HU200322B - Process for producing new alkane sulfonanilide derivatives - Google Patents

Process for producing new alkane sulfonanilide derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU200322B
HU200322B HU876136A HU613687A HU200322B HU 200322 B HU200322 B HU 200322B HU 876136 A HU876136 A HU 876136A HU 613687 A HU613687 A HU 613687A HU 200322 B HU200322 B HU 200322B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
salt
difluorophenoxy
alkyl
Prior art date
Application number
HU876136A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45971A (en
Inventor
Masaaki Matsuo
Kiyoshi Tsuji
Nobukiyo Konishi
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868631083A external-priority patent/GB8631083D0/en
Priority claimed from GB878712647A external-priority patent/GB8712647D0/en
Priority claimed from GB878724903A external-priority patent/GB8724903D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HUT45971A publication Critical patent/HUT45971A/hu
Publication of HU200322B publication Critical patent/HU200322B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás áj alkán-szulfonil-anilid-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás alkán-szulfon-anilidek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyek gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatással rendelkeznék.
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű alkán-szulfonanilid-származékok és gyógyászatilag elfogadható, bázisokkal alkotott sóik előállításúra, ahol
R1, R2 és R8 hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkíl-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkilszulfonil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R3 1-4 szénatomos alkil- vagy di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-csoport,
R5 hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, és
R41-5 szénatomos alkanoil-, 1-4 szénatomos alkanoil-karbonil-, 1-4 szénatomos alkiltio-(2—4 szénatomos)-alkanoil-, 1-4 szénatomos alkilszulfonil-(24 szénatomosj-alkanoil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbamoil-, -CON=C(NH2)-S-(l-4 szénatomos alkil)-, -C0N=C[S-(l-4 szénatomos alkil)]2, piridijiil-(2-4 szénatomosj-alkanoil-, halogén-(l~4 szénatomos)alkanoil-, -C0NH-C(S)-S-(l-4 szénatomos alkil)-,
2-5 szénatomos alkoxi-kaibonil-, karboxi-, benzoÚ-, karbamoil-, N-(l-4 szénatomos aDtil)-karbamoil-, NJí-di-(l-4 szénatomos alkil)-kaibamoil-, ciano-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, meikapto-, 1-4 szénatomos alkiltio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfínilvagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, adott esetben amino- vagy 1-4 szénatomos alkanoií-amino-csoporttal szubsztituált tiazolilcsoport, tetrazolilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkiltio-, 1-4 szénatomos alkil-szuflinil- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal szubsztituált 1,2,4oxadiazolilcsoport, adott esetben nitro- vagy aminocsoporttal szubsztituált feniltiocsoport, 1-4 szénatomos alkanoil-(2-5 szénatomosj-alkenil-csoport, 4metil-l-piperazino-karbonil-csoport, vagy (ΠΙ) vagy (IV) általános képletű csoport, ahol
R° hidrogénatom, aminocsoport vagy 1-4 szénatomra alkilcsoport és
R7 hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxi-(l4 szénatomos)-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomoe)-alkoxi-csoport vagy -S-(l-4 szálatomos alkil)-izotioureido-, ureido- vagy tioureidocsoport.
Az (I) általános képletű új alkán-szulfon-anilidszármazékokat és sóikat az l.rcakcióvázlat szerint állítjuk elő oly módon, hogy egy (IT) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R , R5 és R8 a fentiekben megadott és R’” jelentéré megegyezik R4 fenti jelentésével, azonban karboxi-, hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, merkapto-, amino-tiazolil-, amino-feniltio-csoporttól, vagy olyan (TV) általános képletű csoporttól, ahol R° aminocsoport és R7 karboxi-(l-4 szénatomos)-alkoxi-csoport, eltérő, valamely (VI) általános képletű szulfonálószerrel vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, ahol R3 a fent megadott, és kívánt esetben a keletkezett (I) általános képletű vegyületet vagy sóját az alábbi reakciók közül bármelyiknek vetjük alá:
i) az (Ij általános képletű vegyületek vagy sóik el-
őállítására, ahol R1, R2, R3, R6, R7 és R8 a feni megadott, valamely (I*) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (VII) általános képletű aminnal reagáltunk, vagy, ii) az (P) általános kéoletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R’.R , R3 és R8 a fent megadott, egy (I‘) általános képletű vegyületet vagy sóját redukálunk, vagv iii) az (Γ) általános képlett! vegyületek vagy sóik előállítására,aholR1,R2ésR8afentiekbenmegadott, egy (1°) általános képletű vegyületet vagy sóját hidrolizálunk, vagy iv) az (I2) általános képláű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R, R3 és IT a fent megadott, egy (1°) általános képletű vegyületet vagy sóját aldiminné redukálunk, majd azt aldehiddé hidrolizáljuk, vagy
v) az( ra, aholR* karboxi-(l~4 szénatomosj-alkoxi-csoport, egy (1 általános képletű vegyületet vagy sóját, aholR13 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-csoport. hidrolizálunk, vagy vi) az (12°) általános képtetű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R\R*R3 és R*a fenti és Y (Illa) vágy (V) általános képletű csoport, ahol R15 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R1614 szénatomos alkanoilcsoport, egy (r ) általános képletű vegyületet vagy sóját (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy vii) az (Γ) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R1, R, R3 és R8 a fent megadott, egy (I1) általános képletű vegyületet vagy sóját halogénezőszerrel reagáltatunk, és a keletkezett halogénszár35 mazékottiokarbamiddal reagáltatjuk vagy viii) az (Ix) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R , R3 és RTa fent megadott, egy (Γ) általános képletű vegyületet vagy sóját (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R“
1-4 szénatomra alkanoilcsoport, vagy ix) az (If) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R1, R2, R3 és R*a fent megadott és X halogénatom, egy (I1) általános képletű vegyületet vagy sóját halogénezőszerrel, majd piridinnel reagál45 tatunk, vagy
x) az (Γ) általános kéoletű vegyületek és sóik előállítására, aholR1, R2,R3 és R8 a fent megadott, egy (I28) általános képletű vegyületet vagy sóját salétromossawal vagy sójával reagáltatunk, a kapott termé50 két kálium-Orétil-ditiokarbőnáttal reagáltatjuk, és a terméket bázis jelenlétében hidrolizáljuk, vagy xi) az (Γ*) általános képletű vegyietek és sóikelőállftására,.ahd R3 a fenti, R*, R2 ;s R8 jelentése megegyezik R , R3 és R8 fenti jelentésével, azonban
1-4 szénatomos alkiltio-és 1-4 szénatomos alkilszulfinilcsoporttól eltérd, ÍR101-4 szénatomos alkilcsoport és n értéke 1 vagy 2, egy (I1) általános képletű vegyületet vagy sóját oxidálunk, vagy xii) az (1°) általános képletű vegyületek és sóik el60 őállítására, ahol RuR.R3 és R8 a fent megadott, egy (1°) általános képletű vegyületet vagy sóját halogénnitrobenzollal reagáltatunk, vagy xiii) az (F) általános képletű vegyületek és sóikl előállítására, ahol Rl, Rz, R3 és R8 a fenti, egy (1°) ál65 talános képletű vegyületet vagy sóját redukálunk,
-2HU 200322 Β vagy xiv) az (I*) általános kfoletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R1, R2, R3 és R8 a fent megadott, egy (I*) általános képletd vegyületet vagy sóját halogénezőszenel majd egy tiocianáttal reagáltatunk, és a kapott vegyületet egy 1-4 szénatomos alkilmerkaptánnal reagáltatjuk, vagy xv) az (f) általános képletd vegyületek és sóik előállítására, ahol R1, R2, R3 és R8 a fent megadott, egy (I8) általános képletű vegyületet vagy sóját 1-4 szénatomos alkil-halogeniddel reagáltatunk, vagy xvi) az (l“) általános kéoletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R1, R2, R3 és R8 a fent megadott, egy (I1) általános képletű vegyületet vagy sóját hidroxilaminnal vagy sójával reagáltatunk, vagy xvii) az (Iv) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R1, R , R3 és R8 és n a fent megadott, egy (1°) általános képletű vegyületet vagy sóját oxidálunk, vagy xviii) az (I24) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R1, R , R3 és R8 a fenti és R121-4 szénatomos alkilcsoport, egy (I2®) általános képletű vegyületet vagy sóját, áltól X a fenti, valamely (XI) általános képletű vegyületlel reagáltatunk, ahol R12 a fenti, vagy xix) az (I ) általános képletű vegyületek és sóik előállására, ahol R1. R2, R3 ;s Rr és R12 a fenti, egy QZ) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol RT, R2 R8 és R12 a fent megadott, oxidálunk, vagy xx) az (r) általános képletd vegyüjetek és sóik előállítására, ahol R3, n és R5 a fenti, R4 jelentése megegyezik R4 fenti jelentésével, azonban merkapto-, 14 szénatomos alkiltio- és 1-4 szénatomos aUrilszulfinilcsoporttól eltérő és R9 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (I8) általános képletű vegyületet vagy sóját oxidálunk, vagy xxi) az (Γ) általános képletű yggyül&tek és g(5ik előállítására, ahol R3 a femto ás R1 ,R2 ésR8 megegyezik R1, R2 és R8 fentijelentésével, azonban cianocsoporttól eltérő, egy (Γ) általános képletű vegyületet vagy sóját hidroxilaminnal vagy sójával reagáltatunk, vagy xxii) az (Iy) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R*. R2, R3 és X a fenti, egy fl1) általános képlteű vegyületet, ahol R1, R2 R3 és R8 a fenti, halogénezőszerrel, majd piridinnel reagáltatunk, vagy xxiii) az (I9) általános képletd vegyületek és sóik előállítására, ahol R1 ,R2 ,R3ésR8 a fenti, egy (I6) általános képletű vegyületet vagy sóját alkálifémvagy ammónium-aziddal és egy szervetlen sóval reagáltatunk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet előnyös, győgyszerészetileg elfogadható sói a szokásosan alkalmazott nem-toxikus sók, amelyek lehetnek szervetlen bázissal képzett sók, például alkálifém sók (például lítium só, nátrium só, kálium só), alkáli-földfém sók (például kálcium só, magnézium só stb.), ammőnium sók, valamely szerves bázissal képzett sók, például szervetlen aminnal képzett sók (például trietil-aminnal, etanol-aminnal, trietanol-aminnal, diciklohexil-aminnal, NJ4’dibenzil-etilén-diaminnal stb. képzett sók) és hasonló sók.
A fenti eljárásban alkalmazott és a találmány szeld rinti eljárás leírásában értelmezett rövidítések vagy elnevezések részletes jelentése az alábbi.
A „halogénatom elnevezés alatt előnyösen fluoratomot, klóratomot, brómatomot és jódatomot értünk.
Az „1-4 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomszámú aflrilcsoportokat, így metil-, etil-, propil-, izopropil-.butil-, izobutil- és terc-butil-csoportot értünk.
Az „1-4 szénatomszámú alkoxicsopoit, valamint a Jcarboxi-alkoxi-csoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat, így metoxicsoportot, etoxicsoportot, propoxicsoportot, izopropoxicsoportot, butoxi-csoportot, izobutoxi-csoportot és terc-butoxi-csoportot értünk, jelentésük előnyösen 14 szénatomszámú alkoxicsoport, különösen előnyösen metoxicsoport vagy etoxicsoport.
A Jialogén-(l-4 szénatomszámú)-alkil-csoport elnevezés alatt azokat a csoportokat értjük, amelyeknek alkilcsoportja a fent leírt alkilcsoport és ez egy vagy több fluoratom, klóratom, biómatom és/vagy jődatom szubsztituenst tartalmaz, ugyanazon vagy eltérő szénatomokon. Ilyen csoport legelőnyösebb példája a trifluor-metil-csoporL
Az „1-4 szénatomszámú afldltio-csoport elnevezés alatt például előnyösen metiltio-csoportot, etiltiocsoportot, propiltio-csoportot, izopropiltio-csoportot, butiltio-csoportot és hasonlókat értünk.
Az „1-4 szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport elnevezés alatt például előnyösen mezil-, etil-szulfonil-, propil-szulfonil-, izopropil-szulfonil-, butilszulfonil-csoportot és hasonló csoportokat értünk.
Az „1-5 szénatomszámú alkanoil-csoport elnevezés alatt előnyösen olyan csoportokat értünk, amelyek alább, az „acilcsoport elnevezésre lettünk, és előnyösen 1-4 szénatomszámú csoportokat értőnk.
Az „1-4 szénatomszámú aIkanoil-(2~4 szénatomszámú)-alkenil-csoport elnevezés alatt előnyösen kis szénatomszámú alkenil-csoportokat (például vinil-, allil-, 1-propenil-, 12- vagy 3-butenil-csoportot) értünk, amelyek szénatomjait) 1-4 szénatomszámú alkanoil-csoport (például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-csoport stb.) szubsztituenst tartalmaznak.
Az „1-5 szénatomszámú alkanoilcsoporton kívül R4 például karbamoil-, mono- vagy di-(l-4 szénatomszámú alkil)-kaibamoil-csoportot (például metil-karbamoil-, Ν,Ν-dimetil-karbamoil-, etil-karbamoil-, propil-kaibamoil-, izopropil-karbamoil-, butilkarbamoil-, izobutü-karbamoil-, terc-butil-karbamoil-csoportot stb.) 1-4 szénatomszámú alkoxi-karbamoil-csoportot (például metoxi-karbamoil-, etoxikarbamoil-, propoxi-karbamoil-csoportot stb.), 1-4 széntomszámú alkiltio-(2-4 szénatomszámú)-alkanoil-csoportot (például metiltio-acetil-, etiltio-acetilcsoportot stb.), 1-4 szénatomszámú alkil-szulfonil(2-4 szénatomszámú)-alkanoil-csoportot (például metilszulfonil-acetil-, etil-szulfonil-acetil-vsoportot stb.), 1-4 szénatomszámú alkil-izotioureido-karbonil-csoportot (például S-etil-izotiouieido-kaibonilcsoportot stb.), 1-4 szénatomszámú aflriltio-tiokarbonil-karbamoil-csoportot (például etiltio-tiokaibonil-karbamoil-csoportot stb.), di-(l-4 szénatomszámú alkUtio-metüénaminoJ-karbonil-csoportot (például (di-etiltio-metilénamino)-karbonil-csoportot
-3HU 200322 Β stb.), 2-5 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportot (például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxikarbonil-, izopropoxi-karbonil-, butcxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-csoportot stb.), mono-, di- vagy tri-halogén-1-4 szénatomszámú alkanoilcsoportot (például klór-formil-, klór-acetil-, bróm-acetil-, trifluor-acetil-csoportot stb.) jelent
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képlett! vegyületeket az alábbi módszerekkel állítjuk elő.
1. Eljárás
Az (I’) általános képletú vegyületeket és sóikat a (II) általános képletű vegyületeket vagy sóikat szulfonilező szerrel reagáltatva állíljuk elő.
Az (Γ) és (Π) általános képletű találmány szerinti vegyületek alkalmas sói ugyanazok lehetnek, melyek az (I) általános képletű vegyület esetén korábban leüt gyógyszerészetileg elfogadható sók.
Alkalmas szulfonilező szerek a megfelelő (VI) általános képletű szulfonsav vegyületek, ahol az általános képletben R3 jelentése a fent megadott, valamint ezek reaktív származékai.
Ilyen alkalmas reaktív származékok például a savhalogenidek, a savanhidridek és hasonlók. Például ilyen reaktív származékok a savhalogenidek, mint például a savkloridok, savbromidok, vegyes savanhidridek, amelyek különféle savakkal képezhetők (például szubsztituált foszforsav, mint például dialkilfoszforsav, kénsav, szubsztituált szulfonsavak, mint például alkán-szulfonsav, stb. alkalmazhatók), szimmetrikus savanhidridek és hasonló származékok lehetnek. A reaktív származékokat aszerint kell megválasztani, hogy milyen csoportot kívánunk bevezetni a molekulába.
A reakciót általában megfelelő oldószerben, mint például diklórmetánban, kloroformban, benzolban, toluolban, piridinben, dietiléteiben, dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonban, acetonitrilben, etilacetátban, Ν,Ν-dimetil-formainidban vagy bármely olyan szerves oldószerben, amely a reakciót nem befolyásolja ellentétes irányban, hajtjuk végre. Abban az esetben, ha szulfonilező szerként szabad savat vagy só formájú szulfonsavakat alkalmazunk a reakciót előnyösen szokásosan alkalmazott kondenzálószerek, például N jí’-diciklohexil-karbodiimid és hasonlók jelenlétében végezzük. /
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és azt hűtés mellett, szobahőmérsékleten vagy melegítés, illetve fűtés mellett hajthatjuk végre.
A reakciót előnyösen valamely szervetlen bázis, mint például alkálifém hidroxid, például nátriumhidroxid, káliumhidroxid, vagy alkálifém karbonát vagy hidrogénkarbonát, például káliumkarbonát, nátriumkarbonát, nátriumhidrogénkafbonát vagy káliumhidrogénkarbonát, vagy valamilyen szerves bázis, például tercier amin, mint például trietil-amin, piridin vagy NJM-dimetil-anilin jelenlétében hajtjuk végre.
leim
Az (Ij általános képletú találmány szerinti vegyületeket vagy sóikat az (I*) általános képletű vegyületet vagy sóit a (VII) általános képletű aminnal vagy általános képAz (Ia?) és (1°) általános képletű vegyületek alkal60 sóival reagáltatva állítjuk elő, ahol az leiben R jelentése a fent megadott más sói az (I) általános képletű vegyület fent leüt gyógyszerészetileg elfogadható sói lehetnek.
Ezt a reakciót bázis jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas bázisok lehetnek szervetlen bázisok, műit például alkálifém vagy alkáliföldfém hidroxidók (például nátriumhidroxid, káliumhidroxid, kálciumhidroxid stb.) alkálifém hidrogénkarbonátok (például nátriumhidrogénkarbonát, káliumhidrogénkarbonát stb.) alkáli vagy alkáli földfán karbonátok (például nátrumkarbonát, kálciumkarbonát stb.), alkálifém foszfátok (például nátriumdihidrogénfoszfát, dikáliumhidrogénfoszfát stb.), vagy szerves bázisok, műit például alkálifém alkoxidok (például nátrium-metoxid, kálium-etoxid stb.).
A reakciót általában szokásosan alkalmazott módon hajtjuk végre. Például a reakciót előnyösen hűtés mellett, szobahőmérsékleten vagy melegítés, illetve hevítés közben szokásos, a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben, mint például vízben, metanolban, etanolban, propanolban, NJQ-dimetil-formamidben, vagy ezek keverékében végezzük.
Az (r) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóit az (I®) általános képletű vegyület vagy sói hidrolízisével állíthatjuk elő.
Az (1°) és (Γ) általános képletű vegyületek sói az (I) általános képletű vegyületre fent megadott gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek.
A hidrolízis reakcióban valamennyi cianocsoport karboxilcsoporttá való átalakítására általában alkalmazott eljárás alkalmazható.
A hidrolízist előnyösen sav vagy bázis jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas bázisok lehetnek a 2. Eljárásban leüt bázisok.
Alkalmas savak lehetnek szerves savak (például hangyasav, ecetsav, propionsav stb.) vagy szervetlen savak (például sósav, hidrogénbromid, kénsav stb.).
A hidrolízist általában szerves oldószerben, vízben vagy ezek keverékében végezzük.
Areakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában szobahőmérsékleten vagy melegítést, illetve az oldószer visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletén hajtjuk végre.
4. Eljárás
Az (r) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóit az (Ig) általános képletű vegyület vagy sói oxidációjával állítjuk elő.
Az (Ih) és (I8) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületekre fent leüt gyógyszerészetileg elfogadható sók.
Az oxidációt bármely szokásosan alkalmazott módszerrel végezhetjük, amely alkalmas tio-csoport (VIII) általános képletű csoporttá történő oxidálására. Például oxidálószert, mint például m-ldór-perbenzoesavat, perbenzoesavat, perecetsavat, ózont, hidrogénperoxidot, peijódsavat és hasonlókat alkalmazhatunk.
A reakciót általában oldószerben, mint például vízben, acetonan, dioxánban, acetonitrilben, kloroformban, diklórmetánban, tetrahidrofuránban, étiül· cetátban vagy más, a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben végezzük.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és
-4HU 200322 Β azt előnyösen hűtés mellett vagy szobahőmérsékleten végezzük.
5. Eljárás
Az (I*) általános .képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóit az (I1) általános képletü vegyület vagy sói redukciójával állítjuk elő.
Az (f) és (E) általános képletű vegyületek sói az (I) általános képletű vegyületre fent leírt gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek.
A redukciót szokásos eljárásokkal, mint például katalitikus redukcióval; fém, például vas, óin vagy cink és sav, szervetlen sav (sósav, kénsav és hasonlók) vagy szerves sav (ecetsav vagy hasonlók) kombinációját alkalmazó redukcióval; ötvözet (például nátrium-amalgám, alumínium-amalgám stb.), valamely fém (például cink, ón, vas stb.) vagy ezek sói (például cinkklorid, ón(II)klorid, vas(II)klorid stb.) és víz, alkálikra oldat vagy alkoholos (például metanol, etanol, propanol vagy butanol) elegyének alkalmazásával végzett redukcióval; egy hidrazin vegyületet (például fenil-hidrazint vagy hidrazint) alkalmazó redukcióval; titánklorid és sósav elegyével végzett re- . dukcióval; alkálifém bórhidriddel, mint például nátriumbórhidriddel és káliumhidriddel végzett redukcióval; lítíumalumfeiumhidriddel végzett redukcióval; diboránnal, boránnal, végzett redukcióval; vagy elektrolitikus redukcióval végezhetjük.
A katalitikus redukcióban alkalmazható katalizátorok a szokásosan használtak.
A redukcióban az (P) célvegyület optikailag aktív formáját állíthatjuk elő, amennyiben redukálószerként a fentiredukálószer és optikailag aktív ligandum például 4-anilino-3-metil-amino-butanol, 2-aminol,l-difenil-3-meúl-butanol-l és hasonlók keverékét alkalmazzuk.
A redukció végrehajtása során például oldószert alkalmazhatunk és a reakció hőmérsékletét annak megfelelően választhatjuk meg, hogy melyik redukálást eljárást alkalmazzuk. Általában előnyős oldószer, például a víz, valamely alkohol, például metanol, etanol és propanol, a dioxán, az acetonitril, a tetrahidrofurán, a dimetüformamid, a piridin és hasonlók.
A reakció hőmérséklete nem különösebben meghatározott és a reakciót általában hűtés mellett, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten vé- / gezhetjük.
letet vagy sóját az (f) általános képletű vegyület vagy sója valamely hidroxilamin sóval történő reagáltatásával állítjuk elő.
Az (1°) és (Ik) általános képletű vegyületek sói az (I) általános képletű vegyületre fent megadott gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek.
A hidroxilamin alkalmas sói lehetnek szervetlen sók (például hidroklorid, hidrobromid, szulfát stb.), szerves savval képzett sók (például formiát 5<ctát, 2,2,2-trifluor-acetát, p-toluol-szulfonát stb.).
A reakciót előnyösen bázis jelenlétéből hajtjuk végre. Alkalmas bázis a 2. eljárásban megadott bázisok bármelyike.
A reakciót általában szokásosan alkalmazott módon hajtjuk végre. Például előnyösen hűtés mellett, szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett alkalmas oldószerben, amely a reakciót ellentétesen nem befolyásolja, például vízben, metanolban, etanolban, propanolban, Ν,Ν-dimetü-fonnamidban, vagy ezek keverékében hajtjuk végre.
7. Eljárás
Az (Γ) általános képletű találmány szerinti vegyületeket vagy siókat az (I ) általános képletű vegyületek vagy sóik oxidációjával állítjuk elő.
Az (IW) és (Γ) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre fait megadott gyógyszerészetileg elfogadható sók.
A reakciót lényegéből a 4. Eljárásnak megfelelő módon végezzük és ott kivitelezési módját részletesen leírtuk.
8. Eljárás
Az (1°) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóit az (I) általános képlett! találmány szerinti vegyületet vagy sóit az (I) általános képletű vegyület vagy sói halo-nitrobenzollal történő reagáltatásával állítjuk elő.
Az (1°) és (f1) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre fent leírt gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek.
A reakciót előnyösen bázis jelenlétében végezzük Az alkalmazható bázisok azonosak a 2. Eljárásban leírt bázisokkal.
A reakciót általában a szokásos módon hajtjuk végre. Például a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy melegítés, illetve hevítés mellett megfelelő, a reakciót ellentétes irányban nem befolyásoló oldószerben. például benzolban, toluolban, xilolban, NN-dimetil-formamidbah, dioxánban, acetonban, kloroformban és hasonlókban hajtjuk végre.
ÍLEljátís
Az (F) általános képletű találmány szemti vegyületet vagy sóit az (1°) általános képletü vegyületek vagy sóik redukciójával állítjuk elő.
Az (1°) és (iP) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képlett! vegyületre fent leírt gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek.
A redukciót az 5. Eljárás kivitelezési módjának megfelelően hajtjuk végre.
ULEÜáiás
Az (f1) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóit az (1°) általános képletű vegyület vagy sói alkálifém aziddal vagy ammónium aziddal és egy szervetlen sóval reagáltatva állítjuk elő.
Az (I4) és (1°) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre fent leírt gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek.
A reakcióban előnyösen alkalmazható alkálifém azidok például a nátiumazid, a káliumazid és hasonlók, és előnyösen alkalmazható szervetlen sók, például az ammóniumhalogenidek, mint például ammóniumklorid, ammőniumbromid és harónlók.
A reakciót szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett megfelelő, a reakciót ellentétes irányban nem befolyásoló oldószerben, mint például metanolban, etanolban, dioxánban, dimetüformamidban, tetrahidrofuránban és hasonlókba^ hajtjuk végre.
-5HU 200322 Β lkOjárús
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóit az alábbi 3 reakciólépés szerint állítjuk elő:
1. reakciólépés:
az (I1) általános képletű vegyületet vagy sóit foszforpentakloriddal, tionilkloriddal vagy hasonló reagenssel reagáltatjuk;
2. reakciólépés:
a kapott terméket káliumtiocianáttal, nátrium tiocianáttal, ammóniumtiocianáttal vagy hasonló reagenssel reagáltatjuk;
3. reakciólépés:
a kapott vegyületet etilmerkaptánnal reagáltatjuk.
Az (I*) és (?) általános képletű vegyűletek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre fent leírt gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek.
A reakció első lépését általában hűtés mellett, szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett, megfelelő, szokásosan alkalmazott, a reakcióban indifferenc oldószerben, mint például benzolban, toluolban, xilolban, kloroformban, diklórmetánban és hasonlókban hajtjuk végre.
Amásodik és harmadik reakciólépéseket általában szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett, a reakciót ellentétesen nem befolyásoló szokásos oldószerben, például benzolban, toluolban, xilolban, dioxánban, acetonitrilben és hasonlókban végezzük.
liajátás
Az (Γ) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóit az (I1) vegyületet vagy sóit alkilhalogeniddel reagáltatva állítjuk elő.
Az (I*) és (l‘) általános képletű vegyxületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre fent leírt gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek.
Areakciót előnyösen bázis jelenlétében végezzük. Az alkalmazható bázisok megegyeznek a 2. Eljárásban felsorolt bázisokkal.
A reakciót általában hűtés mellett, szobahőmérsékleten, a reakciót ellentétesen nem befolyásoló, szokásos oldószerben, mint például valamely alkoholban (például metanolban, etanolban stb.) éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy hasonló oldószerben, mint például valamely alkoholban (például metanolban, etanolban stb.) éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy hasonló oldószerben hajtjuk végre.
13. Eljárás
Az (Q általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóit az (I1) általános képletű vegyület vagy sói hidroxilaminnal vagy sóival történő reagáltatásával állítjuk elő.
Az (Γ) és (Iu) általános képletű vegyűletek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre fent leírt gyógyszeréreetileg elfogadható sók lehetnek.
A hidroxilamin alkalmazható sói a 2. Eljárásban leüt amin sókkal azonos sók lehetnek.
A reakciót előnyösen bázis jelenlétében hajtjuk végre, és az alkalmazható bázisok a 2. Eljárásban leírt bázisok lehetnek.
A reakciót előnyösen bázis jelenlétében hajtjuk végre, és az alkalmazható bázisok a 2. Eljárásban leírt bázisok lehetnek.
A reakciót általában szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett, szokásos, a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben, például metanolban, etanolban, izopropanolban vagy hasonló oldószerben hajtjuk végre.
HHjáiás
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóit az (f*) általános képletű vegyület vagy sói oxidálásával állítjuk elő.
Az (lv) és (1°) általános képletű vegyűletek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre fent leírt gyógyszeréráetileg elfogadható sók lehetnek.
A reakciót a 4. Eljárásban leírt kivitelezési mód szerint hajtjuk végre.
15JEWs
Az (Iw) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóit az alábbi két reakciólépéssel állítjuk elő:
1. reakciólépés:
az (I1) általános képletű vegyületet vagy sóit halogénezőszeirel, példáid halogénnel (mint például klórral, brómmal stb.), haloszukcinimiddel (például Nbróm-szukcinimiddel, N-klór-szukcinimiddel stb.), szulfurilkloriddal vagy hasonló ágenssel reagáltatjuk;
2. reakciólépés:
a kapott terméket tiokarbamiddal reagáltatjuk.
Az első reakciólépést hűtés mellett, szobahőmérsékleten, vagy melegítés mellett szokásosan alkalmazott, a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben, például kloroformban, diklórmetánban, benzolban, toluolban, xilolban vagy hasonló oldószerben hajtjuk végre. '
A reakciót előnyösen iniciátor, mint például benzoil-peroxid és harónlók jelenlétében végezzük.
A második reakciólépést általában szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett, a reakciót ellentétesen nem befolyásoló, szokásosan alkalmazott oldószerben, például metanolban, etanolban, dimetilformamidban, dioxánban, tetrahidrofuránban, kloroformban vagy hasonló oldószerben hajtjuk végre.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóit az (1*) általános képletü vegyületet vagy sóit a (IX) általános képletű vegyülettel vagy ennek reaktív származékával reagáltatva állítjuk elő, ahol az általános képletben R11 jelentése a fent megadott.
Az (Ix) és (Iw) általános képletű vegyűletek alkalmas sói az.(I) általános képletű vegyületre fent leírt gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek.
Az alkalmazható reaktív származék lehet savanhidrid, savhaícgenid, aktív észter, aktivált amid és hasonló származékok.
Areakciót bázis jelenlétében vagyenélkül hajthatjuk végre és az alkalmazható bázis megegyezik a 2. Eljárásban leírt bázisokkal.
A reakciót általában hűtés mellett, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben hajtjuk végre. A reakciót ellentétesen nem befolyásoló szokásosan alkalmazott oldószer jelenlétében vagy anélkül végezzük. Az alkalmazott oldószer lehet például tetrahid-6HU 200322 Β rofurán, dioxán, kloroform, diklórmetán, etilacetát és hasonló oldószer.
17. Eljárás
Az (I3) általános képletű találmány szerinti vegyü- 5 letet vagy sóit az (I1) általános képletű vegyületet vagy sóit először halogénezőszerrel, majd piridinnel reagáltatva állítjuk elő.
Az (Iy) és (I'O általános képletű vegyületre fent megadott gyögyszerészetileg elfogadható sók lehet- 10 nek.
Az alkalmazható halogénező szerek a 15. Eljárásban az első reakciólépésben leírt halogénező ágensek lehetnek.
A reakciót általában szobahőmérsékleten vagy 15 melegítés mellettareakciót ellentétesen nem befolyásoló szokásosan alkalmazott oldószerben, például diklórmetánban, kloroformban, dioxánban, metanolban, etanolban vagy hasonlókban hajtjuk végre.
lkfíjátís
Az (I2) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóit az (I®) általános képletű vegyület vagy . sói redukálásával állítjuk elő.
Az 0®) és (1°) általános képletű vegyületek alkal- 25 más sói az (I) általános képletű vegyületre fent leírt gyögyszerészetileg elfogadható sók lehetnek.
Alkalmas redukálószerek lehetnek a Raney nikkel, a litium-aluminium-hidrid, a lítium-trietoxi-alumfoium-hidrid, a nátrium-trietoxi-alumínium-hidrid, a 30 diizobutil-alumínium-hidrid és hasonló ágensek.
A reakciót általában hűtés mellett, szobahőmérsékleten, vagy melegítés mellett, a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben, például vizes hangysavas oldatban (a Raney nikkel alkalmazása 35 esetében), éterben, tetrahidrofuránban vagy hasonló oldószerekben hajtjuk végre.
19. Eljárás
Az (12°) általános képlett! találmány szerinti ve- 40 gyületet vagy sóit az (I2*) általános képletű vegyületét vagy sóit a (X) általános képletű vegyülettel reagáltatva állítjuk elő.
Az (I2*) és (12°) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre fent le- 45 üt gyögyszerészetileg elfogadható sók lehetnek.
Areakciót általában dimetilszulfoxid, dioxán, acetonitril, kloroform, diklórmetán, tetrahidrofurán, dimetilformamid, etilacetát oldószerben vagy bármely más a reakcióra ellentétes hatást nem gyakorló oldó- 50 szobai végezzük.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és általában szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett hajtjuk végre.
55
Az (^általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóit az (rj általános képletű vegyület vagy sói és a (XI) általános képletű vegyület reakciójával állítjuk elő, ahol az általános képletben R12 je- 60 lentése a fent megadott.
Az (I~) és (12°) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre fent leírt gyögyszerészetileg elfogadható sók lehetnek.
A reakciót általában hűtés mellett, szobahőmér- 65 sékleten vagy melegítés mellett hajtjuk végre olyan oldószerben, amely a reakciót ellentétesen nem befolyásolja. Ilyen oldószer lehet például valamely alkohol (például metanol, etanol stb.), kloroform, diklórmetán, dioxán vagy hasonló oldószer.
2L£yfós
Az (I21) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóit az (r) általános képletű vegyületet vagy sóit oxidálva állítjuk elő.
Az Ö*) és (I2e) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre fent leírt gyögyszerészetileg elfogadható sók lehetnek.
A reakciót a 4. Eljárás kivitelezési módja szerint hajtjuk végre.
22. Eljárás
Az (1°) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóit az alábbi három reakciólépésben állítjuk elő:
1. reakciólépés:
az (I2*) általános képletű vegyületet salétromsavval vagy sóival reagáltatjuk;
2. reakciólépés:
a kapott terméket kálium-O-etil-ditiokarbonáttal reagáltatjuk;
3. reakciólépés:
a kapott vegyületet bázis jelenlétében hidrolizálAz (l) és (I2*) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre fent leírt gyögyszerészetileg elfogadható sók lehetnek.
Areakció első lépését általában hűtés mellett vagy szobahőmérsékleten, egy a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben,-például vízben, metanolban, etanolban, propanolban vagy hasonló oldószerben hajtjuk végre.
A reakció második lépését általában szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben, például vízben, metanolban, etanolban, propanolban vagy hasonltaiban végezzük
A harmadik reakciólépést általában hűtés mellett, szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben, például vízben, metanolban, etanolban, propanolban és hasonlókban hajtjuk végre.
A reakciólépésben alkalmazható bázisok megegyeznek a 2. Eljárásban fent leírt bázisokkal.
21Eyáda
Az (I) általános képletűtalálmány szerinti vegyületeket vagy sóikat az (12°) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre fent leírt gyögyszerészetileg elfogadható sók lehetnek
A hidrolízist előnyösen egy vagy bázis jelenlétéből végezzük
Az alkalmazható előnyös savak lehetnek szervetlen savak (például sósav, hidiogénbromid, kénsav stb.), szerves savak (például hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, propionsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav stb.) és savas ioncserélő gyanták.
Az alkalmazható előnyös bázisok azonosak a 2. Eljárásban leírt bázisokkal.
-7HU 200322 Β
A hidrolízist viszonylag enyhe körülmények között, hűtés vagy melegítés mellett, a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben (például vízben, valamely alkoholban (például metanolban, etanolban, propanolban stb.), acetonban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetilszulfoxidban vagy ezek keverékében, benzolban vagy dietiléterben stb.) végezzük. Azok a bázisok vagy savak, amelyek folyékony halmazállapotúak, oldószerként is alkalmazhatók.
Amennyiben a fent leírt 1-23. Eljárásokban a találmány szerinti vegyületeket szabad formában állítjuk elő, ezeket só formává alakíthatjuk a szabad vegyületeket bázissal reagáltatva, amely bázisok lehetnek a 2. Eljárásban fent leírt bázisok.
A (II) általános képletű kiindulási vegyület és sói új anyagok és ezek például a továbbiakban az Előállításokban leírt eljárásokkal vagy hasonló eljárásokkal állíthatók elő.
A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képiéül alkán-szulfon-anilid vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik gyulladásellenes hatással, fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek, és alkalmasak gyulladásos megbetegedések (a reumatikus és ízületi gyulladásokat is beleértve), fájdalomérzet vagy láz csillapítására és ilyen hatású szerek előállítására emberek és állatok esetében.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek hatásának bemutatására ismertetjük a vegyületek farmakológiai tesztvizsgálatában kapott adatokat
Gyulladásellenes hatás
1. tesztvizsgálat Patkányokban! ízületi gyulladás kezelése
Eljárás:
10-10 nőstény Sprague-Dawley patkányt alkalmazunk csoportonként A jobb hátsó mancsba 0,5 g Mycobacterium tubercolosis (Aoyama B törzs) 0,05 ml folyékony paraffinban szuszpendált dózisát injektáljuk szubkután úton. Az injektált mycobakteriális segítő anyag helyi gyulladásos sérülést okoz (elsődleges sérülés), majd körülbelül 10 nappal később másodlagos sérülés fejlődik ki, mind az injektált mind a másik lábon. A mancsok térfogatát mérjük az injektálás előtt és után és ennek különbségével jellemezzük az ízületi gyulladást A vizsgált hatóanyagot az állatoknak az első naptól kezdődően 23 napon keresztül az egymást követő napokon napi egyszeri orális dózisban adagoljuk.
A kapott eredmények:
5 Vegyület (példa száma) Dózis (mg/kg) A másodlagos sérülés inhibiálásra (nem injektált mancs; %)
1. példa 1,0 50,0
3. példa 32 66,0
14. példa 32 59,4
10 16. példa 32 62,5
20. példa 1,0 493
25. példa 10,0 81,6
32. példa 10,0 63,4
40. példa 10,0 70,4
15 Ibuprofén 10,0 24,7
Iboprufén 100,0 79,4
Fájdalomcsillapító hatás
2. Tesztvizsgálat Ecetsavval egerekben kiváltott vonaglási szindróma Eljárás:
Csoportonként 10 hűn ddY egeret alkalmazunk. Az egerekbe intraperitoneális úton 20 ml/kg 0,6%-os ecetsavat injektálunk és vonaglási szindrómát ho25 zunk létre. Az állatokat az ecetsav injektálás utáni 313 pere időtartamig megfigyeljük és a rángási időszakok teljes számát feljegyezzük. Á vizsgált hatóanyagot 1 órával az ecetsav injektálás előtt adagoljuk orális úton. A kezelt állatok rángási gyakoriságát hason30 Htjuk össze a kontroll állatokéval.
Eredmények:
Vegyület ED» (Példa száma) (mg/kg) 35 1. példa 14,0
3. példa 2,4
20. példa 55,8
25. példa 9,6
40. példa 18,0
Indometacin 1,6
I Jlzcsillapftrt aktivitás
3.'tesztvizsgálat
Eljárás:
Csoportonként 10 hím Sprague-Dawley patkányt alkalmazunk. Az állatoknak szubkután úton 10 ml/kg 5%-os sörélesztő szuszpenziót adagolunk és lázas állapotot idézünk elő. A vizsgált hatóanyagot az élesz50 tő injektálás után 4 órával orálisan adagoljuk. A hatóanyag adgolása után 1 és 2 órával a rektális hőmérsékletet méijük és összehasonlítjuk az élesztő injekció beadagolás előtti hőmérséklettel.
Eredmények:
55 Vegyület ED» (Példa száma) (mg/kg) lóra 2 óra
1. példa 10,0 6,8
Indometacin 4,6 2,6
-8HU 200322 Β
Lázcsillapító hatás
4. Tesztvizsgálat Patkányok izületi gyulladásának kezelése
Eljárás: az 1. Tesztvizsgálattal azonos A kapott eredmények:
Vegyület (Példa száma) Dózis (mg/kg) A másodlagos sérülés inhibiálása (nem injektált mancs; %)
73. példa 0,32 59,0
1.0 81,3
Naproxcn 0,32 37,0
33 67,1
Fájdalomcsillapító hatás
5. Tesztvizsgálat Sörélesztővel patkányokban előidézett gyulladásos fokozott fájdalomérzés
Eljárás:
Csoportonként 10 hím Sprague Dawley patkányt alkalmazunk. A jobb hátsó mancsba 0,1 ml 5%-os sörélesztő oldatot injektálunk, amelyet 03%-os metil-cellulózban készítünk. 3 órával az élesztő adagolás után meghatározzuk a fájdalomküszöb értékét a mancsra nyomást gyakorolva és azt a nyomásértéket leolvasva, amelynél a patkány mancsát visszarántja.
A vizsgált hatóanyagokat 2 órával az élesztő injekciózás után orálisan adagoljuk. Akezelt állatok fájdalomküszöb értékét összehasonlítjuk a kontroll állatokéval.
Eredmények:
Vegyület ED30
(Példa száma) (mg/kg)
73. példa 13
Indometacin 5,1
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészeti készítmények lehetnek a szokásosan alkalmazott gyógyszerészeti formált alakok, mint például porok, finom granulátumok, granulátumok, tabletták, drazsék, mikrokapszulák, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok és hasonlók. Kívánt esetben hígítóanyagok vagy dezintegrátorok (például szukróz, laktóz, keményítő, kristályos cellulóz, kevéssé szubsztituált hidroxi-propil-cellulóz, szintetikus alumúiiumszilikát stb.) kötőanyagok (például cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, polipropil-pirrolidon, polivinil-pirrolidon, zselatin, gumi arábikum, polietilénglikol stb.), színező anyagok, édesítő anyagok, kenőanyagok (például magnézium-sztearát stb.) és hasonlók is alkalmazhatók a fenti formált alakokban.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmény alkalmazott dózisa függ a beteg korától, testtömegétől, betegségétől stb. Általában orálisan az (I) általános képletű vegyületre vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójára vonatkoztatva körülbelül 50 mg5 g napi dózisban, előnyösen 100 mg — 500 mg dózisban, általában 1-3 napon keresztül adagoljuk. A jellemző egységdózis például 50 mg, 100 mg, 200 mg, 500 mg, 1 g hatóanyag tartalmú. A felsorolt dózisok csak példának tekintendők.
A találmány szerinti eljárás azt alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
LLlíúllíIás g p-amino-acetofenon, 11,7 g piridin és 40 g jódbenzol-diklorid 301 ml tetrahidrofuránban készült elegyét 5 óráig 0 ’C-on keveijük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk és 20,1 g színtelen kristályos 4’-amino-3’-klór-acetofenont kapunk.
IR (Nujol): 3420,3340,3230,1665,1637,1590 cm'1.
2_Előállílá&
1,63 g nátriumnitrit 4,3 ml vízben készült oldatát hozzácsepegtetjük 0-3 ’C-on 23 g4’-amino-3’-klóracetofenon 53 ml tömény sósav és 53 ml víz elegyében készült oldatához. Az elegyet 15 percig 0 ’C-on keverjük, majd az oldatot részletekben -5*-0*C-on 73 g nátriumnitrit és 0,76 g réz(I)oxid 32 ml vízben készült elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 1 (káig 0 ’C-on, majd 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután kloroformmal extraháljuk és az extraktumot telített vizes sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével, 60 g szilikagélen, kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókategyesítjükés vákuumban bepároljuk. 23 g halványsárga kristályos 3’-klóf-4’-nitro-acetofenontkapunk.
Op.: 47-49’C..
IR (Nujol): 1659,1580,1530,1360 cm1.
NMR (CDCb §): 2,66 (3H, s), 7,8-83 (3H, m).
MS (m/e): 199 (M*), 184 (bázis).
3. Előállítás
3,0 g 3’-klór-4’-nitro-aeetofenon, 2,4 g 2,4-difluor-fenol és 23 g káliumkarbonát 70 ml xilolban készült elegyét 14 óráig 150 ’C-on keveijük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etanollal eldolgozzuk és 23 g kristályos 3’-(2,4-difluor-fenoxi)-4‘-nitro-acetofenont kapunk.
Op.: 96-98’C.
IR (Nujol): 1695,1610,1520,1505 cm1.
NMR (CDCb 5): 2,57 (3H, d), 63-83 (6H, m).
MS (m/e): 293 (M*), 278.
4. Előállítás g 3’-(2,4-difluor-fenoxi)-4’-nitro-acetofenon, 23 g vaspor és 035 g ammóniumklorid 40 nd etanol és 20 ml víz elegyében készültkeverékét keverés közben 30 pácig visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 23 g porszerű 4’-amino-3’-(2,4-difluor-fenoxi)-acetofenont kapunk.
Op.: 113-115 ’C.
φ (Nujol): 3520, 3380, 1660, 1625, 1595, 1500 cm'1.
-9HU 200322 Β
5. Előállítás gp-amino-propiofenon,2,7 gpiridinés73gjódbenzol-diklorid 150 ml tetrahidrofuránban készült elegyét 3 óráig 0-5 ’C-on keverjük. Ezután az oldhatatlan anyagot leszűrj ük és a szűrletet vákuumban be- 5 pároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, a szerves oldatot vizes nátriumhidrogénszulfrt oldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldatot bepároljuk és 8,8 g olajos maradékot kapunk.
Az olajos anyagot szilikagélen, kloroform eluens al- 10 kalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk.
A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A kapott olajos anyagot hexán és etilacetát elegyével eldolgozzuk és 1,1 15 g sárga kristályos 4,-amino-3*-klőr-propiofenont kapunk.
Op.: 79-80’C.
IR (Nujol): 3500,3380,1670,1620,1595 cm’1.
NMR (CDCb δ): 1,20 (3H,t,J=7Hz), 2,88 (2H,q, 20
J=7Hz), 4,50 (2H, sz s), 6,72 (IH. d, J=8Hz), 7,68 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,88 (1H, d, J=2Hz).
MS (m/e): 183 (NT), 154 (bázis).
fi. Előállítás 25
A2. Előállítás eljárása szerint 3’-klór-4’-nitro-propiofenont állítunk elő.
IR (film): 1700,1585,1535 cm*1.
7. Előállítás 30
A 3. Előállítás eljárása szerint 3’-(2,4-difluor-fenoxi)-4’-nitro-propiofenont állítunk elő.
O.p.: 82-85 ’C.
IR (Nujol): 1700,1610,1525,1505 cm*1.
NMR (CDCb δ): l,20(3H,t,J=7Hz),2,92(2H,q, 35
J=7Hz), 6,8-8,1 (6H,m).
8. Előállítás
A 4. Előállítás eljárása szerint 4’-amino-3’-(2,4difluor-fenoxi)-propiofenont állítunk elő. 40
IR (Nujol): 3530,3390,1660,1595,1570,1505 cm*1.
9. Előállítás g kálciumhipoklorit 201 ml vízben készült ol- 45 datát hozzáadjuk 12,5 gp-ciano-acetanilid, 27 ml etanol, 27 ml ecetsav és 27 ml víz elegyéhez, majd a reakcióelegyet 4 napig keverjük. Ezután kloroformmal extraháljuk és a szerves fázist telített nátriumklorid vizes oldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium- 50 szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 12,5 g porszerű 2*-klór-4*-ciano-acetanilidet kapunk
12,5 g 2’-klór-4’-ciano-acetanilid és 10 ml tömény sósav valamint 50 ml etanol elegyét 30 percig viszszafolyatás mellett forraljuk. Ezután vákuumban be- 55 pároljuk és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH értőkét 4 n nátriumhidroxid vizes oldattal 9 értékre állítjuk be, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk és a maradékot szilikagélen (150 g) kloroform eluens alkalmazásával oszlqpkromatográ- 60 fia segítségével tisztítjuk. Akívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk 5,7 g porszerű 4-amino-3-klór-benzonitrilt kapunk
IR (Nu jol): 3500,3380,2230,1635,1600,1510,
1460 cm. 65 líLElőállíds
A 2. Előállítás eljárása szerint 3-klór-4-nitro-benzonitrilt állítunk elő.
IR (Nujol): 2250,1570,1535 cm*1.
11. Előállítás
A 3. Előállítás eljárása szerint 3-(2,4-difluor-fenoxi)-4-nitro-benzonitrilt állítunk elő.
IR (Nujol): 2250,1615,1590,1530,1510 cm'1.
ILEtóOás
A 4. Előállítás eljárása szerint 4-amino-3-(2,4-difluor-fenoxi)-benzonitrilt állítunk elő.
IR (Nujol): 3520, 3380, 2220,1625,1520,1500 cm*1.
IX£lúOás g 3-(2,4-difluor-fenoxi)-4-nitro-benzonitril és 0,26 gkáliumhidroxid lOmlt-butanolban készült elegy ét 2 percig 80 ’C-on keverjük, majd az oldhatatlan káliumhidroxidot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot híg vizes kénsavval eldolgozzuk és 1 g halványbama porszerű 3-(2,4-difluorfenoxi)-4-nitro-benzamidot kapunk
Op.: 159-163 ’C.
IR (Nujol): 3530,3400, 3200,1680,1615,1590, 1535,1505 cm*1.
NMR (CDCI3+CD3OD δ): 6,8-8,1 (6H, m).
MS (m/e): 294 (M*).
14. Előállítás g 3-(2,4-difluor-fenoxi)-4-nitro-benzamid, 1 g vaspor és 0,1 g ammóniumklorid 20 ml etanol és 10 ml víz elegyében készült keverékét keverés közben 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk Az oldhatatlan maradékot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 0,82 g halványsárga kristályos 4-amino-382,4-difluor-fenoxi)-benzamidot kapunk
Op.: 171-173 ’C.
IR (Nujol): 3400,3200,1650,1620,1580,1505, 1445 cm*.
15-Előállítáa g 3-(2,4-difluor-fenoxi)-4-nitro-benzonitril és 5 ml tömény kénsav 5 ml vízben készült elegyét 30 percig 170 C-on kevojük Ezután 80 ml jeges vizet adunk hozzá és a kivált csapadékot leszűrjük A szilárd anyagot vízzel mossuk és megszárítjuk Ezután a csapadékot (5 g) etilacetátban oldjuk és az oldhatatlan anyagot leszűrjük A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradék olajos anyagot hexánnal eldolgozzuk 43 g halványbama kristályos 3-(2,4-difluorfenoxi)-4-nitro-benzoesavat kapunk
Op.: 182-184 ’C.
IR (Nujol): 1700,1615,1595,1540,1505 cm*1. lLEKOás g 3-(2,4-difluor-fenoxi)-4-nitro-benzoesav és 0,74 g foszforpentaklorid 10 ml benzolban készült elegyét 30 percig szobahőmérsékleten keveijük Ezután a benzolt vákuumban elpárologtatjuk és 1,1 g olajos 3-(2,4-dilfuor-fenoxi-4-nitro-benzoil-kloridot kapunk
IR (film): 1750,1610,1535,1505 cm*1.
-10HU 200322 Β
17. Előállítás
1,1 g 3-(2,4-difluor-fenoxi)-4-nitro-benzoil-klorid 15 ml száraz éterben készült oldatát 5-8 ’C-on hozzácsepegtetjük 2 ml (40%-os vizes oldat) metilamin, 8 ml víz és 5 ml éter kevert elegyéhez. A reakcióelegyet 30 percig 5 ’C-on és 30 pácig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a kivált csapadékot leszűrjük és vízzel majd éterrel mossuk. 0,88 g halványbama kristályos N-metil-3-(2,4-diftoor-fenoxi)-4-nitrobenzamidot kapunk.
Op.: 186-188 ’C.
IR (Nujol): 3350,1650,1590,1555,1505 cm'1.
NMR (CDQ3+CD3OD δ): 2,91 (3H, s), 6,8-8,1 (6H,m).
18. Előállítás
0,85 g N-metil-3-(2,4-difluor-fenoxi)-4-nitro-benzamid, 0,8 g vaspor és 80 mg ammóniumklorid 20 ml etanol és 10 ml víz elegyében készült keverékét 1 óráig keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk és az oldatot telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 0,77 g N-metil-4amino-3-(2,4-difluor-fenoxi)-benzamidot kapunk. Barna porszerű anyag.
IR (Nujol): 3500,3350,3220,1660,1630,1550, 1500 cm.
líLElőállítás
1,0 g 3-(2,4-difluor-fenoxi)-4-nitro-benzoesav és 3 csepp kénsav 5 ml etanolban készült elegyét 8 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az etanolt vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot etilacetátban oldjuk. Az oldatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és beároljuk. 1,1 g barna tűs kristályos etil-3(2,4-diíluor-fenoxi)-4-nitro-benzoátot kapunk.
Op.: 83-85’C.
IR (Nujol): 1720,1620,1525,1505 cm’1.'
NMR (CDCb 5): 1,37 (3H,t,J=7Hz), 4,40 (2H,q, J=7Hz), 6,7-8,1 (6H,m).
20. Előállítás
A 18. Előállítás eljárása szerint etil-4-amino-3(2,4-difluor-fenoxi)-benzoátot állítunk elő.
IR (Nujol): 3530,3400, 3230,1690,1630,1605, 1520,1510 cm1.
21. Előállftás
3,0 g 3’-klór-4’-nitro-acetofenon, 25 g fenol, 4,0 g káliumkarbonát 70 ml xilolban készült elegyét 8 óráig visszafolyatás mellett forraljuk Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és aszűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos (2,7 g) maradékot 70 g szilikagélen toluoí eluens alkalmazásával oszlopfcromatográfia segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 1,7 g kristályos 4’-nitro-3’-fenoxi-acetofenont kapunk.
Op,: 40-47’C.
IR (Nujol): 1690,1610,1580,1520 cm’1.
NMR (CDCb δ): 255 (3H, s), 6,8-8,1 (8H, m).
22. Előállítás
A4. Előállítás eljárása szerint4’-amino-3’-fenoxiacetofenont állítunk elő.
Op.: 47-48’C.
m (Nujol): 3480,3370,1655,1620,1590,1565 cm1.
NMR (CDCI3 δ): 2,48 (3H, s), 4,4 (2H, sz s), 6,773(8H,m).
23. Előállítás
3’-(2-fluor-fenoxi)-4’-acetofenont állítunk elő a 21. Előállítás eljárása szerint
Op.: 79-81 ’C.
IR (Nujol): 1700,1610,1520,1500 cm1.
NMR (CDCb δ): 257 (3H,s), 7,1-8,2 (7H,m). 24^Elúállílás
A4. Előállítás eljárása szerint 4*-amino-3’-(2-fluor-fenoxi)-acetofenont állítunk elő.
Op.: 90-92 ’C.
IR (Nujol): 3500,3370,1660,1630,1595,1570,
1500 cm.
NMR (CDCb δ): 2,48 (3H, s), 4,4 (2H, sz s), 6,77,7(7H,m).
MS (m/e): 245 (M4), 230 (bázis).
25. Előállítás
A 21. Előállítás eljárása szerint 3’-(4-fluor-fenoxi)-4’-mtro-acetofenont állítunk elő.
Op.: 68-72’C
IR (Nujol): 1700,1610,1590,1520,1500 cm1. NMR (CDCb δ): 257 (3H, s), 6,9-8,1 (7H, m).
26. Előállítás
A4. Előállítás eljárása szerint 4’-amino-3’-(4-fluor-fenoxi)-acetofenont állítunk elő.
IR (Nujol): 3500,3360,1665,3220,1630,1590, 1500 cm.
NMR (CDCb δ): 2,45 (3H, s), 4,4 (2H, sz s), 6,840 7,8(7H,m).
Op.: 74-79’C.
27. Előállftás
A21. Előállítás eljárása szerint 3’-(2-klór-fenoxi)45 4’-acetofenont állítunk elő.
Op.: 68-69 ’C.
IR (Nujol): 1690,1610,1580,1530 cm*1.
NMR (CDCb δ): 255 (3H, s), 7,0-8,2 (7H, m).
2L£lűállítás
A 4. Előállítás eljárása szerint 4’-amino-3’-(2klór-fenoxi)-acetofenont (olajos anyag) állítunk elő.
IR (film): 3500,3360,1620,1590,1520 cm1. NMR (CDCb δ): 2,45 (3H, s), 4,4 (2H, sz s), 6,755 75(7H,m).
22^Elűáilílás
A 21. Előállítás eljárása szerint 3’-(4-klór-fenoxi)4’-nitro-acetofenont állítunk elő.
Op.: 72-74 ’C
IR (Nujol): 1695,1610,1585,1525 cm1.
NMR (CDCb δ): 2,58 (3H, s), 6,8-8,1 (7H, m). 2QJilűáUíIás
A 4. Előállítás eljárása szerint 4’-amino-3’-(411
-11HU 200322 Β klór-fenoxi)-acetofenont (olajos anyag) állítunk elő.
IR (film): 3500,3380,1665,1620,1590,
1515 cm'1.
NMR (CDCb 5): 2,45 (3H, s), 4,3 (2H, sz s), 6,77,9(7H, m).
ILElőállílás
A 21. Előállítás eljárása szerint 3’-(2,4-díklór-fenoxi)-4’-nitro-acetofenont állítunk élő.
Op.: 101-103 ’C:
IR (Nujol): 1700,1610,1520 cm'1.
NMR (CDCb S): 2,58 (3H, s), 6,9-8,1 (6H, m).
32. Előállítás
A 4. Előállítás eljárása szerint 4’-amino-3’-(2,4diklór-fenoxi)-acetofenont állítunk elő.
Op.: 125-126’C.
IR (Nujol): 3500,3370,1660,1630,1595,1570, 1520 cm.
NMR (CDCb S): 2,47 (3H, s), 6,7-7,7 (6H, m).
3X£lűáÍlÜáS
2/ g (3-(2,4-difluor-fenoxi)-4-nitro-benzoil-klorid 8 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 5 ’C-on hozzácsepegtetjük 2 ml (50%-os vizes) dimetilamín 10 ml vízben készült oldatához. A reakcióelegyet 30 percig 5 ’C-on majd 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután bepároljuk és klorofoimmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A 2,4 g maradékot hexán és etanol elegyével eldolgozzuk és ekkor megszilárdul. Barna porszerű NJ4-dimetil-3-(2,4-difluor-fenoxi)4-nítro-benzamídot (2,0 g) kapunk.
Op.: 81-83 ’C.
IR(Nujol):1630,1610,1590,1530,1505 cm'1.
NMR (CDCb δ): 230 (3H, s), 3,03 (3H. s), 6,88,0(6H,m).
MS (m/e): 322 (M+), 278 (bázis).
34. Előállítás
A 21. Előállítás eljárása szerint 4*(2,4-diflÍior-fenoxi)-3*-nitro-acetofenont állítunk dó.
Op.: 84-85.’C.
IR (Nujol): 1695,1620,1575,1540,1505 cm'1.
NMR (CDCb δ): 2,60 (3H, s), 6,8-7,4 (4H, m),
8,10 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 8,55 (1H, d, J=2Hz).
35. Előállítás
A 4. Előállítás eljárása szerint 3’-amino-4’-(2,4difluor-fenoxi)-acetofenont állítunk elő.
Op.: 108-109 ’c.
IR (Nujol): 3500,3370,1670,1620,1590,1505 cm1.
NMR (CDCb δ): 2/53 (3H, s), 4,1 (2H, sz s), 6,57/(6H,m).
2L£lőállíIás g nátriumnitrit 3 ml vízben készült oldatát hozzácsepegtetjük 5 g 5-klór-2-metíl-4-nitro-anilin, 5,1 ml tömény sósav 13 ml tetrahidrofurán és 27 ml víz 5 ’C-os elegyéhez, majd a reakcióelegyet 1 (káig 5 ’C-on keverjük. A kapott oldatot szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 7,3 g káliumcianid, 9,7 g réz(II)szulfát pentahidrát és 80 ml víz elegyéhez. A reakcióelegyet 20 pácig keverjük, majd etilacetáttal extraháljuk. A kapott 3,1 g szilárd maradékot oszlopkromatográfia segítségével 60 g szilikagélen, kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. Kristályos 5klór-2-metil-4-nitro-benzonitrilt kapunk.
IR (Nujol): 2240,1565,1530 cm'1.
3LElűállílás
A 21. Előállítás szerinti eljárással 5-(2,4-difluorfenoxi)-2-metil-4-nitro-benzonitrilt állítun elő.
Op.: 95-97 ’C.
IR (Nujol): 2240,1620,1535,1505 cm'1
NMR (CDCb δ): 2/6 (3H, s), 6,8-7,3 (4H, m), 73(lH,s).
MS (m/e): 290 (Kf).
38. Előállítás
A 4. Előállítás eljárása szerint N/í-dimetil-4-amino-3-(2,4-difluor-fenoxi)-benzamidot állítunk elő.
Op.: 122-124 ’C.
IR (Nujol): 3500,3320,3210,1635,1615,1575, 1500 cm.
39. Előállítás
A4. Előállítás eljárása szerint 2-(2,4-trifluor-fenoxi)-4-(trifluor-metil)-anilint állítunk elő.
IR (film): 3520,3430,1630,1505 cm'1. áíLElűállílás
A 4. Előállítás eljárása szerint 4-aminó-5-(2,4-difluor fenoxi)-2-metil-benzonitrilt állítunk elő.
IR (Nujol): 3520,3380,2220,1630,1500 cm'1.
41. Előállítás g 3’-klór-4’-nitro-acetofenon, 2/ g m-lclór-fenol és 2/ g káliumkarbonát 30 ml xilolban készült elegyét keverés közben óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet 10%-os vizes nátriumhidroxid oldattal, majd vízzel mossuk. Ezután megszárítjuk és bepároljuk: A maradékot szilikagélen toluol eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. 2,4 g olajos 3’-(3-klór-fenoxi)-4’-nitro-acetofenont kapunk.
IR (film): 1695,1585,1530 cm'1.
NMR (CDCb δ): 2,58 (3H, s), 6,8-8/ (7H, m). áTEtóOás
A 41. Előállítás eljárása szerint 3’-(2,5-diklór-fenoxi)-4’-nitro-acetofenont állítunk elő.
Op.: 90-94’C.
IR (Nujol): 1700,1610,1580,1530 cm'1.
NMR (CDCb 5): 2,60 (3H, s), 7,0-8/ (6H, m).
43. Előállítás
2,4 g 3’-(3-klór-fenoxi)-4*-nitro-acetofenon, 2,4 g vaspor, 0/4 g ammóniumklorid 32 ml etanolban és 16 ml vízben készült elegyét 1 óráig keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 mi etilacetátban oldjuk és 20 ml vízzel mossuk, majd megszárítjuk és bepároljuk.
2/ g olajos 4’-amino-3’-(3-klór-fenoxi)-acetofenont kapunk.
IR (film): 3500, 3370, 3220,1660, 1620,1580, 1520 cm'1.
NMR (CDCb 5): 2/0 (3H, s), 4,4 (2H, sz s), 6,712
-12HU 200322 Β
7,9(6H, m).
44. Előállítás
A 43. Előállítás eljárása szerint 4’-amino-3’-(2,5diklór-fenoxi)-acetofenont állítunk elő. Olajos anyag.
IR (Nujol): 3500,3360,1660,1620,1590 cm'1.
NMR (CDCb δ): 3,49 (3H, s), 427 (2H, s), 6,77,8(6H,m).
45. Előállítás g 2-(3-klór-4-nitro-fenil)-2-metil-l ,3-dioxolán és 4 g kálium-2,6-diklór-fenoxid 10 ml Ν,Ν-dimetilformamidban készült elegyét 10 óráig 150 ’C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük (200ml) és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszáritjuk és bepároljuk. A kapott 5,8 g olajos anyagot 100 g szilikagélen, toluol eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. 4,1 g prizmás kristályos 2-(3-/2,6-diklór-fenoxi/4-nitro-fenil)-2-metil-l,3-dioxolánt kapunk.
Op.: 90-92 ’C.
IR (Nujol): 1610,1520,1445 cm'1.
NMR (CDCb δ): 2,57 (3H, s), 35-4,3 (4H, m),.
6,75 (IH, d, J=2Hz), 7,1-82 (5H, m).
46. Előállítás
3,9 g 2-(3-/2,6-diklór-fenoxi/-4-nitro-fenil)-2-metil-15-dioxolán 15 ml 3 n sósav és 30 ml aceton elegyében készült elegyét 25 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékhoz 50 ml vizet és 60 ml etilacetátot adunk.
A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. 3,4 g 3’(2,6-diklór-fenoxi)-4’-nitro-acetofenont kapunk. Amorf porszerű anyag.
Op.: 131-133’C.
IR (Nujol): 1695,1605,1525 cm'1.
NMR (CDCb δ): 2,54 (3H, s), 7,1-8,1 (6H, m).
47. Előállítás
A 43. Előállítás eljárása szerint 4’-amino-3’-(2,6diklór-fenoxi)-acetofenont állítunk elő. '
Op.: 153-155’C.
IR (Nujol): 3470,3350,1660,1620,1590 cm'1.
NMR (CDCb δ): 2,40 (3H, s), 4,0 (2H, sz s), 6,77,6(6H,m).
48. Előállítás
A 41. Előállítás eljárása szerint 3’-(2-bróm-fenoxi)-4’-nitro-acetofenont állítunk elő. Olajos anyag.
IR (film): 1695,1610,1580,1530 cm1.
NMR (CDCb δ): 2,57 (3H, s), 7,0-82 (7H, m). áSLElűállílás
A 43. Előállítás eljárása szerint 4’-amir><>-3’-(2bróm-fenoxi)-acetofenont állítunk elő. Olajos anyag.
IR (film): 3500,1660,1620,1590 cm'1.
SLElóálIítás
A41. Előállítás eljárása szerint 3 ’-(2-metoxi-fenoxi)-4’-nitro-acetofenont állítunk elő.
Op.: 94-96’C.
IR (Nujol): 1695,1610,1520.1495 cm'1.
NMR (CDCb δ): 252 (3H, s), 3,77 (3H, s), 6,98.1(7H,m).
51. Előállítás
A 43. Előállítás eljárása szerint 4’-amino-3’-(2metoxi-fenoxi)-acetofenont állítunk elő.
Op.: 126-127 ’C.
IR (Nujol): 3500, 3360,1655,1615,1570,1500 cm'1.
NMR (CDCb δ): 2,40 (3H, s), 3,85 (3H, s), 423 (2H, s), 6,7-7,7 (7H, m).
52i£lűállíiás
A41. Előállítás eljárása szerint 3’-(2-klór-4-fluorfenoxi)-4’-nitro-acetofenont állítunk elő. Olajos anyag.
IR (film): 1695,1605,1530,1480 cm'1.
NMR (ΟΧΠ3 δ): 258 (3H, s), 6,9-82 (6H, m).
53. Előállítás
A 43. Előállítás eljárása szerint 4’-amino-3’-(2klór-4-íluor-fenoxi)-acetofenont állítunk elő.
Op.: 117-119 ’C.
IR (Nujol): 3490, 3350,1650,1620,1590,1565 cm'1.
54. Előállítás
A41. Előállítás eljárása szerint 3-(2,4-diklór-fenoxi)-4-nitro-benzonitrilt állítunk elő.
Op.: 113-116’C.
IR (Nujol): 2250,1610,1590,1580,1520 cm'1.
NMR (CDCb δ): 7,0-7,7 (5H, m), 8,05 (IH, d, J=8Hz).
55J51űáUÜás
A 43. Előállítás eljárása szerint 4-amino-3-(2,4diklór-fenoxi)-benzonitrilt állítunk elő.
Op.: 125-126’C.
IR (Nujol): 3500, 3390,2210,1630,1600,1520 cm'1.
NMR (CDCb δ): 4,5 (2H, sz s), 6,8-7,7 (6H, m).
56. Előállítás
A 4. Előállítás eljárása szerint l-(2-amino-3-/2,4difluor-fenoxi/-benzoil)-4-metil-piperazint állítunk elő. Olajos anyag.
IR (film):3500,3350,3220,1620,1500 cm'1.
57. Előállítás
A 4. Előállítás eljárása szerint 4’-amino-5’-(l,4difluor-fenoxi)-2’-metil-acetofenont állítunk elő.
Op.: 95-99’C.
IR (Nujol): 3480, 3380,1650,1620,1560,1505 cm'1.
58. Elf íllí^s
A4. Előállítás eljárása szerint 2-(2,4-difluor-fenoxi)-4-metiltio-anilint állítunk elő. Olajos anyag.
52^1űállítás
A 4. Előállítás eljárása szerint N-metoxi-4-amino3-(2,4-difluor-fenoxi)-benzamidot állítunk elő. Olajos anyag.
IR (film): 3500, 3350, 3200,1660, 1620, 157Ö, 1500 cm'1.
NMR (CDCb δ): 3,74 (3H, s), 3,9 (2H, sz s), 6,67,4 (6H, m), 8,9 (IH, sz s).
-13HU 200322 Β fíLElűúllííás
2,1 g 3-(2,4-difluor-fenoxi)4-nitro-benzoesav és 1,6 g foszforpentaklorid 20 ml benzolban készült elegyét 2 (káig szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk és 23 g kristályos 3(2,4-difluor-fenoxi)-4-nitro-benzoil-kloridot kapunk. 23 g 3-(2,4-difluor-fenoxi)-4-nitro-benzoilklorid 20 ml benzolban készült oldatát hozzáadjuk 2,4 g alumíniumklorid 20 ml benolban készült elegyéhez. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keveijük, majd vákuumban bepároljuk. Amaradékot kloroformban oldjuk, hig sósavval, majd vizel mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexán-etanol oldószerelegyből átkristályositjuk és 23 g kristályos 3-(2,4-difluor-fenoxi)-4-nitro-benzofenont kapunk.
Op.: 72-73 ’C.
IR (Nujol): 1660,1610,1600,1525,1510 cm’1.
NMR (CDCb δ): 6,7-8,1 (11H, m).
MS (m/e): 355 (M+).
61. Előállítás
A 4. Előállítás eljárása szerint 4-amino-3-(2,4-difluor-fenoxi)-benzofenont állítunk elő.
Op.: 110-113 ’C.
IR (Nujol): 3520, 3370, 1625, 1595,1565,1505 cm'1.
fiLElűállítás
A 3. Előállítás eljárása szerint 3’-(23-diklór-fenoxi)-4*-nitro-aceiofenont állítunk elő.
Op.: 74-78 ’C.
IR (Nujol): 1690,1605,1570,1520 cm'1.
NMR (CDCb 6): 2,58 (3, s), 6,9-83 (6H, m).
63. Előállítás
A 4. Előállítás eljárása szerint 4’-amino-3’-(2,3diklór-fenoxi)-acetofenont állítunk elő.
Op.: 102-106 ’C.
IR (Nujol): 3500,3370,1660,1620,1590 óm'1.
NMR (CDCb δ): 2,47 (3H, s), 435 (2H, s), 6,78,0(6H,m).
64. Előállítás
A45. Előállítás eljárása szerint 2-metil-2-(4-nitro3-/2,4,6-triklór-fenoxi/-fenil)-l,3-dioxolánt állítunk elő.
Op.: 121-125 ’C.
IR (Nujol): 1600,1520,1450 cm'1.
NMR (CDCb δ): 1,56 (3H, s), 3,5-4,2 (4H, m), 6,6-8,1 (5H,m).
65JElőállítáS
1,7 g 2-metil-2-(4-nitro-3-/2,4,6-triklór-fenoxi/fenil)-l,3-dioxolán és 5 ml n sósav 15 ml acetonban készült elegyét 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz vizet és etilacetátot adunk, a szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. 1,5 g porszerű 4’-nitro-(2,4,6-triklór-fenoxi)-acetofenont kapunk.
Op.: 135-138 ’C.
IR (Nujol): 1695,1600,1540 cm'1.
NMR (CDCb Ő): 2,60 (3H, s), 7,2-83 (5H, m).
6fLElőállíIás
A4. Előállítás eljárása szerint 4’-amino-3’-(24,6triklór-fenoxi)-acetofenont állítunk elő.
Op.: 183-186’C.
IR (Nujol): 3490,3360,1660,1625,1445 cm'1.
NMR (CDCb δ): 2,43 (3H, s), 232 (3H, s,), 6,983(7H,m).
68. Előállttá!
A4. Előállítás eljárása szerint 4’-amino-3’-(2-metiltio-fenoxi)-acetofenont állítunk elő. Olajos anyag.
IR (film): 3480,3360,1660,1620,1590,
1515 cm'1.
NMR (CDCb δ): 230 (6H, s), 430 (2H, s), 6,77,9(7H,m).
69. Előállítás
A 3. Előállítás eljárása szerint 3’-(2-metil-fenoxi)4*-nitro-acetofenont állítunk elő. Olajos anyag.
IR (film): 1695,1605,1580,1530 cm'1.
NMR (CDCb δ): 235 (3H, s). 232 (3H, s), 6,883(7H,m).
70. Előállítás
A4. Előállítás eljárása szerint 4’-amino-3’-(2-metil-fenoxi)-acetofenont állítunk elő. Olajos anyag. t IR (film): 3500,3370,1660,1620,1590,1520 cm' ’ NMR (CDCb δ): 230 (2H, s), 2,44 (3K, s), 4,15 (2H szs), 6,6-7,7 (7H,m).
ILEliailÜás g 3-(2,4-difluor-fenoxi)4-nitro-benzoesav és 1,1 g foszforpentaklorid 10 ml benzolban készült elegyét 1 óráig szobahőmérsékleten keveijük, majd vákuumban bepároljuk. Kristályos 3-(2,4-difluor-fenoxi)4-nitro-benzoil-klcridot kapunk. A fenti klorid 5 ml diklónnetánban készült oldatát 0-5 ’C-on hozzáadjuk 0,85 g metoxilamin hidroklorid és 23 g nátriumhidrogénkarbonát 10 ml víz és 5 ml diklórmetán elegyében készült oldatához. Areakcióelegyet 1 óráig 0-5 ’C-on keveijük, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropilétetből kristályosítjuk és l3ghalványbamakristályosN-metoxi-3-(2,4-difluor-fenoxi)4-nitro-benzamidot kapunk.
Op.: 103-105 ’C.
φ (Nujol): 3250,1660,1615,1590,1530,1505 cm'1.
NMR (CDCb δ): 3,76 (3H, s), 6,8-8,0 (6H, m), 9,49 (lH,s).
llElőállítás
A 71. Előállítás eljárása szerint 1-(3-/2,4-difluorfenoxi/4-nitro-benzoil)4-metil-piperazint állítunk elő.
Op.: 75-78 ’C.
IR (Nujol): 1635,1610,1525,1505 cm'1.
NMR (CDCb δ): 2,30 (3H, s), 23-2,6 (4H, m), 3,2-3,9 (4H, m), 6,8-73 (5H, m), 8,07 (1H, d, J=8Hz).
MS (m/e): 377 (M+).
21_ElőáUítás
1,7 g 4’-amino-3’-(2,4-difluor-fenoxi)-acetofe14
-14HU 200322 Β non, 052 gpiridin és 1,8 g jődbenzol-diklorid 20 ml tetrahidrofuránban készült elegyét éjjelen át 5 ‘C-on keverjük. Ezután az elegyet bepároljuk és a maradékot etilacetátban oldjuk. Az oldatot vízzel és vizes nátriumhidrogénszulfit oldattal tnajd ismét vízzel mossuk. Ezután a szerves oldatot bepároljuk és 15 g porszerű 4*-amino-3*-klór-5*-(2,4-difluor-fenoxi)acetofenont kapunk.
Op.: 142-144 ’C.
IR (Nujol): 3500,3400,1670,1610,1565,1505 cm1.
NMR (CDCb 5): 2,43 (3H, s), 4,85 (2H, sz s), 6,773 (4H, m), 7,65 (IH, d, J=2Hz).
MS (m/e): 297 (M4), 282.
' 74, Előállítás
1,5 g 5-(2,4-difluor-fenoxi)-2-metil-4-nitro-benzonitril, 2 ml tömény sósav és 2 ml víz elegyét 3 óráig 150 *C-on keveqílk. Az elegyet ezután etilacetát és víz elegyében oldjuk, majd az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 1,4 g porszerű 5-(2,4-difluor-fenoxi>2-metil-4-nitrobenzoesavat kapunk.
IR (Nujol): 3100,1715,1620,1525,1510 cm1.
2£Előállítás
1,4 g 5-(2,4-difluor-fenoxi)-2-metil-4-nitro-benzoesav és 1 g foszforpentaklorid 10 ml benzolban készült elegyét 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk és 1,6 g olajos 5-(2,4-difluor-fenoxi)-2-metil-4-nitro-benzoilkloridot kapunk. 0,88 g dietil-malonát és 05 ml etil· nol 5 ml éterben készült elegyét szobahőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetjük 132 mg magnézium 5 ml éterben, 03 ml etanolban és 05 ml széntetrakloridban készült keverékéhez. A reakcióelegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 percig visszafolyatás mellett forraljuk. A kapott elegyet ezután 5 ’C-on hozzácsepegtetjük a fenti 1,6 g 5-(2,4- , difluor-fenoxi)-2-metil-4-nitro-benzoil-klorid 3 ml' éterben készült oldatához. A reakcióelegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 (káig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 10%-os kénsavba (40 ml) öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. 2,1 g olajos dietil-(5-/2,4-difluorfenoxj/-2-metŰ-4-nitro-benzoil)-malonátot kapunk. t IR (film): 1750,1730,1620,1580,1530,1505 cm*
2,1 g dietil-/5-(2,4-difluor-fenoxi)-2-metil-4-nitro-benzoil/-malonát és 1 ml kénsav 6 ml ecetsavban és 5 ml vízben készült elegyét 3 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd vizes nátriumhidraxid oldattal semlegesítjük. Ezután etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (25 g) toluol-etilacetát (10:1) eluens alkalmazásával tisztítjuk. 0,69 g kristályos 5’(2,4-difluor-fenoxi)-2’-metil-4’-nitro-acetofenont kapunk·
Op.: 110-113 ’C.
IR (Nujol): 1710,1620,1580,1520,1500 cm1.
NMR (CDCb 6): 2,46 (3H, s), 2,49 (3H, s), 6,875 (4H, m), 7,78 (IH, s).
MS (m/e): 307 (M4).
76. Előállítás
2,03 gnátriumnitrit 4 ml vízben készült oldatát 57 ‘C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 7 g 3-(43-difluor-fenoxi)-4-nitro-anilin, 7,6 ml tömény sósav, 16 ml etanol és 16 ml víz kevert elegyéhez. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 20 percig keverjük, majd a kapott elegyet 65 ’C-on részletekben hozzáadjuk 5,9 g kálium-O-etil-ditiokarbonát 60 ml vízben készült kevert oldatához. Az elegyet 20 percig 65 ’C-on keverjük, majd toluollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 8,6 g olajos anyagot kapunk.
Az olajos anyagot 0,7 g nátriumbórhidriddel és 1,8 g káliumhidroxiddal elegyítjük 50 ml metanolban 5-10 ’C-on és az elegyet 15 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet 10% kénsavval megsavanyítjuk majd bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etanol-hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és 4,1 g 3-(2,4-difluor-fenoxi)-4-nitro-fenolt kapunk.
IR (Nujol): 2570,1610,1595,1575,1510 cm'1.
77. Előállítás g 3-(2,4-difluor-fenoxi)-4-nitro-fenol és 051 g káliumhidroxid 10 ml metanolban és 10 ml vízben készült elegyéhez 2 g metiljodidot adunk. Az elegyét 20 percig keverjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük és 50%-os metanollal mossuk. Ezután megszárítjuk és 2 g 2-’,4*-difluor-5-metiltio-2-nitio-difenil-étert kapunk.
Op.: 56-61’C.
IR (Nujol): 1610,1580,1510 cm'1.
78. Előállítás
2,1 g 3-(2,4-difluor-fenoxi)-4-nitro-benzoil-klorid és 2,8 g kálium-tiocianát 20 ml toluolban készült ele- « gyét éjjelen át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a kapott elegyhez 2,6 ml etilmerkaptánt adunk. A reakcióelegyet 4 óráig 60 ’C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 23 g kristályos etil-N-(3/2,4-difluor-fenoxi/-4-nitro-benzoil)-ditiokarbamátot kapunk.
Op.: 136-138 ’C.
IR (Nujol): 1700,1610,1590,1500 cm1.
NMR (DMSO-dó 5): 130 (3H, t, J=7Hz), 3,42 (2H, q, J=7Hz), 73-8,4 (6H, m), 12,75 (IH, sz s).
MS (m/e): 336378.
79. Előállítás
0349 ml etiljodid 65 ml tetrahidrofuránban készült oldatát hozzácsepegtetjük 15 g etil-N-(3-/2,4difluor-fenoxi/-4-nitro-benzoil)-ditiokarbamát és 285 ml káliumhidroxid 33 ml tetrahidrofuránban készült kevert elegyéhez. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 1,7 g sárga olajos dietil-[(3-/2,4-difluor-fenoxi/-4-nitro-benzoil)-imino]-ditiokarbonátot kapunk.
IR (film):1640,1605,1590,1530,1500 cm1.
-15HU 200322 Β
80. Előállítás
102 mg nátrium 20 ml metanolban készült oldatához 324 mg hidroxilamin hidrokloridot és 1,6 g dietil-[(3-/2,4-difluor-fenoxi/-4-nitro-benzoil)-imino]-di tiokarbonátot adunk. A reakcióelegyet 5 óráig viszszafolyatás mellett forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 12 g sárga por 5-(3-/2,4-difluor-fenoxi/-4-nitro-fenil)-3-etiltio- 1,2,4-oxadiazolt kapunk.
Op.: 103-105 ’C.
IR (Nujol): 1620,1565,1500 cm*1.
NMR (DMSO-dó δ): 1,40 (3H, t, J=7Hz), 324 (2H, q, J=7Hz), 7,1-82 (6H, m).
MS(m/e): 379 (M*), 278.
81. Előállítás
1,18 g 5-(3-/2,4-difluor-fenoxi/-4-nitro-feniI)-3etiltio-12,4-oxadiazol, 12 g vaspor, 0,12 g ammóniumklorid 20 ml etanol és 10 ml víz elegyében készült keverékét 50 porcig keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldhatatlan anyagot leszt&jük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. Az 1,1 g maradékot 26 g szilikagélen toluol-etilacetát (20:1) eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. 0,68 g halványsárga por S-etil-[(4-amino-3-(2,4-difluor-fenoxi/-benzoil> iminoj-tiokarbamátot kapunk.
IR (Nujol): 3500,3400,3310,3150,1610,1550, 1500 cm.
NMR (DMSO-dó 5): 1,18 (3H, t, J=7Hz), 2,95 (2H, q, J=7Hz), 5,8 (2H, s), 6,7-7,8 (6H, m), 9,15 (2H, sz s).
MS (m/e): 351 (M2 * 4), 279,248.
1. példa g 4’-amino-3’-(2,4-difluor-fenoxi)-acetofenon és 0,96 g metánszulfonil-klorid 10 ml piridinben készült elegyét éjjelen át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután a piridint vákuumban elpárologtatjuk és a maradék olajat híg sósavval eldolgozzuk. 2,8 g kristályos anyagot kapunk. A kristályos anyagot etanolból átkristályosítjuk és 22 g halványsárga kristályos 4’-acetil-2’-{2,4-difluor-fenoxi)-metán-szulfonil-ani lidet kapunk.
Op.: 117-118 ’C.
IR (Nujol): 3220,1685,1605,1590,1505,1345 cm*1.
NMR (CDCb 5): 2,50 (3H, s), 3,11 (3H, s), 6,77,8(7H,m).
MS (m/e): 341 (M*), 326,262.
Az alábbi vegyületeket állítjuk elő az 1. példa eljárása szerint.
2. példa
4’-propionil-2’-(2,4-difluor-fenoxi)-metán-szulfon-anilid, op.: 107-109 ’C.
IR (Nujol): 3240,1675, 1610, 1505,1445,1350 cm*1.
NMR (CDCb 5): 1,17 (3H, t, J»7Hz), 2,89 (2H, q, J=7Hz), 3,12 (3H, s), 6,8-7,8 (7H, m).
MS (m/e): 355 (M*), 326 (bázis).
3. példa
4’-Ciano-2’-(2,4-difluor-fenoxi)-metánszulfonilanilid,op.: 185-187’C.
IR (Nujol): 3330,2250,1610,1585,1510 em*1.
NMR (CDCb+CD3OD, δ): 3,14 (3H, s), 6,9-7,8 (6H,m).
4. példa
0,82 g 4-amino-3-(2,4-difluor-fenoxi)-benzamid és 029 g metánszulfonil-klorid 5 ml piridinben készült elegyét 15 percig 5 ’C-on, majd 30 percig szobahőmérsékleten keveijük. Ezután a piridint vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot híg sósavval, majd telített vizes sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszálltuk és vákuumban bepároljuk. Az 1,1 g maradékot 20 g szilikagélen, toluol-etilacetát (1:2) eluens alkalmazásával, oezlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 0,74 g színtelen kristályos 3(2,4-difluor-fenoxi)-4-(metán-szulfonamido)-benzamidot kapunk.
Op.: 147-150’C.
IR (Nujol): 3460,13280,3170,1680,1615,1585, 1505 cm*.
NMR (CDCb δ): 3,10 (3H, s), 5,94 (2H, sz s), 6,87,9(7H,m).
MS (m/e): 342 (M+), (bázis).
InéMa
0,77 g N-metU-4-amino-3-(2,4-difluor-fenoxi)benzamid és 314 mg metánszulfonil-klorid 5 ml piridinben készült elegyét 30 percig 5 ’C-on majd 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A piridint vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot híg sósavval majd telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 1 g szirupos maradékot kapank, amelyet etilacetát/hexán oldóezerelegyből átkristályosftunk és 0,79 g színtelen tűs kristályos N-metil-3-(2,4-difluor-fenoxi)-4-{metánszidfonamido)-benzamidot kapunk.
Op.: 137-139’C.
IR (Nujol): 3460,13270,1050,1615,1550,1505 cm*1.
NMR (CDCb δ> 2,92 (3H, d, J=5Hz), 3,06 (3H, s), 6,05 (1H, sz s), 6,7-7,7 (7H, m).
MS (m/e): 356 (M*), (bázis), 326,277.
6. példa
Az 5. példa eljárása szerint etil-3-(2,4-difluor-fenoxi)-4-(metán-szulfonamido)-benzoátot állítunk elő.
Op.: 111-113’C. .
IR (Nujol): 3250,1715,1610,1590,1505 cm*1.
NMR (CDCb δ): 123 (3H, t, J=7Hz), 3,10 (3H, s), 422 (2H, q, J=7Hz), 6,7-8,0 (7H, m).
MS (m/e): 371 (M*), 326,292 (bázis).
7. példa g 4’-acetil-2’-(2,4-difluor-fenoxi)-metánszulfonil-anilid, 021 g hidroxilamin hidroklorid és 0,35 g piridin 20 ml etanolban készült elegyét 1 (káig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot vízzel el16
-16HU 200322 Β dolgozzuk. 1,54 g fehér port kapunk, amelyet etanol/víz oldószerelegyból átkristályosítunk és 1,4 g halványsárga tűs kristályos 2’-(2,4-diíluor-fenoxi)4’-(l-/hidroxi-imino/-etil)-metán-szulfonil-anilidet «tápunk
Op.: 150-151 ’C.
ÍR (Nujol): 3300,1610,1580,1510 cm'1.
NMR (CDCb + CD3OD 5): 2,17 (3H, s), 3,07 (3H,s), 6,7-7,7 (6H,m).
MS (m/e): 356 (M4), 277 (bázis).
8. példa g 4’-ciano-2’-(2,4-difluor-fenoxi)-metán-szulfonil-anilid és 13 ml tömény sósav 8 ml ecetsavban készült keverékét 8 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, majd etilacetát/hexán oldószerelegyból átkristályosítjuk, 0,72 g 3-(2,4-difluor-fenoxi)-4-(metán-szulfonamido)-benzoesavat kapunk. Kristályos anyag. Op.: 167-169’C.
IR (Nujol): 3300,17101615,1510 cm’1.
NMR (CDCb + CD3OD δ): 3,17 (3H, s), 6,9-8,0 (6H,m).
MS (m/e): 343 (M4), 264 (bázis).
9. példa
0,96 g 4’-amino-3’-fenoxi-acetofenon és 0,58 g metánszulfonil-klorid 10 ml piridinben készült elegyét 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet jeges vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot 2 n sósavval mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot (1,4 g) 40 g szilikagélen toluol/etilacetát (20:1) eluens alkalmazásával oszlopkromatográfía segítségével tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 1,15 g kristályos anyagot kapunk, amelyet etanol/víz (1:1) oldószerelegyból átkristályosítunk. 0,98 g tűs kristályos 4*-acetU-2*-fenoxi-metán-szulfonil-anilidet kapunk.
Op.: 113-114’C.
IR (Nujol): 3250,1690,1610,1505 cm'1.
NMR (CDCb δ): 2,49 (3H, s), 3,07 (3H, s), 6,973(9H,m).
MS m/e): 305 (M4), 226 (bázis).
10. példa
A 9. példa eljárása szerint 4’-acetil-2’-(2-íluor-fenoxi)-metán-szulfonil-anilidet állítunk elő.
Op.: 92-94’C.
IR (Nujol): 3220,1680,1600,1585,1520,1500 cm'1
NMR (CDCb δ): 2,50 (3H, s), 3,11 (3H, s), 7,17,8(8H,m).
MS (m/e): 323 (M4), 308,244.
11. példa
A 9. példa szerinti eljárással 4’-acetil-2’-(4-fluorfenoxi)-metán-szulfonil-anilidet állítunk elő.
Op.: 95-96’C.
IR (Nujol): 3250,1680,1605,1500 cm'1.
NMR (CDCb δ): 2,49 (3H, s), 3,10 (3H, s), 6,97,7(8H,m).
MS (m/e): 323 (M4), 244.
12. példa
A 9. példa szerinti eljárással 4’-acetil-2’-(2-klór- fenoxi)-metán-szulfonil-anilidet állítunk elő.
Op.: 102-103 ’C.
IR (Nujol): 3350,1675,1605,1580,1500 cm'1.
NMR (CDCb 6): 2,50 (3H, s), 3,12 (3H, s), 7,079(8H,m).
MS (m/e): 339 (M4), 324,225 (bázis).
13. példa
A 9. példa szerinti eljárással 4*-acetil-2’-(4-klórfenoxi)-metán-szulfonil-anilidet állítunk elő.
Op.: 103-104 ’C.
IR (Nujol): 3150,1675,1605,1575,1610,1485 cm'1.
NMR (CDCb δ): 2,50 (3H, s), 3,08 (3H, s), 6,97,8(8H,m).
MS (m/e): 339 (M4), 324,225 (bázis).
14. példa
A 9. példa szerinti eljárással 4’-acetil-2’-(2,4-diklór-fenoxi)-metán-szulfonil-anilidet állítunk elő.
Op.: 119-121 ’C
ÍR (Nujol): 3300,1680,1610,1580,1500 cm'1.
NMR (CDCb δ): 3,50 (3H, s), 3,11 (3H, s), 7,073(7H,m).
MS (m/e): 373 (M4) 358,259 (bázis).
15. példa
A 9. példa szerinti eljárással NJ4-dimetil-3-(2,4difluor-fenoxi)-4-(metán-szulfonamido)-benzamidot állítunk elő.
Op.: 3100,1630,1580,1505,1490 cm'1.
NMR (CDCb Ő): 3,00 (3H, s), 3,12 (3H, s), 6,773(7H,m).
MS (m/e): 370 (M4), 326 (bázis).
16. példa g 4’-acetil-2’-(214-difluor-fenil)-metán-szulfonil-aidlid, 0,32 g metoxiamin hidroklorid és 031 g piridin 20 ml etanolban készült elegyét keverés közben 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot vízzel eldolgozzuk. 13 g kristályos 2’-(2,4-difluorfenoxi)-4’-(l-/metoxi-imino/-etil)-metán-szulfonilanilidet kapunk.
Op.: 118-120’C.
IR (Nujol): 3300,1615,1500 cm'1.
NMR (CDCb δ): 2,12 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,93 (3H,s), 63-73 (7H,m).
MS (m/e): 370 (M4), 291 (bázis).
17. példa
A 9. példa szerinti eljárással 4’-acetil-2’-(2,4-difluor-fenoxi)-etán-szulfonil-anilidet állítunk elő.
Opj 103-105’C.
IR (Nujol): 3200,1680,1605,1585,1500 cm'1.
NMR (CDCb δ): 1,40 (3H, t, J=7,5Hz), 2,49 (3H, s). 334 (2H, q, J=73Hz), 6,8-7,9 (7H, m).
MS (m/e): 355 (M4), 262.
18. példa
2,0 g4’-amino-3’-(2,4-difiuor-fenoxi)-acetofenon és 11 gdimetil-szulfamoil-klorid20 ml piridinben készült elegyét 11 óráig 80 ’C-on keverjük. Ezután lehűtjük és a reakcióelegyet 200 ml 2 n vizes sósavba
-17HU 200322 Β öntjük, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 g szilikagélen, toluol/etilacetát (20:1) eluens alkalmazásával, oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. Ezután etanol/víz elegybői (2:1,15 ml) átkristályosítjuk. 0,94 g prizmás kristályos 3’-(2,4-difluor-fenoxi)-4’-(dimetil-szulfamoil-amino)-acetofenont kapunk.
Op.: 80-82’C.
IR (Nujol): 3280,1680,1610,1510 cm'1.
NMR (CDCb δ): 2,50 (3H, s), 2,91 (6H, s), 6,87,7(7H,m).
MS(m/e):370(M+),262.
19. példa
Az 1. példa eljárása szerint 5’-acetil-2’-(2,4-difluor-fenoxi)-metán-szulfonil-anilidet állítunk elő.
Op.: 142-143 ’C.
IR (Nujol): 3240,1680,1610,1590,1500 cm'1.
NMR (CDCb δ): 2,5 (3H, s), 3,10 (3H, s), 6,72 (1H, d, J=9Hz), 6,9-7,4 (4H, m), 7,73 (1H. dd, J=9, 2Hz), 8,30 (1H, d, J=2Hz).
MS (m/e): 341 (M+), 326,262.
20. példa
Az 1. példa eljárása szerint 4’-ciano-2’-(2,4-difluor-fenoxi)-5’-metil-metán-szulfoniI-anilidet állítunk elő.
Op.: 193-194 ’C.
IR (Nujol): 3250,2230,1615,1580,1505 cm*1.
NMR (CDCb δ): 233 (3H, s), 3,16 (3H, s), 6,87,7(6H,m).
MS (m/e): 338 (M+), 259 (bázis).
21. nélda
Az 1. példa eljárása szerint 4’-acetU-2’-(23-diklór-fenoxi)-metán-szulfonil-anilidet állítunk elő. Halványsárga, tűs kristályos anyag.
Op.: 175-177 ’C.
IR (Nujol): 3230,1670,1605,1580,1500 cm4.
NMR (CDCb δ): 232 (3H, s), 3,12 (3H, s), 7,07,8(7H,m).
22. példa
Az 1. példa eljárása szerint 4’-acetil-2,-(2,6-diklór-fenoxi)-metán-szulfonil-anilidet állítunk elő.
Op.: 155-156’C.
IR (Nujol): 3220,1675,1605,1500 cm4.
NMR (CDCb δ): 2,49 (3H, s), 3,12 (3H, s), 7,07,9(7H,m).
MS (m/e): 373 (M*), 259.
23. példa
Az 1. példa eljárása szerint 4’-acetíl-2’-(2-brómfenoxi)-metán-szulfonil-anilidet állítunk elő.
Op.: 95-96’C.
IR (Nujol): 3200,1670,1610,1580,1500 cm4.
NMR (CDCb δ): 230 (3H, s), 3,12 (3H, s), 7,07,9(8H,m).
MS (m/e): 383 (M*), 225.
24. példa
Az 1, példa eljárása szerint 4’-acetil-2’-(2-metoxifenoxi)-metán-szulfonil-anilidet állítunk elő.
Op.: 160-161 ’C.
IR (Nujol): 3280,1675,1605,1500 cm4.
NMR (CDCb δ): 2,48 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,?d (3H, s), 63-73 (7H,m).
MS (m/e): 335 (M*), 225.
25. példa
Az 1. példa eljárása szerint 4’-acetil-2’-(2-klór-4fluor-fenoxij-metán-szulfonil-anilidet állítunk elő.
Op.: 96-98 ’C.
IR (Nujol): 3230,1680Í, 1580,1515 cm4.
NMR (CDCb δ): 230 (3H, s), 313 (3H, s), 7,07,8(7H,m).
MS (m/e): 357 (M*), 342,243.
26. példa
Az 1. példa eljárása szerint 4’-ciano-2’-(2,4-diklér-fenoxi)-metán-szulfmil-anilidet állítunk elő.
Op.: 164-165 ’C.
IR (Nujol): 3320,2230,1610,1510 cm4.
NMR (CDCb δ): 3,14 (3H, s), 6,8-73 (7H, m).
MS (m/e): 356 (M+), 242.
27. példa
2,1 g 4-amino-3-(2,4-difluor-fenoxi)-benzofenon és 0,77 g metánszulfonil-klorid 10 ml piridinben készült elegyét éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a piridint vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, híg sósavval, majd vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A2 g maradékot 20 ml metanolban oldjuk és 0,2 g nátriumhidroxiddal reagáltatjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot etanolból kristályosítjuk. 13 g halványsárga, porszerű 2’-(2,4-difluor-fenoxi)4’-benzoil-metán-szulfonil-anilid nátrium sót kapunk.
Op.: 160-170’C (bomlik).
IR (Nujol): 3450 (széles), 1640,1590,1500 cm4.
NMR (D2O δ): 2,94 (3H, s), 6,6-7,4 (11H, m).
28. példa g 4’-ciano-2’-(2,4-difluor-fenoxi)-metán-szuIfonil-anilidés 13 g Raney nikkel 40 ml 75%-os hangyasavban készült elegyét 2óráigvisszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. 1,4 g halványsárga, tűs, kristályos 2’-(2,4-difluor-fenoxi)-4’-formil-metán-szulfonil-anilidet kapunk.
Op.: 156-157 ’C.
IR (Nujol): 3300,1690,1605,1505 cm4.
NMR (CDCb δ): 3,17 (3H, s), 6,7-7,9 (7H, m), 934(lH,s).
MS (m/e): 327 (M*), 248.
29. példa g 4’-acetil-2’-(2,4-difluor-fenoxi)-metán-szulfonil-anilid és 0,71 g t-butoxi-amino-oxi-acetát 5 ml metanolban készült elegyét 13 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet bepároljuk és a maradékot etilacetátban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk. Magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék olajat éterben szuszpendáljuk és az oldhatatlan csapadékot leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és 2,6 g olajos 4*-(l-/(t-butoxikarbonil)-metoxi-imino/-etil)-2’-(2,4-difluor-fenoxi)
ÍR
-18HU 200322 Β
-metán-szulfonil-anilidet kapunk.
IR (film): 3250,1745,1615,1580,1510 cm'1.
NMR (CDCb 5): 1,44 (9H, s), 2,20 (3H, s), 3,05 (3H, s), 435 (2H, s), 6,8-7,7 (7H, m).
30. példa
2,6 g 4’-(l-/(t-butoxi-karbonil)-metoxi-imino/etil)-2’-(2,4-difluor-fenoxi)-metán-szulfonÍl-anilid, ml anizol és 6 ml trifluor-ecetsav 50 ml diklórmetánban készült elegyét 5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatban oldjuk, majd etilacetáttal mossuk. A vizes fázist sósavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexán/etilacetát oldószerelegyből átkristályosítjuk és 13 g halványsárga por alakú 4’-(l-/karboxi-metoxi-imino/-etil)-2’-(2,4-difluor-fenoxi)-me tán-szulfonil-anilidet kapunk.
Op.: 174-175 ’C.
IR (Nujol): 3370,1730,1705,1620,1505 cm'1.
NMR (CDCb + CD3OD, 5): 2,22 (3H, s), 3,06 (3H, s), 4,67 (2H, s), 6,8-7,7 (6H, m).
MS (m/e): 414 (Nf1’).
31. példa
2,3 g 2’-(2,4-difluor-fenoxi)-4’-formil-metánszulfonil-anilid és 2,3 g trifenil-foszforúnilidén-aceton 10 ml dimetilszulfoxidban készült elegyét 13 óráig 80 ’C-on keverjük. Ezután lehűtjük és etilacetátot adunk hozzá. Az elegyet vízzel mossuk, majd megszárítjuk. Az etilacetátot elpárologtatjuk, majd a maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (80 g), kloroform/metanol (200:1) eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ezt követően etanolból átkristályosítjuk és 1,0 g sárga, tűs kristályos 2*-(2,4-dífluorfenoxi)-4'-(3oxo-l-butenil)-metán-szulfonil-anilide t kapunk.
Op.: 130-132 ’C.
IR (Nujol): 3230,1645,1575,1510 cm'1.
NMR (CDCb δ): 2,33 (3H, s), 3,10 (3H, s), 6,50 ' (1H, d, J=16Hz), 6,8-7,8 (8H, m).
MS (m/e): 367 (M*), 288 (bázis).
32. példa
0,18 g nátriumbórhidridet adagolunk részletekben 1,34 g 4’-acetil-2’-(2,4-difluor-fenoxi)-metán-szulfonil-anilid 25 ml metanolban készült oldatához szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 30 percig keveijük, majd 1 ml ecetsavval reagáltatjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk vizes nátriumhidrogénkaibonát oldattal mossuk és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az etilacetátotelpárologtatjuk és a maradékot etanol/víz oldószerelegyből átkristályosítjuk. 0,97 g halványsárga, prizmás, kristályos 2’-(2,4-difluor-fenoxi)-4’-(l-hidíoxietil)-metán-szulfonil-anilidet kapunk.
Op.: 103-105 ’C.
IR (Nujol): 3480,1615,1585,1500 cm'1.
NMR (CDCb δ): 137 (3H, d, J=6Hz), 2,10 (1H, d, J=4Hz), 3,00 (3H, s), 4,6-4,9 (1H, m), 6,7-7,7 (7H, m)· .
MS (m/e): 343 (M*), 328,222.
33. példa
Az 1. példa szerinti eljárással 4’-acetil-2’-(3-klór- fenoxi)-metán-szulfonil-anilidet állítunk elő. Olajos anyag (2,4 g) amelyet vizes nátriumhidraxid oldatban (10%-os, 20 ml) megszilárdítunk. 23 g 4’-acetil-2’(3-klór-fenoxi)-metán-szulfonil-anilid nátrium sőt kapunk.
Op.: 290-300’C (bomlik).
IR (Nujol): 1660,1590,1550 cm'1.
NMR (DMSO-dó, δ): 234 (3H, s), 232 (3H, s), 6,7-7,8 (7H,m).
34. példa
Az 1. és 33. példa eljárásai szerint 4’-acetíl-2’(2,3-diklór-fenoxi)-metán-szulfonil-anilid nátrium sót állítunk elő.
Op.: 162-170 ’C (bomlik).
IR (Nujol): 1660,1590,15501500 cm'1.
NMR (DMSO-dó, δ): 2,40 (3H, s), 235 (3H, s), 635 (1H, dd, J=6Hz, 5Hz), 7,1-7,8 (5H, m).
35. példa
Az 1. példa eljárása szerint4’-acetil-2’-(2,4,6-triklór-fenoxi)-metán-szulfonil-anilidet állítunk elő.
Op.: 199-201 ’C. .
IR (Nujol): 3370,1680,1610,1510 cm'1.
NMR (CDCb 5): 230 (3H, s), 3,12 (3H, s), 7,07,9 (4H,m), 7,43 (2H,s).
MS (m/e): 407 (Mj, 392,293.
36. példa
Az 1. példa eljárása szerint 4’-acetil-2’-(2-metiltio-fenoxi)-metán-szulfonil-anilidet állítunk elő.
Op.: 122-125 ’C.
IR (Nujol): 3280,1670,1600,1500 cm'1.
NMR (CDCb δ): 2,43 (3H, s), 230 (3H, s), 3,02 (3H,s), 6,9-7,8 (8H,m).
MS (m/e): 351 (M*), 225,148.
37. példa
4’-Acetil-2’-(2-metiltio-fenoxi)-metán-szulfon-an ilid(13g) 12 ml diklórmetánban készült kevert oldatához 5 ’C-on 0,77 g 80%-os m-klór-perbenzoesav 12 ml diklórmetánban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 óláig 5-10 ’C-on keverjük, majd 15 ml telített vizes nátriumhidrogénkaibonát oldattal mossuk. Ezután magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Az 1,4 g olajos maradékot etanolból átkristályosítjuk és 0,77 g kristályos 4’-acetil-2’-(2/metil-szulfinil/-fenoxi)-metán-szulfonil-anilidet kapunk.
Op.: 113-116’C.
IR (Nujol): 1690,1610,1580,1505 cm1NMR (CDCb δ): 237 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,00 (3H, s), 63-7,9 (7H, m), 8,98 (1H, s).
MS (m/e):367 (M*), 270,225.
38. példa g 4’-acetil-2’-(2-metiltio-fenoxi)-metán-szulfonil-anilid 7 ml ecetsavban készült kevert oldatához 1 ml 30%-os hidrogénperoxidot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 óráig 70 ’C-on keveijük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 10 ml etanolt adunk és a kivált csapadékot leszűrjük, majd etanollal mossuk. 1,1 g színtelen, tűs, kristályos 4’-acetil19
-19HU 200322 Β
2’-<2-/metil-szulfonil/-fenoxi)-metán-szulfonil-aniü detkapunk.
Op.: 189-191 ’C.
IR (Nujol): 3290,1680,1610,1580,1510 cm1.
NMR (DMSO-dó, δ): 2,50 (3H, s), 3,15 (3H, s),
3,43 (3H, s), 7,0-8,1 (7H, m), 99 (IH, s).
MS(m/e): 383 (Mj, 225.
39. példa
Az 1. és 33. példa eljárása szerint 4’-acetil-2’-(emetil-fenoxi)-metán-szulfonil-anilid nátrium sót állítunk elő.
Op.: 150-160’C (bomlik).
IR (Nujol): 3450,1650,1590,1550,1495 cm·1.
NMR (D2O, δ): 230 (3H, s), 2,83 (3H, s), 3,00 (3H,s), 6,8-7,8 (7H,m).
40. példa g 4’-acetil-2’-(2,4-difluor-fenoxi)-metán-szulfon-anilid, 03 g szemikarbazid hidroklorid és 035 g piridin 20 ml metanolban készült elegyét keverés közben 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot vízzel eldolgozzuk. Ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot vízzel eldolgozzuk. A csapadékot leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. 1,1 g porszerű 3X2,4difluor-fenoxi)-4-(metán-szulfonamido)-acetofenon szemikarbazont kapunk.
Op.: 187-189’C.
IR (Nujol): 3500,3200,1710,1580,1505 cm'1.
NMR (DMSO-de, δ): 2,10 (3H, s), 3,04 (3H, s), 633 (2H, s), 69-7,7 (6H, m), 936 (IH, s), 9,43 (IH, s).
MS (m/e): 398 (M*1).
41. példa
A 40. példa eljárása szerint 3*-(2,4-difluor-fenoxi)-4’-(metán-szulfonamido)-acetofenon tioszemikarbazont állítunk elő.
Op.: 219-220’C (bomlik).
IR (Nujol): 3480,3360,3200,1950,1500 cm'1.
NMR (DMSO-de, δ): 232 (3H, s), 3,07 (3H, s), 7,0-8,4 (8H, m), 937 (IH, s), 1030 (IH, s).
MS (m/e): 414 (M*), 398,339.
42. példa
A 40. példa eljárása szerint 2’-(2,4-difluor-fenoxi)-4'-(/hidroxi-imino/-metil)-metán-szulfonil-anilidá állítunk elő.
Op.: 155-157’C.
IR (Nujol): 3300,1610,1505 cm1.
NMR (CDCb δ): 3,10 (3H, s), 5,7 (IH, sz s), 6,873 (7H, m), 8,00 (IH, s).
MS (m/e): 342 (M*), 253.
43. példa
A 40. példa eljárása szerint 2’-(2,4-difluor-fenoxi)-4’-(/metoxi-imino/-metil)-metán-szulfonil-anilidet állítunk elő.
Op.: 110-112’C.
IR (Nujol): 3400,1620,1510 cm’1.
NMR (CDCb δ): 3,07 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,87,8 (7H, m), 7,93 (IH, s).
MS (m/e): 356 (Mj, 277.
44. példa
A 40. példa eljárása szerint 2’-(2,4-difluor-fePOxi)-4’-(l-/etoxi-imino/-etil)-inetán-szulfonil-aniüdet állítunk elő.
Op.: 114-116’C.
IR (Nujol): 3250,1610,1505 cm*1.
NMR (CDCb δ): 134 (3H, t, J=7Hz), 2,11 (3H, s), 3,03 (3H, s), 4,17 (2H, q, J=7Hz), 6,8-7,8 (7H,m).
MS (m/e): 384 (M*), 305.
45. Példa g 4’-ciano-2’-(2,4-difluOT-fenoxi)-metán-szulfonil-anilid 03 g hidroxilamin hidroklorid és 13 g nátriumkarixmát 21 ml etanol és 32 ml víz keverékében készült elegyét 13 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegye! bepároljuk és a maradékot vízben oldjuk. Az oldatot híg sósavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot víráel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot 40 g sziükagélen, toluol/etilacetát (1:1) eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk és 1,0 g színtelen kristályos 3-(2,4-difluor-fenoxi)-4(metán-szulfonamido)-benzamidoximot kapunk.
Op.: 174-175 ’C.
IR (Nujol): 3500,3425,3300,1650,1610,1590, 1510 cm .
NMR (CDCI3-CD3OD, S): 3,07 (3H, s), 63-73 (6H,m).
MS (m/e): 357 (M*), 278.
.46. Példa
Az 1.példa eljárása szerintN-metoxi-3-(2,4-<lifluor-fenoxi)-4-(metán-szulfonamido)-benzamidot állítunk elő.
Op.: 125-127 ’C.
IR (Nujol): 3150,1635,1580,1500 cm*1.
NMR (CDCb δ): 3,12 (3H, s), 334 (3H, s), 6,873(8H,m).
MS (m/e): 372 (M*), 342,326.
47. példa
Az 1. példa eljárása szerint l-(3-/2,4-difluor-fenoxi/-4-/metán-sziűfonamido/-benzoil)-4-metil-pipera zint állítunk elő.
Op.: 159-160’C.
IR (Nujol): 1625,1575,1500 cm*1.
NMR (CDCI3-CD3OD, δ): 235 (3H, s), 23-2,6 (4H, m), 3,10 (3H, s), 3,4-33 (4H, m), 6,7-73 (6H,m).
MS (m/e): 425 (M*).
48. nélda.
g 3-(2,4-difluor-fenoxi)-4’-formil-metán-szulfonil-aniüd és 23 g alfa-(trifenil-foszforaniüdén)gamma-butirolakton 10 ml dimetilszulfoxidban készült elegyét 6 óráig 80 ’C-on keveijük. Ezután az elegyet etilacetátban oldjuk és a kapott keveréket vízzel mossuk. A szerves oldatot megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 60 g sziükagélen toluol/etilacetát (1:1) eluens alkalmazásával tisztítjuk oszlopkromatográfia segítségével. 1,7 g porszerű alfa-(3/2,4-difluor-fenoxi/-4-/metán-szulfonamido/-benziü dén)-gamma-butirolaktont kapunk.
Op.: 179-180 ’C.
-20HU 200322 Β
IR (Nujol): 3260,1740,1645,1605,1505 cm'1.
NMR (aceton-dg, 5): 3,0-3,4 (2H, m), 330 (3H, s), 4,43 (2H, t, J»7Hz), 7,1-7,9 (7H, m), 8,6 (IH, sz s).
MS(m/e): 395 (M*), 316.
49. példa g 4’-acetil-2’-(2,4-dífluor-fenoxi)-metán-szuIfonil-anilid és 4,3 g benzoil-peroxid 15 ml kloroformban készült elegyéhez 479 g bróm 24 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 (káig szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel, ezután híg nátriumhidrogénszulfit oldattal, majd ismét vízzel mossuk. Akloroformos oldatot megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 4’-(brőm-acetil)-2’-(2,4-difluor-fenoxi)-metán-szulfonil-anilidet kapunk.
A kapott vegyületet és 334 g tíokarbamíd 10 ml metanolban készült elegyét 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet bepároljuk és a maradékot vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal eldolgozzuk. 14 g pótszert anyagot kapunk, amelyet oszlopkromatográfia segítségével 20 g szilikagélen, kloroform/metanol (20:1) eluens alkalmazásával. tisztítunk. Ezután a terméket etanolból átkristályosítjuk és 0,74 g 4’-(2-amino-4-tiazoliI)’2’-(2,4-difluorfenoxi)-metán-szulfonil-anilidet kapunk.
Op.: 182-183 ’C.
IR (Nu jol): 3480,3340,3130,1620,1540,
1500 cm'.
NMR (CD3OD 8): 3,07 (3H, s), 6,77 (IH, s), 7,0-7,6 (6H, m).
MS (m/e): 397 (M*), 318.
50. példa g 4’-(2-antíno-4-tiazolil)-2’-(2,4-difluor-fenoxi)-metán-szulfonil-anilid3 ml ecetsavban készült oldatát 30 percig 80 *C-on keverjük. Ezután bepároljuk és xilollal majd etanollal hígítva is bepároljuk A maradékot (1,4 g) oszlopkromatográfia segítségével 30 g szilikagélen, toluol/etilacetát (1:1) eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ezután etanolból átkristályositjuk ' és 0,82 halványbarna, kristályos 4’-(2-acetamido-4tiazoli)-2’-(2,4-difluor-fenoxi)-metán-szulfonil-anili det kapunk.
Op.: 192-193 ’C.
IR (Nujol): 3200,1660,1550,1500 cm'1.
NMR (CDCb δ): 2,00 (3H, s), 3,07 (3H, s), 6,77,8 (8H, m), 10,1 (lH,sz,s).
MS (m/e): 439 0^),360.
51. példa g4’-p)róm-acetil)-2’-(2,4-difluor-fenoxi)-metán-szulfonil-anilid és 526 mg piridin 20 ml diklórmetánban készült oldatát 4 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet bepároljuk és a maradékot vízben oldjuk majd etilacetáttal mossuk. A vizes fázishoz nátriumhidrogénkarbonátot adunk és így amorf ol port kapunk. Aport (0,76 g) etanoios sósavban oldjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot etilacetátból átkristályositjuk 0,75 g porszerű 1[(3-/2,4-difluor-fenoxi/-4-/metán-szulfonamido/-ben zoil)-metil]-piridinium kloridot kapunk.
Op.: 203-205’C (bomlik).
IR (Nujol): 3400,1700,1635,1610,1500 cm'1.
NMR (CD3OD, δ): 330 (3H, s), 6,40 (2H, s), 7,040
9,0(llH,m).
MS (m/e): 419,341.
52. Példa
2,4 g 4’-amino-3’-klór-5’-(2,4-difluor-fenoxi)acetofenon és 24 g metánszulfonsav anhidrid elegyét 1 óráig 100 ’C-on keverjük Ezután az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot kloroformban oldjuk A kloroform oldatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk megszárítjuk és bepároljuk. A kapott 24 g olajos anyagot oszlopkromatográfia segítségével 50 g szilikagélen, kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. A tisztított olajos anyagot 180 mg nátriumhidroxid és 20 ml metanol elegyében oldjuk majd az oldatot bepároljuk A kapott olqjos maradékot etilacetálból átkristályositjuk és 1,1 g porszerű 4*-acetil-2*-klór-6*-(2,4-difluor-fenoxi)-metánszulfonil-anilid nátrium sót kapunk
Op.: 270-272’C.
IR (Nujol): 1665,1585,1545,1505 cm .
NMR (CD3OD 8): 2,43 (3H, s), 2,92 (3H, s), 6,774 (4H, m), 7,77 (IH, d, J=2Hz).
53. példa
Az 1. példa eljárása szerint 4’-acetíl-2’-(2,4-difluor-fenoxi)-5’-metil-metán-szulfonil-anilidet állítunk elő.
Op.: 116-117’C.
IR (Nujol): 3260,1680,1670,1610,1575,
1505 cm'.
NMR (CDCb δ): 2,40 (3H, s), 241 (3H, s), 3,10 (3H, s), 6,8-7,4 (5H, m), 746 (IH, s).
MS (m/e): 355 (NT), 340,276.
54. példa
A 40. példa eljárása szerint 5’-(2,4-difluor-feno· xi)-4’-(metán-szulfonamido)-2’-metil-acetofenon szemikarbazont állítunk elő.
Op.: 216-217 ’C.
IR (Nujol): 3500,3250,1710,1615,1590,
1510 cm'r.
NMR (DMSO-de, δ): 2,05 (3H, s), 240 (3H, s), 3,05 (3H, s), 633 (2H, s), 6,76 (IH, s), 7,0-7,7 (4H, m), 931 (IH, s), 948 (IH, s).
MS (m/e): 412 (hT), 397,369,354.
55. példa g 4’-amino-2’-(2,4-difluor-fenoxi)-metánszulfonil-anilid és 5,8 ml tömény sósav 50 ml vízben készült 5-10 ’C-os kevert elegyéhez 146gnátriumnitrit 3 ml vízben készült oldatát csepegtetjük A reakcióelegyet 15 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük majd hozzácsepegtetjük 65 ’C-on 10 g kálium-O-etil-ditiokaibonát 40 ml vízben készült kevert oldatához. A reakcióelegyet 15 percig 65 ’C-on keverjük, majd toluollal extraháljuk Az extraktumot vízzel mossuk magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk 10 g olajos maradékot kapunk. Az olajos anyagot 0,54 g nátriumbórhidrid és 3 g káliumhidroxid 100 ml vízben készült elegyével szobahőmérsékleten 1 óra időtartamig keverjük Ezután a reakcióelegyet 10%-os kénsavval megsavanyítjuk és bepároljuk A maradékot etilacetátban oldjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk 7 g maradékot kapunk és ezt 150 g szilikagélen, kloroform eluens al21
-21HU 200322 Β kalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. A terméket etilacetátból átkristályosítjuk és
4,4 g kristályos 2’-(2,4-difluor-fenoxi)-4’-inerkaptometán szulfonil-anilidet kapunk.
Op.: 103-105 ’C.
IR (Nujol): 3280,2600,1620,1580,1500 cm'1.
NMR (CDCb δ): 3,00 (3H, s), 6,54 (ÍH, s), 6,673(7H,m).
MS (m/e): 331 (M*), 252.
56. példa
Az 1. példa eljárása szerint 2’-(2,4-difluor-fenoxi)-4’-(metiltio)-metán-szulfonil-anilidet állítunk elő.
Op.: 76-78’C.
IR (Nujol): 3300,1610,1580,1500 cm'1.
NMR (CDCb 5): 235 (3H, s), 3,00 (3H, s), 6„47,6(7H,m).
SLpflda
A37. példa szerinti eljárással 2’-(2,4-difluor-feno xi)-4*-(metíl-szulfinil)-metán-szulfonil-anjlidet állítunk elő.
Op.: 164-166’C.
IR (Nujol): 1615,1500 cm'1.
NMR (CDCI3-CD3OD δ): 2,70 (3H, s), 3,10 (3H, s), 6,8-7,9 (6H, m).
MS (m/e): 361 (M^.346.
58. példa
0,45 g 2’-(2,4-difluor-fenoxi)-4’-metiltio-metánszulfonil-anilid és 0,62 g 80%-os m-klór-perbenzoesav lOml diklórmetánban készültelegyét 1 óráig szobahőmérsékleten keveijűk. Ezután az elegyet telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk A maradékot etanolból átkristályosítjuk Kristályos 2’-(2,4-difluor-fenoxi)-4’-(metil-szulfonil)-metán-szulfonil-anili det kapunk
Op.: 182-184 ’C.
IR (Nujol): 3260,1620,1595,1505 cm'1. *
NMR (CDCI3-CD3OD δ): 3,00 (3H, s), 3,13 (3H,s), 6,8-8,0 (6H,m).
59. példa g 2’-(2,4-difluor-fenoxi)-4’-merkapto-metánszulfonil-anilid 0,75 g p-klór-nitrobenzol és 0,66 g káliumkarbonát 20 ml xilolban készült elegyét 5 óráig keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk Ezután a reakcióelegyet megsavanyítjuk vízzel mossuk megszárítjuk és szárazra pároljuk A maradék olajos anyagot etanolból átkristályosítjuk és 13 g 2’(2,4-difluor-fenoxi)-4’-(4-nitro-feniltio)-metán-szulfonil-anilidet kapunk.
Op.: 124-127 ’C.
IR (Nujol): 3250,1615,1580,1500 cm'1.
NMR (CDCb δ): 3,10 (3H, s), 6,7-8,1 (11H, m).
6Q. példa g 2’-(2,4-difluor-fenoxi)-4’-(4-nitro-feniltio}metán-szulfonil-anilid, 9 g vaspor és 03 g ammőniumklorid 150 ml etanol és 70 ml víz elegyében készültkeverékét 30 percig keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk, a maradékot eülacetát42 bán oldjuk vízzel mossuk, megszárítjuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, vízzel mossuk, megszorítják és bepároljuk 9 g olajos maradékot kapunk, amelyből 5 g-ot 50 ml metanolban oldunk és az oldathoz 5 ml tömény sósavat adunk. 4,6 g kristályos 4’-(4-amino-feniltio)-2’-(2,4-difluor-fenil)-metán-szulfonil-an ilid hidroklorid válik ki.
Op.: 218-221 ’C.
IR (Nujol): 3270,2600,1610,1500 cm'1.
NMR (DMSO-dő, δ): 3,10 (3H, s), 6,6-7,6 (10H, m), 7,95 (3H, sz s), 931 (ÍH, s).
61. példa
2,1 g 4’-ciano-2’-(2,4-difluor-fenoxi)-metán-szul15 fonil-anilid,03gnátriumazidés0,43gammóniumklorid 10 ml Ν,Ν-dimetil-fonnarnidban készült elegyét 6 óráig 110 ’C-on keverjük. Ezután az elegyet jég és híg sósav elegyére öntjük és etilacetáttal extraháljuk Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk A maradék kristályos anyagot etilacetátból átkristályosítjuk és 23 g színtelen kristályos 2’-(2,4-difluor-fenoxi)-4’-(5-tetrazolil)-metán-szulfonil-anilidet kapunk
Op.: 222-223’C (bomlik).
IR (Nujol) 3250,1620,1590,1505 cm'1.
NMR (CDCI3-CD3OD, δ): 3,14 (3H, s), 6,8-7,8 (6H,m).
MS (m/e): 367 (M*), 339.
62. példa
0,64 g S-3-etil-3-(/4-amino-3-/2,4-difluor-fenoxi/benzilidén/-imino)-izotiokarbamid és 0,156 ml metánszulfonil-klorid 4 ml piridinben készült elegyét 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd a reak35 cióelegyetbepároljukAmaradékotetilacetátbanoldjukés híg sósavval majd vízzel mossuk A szerves fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk A maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen, toluol/etilacetát eluens alkalmazásával (10:1) tisztítjuk és etanolból átkristályosítjuk 0,6 g kristályos S-etil-3-(/3-(2,4-difluor-fenoxi)-4-/metánszulfonamido/-benzilidén/-imino)-izotiokarbamátot kapunk
Op.: 95-97’C.
IR (film): 3400,3250,1610,1570,1500 cm'1.
NMR (CDCb 5): 1.30 (3H, t, J=7Hz), 3,07 (2H, q,
J=7Hz), 3,13 (3H, s), 6,8-83 (9H, m).
MS (m/e): 429 (m), 326.
63. nélda
0,6 g 3-(2,4-difluor-fenoxi)-4-(metán-szulfonamido)-benzoesav és 0,4 g foszforpentaklorid 6 ml benzolban készült keverékét felmelegítjük, az anyagot oldjuk majd 25 percig szobahőmérsékleten keverjük.
fit elegyet vákuumban bepároljuk és 0,7 g porszerű
3-(2,4-difluor-fenoxi)-4-(metán-szulfonamido)-benzoil-kloridot kapunk
IR (film): 3390,3310,1745,1605,1500 cm'1.
64. nélda
0.7 g 3-(2,4-difluor-fenoxi)-4-(metán-szulfonamido)-benzoilklorid és 0,73 g káliumtiocianát 6 ml toluolban készült elegyét éjjelen át visszafolyatás mellett forraljuk Ezután 0,68 ml etilmerkaptánt adunk hozzá és az elegyet 5 óráig 60 ’C-on keverjük, majd
-22HU 200322 Β bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk és vízzel mossuk. A szerves oldatot megszárítjuk és bepároljuk, sárga, porszerű 0,83 g etil-N-(3-/2,4-difluoríenoxi/-4-(metán-szulfonarnido)-benzoil)-ditiokarba mátot kapunk.
IR (Nujol): 3260,1695,1610,1585,1500 cm'1.
NMR (DMSO-dó, δ): 138 (3H, t, J=7Hz), 3,17 (3H, s), 330 (2H, q, J=7Hz), 73-«,0 (6H, in), 9,90 (1H, s), 12,4 (1H, sz s).
MS (m/e): 326 (bázis).
65. példa
6,8 g etil-N-(3-/2,4-difluor-fenoxi/-4-(metán-szulfonamido)-benzoilXditiokarbamát és 1,15 g káliumhidroxid 134 ml tetrahidrofuránban készült, kevert elegyéhez 1,4 ml etiljodid 27 ml tetrahidrofúránban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. 63 g halványsárga, kristályos A3-/2,4-difiuor-fenoxi/-4-/matánszulfonamido/-benzoil)-imino/-dietiltiometánt kapunk.
NMR (DMSO-de, δ): 132 (6H, t, J=7Hz), 3,09 (4H, q, J=7Hz), 3,19 (3H, s), 7,1-73 (6H, m), 93 (1H.S).
66. példa
137 g hidroxilamin hidrokloridot és 63 g dietil/(3-3.4-difluor-fenoxi/-4-/metán-szulfon*mido/-ben zoil)-imino/-ditiokarbamátot adunk 0,4 g nátrium 100 ml metanolban készült oldatához. Az elegyet éjjelen át visszafolyatás mellett forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot kloroformban okijuk, vízzel mossuk, megszárftjuk és bepároljuk. A máradék porszem anyagot oszlopkromatográfia segítségével 75 g szilikagélen, toluol/etílacetát (20:1) eluens alkalmazásával tisztítjuk és halványbarna, kristályos 5-(3/2,4-difluor-fenoxi/-4-Anetán-szulfonamido/-feniI)-3 -etiltio-13.4-oxadiazolt kapunk.
Op.: 116-119 ’C.
IR (Nujol): 3400,1620,1560,1500 cm'1.
NMR (DMSO-de, δ): 1,38 (3H, t, J-7Hz), 330 (2H,, J=7Hz), 333 (3H, s), 73-7,9 (6H, m), 10,04 (lH,s).
MS (m/e): 427 (M*), 326.
67. példa
Az 58. példa eljárása szerint 5-(2-*/2,4-dilfuor-fenoxi/-4-/metán-szulfonamido/-feniI)-3-/etil-szulfinil/ -13,4-oxadiazdt állítunk elő.
Op.: 168-169 ’C.
IR (Nujol): 3310,1615,1565,1510 cm .
NMR (DMSO-de, 6): 130 (3H, t, J«7Hz), 330 (3H, s), 3,68 (2H, q, J=7Hz), 73-8,0 (6H, m), 10,15 (lfts).
MS (m/e): 459 (M*), 367,326.
68. példa g 4’-(bróm-acetil)-2’-/2,4-difIuor-fcnoxi/-metán-szulfon-anilid és 5 ml 20%-os vizes metántiol nátrium só oldat 30 ml kloroformban készült elegyét 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 10%-os sósavval megsavanyítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk. A 33 g olajos maradékot oszlopkromatográfia segítségével 80 g szilikagélen toluol/etilacetát (5:1) eluens alkalmazásával tisztítjuk, majd etanolból átristályosítjuk. 1,6 g kristályos 2’-(2,4-difluor-feno- xi)-4’-/metiltk>-acetil/-metán-szulfonil-anilidot kapunk.
Op.: 74-76’C.
IR (NujoO: 3300,1665,1605,1585,1505 cm'1.
NMR (CDCb 8): 2,10 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,67 (2H,s), 63-73 (7H,m).
MS (m/e): 387 (M*), 326.
69. példa
1,4 g 2’-(2.4-difluor-fenoxi)-4’-Anetiltio-acetíl/metán-szulfonil-anilid és 1,4 g m-klór-perbenzoesav 15 ml diklórmetánban készült elegyét 1 óráig szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyet vizes nátriumhidrogénkaibonát oldattal, majd vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítjuk és 0,66 g színtelen kristályos 2’-(2,4dilfuor-fenoxi)-4’-(/metil-szulfonil)-acetil/-metánszulfonil-anilidet kapunk.
Op.: 162-163 ’C.
IR (Nujol): 3400,1670,1610,1505 cm'1.
NMR (DMSO-d6, δ): 3,13 (3H, s), 333 (3H, s), 5,03 (2H, s), 7,1-8,1 (6H, m), 10,02 (1H, s).
MS (m/e): 419 (Mj, 340.
Az 1. példa szerinti eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
70. példa
4,-Ciano-2’-/2,4-difluor-fenoxi/-5’-klór-metánszulfonü-anilid
Op.: 232-233 ’C.
IR (Nujol): 3240,2240,1605,1575,1510,
1490 cm .
NMR (DMSO-dö, δ): 332 (3H, s); 63-7,6 (5H, m), 7,72 (1H, s).
MS(m/e): 358 (M*), 279.
71. példa
5’-Acetil-4’-ciano-2’-(2)4-difluor-fenoxi)-metánszulfonil-anilid
Op.: 174-176’C.
IR (Nujol): 3400,2230,1690,1605,1575,
1510 cm .
NMR (DMSO-de, δ): 2,61 (3H, s), 332 (3H, s), 7,0-7,7 (5H, m), 8,14 (1H, s).
MS (nVe): 366 (M*), 351.
72-nélda
2’-(2,4-<lifluor-fenoxi)-4’-piruvoil-metán-szulfonil-anilid
Op.: 109-111 ’C.
IR (Nujol): 3300,3250,1710,1675,1605,
1500 cm .
NMR (CDCb δ): 2,46 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,14 (3H,S), 6,8-7,8 (7H,m).
72-nélda g 4’-ciano-2’-(2,4-difluor-fenoxi)-metán-szulfonil-anilidet oldunk 2 g nátriumhidroxid 70 ml vízben készült oldatában. Az olhatatlan anyagot leszűrjük, majd a szűrletet szárazra pártájuk. A maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot leszűrjük A
-23HU 200322 Β szűrletet szobahőmérsékleten keveijük és a kivált csapadékot leszűrjük, majd etilacetáttal mossuk. 14,8 g színtelen, kristályos 4’-ciano-2’-(2,4-difluor-fenoxi)-metán-szulfonil-anilid nátriumsót kapunk.
Op.: 267-268 ’C. 5
IR (Nujol): 2240,1600,1500,1330,1250,1120 cm'1.
NMR (CDCb S): 2,89 (3H, s), 6,8-7,6 (6H, m).
74. példa 10 g 4’-ciano-2’-(2,4-difluor-fenoxi)-metán-szulfonil-anilidet oldunk 1000 ml etilacetátban 50 ‘C-on, majd oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrlethez 25%-os nátriumhidroxid oldatot (275 g) adunk és a kapott oldatot vákuumban körülbelül 500 ml térfo- 15 gátra koncentráljuk, majd 4 óráig 30 *C-on keveijük.
A kivált csapadékot leszűrjük és 50 ml etilacetáttal mossuk. 48,2 g színtelen, kristályos 4’-ciano-2’-(2,4difluor-fenoxi)-metán-szulfonil-anilid nátriumsót kapunk. 20
A kapott vegyület fizikai adatai alapján azonos a 73. példa termékével.
75. példa
48,6 g 4’-ciano-2’-(2,4-difluor-fenoxi)-metán- 25 szulfonil-anilidet oldunk 12 g nátriumhidroxid 486 ml vízben készült oldatában. Az elegyet leszűijük, majd a szűrletet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot leszűrjük és 96 ml vízzel mossuk.
g színtelen, kristályos 4’-ciano-2’-(2,4-difluor-fe- 30 noxi)-metán-szulfonil-anilid nátriumsót kapunk.
A termék fizikai adatai azonosak a 73 példa termékével.
76. példa 35 g 4’-ciano-2’-(2,4-difluor-fenoxi)-(metánszulfonil-anilidet oldunk 100 ml 5%-os nátriumhidroxid oldatban. Az oldatot etilacetáttal (250 ml) extraháljuk és az extraktumot 100 ml térfogatra töményítjíik, majd a kapott keveréket 30 percig szobahó- 40 mérsékleten everjük. A csapadékot leszűrjük és etilacetáttal mossuk. 6 g színtelen kristályos 4’-ciano-2’(2,4-difluor-fenoxi)-metán-szulfonil-anilid nátriumsót kapunk.
A tennék fizikai adatai alapján azonos a 73. példa 45 termékével.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű alkán-szulfon-ani- 50 lid-származékok és gyógyászatilag elfogadható, bázisokkal alkotott sóik előállítására, ahol
    R1, R2 és R8 hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil- 55 szulfpnil- vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport,
    R3 1-4 szálatomos alkil- vagy di-(l—4 szénatomosY-alkil-amino-csoport,
    R5 hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, és 60
    R4 1-5 szénatomos alkanoil-, 1-4 szénatomos alkanoil-karbonil-, 1-4 szénatomos alkiltio-(2-4 szénatomos)-alkanoil-, 1-4 szénatomos alkilszulfonil-(24 szénatomos)-alkanoil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbamoil-, -CON=C(NH2)-S-(l-4 szénatomos alkil)-, 65
    -CON=C[S-(l-4 szénatomos alkil)]2, piridinil-(2-4 szénatomos)-alkanoil-, halogén-(l-4 szénatomos)alkanoil-, -CONH-C(S)-S-(l-4 szénatomos alkil)-,
  2. 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, karboxi-, benzoil karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, ciano-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, merkapto-, 14 szénatomos aflriltio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, adott esetben amino- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal szubsztituált tiazolilcsoport, tetrazolilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkiltio-, 1-4 szénatomos aflril-szuflinil- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal szubsztituált 1,2,4oxadiazolilcsoport, adott esetben nitro- vagy aminocsoporttal szubsztituált feniltiocsoport, 1-4 szénatomos alkanoil-(2-5 szénatomosj-aíkenil-csoport, 4metil-l-piperazino-karbonil-csoport, vagy (ΠΙ) vagy
    R hidrogénatom, aminocsoport vagy 1-4 szénR hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxi-(l4 szénatomos)-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-4 száiatomos)-alkoxi-csoport vagy -S-(l-4 száiatomos alkil)-izotioureido-, ureido- vagy tioureidocsoport, eutal jellemezve, hogy egy (ID általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R , R5 és R8 a fentiekben megadott és R4’” jelentése megegyezik R4 fenti jelentésével, azonban karboxi-, hidroxi-(l-4 szénatomosj-alkil-, merkapto-, amino-tiazolil-, amino-feniltio-csoporttól, vagy olyan (IV) áltajános képletű csoporttól, ahol R6 aminocsoport és R7 karboxi(1-4 saínatomos)-alkoxicsoport, eltérő, valamely (VI) általános képletű szulfonálószerrel vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, ahol R3 a fent megadott, és kívánt esetben a keletkezett (I) általános képletű vegyületet vagy sóját az alábbi reakciók közül bármelyiknek vetjük alá:
    i) az (Γ) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R , R3, R6, R7 és R8 a fent megadott, valamely (l“) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (VII) általános képletű aminnal reagáltatunk, vagy.
    ii) az (P) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R1, R2, R3 és R8 a fent megadott, egy (I1) általános képletű vegyületet vagy sóját redukálunk, vagy.
    iii) az (r) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R2 és R8 a fentiekben megadott, egy (Γ) általános képletű vegyületet vagy sóját hidrolizálunk, vagy iv) az (H általános képláű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R , R3 és Ica fent megadott, egy (1°) általános képletű vegyületet vagy sóját aldiminné redukálunk, majd azt aldehiddé hidrolizáljuk, vagy
    v) az (I,) általánosképletű vegyületek előállítására, ahol R1, R , R3, R6 és R8 a fent megadott, és R*4 karboxi-(l-4 szénatomos)-alkoxi-csoport, egy (I28) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R*3 1-6 száiatomos alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-csoporLJüdrolizálunk, vagy vi) az (I 1 általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R , R és R8a fenti és Y (Hla) vagy (V) általános képletű csoport, ahol R1S hidro-24HU 200322 Β génatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R 614 szénatomos alkanoilcsoport, egy (I2*) általános képletű vegyületet vagy sóját (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy vii) az (Iw) általános keletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R1, R , R3 és R8 a fent megadott, egy (I1) általános képletű vegyületet vagy sóját halogénezőszerrel reagáltatunk, és a keletkezett halogénszárviii) az (Ix) általános képletű vegyületek vagy só- 10 ik előállítására, ahol R1, R , R3 és RTa fent megadott, egy (Iw) általános képletű vegyületet vagy sóját (K) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Rn
    1-4 szénatomos alkanoilcsoport, vagy ix) az (l‘) általános képletű vegyületek és sóik el- 15 óállítására, ahol R1, R2, R3 és Rra fent megadott és
    X halogénatom, egy (I1) általános képletű vegyületet vagy sóját halogénezőszerrel, majd piridinnel reagáltatunk, vagy
    x) az (Ij általános képletű vegyületek és sóik elő- 20 állítására, ahol R’.R.R3 és R8 a fent megadott, egy (I2*) általános képletű vegyületet vagy sóját salétromossawal vagy sójával reagáltatunk, a kapott termő-. két kálium-O-etil-ditiokarbonáttal reagáltatjuk, és a terméket bázis jelenlétében hidrolizáljuk, vagy 25 xi) az G™) általános képletű yegyjlletek és sóik előállítására, ahol R3 a fenti, R1, R2 ;s R8 jelentése megegyezik R , R3 és R8 fenti jelentésével, azonban
    1-4 szénatomos alkiltio- és 1-4 szénatomos alkilszulfinilcsoporttól eltérő, ÍR101-4 szénatomos alkilcso- 30 port és n értéke 1 vagy 2, egy (I1) általános képletű vegyületet vagy sóját oxidálunk, vagy xii) az (1°) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R1, R, R3 és R8 a fent megadott, egy (i”) általános képletű vegyületet vagy sóját halogén- 35 nitrobenzollal reagáltatunk, vagy xiii) az (I15) általános képletű vegyületek és sóikl előállítására, ahol R1. R , R3 és R8 a fenti, egy (1°) általános képletű vegyületet vagy sóját redukálunk, vagy 40 xiv) az (I1) általános képletű vegyületek és sóik elóállítására, ahol R1, R , R3 és R8 a fent megadott, egy (í) általános képletű vegyületet vagy sóját halogénezőszerrel majd egy tiocianáttal reagáltatunk, és a kapott vegyületet egy 1-4 szénatomos alkilmeikaptán- 45 nal reagáltatjuk, vagy xv) az (I*) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R*,R ,R3 és R8 a fent megadott, egy atomos alkil-halogeniddel reagáltatunk, vagy 50 xvi) az (l“) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R1, R2, R es R8 a fent megadott, egy (I1) általános képletű vegyületet vagy sóját hidroxilaminnal vagy sójával reagáltatunk, vagy xvii) az (Iv) általános képletű vegyületek és sóik 55 előállítására, ahol R1, R , R3 és R8 és n a fent megadott, egy (?) általános képletű vegyületet vagy sóját oxidálunk, vagy xviii) az G“) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R1, R, R3 és R8 a fenti és R121-4 60 szénatomos alkilcsoport, egy (Ij általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol X a fenti, valamely (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R12 a fenti, vagy xix) az (r1) általános képletű vegyületek és sóik 65 előállására, ahol R1’, R2, R3 ;s R8’ és R12 a fenti, egy (fy általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol. RT, R2 R8 és R12 a fent megadott, oxidálunk, vagy xx) az G) általános képletű vegyü Jetek és sóik el- őállítására.aholR3,nésR.'afenti,R4 jelentésemegegyezik R4 fenti jelentésével, azonban merkapto-, 14 szénatomos alkiltionilcsoporttól eltérő és R 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy G8) általános képletű vegyületet vagy sóját oxidálunk, vagy xxi) az (?) általános képletű yggyliljftek és s<5ik előállítására. aholRiáfemtoásR,Is ésR8 megegyezik R1, R2 és R8 fentijelentésével, azonban cianocsoporttól eltérő, egy (?) általános képletű vegyületet vagy sóját hidroxilaminnal vagy sójával reagáltatunk, vagy xxü) az Gy) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R2, R3 és X a fenti, egy fl1) általános képlteű vegyületeü ahol R1, R, R3 és R8 a fenti, halogénezőszerrel, majd piridinnel reagáltatunk, vagy xxiii) az (?) általános Jképletű vegyületek és sóik előállítására,aholR1 ,R2 ,R3ésR8 afenti.egy (1°) általános képletű vegyületet vagy sóját alkálifémvagy ammónium-aziddal és egy szervetlen sóval reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1987.12.30.)
    2. Az 1. igénypon szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol
    R1 és R2 hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatorpos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
    R3 1-4 szénatomos alkanoil-, halogén-(l-4 szénatomos)-alkanoil-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, kaibamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, N Jí-di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, benzoil-, ciano-, kaiboxicsoport vagy (TV) általános képletű csoport, ahol R° 1-4 szénatomos alkilcsoport és R7 hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy karboxi-(l-4 szénatomos)-alkoxi-csoport,
    R5 hidrogéntom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
    Rmidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk kL (Elsőbbsége: 1986.12.31.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képlet
    R1 és Rx halogénatom,
    R3 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R4 1-5 szénatomos alkanoilcsoport vagy cianoR* hidrogénatom és R8 hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1986.12.31.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képiéül vegyületek előállítására, ahol R1 és R2 fluoratom,
    R3 metilcsoport,
    R4 acetil- vagy cianocsoport,
    R5 hidrogénatom és R6 hidrogénatom azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    -25HU 200322 Β (Elsőbbsége: 1986.12.31.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 4’-acetiI-2’(2,4-difluor-fenoxi)-metánszulfonamilid és 4’-ciano2’-(2,4-difluor-fenoxi)-metánszulfonanilid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1986.12.31.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás a
    4’-acetil-2’-fenoxi-metánszulfonanilid,
    4’-acetil-2’-(2-fIuor-fenoxi)-metánszulfonanilid,
    4’-acetil-2’-(4-fluor-fenoxi)-metánszulfonanilid,
    4’-acetil-2’-(2-klór-fenoxi)-metánszulonanilid,
    4’-acetil-2’-{4-klór-fenoxi)-metánszulfonanilid,
    4’-acetil-2’-(2,4-diklór-fenoxi)-metánszulfonanilid,
    NJ4-dimetil-3-(2,4-difluor-fenoxi)-4-(metánszulfonamido)-benzamid,
    2’-(2,4-difluor-fenoxi)-4’-/l-(metoxi-imino)-etil/metánszulfonanilid,
    4’-acetil-2,-(2,4-difluor-fenoxi)-etánszulfonanilid » I
    3’-(2,4-difluor-fenoxi)-4'-(dimetíl-szulfamoil-ami no)-acetofenon,
    5’-acetil-2,-(2,4-difluor-fenoxi)-metánszulfonani lid vagy
    4’-ciano-2’-(2t4-difluor-fenoxi>5’-metilTmetánszulfonanilid előállítására, azzal jellemezve, heg; megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1987.05.29.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás a
    4’-acetíl-2’-(22-diklór-fenoxi)-metánszulfonanilid,
    4’-aceül-2’-(2,6-diklór-fenoxi)-metánszulfonanilid,
    4’-acetil-2’-(2-bróm-fenoxi)-metánszulfonanilid,
    4’-acetil-2’-(2-metoxi-fenoxi)-metánszszulfonani lid,
    4’-acetil-2’-(2-klór-4-fluor-fenoxi)-metánszulfonanilidvagy
    4’-ciano-2’-(2,4-diklór-fenoxi)-metánszulfonanilid előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1987.10.23.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás4’-ciano-2’-(2,4difluor-fenoxi)-metánszulfonanilid nátriumsó előállítására azzaljellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
HU876136A 1986-12-31 1987-12-30 Process for producing new alkane sulfonanilide derivatives HU200322B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868631083A GB8631083D0 (en) 1986-12-31 1986-12-31 2'-phenoxyalkanesulfonanilide derivatives
GB878712647A GB8712647D0 (en) 1987-05-29 1987-05-29 2'-phenoxyalkanesulfonanilide derivatives
GB878724903A GB8724903D0 (en) 1987-10-23 1987-10-23 2-phenoxyalkanesulfonanilide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45971A HUT45971A (en) 1988-09-28
HU200322B true HU200322B (en) 1990-05-28

Family

ID=27263273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU876136A HU200322B (en) 1986-12-31 1987-12-30 Process for producing new alkane sulfonanilide derivatives

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4866091A (hu)
EP (1) EP0273369B1 (hu)
KR (1) KR910008138B1 (hu)
CN (1) CN87108295A (hu)
AR (1) AR243499A1 (hu)
AU (1) AU600782B2 (hu)
DE (1) DE3777122D1 (hu)
DK (1) DK693587A (hu)
ES (1) ES2033292T3 (hu)
FI (1) FI875719A (hu)
GR (1) GR3004051T3 (hu)
HU (1) HU200322B (hu)
IL (1) IL84913A0 (hu)
NO (1) NO168299C (hu)
PT (1) PT86407B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL86462A (en) * 1987-05-29 1992-12-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Alkanesulfonanilide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
JPH0753725B2 (ja) * 1987-10-08 1995-06-07 富山化学工業株式会社 ４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する抗炎症剤
FI911633A (fi) * 1990-04-27 1991-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Foerfarande foer framstaellning av alkansulfonanilidderivat.
US5374764A (en) * 1991-08-08 1994-12-20 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 5-aminosulfonanilide compounds
US5449826A (en) * 1992-06-12 1995-09-12 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 5-amino-2-phenoxysulfonanilide compound
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5968958A (en) * 1995-01-31 1999-10-19 Merck Frosst Canada, Inc. 5-Methanesulfonamido-3H-isobenzofuran-1-ones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5681842A (en) * 1996-11-08 1997-10-28 Abbott Laboratories Prostaglandin synthase-2 inhibitors
BR9809288A (pt) 1997-04-22 2001-08-07 Cocensys Inc Semicarbazonas e tiosemicarbazonas substituìdas carbocìclicas e heterocìclicas e utilização das mesmas
ES2158809B1 (es) * 1999-10-18 2002-03-16 Menarini Lab Nuevos derivados sulfonados como inhibidores de la ciclooxigenasa ii.
EP1635800A2 (en) * 2003-06-10 2006-03-22 Kalypsys, Inc. Carbonyl compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
US7470722B2 (en) 2004-06-10 2008-12-30 Kalypsys, Inc. Multicyclic sulfonamide compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
EP2493852B1 (en) * 2009-10-30 2014-04-09 Janssen Pharmaceutica NV 4-substituted-2-phenoxy-phenylamine delta opioid receptor modulators
EP3040329B1 (en) * 2013-08-29 2018-10-10 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Aromatic compound and use thereof in the treatment of disorders associated with bone metabolism
CN109912434B (zh) * 2017-12-13 2022-07-12 上海安谱实验科技股份有限公司 苯乙醇胺类β受体激动剂的合成方法
CN109608370A (zh) * 2019-01-22 2019-04-12 山西康斯亚森生物科技有限公司 尼美舒利衍生物和制备方法及用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3531523A (en) * 1967-07-18 1970-09-29 Upjohn Co N-(phenoxyphenyl)sulfamides
US3531522A (en) * 1967-07-18 1970-09-29 Upjohn Co 4'-phenoxyalkanesulfonanilides
US3840597A (en) * 1971-02-24 1974-10-08 Riker Laboratories Inc Substituted 2-phenoxy alkane-sulfonanilides
US3906024A (en) * 1971-02-24 1975-09-16 Minnesota Mining & Mfg Perfluoroalkanesulfonamidoaryl compounds
AR206496A1 (es) * 1972-07-03 1976-07-30 Riker Laboratories Inc Procedimiento para la preparacion de 2-fenoxi-4-nitro-alquil o haloalquilsulfonanilidas
US4465508A (en) * 1979-07-18 1984-08-14 Imperial Chemical Industries Plc Diphenyl ether herbicides
DE3114072A1 (de) * 1981-04-08 1982-11-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Herbizide diphenylether, deren herstellung und verwendung als herbizide
DE3466979D1 (en) * 1983-12-16 1987-12-03 Ciba Geigy Ag Process for the protection of keratinic material against the attack of keratin eating insects and phenoxytrifluoromethane sulfonanilides

Also Published As

Publication number Publication date
DK693587D0 (da) 1987-12-30
EP0273369A3 (en) 1989-10-18
EP0273369A2 (en) 1988-07-06
DK693587A (da) 1988-07-01
ES2033292T3 (es) 1993-03-16
AU8315287A (en) 1988-07-07
AU600782B2 (en) 1990-08-23
FI875719A0 (fi) 1987-12-28
KR910008138B1 (ko) 1991-10-10
HUT45971A (en) 1988-09-28
PT86407A (en) 1988-01-01
PT86407B (pt) 1990-11-20
NO168299B (no) 1991-10-28
CN87108295A (zh) 1988-07-13
DE3777122D1 (de) 1992-04-09
NO875488L (no) 1988-07-01
US4866091A (en) 1989-09-12
KR880007447A (ko) 1988-08-27
IL84913A0 (en) 1988-06-30
AR243499A1 (es) 1993-08-31
NO875488D0 (no) 1987-12-30
FI875719A (fi) 1988-07-01
EP0273369B1 (en) 1992-03-04
GR3004051T3 (hu) 1993-03-31
NO168299C (no) 1992-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU200322B (en) Process for producing new alkane sulfonanilide derivatives
HU213605B (en) Process for producing amide composition and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
SK281468B6 (sk) Heterocyklické aromatické oxazolové zlúčeniny, medziprodukt na ich prípravu, farmaceutický prípravok, inhibítory cyklooxygenázy a protizápalové činidlá
JP2010520303A (ja) Ｐｐａｒ活性化合物
AU7908398A (en) Glucagon antagonists/inverse agonists
JPS61286376A (ja) チアゾリジン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物
JP2008503447A (ja) Ｃｒｔｈ２リガンドとしての置換チアゾール酢酸
US5034417A (en) New alkanesulfonanilide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
Harvill et al. Haloalkyltetrazole and aminoalkyltetrazole derivatives
US4797492A (en) Polyfluoroalkylisoxazolylamines
US4022796A (en) 2,3-Dihydro-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-3-oxo-1,2-benzothiazole-2-acetamide 1,1-dioxide
JPH033658B2 (hu)
US4076722A (en) Composition containing alkyl 2-{[({[(5-methyl-3-isoxazolyl)-amino]carbonyl}methyl)amino]sulfonyl}benzoate and an alkali metal alkoxide of a lower alcohol in an inert solvent
JPS63190869A (ja) 新規アルカンスルホンアニリド誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
IE41444B1 (en) Cinnamamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3597429A (en) Derivatives of tetrazolyl alkanoic acids
Prajapati et al. Synthesis and anti-inflammatory activity of some newer potential isoxazoline derivatives of indole
GB1604675A (en) Aminoalkylbenzenes
US3818023A (en) 2-phenyl benzothiazolyl acetic acid derivatives
US3828073A (en) 4-hydroxy-2h-1-benzothiopyran-3-carboxamides and their corresponding s-oxides
US4041042A (en) Intermediate composition
Loev et al. The synthesis of some new sulfonylureas
BR9913012B1 (pt) processo para preparar um composto, e, composto.
JPH06220016A (ja) 置換フェニルチオ酢酸
JP2531460B2 (ja) アニリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee