]
크실렌 30ml 중의 3'-클로로-4'-니트로아세토페논 3g, m-클로로페놀 2.3g과 카르본산 칼륨 2.5g의 혼합물을 7시간 동안 교반 및 환류시켰다. 불용성 물질을 여과시킨 후, 여액을 10％ 수산화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 톨루엔을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜서 오일로서 3'-(3-클로로페녹시)-4'-니트로아세토페논 2.4g을 얻었다.
IR(필름) : 1695, 1585, 1530 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.58(3H, s), 6.8-8.2(7H, m)
[제조예 42]
상기 제조예 41과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
3'-(2, 5-디클로로페녹시)-4'-니트로아세토페논
융점 : 90°내지 94℃
IR(뉴졸) : 1700, 1610, 1580, 1530 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.60(3H, s), 7.0-8.2(6H, m)
[제조예 43]
에탄올 32ml와 물 16ml 중의 3'-(3-클로로페녹시)-4'-니트로아세토페논 2.4g, 철 분말 2.4g과 염화암모늄 0.24g의 혼합물을 1시간 동안 교반시키면서 환류시켰다. 불용성 물질을 여과시킨 후, 여액를 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 30ml 중에 용해시키고, 물 20ml로 세척한 후, 건조시키고, 농축시켜서 오일 4'-아미노-3'-(3-클로로페녹시)아세토페논 2.3g을 얻었다.
IR(필름) : 3500, 3370, 3220, 1660, 1620, 1580, 1520 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.50(3H, s), 4.4(2H, 브로드 s), 6.7-7.9(6H, m)
[제조예 44]
상기 제조예 43과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
4'-아미노-3'-(2, 5-디클로로페톡시)아세토페논, 오일
IR(뉴졸) : 3500, 3360, 1660, 1620, 1590 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.49(3H, s), 4.27(2H, s), 6.7-7.8(6H, m)
[제조예 45]
N, N-디메틸포름아미드 40ml 중의 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-2-메틸-1, 3-디옥솔란 4g과 포태슘 2, 6-디클로로페녹시드 4g을 150℃에서 10시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 물 200ml 중에 붓고, 에틸 아세테이트를 사용해서 추출시켰다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 농축시켜서 오일 5.8g을 얻었다. 이 오일을 용출제로서 톨루엔을 사용하여 실리카겔 100g 상에서 컬렁크로마토그래피에 의해 정제시켜서 프리즘 상으로서 2-[3-(2, 6-디클로로페녹시)-4-니트로페닐] -2-메틸-1, 3-디옥솔란 4.1g을 얻었다.
융점 : 90°내지 92℃
IR(뉴졸) : 1610, 1520, 1445 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.57(3H, s), 3.5-4.3(4H, m), 6.75(1H, d, J=2Hz), 7.1-8.2(5H, m)
[제조예 46]
아세톤 30ml 중의 2-[3-(2, 6-디클로로페녹시)-4-니트로페닐]-2-메틸-1, 3-디옥솔란 3.9g과 3N 염산 15ml의 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 물 50ml와 에틸 아세테이트 60ml를 첨가하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜서 3'-(2, 6-디클로로페녹시)-4'-니트로아세토페논의 무정형 분말 3.4g을 얻었다.
융점 : 131°내지 133℃
IR(뉴졸) : 1695, 1605, 1525 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.54(3H, s), 7.1-8.1(6H, m)
[제조예 47]
상기 제조예 43과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
4'-아미노-3'-(2, 6-디클로로페녹시)아세토페논
융점 : 153°내지 155℃
IR(뉴졸) : 3470, 3350, 1660, 1620, 1590 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.40(3H, s), 4.0(2H, 브로드 s), 6.7-7.6(6H, m)
[제조예 48]
상기 제조예 41과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
3'-(2-브로모페녹시)-4'-니트로아세토페논, 오일
IR(필름) : 1695, 1610, 1580, 1530 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.57(3H, s), 7.0-8.2(7H, m)
[제조예 49]
상기 제조예 43과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
4'-아미노-3'-(2-브로모페녹시)아세토페논, 오일
IR(필름) : 3500, 3370, 1660, 1620, 1590 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.47(3H, s), 4.4(2H, 브로드 s), 6.7-7.8(7H, m)
[제조예 50]
상기 제조예 41과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
3'-(2-메톡시페녹시)-4'-니트로아세토페논
융점 : 94°내지 96℃
IR(뉴졸) : 1695, 1610, 1520, 1495 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.52(3H, s), 3.77(3H, s), 6.9-8.1(7H, m)
[제조예 51]
상기 제조예 43과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
4'-아미노-3'-(2-메톡시페녹시)아세토페논
융점 : 126°내지 127℃
IR(뉴졸) : 3500, 3360, 1655, 1615, 1570, 1500 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.40(3H, s), 3.85(3H, s), 4.23(2H, s), 6.7-7.7(7H, m)
[제조예 52]
상기 제조예 41과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
3'-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-4'-니트로아세토페논, 오일
IR(필름) : 1695, 1605, 1530, 1480 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.58(3H, s), 6.9-8.2(6H, m)
[제조예 53]
상기 제조예 43과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
4'-아미노-3'-(2-클로로-4-플루오로페녹시)아세토페논
융점 : 117°내지 119℃
IR(뉴졸) : 3490, 3350, 1650, 1620, 1590, 1565 cm-1
[제조예 54]
상기 제조예 41과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
3-(2, 4-디클로로페녹시)-4-니트로벤조니트릴
융점 : 113°내지 116℃
IR(뉴졸) : 2250, 1610, 1590, 1580, 1520 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 7.0-7.7(5H, m), 8.05(1H, d, J=8Hz)
[제조예 55]
상기 제조예 43과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조하였다.
4-아미노-3-(2, 4-디클로로페녹시)벤조니트릴
융점 : 125°내지 126℃
IR(뉴졸) : 3500, 3390, 2210, 1630, 1600, 1520 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 4.5(2H, 브로드 s), 6.8-7.7(6H, m)
[제조예 56]
상기 제조예 4와 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
1-[4-아미노-3-(2, 4-디플루오로페녹시)벤조일]-4-메틸피페라진, 오일
IR(필름) : 3500, 3350, 3220, 1620, 1500 cm-1
[제조예 57]
상기 제조예 4와 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
4'-아미노-5'-(2, 4-디플루오로페녹시)-2'-메틸아세토페논.
융점 : 95°내지 99℃
IR(뉴졸) : 3480, 3380, 1650, 1620, 1560, 1505 cm-1
[제조예 58]
상기 제조예 4와 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조하였다.
2-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-(메틸티오)아닐린, 오일
[제조예 59]
상기 제조예 4와 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
N-메톡시-4-아미노-3-(2, 4-디플루오로페녹시)벤즈아미드, 오일
IR(필름) : 3500, 3350, 3200, 1660, 1620, 1570, 1500 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 3.74(3H, s), 3.9(2H, 브로드 s), 6.6-7.4(6H, m), 8.9(1H, 브로드 s)
[제조예 60]
벤젠 20ml 중의 3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-니트로 벤조산 2.1g과 오염화인 1.6g의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜서 3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤조일 클로라이드의 결정 2.2g을 얻었다. 벤젠 20ml 중에 용해시킨 3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤조일 클로라이드 2.2g의 용액을 벤젠 20ml 중의 염화알루미늄 2.4g의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름 중에 용해시키고, 묽은 염산 및 물로 연속해서 세척한 후, 황산 마그네슘을 사용해서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산과 에탄올의 혼합물로부터 재결정시켜서 3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤조페논의 결정 2.3g을 얻었다.
융점 : 72°내지 73℃
IR(뉴졸) : 1660, 1610, 1600, 1525, 1510 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 6.7-8.1(1H, m)
MASS(m/e) : 355(M＋)
[제조예 61]
상기 제조예 4와 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
4-아미노-3-(2, 4-디플루오로페녹시)벤조페논.
융점 : 110°내지 113℃
IR(뉴졸) : 3520, 3370, 1625, 1595, 1565, 1505 cm-1
[제조예 62]
상기 제조예 3과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
3'-(2, 3-디클로로페녹시)-4'-니트로아세토페논
융점 : 74°내지 78℃
IR(뉴졸) : 1690, 1605, 1570, 1520 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.58(3H, s), 6.9-8.2(6H, m)
[제조예 63]
상기 제조예 4와 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
4'-아미노-3'-(2, 3-디클로로페녹시)아세토페논
융점 : 102°내지 106℃
IR(뉴졸) : 3500, 3370, 1660, 1620, 1590 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.47(3H, s), 4.35(2H, s), 6.7-8.0(6H, m)
[제조예 64]
상기 제조예 45와 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조하였다.
2-메틸-2-[4-니트로-3-(2, 4, 6-트리클로로페녹시)페닐]-1, 3-디옥솔란
융점 : 121°내지 125℃
IR(뉴졸) : 1600, 1520, 1450 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.56(3H, s), 3.5-4.2(4H, m), 6.6-8.1(5H, m)
[제조예 65]
아세톤 15ml 중의 2-메틸-2-[4-니트로-3-(2, 4, 6-트리클로로페녹시)페닐]-1, 3-디옥솔란 1.7g 과 3N 염산 5ml의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 물 및 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜서 4'-니트로-3'-(2,4,6-트리클로로페녹시)아세토페논 분말 1.5g을 얻었다.
융점 : 135°내지 138℃
IR(뉴졸) : 1695, 1600, 1540 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.60(3H, s), 7.2-8.2(5H, m)
[제조예 66]
상기 제조예 4와 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
4'-아미노-3'-(2, 4, 6-트리클로로페녹시)아세토페논.
융점 : 183°내지 186℃
IR(뉴졸) : 3490, 3360, 1660, 1625, 1445 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.43(3H, s), 4.1(2H, 브로드 s), 6.7-7.6(5H, m)
[제조예 67]
상기 제조예 3과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
3'-(2-메틸티오페닐)-4'-니트로아세토페논
융점 : 84°내지 86℃
IR(뉴졸) : 1690, 1605, 1590, 1520 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.43(3H, s), 2.52(3H, s), 6.9-8.3(7H, m)
[제조예 68]
상기 제조예 4와 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
4'-아미노-3'-(2-메틸티오페녹시)아세토페논, 오일
IR(필름) : 3480, 3360, 1660, 1620, 1590, 1515 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.50(6H, s), 4.20(2H, s), 6.7-7.9(7H, m)
[제조예 69]
상기 제조예 3과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
3'-(2-메틸페녹시)-4'-니트로아세톤페논, 오일
IR(뉴졸) : 1695, 1605, 1580, 1530 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.25(3H, s), 2.52(3H, s), 6.8-8.2(7H, m)
[제조예 70]
상기 제조예 4와 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
4'-아미노-3'-(2-메틸페녹시)아세토페논, 오일
IR(필름) : 3500, 3370, 1660, 1620, 1590, 1520 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.30(3H, s), 2.44(3H, s), 4.15(2H, 브로드 s), 6.6-7.7(7H, m)
[제조예 71]
벤젠 10 ml 중의 3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤조산 1.5g과 오염화인 1.1g의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다.
이 혼합물을 감압하에 농축시켜서 3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤조일 클로라이드의 결정을 얻었다. 상기 염화물을 디클로로메탄 5ml 중에 용해시킨 용액을 0°내지 5℃에서 물 10ml와 디클로로메탄 5ml 중에 용해시킨 메톡실아민 염산염 0.85g과 중탄산나트륨 2.2g의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 1시간동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트를 사용해서 추출시켰다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 이소프로필 에테르를 사용해서 결정화시켜서 N-메톡시-3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤즈아미드의 담갈색 결정 1.29g을 얻었다.
융점 : 103°내지 105℃
IR(뉴졸) : 3250, 1660, 1615, 1590, 1530, 1505 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 3.76(3H, s), 6.8-8.0(6H, m), 9.49(1H, s)
[제조예 72]
상기 제조예 71과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
1-[3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤조일]-4-메틸피페라진
융점 : 75°내지 78℃
IR(뉴졸) : 1635, 1610, 1525, 1505 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.30(3H, s), 2.2-2.6(4H, m), 3.2-3.9(4H, m), 6.8-7.5(5H, m), 8.07(1H, d, J=8Hz)
MASS(m/e) : 377(M＋)
[제조예 73]
테트라히드로푸란 20ml 중의 4'-아미노-3'-(2, 4-디플루오로페녹시)아세토페논 1.7g 피리딘 0.52g과 요오도벤젠 이염화물 1.8g의 혼합물을 5℃에서 철야 교반시켰다. 이 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 중아황산나트륨 수용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 증발시켜서 분말상 4'-아미노-3'-클로로-5'(2, 4-디플루오로페녹시)아세토페논 1.5g을 얻었다.
융점 : 142°내지 144℃
IR(뉴졸) : 3500, 3400, 1670, 1610, 1565, 1505 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.43(3H, s), 4.85(2H, 브로드 s), 6.7-7.3(4H, m), 7.65(1H, d, J=2Hz)
MASS(m/e) : 297(M＋), 282
[제조예 74]
5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-4-니트로벤조니트릴 1.5g, 진한 황산 2ml와 물 2ml의 혼합물을 150℃에서 3시간동안 교반시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물 중에서 용해시켰다. 불용성 물질을 여과시켰다. 유기층을 분리하여, 물로 세척하고, 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨 후, 농축시켜서 분말상 5-(2, 4-디플루오로페녹시)-2-메틸-4-니트로벤조산 1.4g을 얻었다.
IR(뉴졸) : 3100, 1715, 1620, 1525, 1510 cm-1
[제조예 75]
벤젠 10ml 중의 5-(2, 4-디플루오로페녹시)-2-메틸-4-니트로벤조산 1.4g과 오염화인 1g의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압하에서 농축시켜서 오일상 5-(2, 4-디플루오로페녹시)-2-메틸-4-니트로벤조일 클로라이드 1.6g을 얻었다.
에테르 5ml중에 용해시킨 디에틸 말로네이트 0.88g과 에탄올 0.5ml의 용액을 실온에서 에테르 5ml 중에 용해시킨 마그네슘 132mg, 에탄올 0.2ml와 사염화탄소 0.3ml의 교반 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 30분 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물에 5℃에서 에테르 3ml 중에 용해시킨 5-(2, 4-디플루오로페녹시)-2-메틸-4-니트로벤조일 클로라이드 1.6g의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 1시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 10％ 황산 40ml 중에 붓고, 에틸아세테이트를 사용해서 추출시켰다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 농축시켜서 오일상 디에틸 5-(2, 4-디플루오로페녹시)-2-메틸-4-니트로벤조일말로네이트 2.1g을 얻었다.
IR(필름) : 1750, 1730, 1620, 1580, 1530, 1505 cm-1
아세트산 6ml와 물 5ml 중의 디에틸 5-(2, 4-디플루오로페녹시)-2-메틸-4-니트로벤조일말로네이트 2.1g과 황산 1ml의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸아세테이트를 사용해서 추출시켰다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 농축시켰다. 오일상 잔류물을 용출제로서 톨루엔과 에틸 아세테이트(10 : 1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 25g상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜서 5'-(2, 4-디플루오로페녹시)-2'-메틸-4'-니트로아세토페논의 결정 0.69g을 얻었다.
융점 : 110°내지 113℃
IR(뉴졸) : 1710, 1620, 1580, 1520, 1500 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.46(3H, s), 2.49(3H, s), 6.8-7.3(4H, m), 7.78(1H, s)
MASS(m/e) : 307(M＋)
[제조예 76]
물 46ml 중에 용해시킨 아질산나트륨 2.03g의 용액을 5°내지 7℃에서 물 16ml와 에탄올 16ml 중의 3-(2,4-디플루오로페녹시)-4-니트로아닐린 7g과 진한 염산 7.6ml의 교반 혼합물에 적가하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 20분 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 65℃에서 물 60ml 중에 용해시킨 포태슘 0-에틸 디티오카르보네이트 5.9g의 교반 용액에 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 65℃에서 20분 동안 교반시킨 후, 톨루엔을 사용해서 추출시켰다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘을 사용해서, 건조시킨 후, 농축시켜서 오일 8.6g을 얻었다.
오일을 메탄올 50ml 중의 수소화붕소나트륨 0.7g과 수산화칼륨 1.8g의 혼합물과 함께 5°내지 10℃에서 15분 동안 교반시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척한 후, 건조시키고, 증발 건조시켰다. 이 반응 혼합물을 10％ 황산으로 산성화시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에탄올과 헥산의 혼합물로 결정 결정화시켜서 3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-니트로티오페놀의 결정 4.1g을 얻었다.
IR(뉴졸) : 2570, 1610, 1595, 1575, 1510 cm-1
[제조예 77]
요오드화 메틸 2g을 메탄올 10ml과 물 10ml 중에 용해시킨 3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-니트로티오페놀 2g과 수산화칼륨 0.51g의 교반 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 20분 동안 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 50％ 메탄올로 세척한 후, 건조시켜서 2', 4'-디플루오로-5-메틸티오-2-니트로페닐 에테르 2g을 얻었다.
융점 : 56°내지 61℃
IR(뉴졸) : 1610, 1580, 1510 cm-1
[제조예 78]
톨루엔 20ml 중의 3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤조일 클로라이드 2.1g과 티오시안산 칼륨 2.8g의 혼합물을 철야 환류시켰다. 생성된 혼합물에 에틸 메르캅탄 2.6ml를 첨가하였다.
이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘을 통하여 건조시키고, 농축시켜서 결정 에틸 N-[3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤조일]디티오카르바메이트 2.2g을 얻었다.
융점 : 136°내지 138℃
IR(뉴졸) : 1700, 1610, 1590, 1500 cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.30(3H, t, J=7Hz), 3.24(2H, q, J=7Hz), 7.2-8.4(6H, m), 12.75(1H, 브로드 s)
MASS(m/e) : 336, 278
[제조예 79]
테트라히드로푸란 6.5ml 중에 용해시킨 요오드화 에틸 0.349ml의 용액을 테트라히드로푸란 33ml 중의 에틸 N-[3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤조일]디티오카르바메이트 1.5g과 수산화칼륨 285mg의 교반 혼합물에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름 중에 용해시키고, 물로 세척한 후, 황산마그네슘을 사용해서 건조시키고, 농축시켜서 황색 오일상으로 디메틸[3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤조일이미노]디티오카르보네이트 1.7g을 얻었다.
IR(뉴졸) : 1640, 1605, 1590, 1530, 1500 cm-1
[제조예 80]
히드록실아민 염산염 324mg과 디에틸[3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤조일이미노]디티오카르보네이트 1.6g을 메탄올 20ml 중에 용해시킨 나트륨 102mg의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름 중에 용해시키고, 물로 세척한 후, 황산마그네슘을 사용해서 건조시키고, 농축시켜서 황색 분말상 5-[3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-니트로페닐]-3-에틸티오-1, 2, 4-옥사디아졸 1.2g을 얻었다.
융점 : 103°내지 105℃
IR(뉴졸) : 1620, 1565, 1500 cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.40(3H, t, J=7Hz), 3.24(2H, q, J=7Hz), 7.1-8.5(6H, m)
MASS(m/e) : 379(M＋), 278
[제조예 81]
에탄올 20ml와 물 10ml 중의 5-[3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-니트로페닐]-3-에틸티오-1,2,4-옥사디아졸 1.18g, 철 분말 1.2g과 염화암모늄 0.12g의 혼합물을 50분 동안 교반시키면서 환류시켰다. 불용성 물질을 여과시킨 후, 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척한 후, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물 1.1g을 용출제로서 톨루엔과 에틸 아세테이트(20 : 1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 26g상에서 컬럼크로마토그래피에 의해 정제시켜서 담황색 분말상 S-에틸 4-아미노-3-(2, 4-디플루오로페녹시)벤조일이미노티오카르바메이트 0.68g을 얻었다.
IR(뉴졸) : 3500, 3400, 3310, 3150, 1610, 1550, 1500 cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.18(3H, t, J=7Hz), 2.95(2H, q, J=7Hz), 5.8(2H, s), 6.7-7.8(6H, m), 9.15(2H, 브로드 s)
MASS(m/e) : 351(M＋), 279, 248
[실시예 1]
피리딘 10ml 중의 4'-아미노-3'-(2, 4-디플루오로페녹시)아세토페논 2.2g과 염화메탄술포닐 0.96g의 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 피리딘을 감압하에 증발시킨 후, 생성된 오일을 묽은 염산으로 처리하여 결정 2.8g을 얻었다. 이 결정을 에탄올로 재결정시켜서 4'-아세틸-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드의 담황색 결정 2.3g을 얻었다.
융점 : 117°내지 118℃
IR(뉴졸) : 3220, 1685, 1605, 1590, 1505, 1345 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.50(3H, s), 3.11(3H, s), 6.7-7.8(7H, m)
MASS(m/e) : 341(M＋), 326, 262
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물들을 제조하였다.
[실시예 2]
4'-프로피오닐-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드
융점 : 107°내지 109℃
IR(뉴졸) : 3240, 1675, 1610, 1505, 1445, 1350 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.17(3H, t, J=7Hz), 2.89(2H, q, J=7Hz), 3.12(3H, s), 6.8-7.8(7H, m)
MASS(m/e) : 335(M＋), 326(베이스 피크)
[실시예 3]
4'-시아노-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드
융점 : 185°내지 187℃
IR(뉴졸) : 3330, 2250, 1610, 1585, 1510 cm-1
NMR(CDCl3＋CD3OD, δ) : 3.14(H, s), 6.9-7.8(6H, m)
[실시예 4]
피리딘 5ml 중의 4-아미노-3-(2, 4-디플루오로페녹시)벤즈아미드 0.82g과 메탄술포닐 클로라이드 0.39g의 혼합물을 5℃에서 15분 동안, 실온에서, 30분 동안 교반시켰다. 피리딘을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 묽은 염산 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘을 사용해서 건조시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물(1.1g)을 용출제로서 톨루엔과 에틸 아세테이트(1 : 2)혼합물을 사용하여 실리카겔 20g상에서 컬럼크로마토그래피 시켰다. 목적 혼합물을 함유하는 분획물을 모으고, 농축시켜 무색 결정으로서 3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-(메탄술폰아미드)벤즈아미드 0.74g을 얻었다.
융점 : 147°내지 150℃
IR(뉴졸) : 3460, 3280, 3170, 1680, 1615, 1585, 1505 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 3.10(3H, s), 5.94(2H, 브로드 s), 6.8-7.9(7H, m)
MASS(m/e) : 342(M＋베이스 피크)
[실시예 5]
피리딘 5ml 중의 N-메틸-4-아미노-3-(2, 4-디플루오로페녹시)벤즈아미드 0.77g과 메탄술포닐 클로라이드 314mg의 혼합물을 5℃에서 30분 동안, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 피리딘을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 묽은 염산 및 염화나트륨 포화수용액으로 계속해서 세척하고, 황산마그네슘을 사용해서 건조시킨 다음, 농축시켜서 시럽 1g을 얻었다. 이 시럽을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로 결정화시켜서 무색 침상물로서 N-메틸-3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-(메탄술폰아미도)벤즈아미드 0.79g을 얻었다.
융점 : 137°내지 139℃
IR(뉴졸) : 3460, 3270, 1650, 1615, 1550, 1505 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.92(3H, d, J=5Hz), 3.06(3H, s), 6.05(1H, 브로드 s), 6.7-7.7(7H, m)
MASS(m/e) : 356(M＋, 베이스 피크), 326, 277
[실시예 6]
상기 실시예 5와 유사한 방법으로 에틸 3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-(메탄술폰아미도)벤조에이트를 제조하였다.
융점 : 111°내지 113℃
IR(뉴졸) : 3250, 1715, 1610, 1590, 1505 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.33(3H, t, J=7Hz), 3.10(3H, s), 4.32(2H, q, J=7Hz), 6.7-8.0(7H, m)
MASS(m/e) : 371(M＋), 326, 292(베이스 피크)
[실시예 7]
에탄올 20ml 중의 4'-아세틸-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드 1.5g, 히드록실아민 염산염 0.31g과 피리딩 0.35g의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 물로 처리하여 백색 분말 1.54g을 얻었다. 이 분말을 에탄올과 물의 혼합물로 재결정시켜서 담황색 침상물로서 2'-(2, 4-디플루오로페녹시)-4'-[1-(히드록시이미노)에틸]메탄술폰아닐리드 1.4g을 얻었다.
융점 : 150°내지 151℃
IR(뉴졸) : 3300, 1610, 1580, 1510 cm-1
NMR(CDCl3＋CD3OD, δ) : 2.17(3H, s), 3.07(3H, s), 6.7-7.7(6H, m)
MASS(m/e) : 356(M＋), 277(베이스 피이크)
[실시예 8]
아세트산 8ml 중의 4'-시아노-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드 1.3g과 진한 염산 13ml의 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 침전물을 여과시키고, 물로 세척한 후, 건조시키고, 에틸 아세테이트와 핵산의 혼합물로부터 재결정시켜서 3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-(메탄술폰아미도)벤조산의 결정 0.72g을 얻었다.
융점 : 167°내지 169℃
IR(뉴졸) : 3300, 1710, 1615, 1510 cm-1
NMR(CDCl3＋CD3OD; δ) : 3.17(3H, s), 6.9-8.0(6H, m)
MASS(m/e) : 343(M＋), 264(베이스 피이크)
[실시예 9]
피리딘 10ml 중의 4'-아미노-3'-페녹시아세토페논 0.96g과 메탄술포닐 클로라이드 0.58g의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 빙수 중에 붓고, 에틸 아세테이트를 사용해서 추출시켰다. 추출물을 2N 염산으로 세척하고, 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물 1.4g을 용출제로서 톨루엔과 에틸 아세테이트(20 : 1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 40g상에서 컬럼크로마토그라피 시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획물을 모으고, 감압하에서 농축시켜서 결정 1.15g을 얻었다. 이 결정을 에탄올과 물(1 : 1)의 혼합물로 재결정시켜서 침상물로서 4'-아세틸-25'페녹시메탄술폰아닐리드 0.98g을 얻었다.
융점 : 113°내지 114℃
IR(뉴졸) : 3250, 1690, 1610, 1505 cm-1
NMR(CDCl3δ) : 2.49(3H, s), 3.07(3H, s), 6.9-7.8(9H, m)
MASS(m/e) : 305(M＋), 226(베이스 피크)
[실시예 10]
상기 실시예 9와 유사한 방법으로 4'-아세틸-2'-(2-플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드를 제조하였다.
융점 : 92°-94℃
IR(뉴졸) : 3220, 1680, 1600, 1585, 1520, 1500 cm-1
NMR(CDCl3,δ) : 2.50(3H, s), 3.11(3H, s), 7.1-7.8(8H, m)
MASS(m/e) : 323(M＋), 308, 244
[실시예 11]
상기 실시예 9와 유사한 방법으로 4'-아세틸-2'-(4-플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드를 제조하였다.
융점 : 95°-96℃
IR(뉴졸) : 3250, 1680, 1605, 1500 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.49(3H, s), 3.10(3H, s), 6.9-7.7(8H, m)
MASS(m/e) : 323(M＋), 244
[실시예 12]
상기 실시예 9와 유사한 방법으로 4'-아세틸-2'-(2- 클로로페녹시)메탄술폰아닐리드를 제조하였다.
융점 : 102°내지 103℃
IR(뉴졸) : 3350, 1675, 1605, 1580, 1500 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.50(3H, s), 3.12(3H, s), 7.0-7.9(8H, m)
MASS(m/e) : 339(M＋), 324, 225(베이스 피크)
[실시예 13]
상기 실시예 9와 유사한 방법으로 4'-아세틸-2'-(4-클로로페녹시)메탄술폰아닐리드를 제조하였다.
융점 : 103°내지 104℃
IR(뉴졸) : 3150, 1675, 1605, 1575, 1510, 1485 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.50(3H, s), 3.08(3H, s), 6.9-7.8(8H, m)
MASS(m/e) : 339(M＋), 324, 225(베이스 피크)
[실시예 14]
상기 실시예 9와 유사한 방법으로 4'-아세틸-2'-(2, 4-디클로로페녹시)메탄술폰아닐리드를 제조하였다.
융점 : 119°내지 121℃
IR(뉴졸) : 3300, 1680, 1610, 1580, 1500 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.50(3H, s), 3.11(3H, s), 7.0-7.8(7H, m)
MASS(m/e) : 373(M＋), 358, 259(베이스 피크)
[실시예 15]
상기 실시예 9와 유사한 방법으로 N, N-디메틸-3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-(메탄술폰아미도)벤즈아미드를 제조하였다.
융점 : 165°내지 167℃
IR(뉴졸) : 3100, 1630, 1580, 1505, 1490 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 3.00(3H, s), 3.12(3H, s), 6.7-7.8(7H, m)
MASS(m/e) : 370(M＋), 326(베이스 피크)
[실시예 16]
에탄올 20ml 중의 4'-아세틸-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드 1.3g, 메톡실아민 염산염 0.32g과 피리딘 0.31g의 혼합물을 교반시키면서 1시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 물로 처리하여 결정 1.4g을 얻었다. 이 결정을 에탄올로 재결정시켜서 2'(2, 4-디플루오로페녹시)-4'-[1-(메톡시이미노)에틸]메탄술폰아닐리드 1.2g을 얻었다.
융점 : 118°내지 120℃
IR(뉴졸) : 3300, 1615, 1510 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.12(3H, s), 3.07(3H, s), 3.93(3H, s), 6.8-7.8(7H, m)
MASS(m/e) : 370(M＋), 291(베이스 피크)
[실시예 17]
상기 실시예 9와 유사한 방법으로 4'-아세틸-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)에탄술폰아닐리드를 제조하였다.
융점 : 103°내지 105℃
IR(뉴졸) : 3200, 1680, 1605, 1585, 1500 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.40(3H, t, J=7.5Hz), 2.49(3H, s), 3.24(2H, q, J=7.5Hz), 6.8-7.9(7H, m)
MASS(m/e) : 355(M＋), 262
[실시예 18]
피리딘 20ml 중의 4'-아미노-3'-(2, 4-디플루오로페녹시)아세토페논 2.0g과 디메틸술파모일 클로라이드 11g의 혼합물을 80℃에서 11시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 2N 염산 수용액 200ml중에 붓고, 에틸 아세테이트를 사용해서 추출시켰다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 톨루엔과 에틸 아세테이트(20 : 1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 100g상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 에탄올과 물(2 : 1)의 혼합물 15ml로부터 재결정시켜서 프리즘상의 3'-(2, 4-디플루오로페녹시)-4'-(디메틸술파모일아미노)아세토페논 0.94g을 얻었다.
융점 : 80°내지 82℃
IR(뉴졸) : 3280, 1680, 1610, 1510 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.50(3H, s), 2.91(6H, s), 6.8-7.7(7H, m)
MASS(m/e) : 370(M＋), 262
[실시예 19]
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 5'-아세틸-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드를 제조하였다.
융점 : 142°내지 143℃
IR(뉴졸) : 3240, 1680, 1610, 1590, 1500 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.56(3H, s), 3.10(3H, s), 6.72(1H, d, J=9Hz), 6.9-7.4(4H, m), 7.73(1H, dd, J=9,2Hz), 8.30(1H, d, J=2Hz)
MASS(m/e) : 341(M＋), 326, 262
[실시예 20]
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 4'-시아노-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)-5'-메틸메탄술폰아닐리드를 제조하였다.
융점 : 193°내지 194℃
IR(뉴졸) : 3250, 2230, 1615, 1580, 1505 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.53(3H, s), 3.16(3H, s), 6.8-7.7(6H, m)
MASS(m/e) : 338(M＋), 259(베이스 피크)
[실시예 21]
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
4'-아세틸-2'-(2, 5-디클로로페녹시)메탄술폰아닐리드, 담황색 침상물
융점 : 175°내지 177℃
IR(뉴졸) : 3230, 1670, 1605, 1580, 1500 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.52(3H, s), 3.12(3H, s), 7.0-7.8(7H, m)
[실시예 22]
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
4'-아세틸-2'-(2, 6-디클로로페녹시)메탄술폰아닐리드
융점 : 155°내지 156℃
IR(뉴졸) : 3220, 1675, 1605, 1500 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.49(3H, s), 3.12(3H, s), 7.0-7.9(7H, m)
MASS(m/e) : 373(M＋), 259
[실시예 23]
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
4'-아세틸-2'-(2-브로모페녹시)메탄술폰아닐리드
융점 : 95°내지 96℃
IR(뉴졸) : 3200, 1670, 1610, 1580, 1500 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.50(3H, s), 3.12(3H, s), 7.0-7.9(8H, m)
MASS(m/e) : 383(M＋), 225
[실시예 24]
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
4'-아세틸-2'-(2-메톡시페녹시)메탄술폰아닐리드
융점 : 160°내지 161℃
IR(뉴졸) : 3280, 1675, 1605, 1500 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.48(3H, s), 3.02(3H, s), 3.78(3H, s), 6.8-7.8(7H, m)
MASS(m/e) : 335(M＋), 225
[실시예 25]
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
4'-아세틸-2'-(2-클로로-4-플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드
융점 : 96°내지 98℃
IR(뉴졸) : 3230, 1680, 1605, 1580, 1515 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.50(3H, s), 3.13(3H, s), 7.0-7.8(7H, m)
MASS(m/e) : 357(M＋), 342, 243
[실시예 26]
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
4'-시아노-2'-(2, 4-디클로로페녹시)메탄술폰아닐리드
융점 : 164°내지 165℃
IR(뉴졸) : 3320, 2230, 1610, 1510 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 3.14(3H, s), 6.8-7.9(7H, m)
MASS(m/e) : 356(M＋), 242
[실시예 27]
피리딘 10ml 중의 4-아미노-3-(2, 4-디플루오로페녹시)벤조페논 2.1g과 염화 메탄술포닐 0.77g의 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 피리딘을 감압하에 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 묽은 염산 및 물로 계속해서 세척한 다음, 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물 2g을 메탄올 20ml 중에 용해시키고, 수산화나트륨 0.2g으로 처리하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 에탄올로 응고시켜서 담황색 분말로서 2'-(2, 4-디플루오로페녹시)-4'-벤조일메탄술폰아닐리드 나트륨염 1.5g을 얻었다.
융점 : 160°내지 170℃ (분해)
IR(뉴졸) : 3450(브로드), 1640, 1590, 1500 cm-1
NMR(D2O, δ) : 2.94(3H, s), 6.6-7.4(11H, m)
[실시예 28]
75％ 포름산 40ml 중의 4'-시아노-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드 1.5g과 라네이 니켈 1.5g의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 여과시킨 후, 여액을 농축건조시켰다. 잔류물을 에탄올로 재결정시켜서 담황색 침상물로서 2'-(2, 4-디플루오로페녹시)-4'-포르밀메탄술폰아닐리드 1.4g을 얻었다.
융점 : 156°내지 157℃
IR(뉴졸) : 3300, 1690, 1605, 1505 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 3.17(3H, s), 6.7-7.9(7H, m), 9.84(1H, s)
MASS(m/e) : 327(M＋), 248
[실시예 29]
에탄올 5ml 중의 4'-아세틸-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드 1.5g과 tert-부틸 아미노옥시 아세테이트 0.71g의 혼합물을 13시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척한 후, 황산 마그네슘을 사용해서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류 오일을 에테르 중에 현탁시킨 후, 불용성 물질을 여과시켰다. 여액을 농축시켜서 유상물로서 4'-[1-(tert-부틸옥시카르보닐메톡시이미노)에틸]-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드 2.6g을 얻었다.
IR(필름) : 3250, 1745, 1615, 1580, 1510 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.44(9H, s), 2.20(3H, s), 3.05(3H, s), 4.53(2H, s), 6.8-7.7(7H, m)
[실시예 30]
디클로로메탄 50ml 중에 용해시킨 4'-[1-(tert-부틸옥시카르보닐메톡시이미노)에틸]-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드 2.6g, 아니솔 2ml와 트리플루오로 아세트산 6ml의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 중탄산나트륨 수용액 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수용액 층을 염산으로 산성화시키고, 에틸아세테이트를 사용해서 추출시켰다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 재결정시켜서 담황색 분말로서 4'-[1-(카르복시메톡시이미노)에틸]-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드 1.5g을 얻었다.
융점 : 174°내지 175℃
IR(뉴졸) : 3370, 1730, 1705, 1620, 1505 cm-1
NMR(CDCl3＋CD3OD, δ) : 2.22(3H, s), 3.06(3H, s), 4.67(2H, s), 6.8-7.7(6H, m)
MASS(m/e) : 414(M＋)
[실시예 31]
디메틸술폭시드 10ml 중의 2'-(2, 4-디플루오로페녹시)-4'-포르밀메탄술폰아닐리드 2.3g과 트리페닐포스포르아닐리덴아세톤 2.3g의 혼합물을 80℃에서 13시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 냉각시킨 후, 여기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 물로 세척한 다음, 이어서 건조시켰다. 에틸 아세테이트층을 증말 건조시킨 후, 잔류물을 용출제로서 클로로포름과 메탄올(200 : 1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 80g상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 추가로 에탄올로 재결정시켜서 담황색 침상물로서 2'-(2, 4-디플루오로페녹시)-4'-(3-옥소-1-부테닐)메탄술폰아닐리드 1.0g을 얻었다.
융점 : 130°내지 132℃
IR(뉴졸) : 3230, 1645, 1575, 1510 cm-1
NMR(CDCl3δ) : 2.33(3H, s), 3.10(3H, s), 6.50(1H, d, J=16Hz), 6.8-7.8(8H, m)
MASS(m/e) : 367(M＋), 288(베이스 피크)
[실시예 32]
수소화 붕소 나트륨 0.18g을 실온에서 메탄올 25ml 중에 용해시킨 4'-아세틸-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드 1.34g의 용액에 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 아세트산 1ml로 처리한 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, 황산 마그네슘을 사용해서 건조시켰다. 에틸 아세테이트층을 증발 건조시킨 후, 잔류물을 에탄올과 물의 혼합물로 재결정시켜서 담황색 프리즘상으로서 2'-(2, 4-디플루오로페녹시)-4'-(1-히드록시에틸)메탄술폰아닐리드 0.97g을 얻었다.
융점 : 103°내지 105℃
IR(뉴졸) : 3480, 1615, 1585, 1500 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.37(3H, d, J=6Hz), 2.10(1H, d, J=4Hz), 3.00(3H, s), 4.6-4.9(1H, m), 6.7-7.7(7H, m)
MASS(m/e) : 343(M＋), 328, 222
[실시예 33]
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
4'-아세틸-2'-(3-클로로페녹시)메탄술폰아닐리드, 오일
상기 오일 2.4g을 10％ 수산화나트륨 수용액 20ml 중에서 응고시켜서 4'-아세틸-2'-(3-클로로페녹시)메탄술폰아닐리드 나트륨 염의 분말 2.3g을 얻었다.
융점 : 290°내지 300℃ (분해)
IR(뉴졸) : 1660, 1590, 1550 cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 2.34(3H, s), 2.52(3H, s), 6.7-7.8(7H, m)
[실시예 34]
상기 실시예 1 및 33과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
4'-아세틸-2'-(2, 3-디클로로페녹시)메탄술폰아닐리드 나트륨염
융점 : 162°내지 170℃ (분해)
IR(뉴졸) : 1665, 1590, 1550, 1500 cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 2.40(3H, s), 2.55(3H, s), 6.55(1H, dd, J=6, 5Hz), 7.1-7.8(5H, m)
[실시예 35]
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
4'-아세틸-2'-(2, 4, 6-트리클로로페녹시)메탄술폰아닐리드
융점 : 199°내지 201℃
IR(뉴졸) : 3370, 1680, 1610, 1510 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.50(3H, s), 3.12(3H, s), 7.0-7.9(4H, m), 7.43(2H, s)
MASS(m/e) : 407(M＋), 392, 293
[실시예 36]
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
4'-아세틸-2'-(2-메틸티오페녹시)메탄술폰아닐리드
융점 : 122°내지 125℃
IR(뉴졸) : 3280, 1670, 1600, 1500 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.43(3H, s), 2.50(3H, s), 3.02(3H, s), 6.9-7.8(8H, m)
MASS(m/e) : 351(M＋), 225, 148
[실시예 37]
디클로로메탄 12ml 중에 용해시킨 80％ m-클로로과 벤조산 0.77g의 용액을 5℃에서 디클로로메탄 12ml중에 용해시킨 4'-아세틸-2'-(2-메틸티오페녹시)메탄술폰아닐리드 1.2g의 교반 용액에 적가하였다. 이 용액을 5°내지 10℃에서 1시간 동안 교반시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액 15ml로 세척한 후, 황산 마그네슘을 사용해서 건조시키고, 농축시켰다. 오일상 잔류물 1.4g을 에탄올로 재결정시켜서 4'-아세틸-2'-(2-메틸술피닐페녹시)메탄술폰아닐리드의 결정 0.77g을 얻었다.
융점 : 113°내지 116℃
IR(뉴졸) : 1690, 1610, 1580, 1505 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.57(3H, s), 2.98(3H, s), 3.00(3H, s), 6.8-7.9(7H, m), 8.98(1H, S)
MASS(m/e) : 367(M＋), 270, 225
[실시예 38]
아세트산 7ml 중에 용해시킨 4'-아세틸-2'-(2-메틸티오페녹시)메탄술폰아닐리드 1.2g의 교반 용액에 30％ 과산화수소 1ml를 적가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 여기에 에탄올 10ml를 첨가한 후, 침전물을 여과시키고, 에탄올로 세척하여 무색 침상물로서 4'-아세틸-2'-(2-메틸술포닐페녹시)메탄술폰아닐리드 1.1g을 얻었다.
융점 : 189°내지 191℃
IR(뉴졸) : 3290, 1680, 1610, 1580, 1510 cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 2.50(3H, s), 3.15(3H, s), 3.43(3H, s), 7.0-8.1(7H, m), 9.9(1H, s)
MASS(m/e) : 383(M＋), 225
MASS(m/e) : 383370(M＋), 225
[실시예 39]
상기 실시예 1 및 33과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
4'-아세틸-2'-(2-메틸페녹시)메탄술폰아닐리드 나트륨염
융점 : 150°내지 160℃ (분해)
IR(뉴졸) : 3450, 1650, 1590, 1550, 1495 cm-1
NMR(D2O, δ) : 2.20(3H, s), 2.38(3H, s), 3.00(3H, s), 6.8-7.8(7H, m)
[실시예 40]
에탄올 20ml 중의 4'-아세틸-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드 1.5g, 세미카르바지드 염산염 0.5g과 피리딘 0.35g의 혼합물을 2시간 동안 교반 및 환류시켰다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 처리하고, 여과시킨 후, 메탄올로 재결정시켜서 분말상 3'-(2, 4-디플루오로페녹시)-4'-메탄술폰아미도아세토페논 세미카르바존 1.1g을 얻었다.
융점 : 187°내지 189℃
IR(뉴졸) : 3500, 3200, 1710, 1580, 1505 cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 2.10(3H, s), 3.04(3H, s), 6.33(2H, s), 6.9-7.7(6H, m), 9.26(1H, s), 9.43(1H, s)
MASS(m/e) : 398(M＋)
[실시예 41]
상기 실시예 40과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
3'-(2, 4-디플루오로페녹시)-4'-메탄술폰아미도아세토페논 티오세미카르바존
융점 : 219°내지 220℃
IR(뉴졸) : 3480, 3360, 3200, 1590, 1500 cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 2.22(3H, s), 3.07(3H, s), 7.0-8.4(8H, m), 9.57(1H, s), 10.20(1H, s)
MASS(m/e) : 414(M＋), 398, 339
[실시예 42]
상기 실시예 40과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
2'-(2, 4-디플루오로페녹시)-4'-(히드록시이미노메틸)메탄술폰아닐리드
융점 : 155°내지 157℃
IR(뉴졸) : 3300, 1610, 1505 cm-1
NMR(CDCl3,δ) : 3.10(3H, s), 5.7(1H, 브로드 s), 6.8-7.8(7H, m), 8.00(1H, s)
MASS(m/e) : 342(M＋), 263
[실시예 43]
상기 실시예 40과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
2'-(2, 4-디플루오로페녹시)-4'-(메톡시이미노메틸)메탄술폰아닐리드
융점 : 110°내지 112℃
IR(뉴졸) : 3400, 1620, 1510 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 3.07(3H, s), 3.93(3H, s), 6.8-7.8(7H, m), 7.93(1H, s)
MASS(m/e) : 356(M＋), 277
[실시예 44]
상기 실시예 40과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
2'-(2, 4-디플루오로페녹시)-4'-(1-에톡시이미노메틸)메탄술폰아닐리드
융점 : 114°내지 116℃
IR(뉴졸) : 3250, 1610, 1505 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.24(3H, t, J=7Hz), 2.11(3H, s), 3.03(3H, s), 4.17(2H, q, J=7Hz), 6.8-7.8(7H, m)
MASS(m/e) : 384(M＋), 305
[실시예 45]
에탄올 21ml와 물 32ml 중의 4'-시아노-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드 1.5g, 히드록실아민 염산염 0.8g과 탄산나트륨 1.2g의 혼합물을 13시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 묽은 염산을 첨가해서 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트를 사용해서 추출시켰다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 톨루엔과 에틸 아세테이트(1 : 1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 40g상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜서 무색 결정으로서 3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-(메탄술폰아미도)벤즈아미독심 1.0g을 얻었다.
융점 : 174°내지 175℃
IR(뉴졸) : 3500, 3425, 3300, 1650, 1610, 1590, 1510 cm-1
NMR(CDCl3－CD3OD, δ) : 3.07(3H, s), 6.8-7.8(6H, m)
MASS(m/e) : 357(M＋), 278
[실시예 46]
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
N-메톡시-3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-(메탄술폰아미도)벤즈아미드
융점 : 125°내지 127℃
IR(뉴졸) : 3150, 1635, 1580, 1500 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 3.12(3H, s), 3.84(3H, s), 6.8-7.8(8H, m)
MASS(m/e) : 372(M＋), 342, 326
[실시예 47]
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
1-[3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-(메탄술폰아미도)벤조일]-4-메틸피페라진
융점 : 159°내지 160℃
IR(뉴졸) : 1625, 1575, 1500 cm-1
NMR(CDCl3－CD3OD, δ) : 2.35(3H, s), 2.3-2.6(4H, m), 3.10(3H, s), 3.4-3.8(4H, m), 6.7-7.8(6H, m)
MASS(m/e) : 4.25(M＋)
[실시예 48]
디메틸 술폭시드 10ml 중의 3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4'-포르밀메탄술폰아닐리드 2g과 α-트리페닐포스포르아닐리덴-r-부틸로락톤 2.2g의 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 물로 세척한 후, 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용출체로서 톨루엔과 에틸 아세테이트(1 : 1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 60g상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜서 분말상 α-[3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-(메탄술폰아미도)벤질리덴]-r-부틸로락톤 1.7g을 얻었다.
융점 : 179°내지 180℃
IR(뉴졸) : 3260, 1740, 1645, 1605, 1505 cm-1
NMR(아세톤-d6, δ) : 3.0-3.4(2H, m), 3.20(3H, s), 4.43(2H, t, J=7Hz), 7.1-7.9(7H, m), 8.6(1H, 브로드 s)
MASS(m/e) : 395(M＋), 316
[실시예 49]
클로로포름 2.5ml 중에 용해시킨 브롬 479mg의 용액을 클로로포름 15ml 중에 용해시킨 4'-아세틸-2'-(2,4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드 1g과 과산화벤조일 4.3mg의 교반 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 물로 세척하고, 이어서 묽은 중아황산 나트륨 수용액으로 세척한 후, 물로 다시 세척하였다. 클로로포름 용액을 건조시키고, 감압하에서 농축시켜서 4'-브로모아세틸-2'-(2,4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드를 얻었다.
메탄올 10ml 중의 위에서 얻은 화합물과 티오우레아 334mg의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 증발 건조시킨 후, 잔류물을 중탄산나트륨 수용액으로 처리하여 분말 1.3g을 얻었다. 이 분말을 용출제로서 클로로포름과 메탄올(20 : 1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 20g상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후, 에탄올로 재결정시켜서 4'-(2-아미노-4-티아졸릴)-2'-(2,4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드의 결정 0.74g을 얻었다.
융점 : 182°내지 183℃
IR(뉴졸) : 3480, 3340, 3130, 1620, 1540, 1500 cm-1
NMR(CD2OD, δ) : 3.07(3H, s), 6.77(1H, s), 7.0-7.6(6H, m)
MASS(m/e) : 397(M＋), 318
[실시예 50]
아세트산 무수물 3ml 중에 용해시킨 4'-(2-아미노-4-티아졸릴)-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드 1.2g의 용액을 80℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, 이어서 크실렌과 에탄올을 첨가해서 증발시켰다. 잔류물 1.4g을 용출제로서 톨루엔과 에틸 아세테이트(1 : 1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 30g상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 에탄올로 재결정시켜서 담갈색 결정으로서 4'-(2-아세트아미도-4-티아졸릴)-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드 0.82g을 얻었다.
융점 : 192°내지 193℃
IR(뉴졸) : 3200, 1660, 1550, 1500 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.00(3H, s), 3.07(3H, s), 6.7-7.8(8H, m), 10.1(1H, 브로드 s)
MASS(m/e) : 439(M＋), 360
[실시예 51]
디클로로메탄 20ml 중에 용해시킨 4'-브로모아세틸-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드 2.5g과 피리딘 526mg의 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 물중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수용액 층에 중탄산나트륨을 첨가하여 무정형 분말을 얻었다. 이 분말 0.76g을 염화수소의 에탄올 용액 중에 용해시켰다. 용액을 증발시켜 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트를 첨가하여 결정화시켜서 분말상 1-[3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-(메탄술폰아미도)벤조일메틸]피리디늄 염화물 0.75g을 얻었다.
융점 : 203°내지 205℃ (분해)
IR(뉴졸) : 3400, 1700, 1635, 1610, 1500 cm-1
NMR(CD3OD, δ) : 3.20(3H, s), 6.40(2H, s), 7.0-9.0(11H, m)
MASS(m/e) : 419, 341
[실시예 52]
4'-아미노-3'-클로로-5'-(2, 4-디플루오로페녹시)아세토페논 2.4g과 메탄술폰산 무수물 2.5g의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 클로로포름 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 건조시키고, 농축시켜서 오일 2.5g을 얻었다. 이 오일을 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔 50g상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 정제된 생성물(오일)을 메탄올 20ml중에 용해시킨 수산화나트륨 180mg의 용액중에 용해시킨 후, 용액을 증발시켰다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트로 결정화시켜서 분말로서 4'-아세틸-2'-클로로-6'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드 나트륨염 1.1g을 얻었다.
융점 : 270°내지 272℃
IR(뉴졸) : 1665, 1585, 1545, 1505 cm-1
NMR(CD3OD, δ) : 2.43(3H, s), 2.92(3H, s), 6.7-7.3(4H, m), 7.77(1H, d, J=2Hz)
[실시예 53]
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
4'-아세틸-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)-5'-메틸메탄술폰 아닐리드
융점 : 116°내지 117℃
IR(뉴졸) : 3260, 1680, 1670, 1610, 1575, 1505 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.40(3H, s), 2.51(3H, s), 3.10(3H, s), 6.8-7.4(5H, m), 7.56(1H, s)
MASS(m/e) : 355(M＋), 340, 276
[실시예 54]
상기 실시예 40과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
5'-(2, 4-디플루오로페녹시)-4'-메탄술폰아미도-2'-메틸아세토페논 세미카르바존
융점 : 216°내지 217℃
IR(뉴졸) : 3500, 3250, 1710, 1615, 1590, 1510 cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 2.05(3H, s), 2.30(3H, s), 3.05(3H, s), 6.23(2H, s), 6.76(1H, s), 7.0-7.7(4H, m), 9.21(1H, s), 9.38(1H, s)
MASS(m/e) : 412(M＋), 397, 369, 354
[실시예 55]
물 3ml 중에 용해시킨 아질산 나트륨 1.56g의 용액을 5°내지 10℃에서 물 50ml 중의 4'-아미노-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드 6.2g과 진한 염산 5.8ml의 교반 혼합물에 적가한 후, 이 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 65℃에서 물 40ml 중에서 용해시킨 O-에틸 디티오카르본산 칼륨 10g의 교반 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 65℃에서 물 15분 동안 교반시킨 후, 톨루엔을 사용해서 추출시켰다. 추출물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘을 사용해서 건조시킨 후, 농축시켜서 오일 10g을 얻었다.
이 오일을 메탄올 100ml 중의 수소화붕소 나트륨 0.54g과 수산화칼륨 3g의 혼합물과 함께 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 10％ 황산을 첨가해서 산성화시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시킨 후, 증발 건조시켰다. 잔류물 7g을 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔 150g 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로 재결정시켜서 2'-(2, 4-디플루오로페녹시)-4'-메르캅토 메탄술폰아닐리드의 결정 4.4g을 얻었다.
융점 : 103°내지 105℃
IR(뉴졸) : 3280, 2600, 1620, 1580, 1500 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 3.00(3H, s), 6.54(1H, s), 6.6-7.5(7H, m)
MASS(m/e) : 331(M＋), 252
[실시예 56]
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
2'-(2, 4-디플루오로페녹시)-4'-(메틸티오)메탄술폰아닐리드.
융점 : 76°내지 78℃
IR(뉴졸) : 3300, 1610, 1580, 1500 cm-1
NMR(CDCl3,δ) : 2.35(3H, s), 3.00(3H, s), 6.4-7.6(7H, m)
[실시예 57]
상기 실시예 37과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조하였다.
2'-(2, 4-디플루오로페녹시)-4'-(메틸술피닐)메탄술폰아닐리드
융점 : 164°내지 166℃
IR(뉴졸) : 1615, 1500 cm-1
NMR(CDCl3－CD3OD, δ) : 2.70(3H, s), 3.10(3H, s), 6.8-7.9(6H, m)
MASS(m/e) : 361(M＋), 346
[실시예 58]
디클로로메탄 10ml 중의 2'-(2, 4-디플루오로페녹시)-4'-(메틸티오)메탄술폰아닐리드 0.45g과 80％ m-클로로과벤조산 0.62g의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 물로 세척한 후, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로 재결정시켜서 2'-(2, 4-디플루오로페녹시)-4'-(메틸술포닐)메탄술폰아닐리드의 결정을 얻었다.
융점 : 182°내지 184℃
IR(뉴졸) : 3260, 1620, 1595, 1505 cm-1
NMR(CDCl3－CD3OD, δ) : 3.00(3H, s), 3.13(3H, s), 6.8-8.0(6H, m)
[실시예 59]
크실렌 30ml 중의 2'-(2, 4-디플루오로페녹시)-4'-메르캅토 메탄술폰아닐리드 1.5g, p-클로로니트로벤젠 0.75g과 탄산칼륨 0.66g의 혼합물을 5시간 동안 교반 및 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 산성화시키고, 물로 세척한 후, 건조시키고, 농축건조시켰다. 잔류 오일을 에탄올로 결정화시켜서 2'-(2, 4-디플루오로페녹시)-4'-(4-니트로페닐티오)메탄술폰아닐리드의 결정 1.5g을 얻었다.
융점 : 124°내지 127℃
IR(뉴졸) : 3250, 1615, 1580, 1500 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 3.10(3H, s), 6.7-8.1(11H, m)
[실시예 60]
에탄올 150ml와 물 70ml 중의 2'-(2, 4-디플루오로 페녹시)-4'-(4-니프로페닐티오)메탄술폰아닐리드 9.2g, 철 분말 9g과 염화 암모늄 0.9g의 혼합물을 30분 동안 교반시키면서 환류시켰다. 불용성 물질을 여과시킨 후, 여액를 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척한 후, 건조시키고, 농축시켜서 오일 9g을 얻었다. 진한 염산 5ml를 메탄올 50ml 중에 용해시킨 상기 오일 5g의 용액에 첨가하여 4'-(4-아미노페닐티오)-2'-(2,4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드 염산염의 결정 4.6g을 얻었다.
융점 : 218°내지 221℃
IR(뉴졸) : 3270, 2600, 1610, 1500 cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 3.10(3H, s), 6.6-7.6(10H, m), 7.95(3H, 브로드 s), 9.51(1H, s)
[실시예 61]
N, N-디메틸포름아미드 10ml 중의 4'-시아노-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드 2.1g, 아지드화 나트륨 0.5g과 염화 암모늄 0.43g의 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 얼음과 묽은 염산의 혼합물 중에 붓고, 에틸 아세테이트를 사용해서 추출시켰다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류 결정을 에틸 아세테이트로 재결정시켜서 무색 결정으로서 2'-(2, 4-디플루오로페녹시)-4'-(5-테트라졸릴)메탄술폰아닐리드 2.3g을 얻었다.
융점 : 222°내지 223℃(분해)
IR(뉴졸) : 3250, 1620, 1590, 1505 cm-1
NMR(CDCl3－CD3OD, δ) : 3.14(3H, s), 6.8-7.8(6H, m)
MASS(m/e) : 367(M＋), 339
[실시예 62]
피리딘 4ml 중의 S-에틸 [4-아미노-3-(2, 4-디플루오로페녹시)벤조일이미노]티오카르바메이트 0.64g과 염화 메탄술포닐 0.156ml의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 묽은 염산 및 물로 계속해서 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘을 사용해서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 톨루엔과 에틸 아세테이트(10 : 1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 에탄올로 재결정시켜서 S-에틸[3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-메탄술폰아미도)벤조일이미노]티오카르바메이트의 결정 0.6g을 얻었다.
융점 : 95°내지 97℃
IR(뉴졸) : 3400, 3250, 1610, 1570, 1500 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.30(3H, t, J=7Hz), 3.07(2H, q, J=7HZ), 3.13(3H, s), 6.8-8.2(9H, m)
MASS(m/e) : 429(M＋), 326
[실시예 63]
벤젠 6ml 중의 3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-메탄술폰 아미도 벤조산 0.6g과 오염화인 0.4g의 혼합물을 가온시켜서 용해시킨 후, 실온에서 25분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시켜서 분말상 3-(2,4-디플루오로페녹시)-4-메탄술폰아미도벤조일 클로라이드 0.7g을 얻었다.
IR(필름) : 3390, 3310, 1745, 1605, 1500 cm-1
[실시예 64]
톨루엔 6ml 중의 3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-메탄술폰아미도 벤조일 클로라이드 0.7g과 티오시안산칼륨 0.73g의 혼합물을 철야 환류시켰다. 생성된 혼합물에 에틸 메르캅탄 0.68ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜서 황색분말로서 에틸 N-[3-2,4-디플루오로페녹시)-4-메탄술폰아미노벤조일]디티오카르바메이트 0.83g을 얻었다.
IR(뉴졸) : 3260, 1695, 1610, 1585, 1500 cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.28(3H, t, J=7Hz), 3.17(3H, s), 3.20(2H, q, J=7Hz), 7.2-8.0(6H, m), 9.90(1H, s), 12.4(1H, 브로드 s)
MASS(m/e) : 326(베이스 피이크)
[실시예 65]
테트라히드로푸란 27ml 중에 용해시킨 요오드화 에틸 1.4ml의 용액을 테트라히드로푸란 134ml 중의 에틸 N-[3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-메탄술폰아미도벤조일]디티오카르바메이트 6.8g과 수산화칼륨 1.15g의 교반 혼합물에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름 중에 용해시키고, 물로 세척한 후, 건조시키고, 농축시켜서 담갈색 결정으로서 디에틸 [3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-메탄술폰아미도)벤조일이미노]디티오카르보네이트 6.9g을 얻었다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.22(6H, t, J=7Hz), 3.09(4H, q, J=7Hz), 3.19(3H, s), 7.1-7.9(6H, m), 9.9(1H, s)
[실시예 66]
하드록실아민 염산염 1.27g과 디에틸 [3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-(메탄술폰아미도)벤조일이미노]디티오카르보네이트 6.9g을 메탄올 100ml중에 용해시킨 나트륨 0.4g의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 철야 환류시키고, 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름 중에 용해시키고, 물로 세척한 후, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류 분말을 용출제로서 톨루엔과 에틸 아세테이트(20 : 1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 75g상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜서 담갈색 결정으로서 5-[3-(2, 4-디플루오로페녹시)-4-메탄술폰아미노페닐]-3-에틸티오-1,2,4-옥사디아졸을 얻었다.
융점 : 116°내지 119℃
IR(뉴졸) : 3400, 1620, 1560, 1500 cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 1.38(3H, t, J=7Hz), 3.20(2H, q, J=7Hz), 3.23(3H, s), 7.2-7.9(6H, m), 10.04(1H, s)
MASS(m/e) : 427(M＋), 326
[실시예 67]
상기 실시예 58과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
5-[3-(2,4-디플루오로페녹시)-4-메탄술폰아미도페닐]-3-에틸술포닐-1,2,4-옥사디아졸
융점 : 168°내지 169℃
IR(뉴졸) : 3310, 1615, 1565, 1510 cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.30(3H, t, J=7Hz), 3.30(3H, s), 3.68(2H, q, J=7Hz), 7.2-8.0(6H, m), 10.15(1H, s)
MASS(m/e) : 459(M＋), 327, 326
[실시예 68]
클로로포름 30ml 중의 4'-브로모아세틸-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드 2g과 20％ 메탄티올 나트륨염의 수용액 5ml의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 10％ 염산을 첨가해서 산성화시켰다. 유기층을 분리하여, 물로 세척한 후, 건조시키고, 증발건조시켰다. 오일상 잔류물 3.9g을 용출제로서 톨루엔과 에틸 아세테이트(5 : 1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 80g상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 이어서 에탄올로 재결정시켜서 2'-(2, 4-디플루오로페녹시)-4'-(메틸티오아세틸)메탄술폰아닐리드의 결정 1.6g을 얻었다.
융점 : 74°내지 76℃
IR(뉴졸) : 3300, 1665, 1605, 1585, 1505 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.10(3H, s), 3.17(3H, s), 3.67(2H, s), 6.8-7.8(7H, m)
MASS(m/e) : 387(M＋), 326
[실시예 69]
디클로로메탄 15ml 중의 2'-(2, 4-디플루오로페녹시)-4'-(메틸티오 아세틸)메탄술폰아닐리드 1.4g과 m-클로로과벤조산 1.4g의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척한 후, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정시켜서 무색 결정으로서 2'-(2, 4-디플루오로페녹시)-4'-(메틸술포닐아세틸)메탄술폰아닐리드 0.66g을 얻었다.
융점 : 162°내지 163℃
IR(뉴졸) : 3400, 1670, 1610, 1505 cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 3.13(3H, s), 3.23(3H, s), 5.03(2H, s), 7.1-8.1(6H, m), 10.02(1H, s)
MASS(m/e) : 419(M＋), 340
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물들을 제조하였다.
[실시예 70]
4'-시아노-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)-5'-클로로메탄술폰아닐리드
융점 : 232°내지 233℃
IR(뉴졸) : 3240, 2240, 1605, 1575, 1510, 1490 cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 3.22(3H, s), 6.9-7.6(5H, m), 7.72(1H, s)
MASS(m/e) : 358(M＋), 279
[실시예 71]
5'-아세틸-4'-시아노-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드
융점 : 174°내지 176℃
IR(뉴졸) : 3400, 2230, 1690, 1605, 1575, 1510 cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 2.61(3H, s), 3.22(3H, s), 7.0-7.7(5H, m), 8.14(1H, s)
MASS(m/e) : 366(M＋), 351
[실시예 72]
2'-(2, 4-디플루오로페녹시)-4'-피루보일메탄아닐리드
융점 : 109°내지 111℃
IR(뉴졸) : 3300, 3250, 1710, 1675, 1605, 1500 cm-1
NMR(CDCl3) : 2.46(3H, s), 3.14(3H, s), 6.8-7.8(7H, m)
[실시예 73]
4'-시아노-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드 15g을 물 70ml 중에 용해시킨 수산화나트륨 2g의 용액 중에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여액을 농축시켜 건조했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100ml중에 용해시키고, 용액을 여과했다. 여액을 실온에서 교반시키고, 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척해서 무색 결정으로서 4'-시아노-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드 나트륨염 14.8g을 얻었다.
융점 : 267°내지 268℃
IR(뉴졸) : 2240, 1600, 1500, 1330, 1250, 1120 cm-1
NMR(CD3OD, δ) : 2.89(3H, s), 6.8-7.6(6H, m)
[실시예 74]
4'-시아노-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드 50g을 50℃에서 에틸 아세테이트 1000ml에 용해시키고, 불용성 물질을 여과했다. 이 여액에 25％ 수산화나트륨 용액 27.2g을 첨가했다. 생성되는 용액을 감압하에서 약 500ml까지 농축시킨 후, 30℃에서 4시간 동안 교반했다.
침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트 50ml로 세척해서, 무색 결정으로 4'-시아노-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드 나트륨염 48.2g을 얻었다. 이 목적 화합물은 물리적 데이터를 비교한 결과 실시예 73의 목적 화합물과 동일했다.
[실시예 75]
4'-시아노-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드 48.6g을 물 486ml 중에 용해시킨 수산화나트륨 12g의 용액에 용해시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 침전물을 여과하고, 물 96ml로 세척해서 무색 결정으로서 4'-시아노-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드 46g을 얻었다.
이 화합물은 물리적 데이터를 비교한 결과 실시예 73의 화합물과 동일했다.
[실시예 76]
4'-시아노-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드 10g을 5％ 수산화나트륨 용액 100ml에 용해시켰다. 이 용액을 에틸 아세테이트 250ml로 추출했다. 이 추출물을 100ml로 농축시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척해서 무색 결정으로서 4'-시아노-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아니릴드 나트륨염 6g을 얻었다.
이 목적 화합물은 물리적 데이터를 비교한 결과 실시예 73의 목적 화합물과 동일했다.

Claims (19)

  1. 하기 일반식으로 표시되는 알칸술폰아닐리드 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염류,
    Figure kpo00034
    상기 식중, R1, R2및 R8은 각각 수소, 시아노, 할로겐, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐 또는 저급 알콕시기이고, R3은 저급 알킬, 또는 모노 또는 디저급 알킬아미노기이고, R4는 아실, 시아노, 카르복시, 히드록시(저급)알킬, 메르캅토, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 5원 불포화 헤테로시클릭기(이 기는 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬티오 또는 저급 알킬술포닐기를 가질 수 있음), 페닐티오(이 기는 니트로 또는 아미노기를 가질 수 있음), 저급 알카노일(저급)알케닐 또는 하기 구조식의 기
    Figure kpo00035
    또는
    Figure kpo00036
    [여기에서, R6은 수소, 아미노 또는 저급 알킬기이고, R7은 히드록시, 저급 알콕시, 카르복시(저급)알콕시, 저급 알콕시카르보닐(저급)알콕시, 우레이도 또는 티오 우레이도기임]이고, R5는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알카노일기이다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 각각 할로겐이고, R8이 수소이고, R3이 저급 알킬기이고, R4가 아실기이고, R5가 수소인 알칸술폰아닐리드 유도체.
  3. 제2항에 있어서, R4가 저급 알카노일기인 알칸술폰아닐리드 유도체.
  4. 제1항에 있어서, R1및 R2가 각각 불소이고, R8이 수소이고, R3이 메틸기이고, R4가 아세틸기이고, R5가 수소인 알칸술폰아닐리드 유도체.
  5. 제1항에 있어서, R1및 R2가 각각 할로겐이고, R8이 수소이고, R3이 저급 알킬기이고, R4가 시아노이고, R5가 수소인 알칸술폰아닐리드 유도체.
  6. 제1항에 있어서, R1및 R2가 각각 불소이고, R8이 수소이고, R3이 메틸기이고, R4가 시아노이고, R5가 수소인 알칸술폰아닐리드 유도체.
  7. 제1항에 있어서, 알칸술폰아닐리드 유도체가 4'-아세틸-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 알칸술폰아닐리드 유도체가 4'-시아노-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드인 화합물.
  9. 하기 일반식(II)의 화합물 또는 그의 염을 하기 일반식(III)의 술포닐화제 또는 그의 반응성 유도체와 반응시켜서 하기 일반식(I')의 화합물 또는 그의 염을 얻는 것으로 되는 하기 일반식(I')로 표시되는 알칸술폰아닐리드 유도체 또는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00037
    Figure kpo00038
    상기 식중 R1, R2및 R8은 각각 수소, 시아노, 할로겐, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐 또는 저급 알콕시기이고, R3은 저급 알킬, 또는 모노 또는 디저급 알킬아미노기이고, R4"'는 아실, 시아노, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 5원 불포화 헤테로시클릭기(이 기는 저급 알카노일아미노, 저급 알킬티오 또는 저급 알킬술포닐기를 가질 수 있음), 페닐티오(이 기는 니트로기를 가질 수 있음), 저급 알카노일(저급)알케닐기 또는 하기 구조식의 기
    Figure kpo00039
    또는
    Figure kpo00040
    (여기에서, R6은 수소 또는 저급 알킬기이고, R7은 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐(저급)알콕시, 우레이도 또는 티오우레이도기임)이고, R5는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알카노일기이다.
  10. 제9항에 있어서, R1및 R2가 각각 할로겐이고, R8이 수소이고, R3이 저급 알킬기이고, R4"'가 아실기이고, R5가 수소인 방법.
  11. 제9항에 있어서, R4"'가 저급 알카노일기인 방법.
  12. 제9항에 있어서, R1및 R2가 각각 불소이고, R8이 수소이고, R3이 메틸기이고, R4"'가 아세틸기이고, R5가 수소인 방법.
  13. 제9항에 있어서, R1및 R2가 각각 할로겐이고, R8이 수소이고, R3이 저급 알킬기이고, R4"가 시아노이고, R5가 수소인 방법.
  14. 제9항에 있어서, R1및 R2가 각각 불소이고, R8이 수소이고, R3이 메틸기이고, R4"'가 시아노이고, R5가 수소인 방법.
  15. 유효 성분으로서 하기 일반식으로 표시되는 알칸술폰아닐리드 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염류를 함유하는 소염제 조성물.
    Figure kpo00041
    상기 식 중 R1, R2및 R8은 각각 수소, 시아노, 할로겐, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐 또는 저급 알콕시기이고, R3은 저급 알킬, 또는 모노 또는 디저급 알킬아미노기이고, R4는 아실, 시아노, 카르복시, 히드록시(저급)알킬, 메르캅토, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 5원 불포화 헤테로시클릭기(이 기는 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬티오 또는 저급 알킬술포닐기를 가질 수 있음), 페닐티오(이 기는 니트로 또는 아미노기를 가질 수 있음), 저급 알카노일(저급)알케닐 또는 하기 구조식의 기
    Figure kpo00042
    또는
    Figure kpo00043
    [여기에서, R6은 수소, 아미노 또는 저급 알킬기이고, R7은 히드록시, 저급 알콕시, 카르복시(저급)알콕시, 저급 알콕시카르보닐(저급)알콕시, 우레이도 또는 티오우레이도기임]이고, R5는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알카노일기이다.
  16. 유효 성분으로서 하기 일반식으로 표시되는 알칸술폰아닐리드 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염류를 함유하는 진통제 조성물.
    Figure kpo00044
    상기 식 중 R1, R2및 R8은 각각 수소, 시아노, 할로겐, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐 또는 저급 알콕시기이고, R3은 저급 알킬, 또는 모노 또는 디저급 알킬아미노기이고, R4는 아실, 시아노, 카르복시, 히드록시(저급)알킬, 메르캅토, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 5원 불포화 헤테로시클릭기(이 기는 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬티오 또는 저급 알킬술포닐기를 가질 수 있음), 페닐티오(이 기는 니트로 또는 아미노기를 가질 수 있음), 저급 알카노일(저급)알케닐 또는 하기 구조식의 기
    Figure kpo00045
    또는
    Figure kpo00046
    [여기에서, R6은 수소, 아미노 또는 저급 알킬기이고, R7은 히드록시, 저급 알콕시, 카르복시(저급)알콕시, 저급 알콕시카르보닐(저급)알콕시, 우레이도 또는 티오우레이도기임]이고, R5는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알카노일기이다.
  17. 유효 성분으로서 하기 일반식으로 표시되는 알칸술폰아닐리드 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염류를 함유하는 해열제 조성물.
    Figure kpo00047
    상기 식 중, R1, R2및 R8은 각각 수소, 시아노, 할로겐, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐 또는 저급 알콕시기이고, R5은 저급 알킬 또는 모노 또는 디저급 알킬아미노기이고, R4는 아실, 시아노, 카르복시, 히드록시(저급)알킬, 메르캅토, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 5원 불포화 헤테로시클릭기(이 기는 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬티오 또는 저급 알킬술포닐기를 가질 수 있음), 페닐티오(이 기는 니트로 또는 아미노기를 가질 수 있음), 저급 알카노일(저급)알케닐 또는 하기 구조식의 기
    Figure kpo00048
    또는
    Figure kpo00049
    [여기에서, R6은 수소, 아미노 또는 저급 알킬기이고, R7은 히드록시, 저급 알콕시, 카르복시(저급)알콕시, 저급 알콕시카르보닐(저급)알콕시, 우레이도 또는 티오우레이도기임]이고, R5는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알카노일기이다.
  18. 제1항에 있어서, 알칸술폰아닐리드 유도체가 4'-시아노-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드의 나트륨염인 화합물.
  19. 제15항에 있어서, 유효 성분이 4'-아세틸-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드 또는 4'-시아노-2'-(2, 4-디플루오로페녹시)메탄술폰아닐리드의 나트륨염인 것을 특징으로 하는 소염제 조성물.
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