NO168299B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkansulfonanilid-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkansulfonanilid-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO168299B
NO168299B NO875488A NO875488A NO168299B NO 168299 B NO168299 B NO 168299B NO 875488 A NO875488 A NO 875488A NO 875488 A NO875488 A NO 875488A NO 168299 B NO168299 B NO 168299B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
salt
general formula
difluorophenoxy
mixture
Prior art date
Application number
NO875488A
Other languages
English (en)
Other versions
NO875488D0 (no
NO875488L (no
NO168299C (no
Inventor
Masaaki Matsuo
Kiyoshi Tsuji
Nobukiyo Konishi
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868631083A external-priority patent/GB8631083D0/en
Priority claimed from GB878712647A external-priority patent/GB8712647D0/en
Priority claimed from GB878724903A external-priority patent/GB8724903D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO875488D0 publication Critical patent/NO875488D0/no
Publication of NO875488L publication Critical patent/NO875488L/no
Publication of NO168299B publication Critical patent/NO168299B/no
Publication of NO168299C publication Critical patent/NO168299C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye alkan-sulf onanilidderivater og farmasøytisk akseptable salter derav som har antiinflammatorisk virkning og analgetisk virkning. Forbindelsene kan anvendes i et farmasøytisk preparat for behandling av inflammatoriske sykdommer eller smerter hos mennesker og dyr.
Alkansulfonanilidderivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen og farmasøytisk akseptable salter derav er hittil ukjente og har nedenstående generelle formel (I)
hvor R<1>, R<2> og R<8> hver er hydrogen, halogen, lavere alkyl,
lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl eller lavere alkoksy,
R<3> er lavere alkyl,
R<4> er lavere alkyltio(lavere)alkanoyl, lavere alkylsulfonyl(lavere)alkanoyl, halogen(lavere)alkanoyl, etyltiotiokarbonylkarbamoyl, di(etyltio)metylenamino-karbonyl, lavere alkanoyl(lavere)alkenyl; lavere alkanoyl eventuelt substituert med pyridyl; karboksy, lavere alkoksykarbonyl, karbamoyl, mono- eller di-(lavere)alkylkarbamoyl, lavere alkoksykarbamoyl, benzoyl, lavere alkanoyl-karbonyl, 4-metyl-l-piper-azinylkarbonyl, cyano, karboksy, hydroksyetyl, lavere alkyltio, mercapto, lavere alkylsulfinyl, lavere alkenylkarbonyl, lavere alkylsulfonyl, tiazolyl, tetrazolyl eller oksadiazolyl som hver kan være substituert med amino, lavere alkanoylamino, lavere alkyltio eller lavere alkylsulfonyl, fenyltio som kan
være substituert med nitro eller amino, eller en gruppe med formelen
hvor R<6> er hydrogen eller lavere alkyl, og R<7> er hydroksy, lavere alkoksy, karboksy(lavere)-alkoksy, lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkoksy, ureido eller tioureido, og
R<5> er hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkanoyl. Ifølge den foreliggende oppfinnelse kan de hittil ukjente alkansulfonanilidderivater I og salter derav fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter som er illustrert i følgende reaksj onsskj emaer:
I ovenstående formler har R<1>', R<2>' og R<8>' hver samme betydning som definert for R<1>, R<2> og R<8> med unntagelse av lavere alkyltio og lavere alkylsulfinyl, R<4>' har samme betydning som definert for R<4> med unntagelse av merkapto, lavere alkyltio og lavere alkylsulf inyl, R<4>|,</> er lavere alkoksykarbonyl, lavere alkanoyl, karbamoyl, mono- eller di-(lavere)alkylkarbamoyl, lavere alkoksykarbamoyl, benzoyl, lavere alkanoylkarbonyl, 4-metyl-l-piperazinyl-karbonyl, cyano, lavere alkyltio eller en gruppe med formelen hvor R<6> er hydrogen eller lavere alkyl, og R<7> er lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkoksy, ureido eller tioureido, R<9>, R<10> og R1<2> hver betegner lavere alkyl, R<11> er lavere alkanoyl, R<13> er lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkoksy, R<14> er karboksy(lavere)alkoksy, X er halogen, Y er en gruppe med formelen
hvor R-1-5 er hydrogen eller lavere alkyl, R<16> er lavere alkanoyl, og n er et helt tall på 1 eller 2, og R<1->R<8> hver er som definert ovenfor.
Foretrukne farmasøytisk akseptable salter av den omhandlede forbindelse I er konvensjonelle ikke-toksiske salter og omfatter et salt med en base så som et salt med en uorganisk base, f.eks. et alkalimetallsalt (f.eks. litiumsalt, natriumsalt, kaliumsalt, etc.), et jordalkalimetallsalt (f.eks. kalsiumsalt, magnesium-salt, etc.) , et ammoniumsalt; et salt med en organisk base, f.eks. et organisk aminsalt (f.eks. trietylaminsalt, etanol-aminsalt, trietanolaminsalt, dicykloheksylaminsalt, N,N'-di-benzyletylendiaminsalt, etc.) og lignende.
Foretrukne eksempler og illustrasjoner av de forskjellige definisjoner i ovenstående beskrivelser som den foreliggende oppfinnelse omfatter innenfor sine rammer, er beskrevet i detaljer som følger.
Uttrykket "lavere" betegner 1-6 karbonatomer, medmindre annet er angitt.
Foretrukne eksempler på "halogen" er fluor, klor, brom og jod.
Foretrukne eksempler på "lavere alkyl" og den lavere alkyldel i uttrykket "hydroksy(lavere)alkyl" omfatter en rest av rettkjedet og forgrenet alkan med 1-6 karbonatomer så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, neopentyl, heksyl og lignende, og fortrinnsvis med 1-4 karbonatomer.
Foretrukne eksempler på "lavere alkoksy" og den lavere alkoksydel i uttrykket "karboksy(lavere)alkoksy" omfatter en rettkjedet eller forgrenet gruppe så som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert-butoksy, pentyloksy, heksyloksy eller lignende, blant hvilke foretrekkes C^-^-alkoksy, særlig metoksy eller etoksy.
Foretrukne eksempler på "halogen(lavere)alkyl" omfatter de grupper som er avledet fra de ovenfor angitte grupper som foretrukne eksempler på "lavere alkyl" ved substitusjon med én eller flere av fluor, klor, brom og/eller jod eventuelt på ett eller flere karbonatomer derav. Et særlig foretrukket eksempel på en slik gruppe er f.eks. trifluormetyl.
Foretrukne eksempler på "lavere alkyltio" omfatter metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio og lignende, og fortrinnsvis med 1-4 karbonatomer.
Foretrukne eksempler på "lavere alkylsulfinyl" omfatter metylsulfinyl, etylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl og lignende, og fortrinnsvis med 1-4 karbonatomer.
Foretrukne eksempler på "lavere alkylsulfonyl" omfatter mesyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl og lignende, fortrinnsvis med 1-4 karbonatomer.
Foretrukne eksempler på "lavere alkanoyl" omfatter de samme som dem som er eksemplifisert under forklaringen av "acyl" nedenfor, og fortrinnsvis med 1-4 karbonatomer.
Foretrukne eksempler på "lavere alkanoyl(lavere)alkenyl" omfatter lavere alkenyl (f.eks. vinyl, allyl, 1-propenyl, 1- eller 2-eller 3-butenyl), hvor ett eller flere eventuelle karbonatomer er substituert med lavere alkanoyl (f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc).
Foretrukne eksempler på "lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkoksy" omfatter lavere alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert-butoksy, pentoksy, etc), hvor ett eller flere eventuelle karbonatomer er substituert med lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, pentoksykarbonyl, etc.) .
Foretrukne eksempler på "alkanoyl" omfatter rettkjedet eller forgrenet lavere alkanoyl [f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, heksanoyl, 3,3-dimetylbutyryl, etc.]. Mono- eller di- (lavere)alkyl-karbamoyl omfatter f.eks. metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, etylkarbamoyl, propylkarbamoyl, isopropylkarbamoyl, butylkarbamoyl, isobutylkarbamoyl, tert-butylkarbamoyl, etc. Lavere alkoksykarbamoyl omfatter f.eks. metoksykarbamoyl, N,N-dimetoksy-karbamoyl, etoksykarbamoyl, propoksykarbamoyl, etc.
Fremgangsmåter for fremstilling av den omhandlede forbindelse (I) eller salter derav er forklart i detaljer nedenfor.
FREMGANGSMÅTEVARIANT 1
Den omhandlede forbindelse (I') eller salter derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse (II) eller salter derav med et sulfonyleringsmiddel..
Egnede salter av forbindelsene (I') og (II) omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) ovenfor.
Hensiktsmessige sulfonyleringsmidler er de tilsvarende sulfon-syreforbindelser som har formelen: R<3>S02-OH, hvor R<3> er som definert ovenfor, og reaktive derivater derav.
Som hensiktsmessige reaktive derivater kan nevnes syrehalogenider, syreanhydrider og lignende. Egnede eksempler på slike reaktive derivater er syrehalogenider så som syreklorid og syrebromid, blandede syreanhydrider med forskjellige syrer [f.eks. substituert fosforsyre så som dialkylfosforsyre, svovelsyre, substituert sulfonsyre så som alkansulfonsyre, etc], symmetriske syreanhydrider og lignende. Arten av slike reaktive derivater kan velges avhengig av arten av gruppen som skal innføres.
Omsetningen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som metylenklorid, kloroform, benzen, toluen, pyridin, dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, aceton, acetonitril, etylacetat, N,N-dimetylformamid eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen. Hvis sulfonsyreforbindelsene anvendes som sulfonyleringsmiddel i fri syreform eller saltform, foretrekkes det å utføre omsetningen i nærvær av et konvensjonelt kondensasjonsmiddel så som N,N'-dicykloheksylkarbo-diimid eller lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og omsetningen kan utføres under avkjøling, ved romtemperatur eller under svak eller kraftig oppvarmning.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i nærvær av en uorganisk base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller et alkalimetallkarbonat eller -hydrogen-karbonat så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat, eller i nærvær av an organisk base, f.eks. et tertiært amin så som trietylamin, pyridin eller N,N-dimetylanilin.
FREMGANGSMÅTEVARIANT 2
Den omhandlede forbindelse (Ib) eller salter derav kan fremstilles ved å omsette forbindelsen (Ia) eller salter derav med en aminforbindelse med formelen H2N-R<7>, hvor R<7> er som definert ovenfor, eller salter derav.
Egnede salter av forbindelsene (Ia) og (Ib) omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) ovenfor.
Egnede salter av aminforbindelsen omfatter et uorganisk syresalt (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, etc.) og et organisk syresalt (f.eks. formiat, acetat, 2,2,2-trifluoracetat, p-toluen-sulfonat, etc.).
Omsetningen kan fortrinnsvis utfores i nærvær av en base. En hensiktsmessig base kan være en uorganisk base så som alkali-eller jordalkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, etc), alkalimetallhydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, etc), alkali- eller jordalkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kalsiumkarbonat, etc), alkalimetallfosfat (f.eks. natriumdi-hydrogenfosfat, kaliumdihydrogenfosfat, dinatriumhydrogenfosfat, dikaliumhydrogenfosfat, etc.) eller en organisk base så som alkalimetallalkoksyd (f.eks. natriummetoksyd, kaliumetoksyd, etc), aminer (f.eks. trietylamin, pyridin, lutidin, etc).
Omsetningen utføres vanligvis på konvensjonell måte. F.eks. utføres omsetningen fortrinnsvis under avkjøling, ved romtemperatur eller under svak eller kraftig oppvarmning i et konvensjonelt oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen så som vann, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetylformamid eller eventuelt en blanding derav.
FREMGANGSMÅTEVARIANT 3
Den omhandlede forbindelse (Id) eller salter derav kan fremstilles ved å hydrolysere forbindelsen (Ic) eller salter derav.
Egnede salter av forbindelsene (Ic) og (Id) omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I).
Ved denne hydrolysereaksjon kan det anvendes alle de konvensjonelle metoder som benyttes ved hydrolyse av gruppen "CN" til gruppen "COOH".
Hydrolysen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base eller en syre. Hensiktsmessige baser omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler i ovenstående fremgangsmåtevariant 2.
Hensiktsmessige syrer omfatter en organisk syre (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, etc.) og en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, etc).
Denne hydrolyse utføres vanligvis i et organisk oppløsnings-middel, vann eller et blandet oppløsningsmiddel derav.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og omsetningen kan vanligvis utføres ved romtemperatur eller under svak eller kraftig oppvarmning omkring oppløsningsmidlets kokepunkt.
FREMGANGSMÅTEVARIANT 4
Den omhandlede forbindelse (Ih) eller salter derav kan fremstilles ved å oksydere en forbindelse (lg) eller salter derav.
Egnede salter av forbindelsene (Ih) og (lg) omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) ovenfor.
Denne oksydasjonsreaksjon kan utføres ved en konvensjonell metode som
anvendes til omdannelse av -S- til eks. under anvendelse av et oksyderingsmiddel så som m-klorperbenzoesyre, perbenzoe-syre, pereddiksyre, ozon, hydrogenperoksyd, perjodsyre eller lignende.
Omsetningen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som vann, aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, diklormetan, tetrahydrofuran, etylacetat eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og omsetningen utføres fortrinnsvis under avkjøling eller ved romtemperatur.
FREMGANGSMÅTEVARIANT 5
Den omhandlede forbindelse (Ij) eller salter derav kan fremstilles ved å redusere en forbindelse (li) eller salter derav.
Egnede salter av forbindelsene (li) og (Ij) omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) ovenfor.
Reduksjonen utføres ved en konvensjonell metode så som katalytisk reduksjon; reduksjon under anvendelse av en kombinasjon av et metall så som jern, tinn eller sink og en syre så som en uorganisk syre (saltsyre, svovelsyre eller lignende) eller en organisk syre (eddiksyre eller lignende); en kombinasjon av en legering (f.eks. natriumamalgam, aluminiumamalgam, etc), et metall (f.eks. sink, tinn, jern, etc) eller et salt derav (f.eks. sinkklorid, tinn(II)klorid, jern(II)klorid, etc.) og vann, en basisk oppløsning eller en alkohol (f.eks. metanol, etanol, propanol eller butanol); en hydrazinforbindelse (f.eks. fenylhydrazin eller hydrazin); en kombinasjon av titanklorid og saltsyre; et alkalimetallborhydrid så som natriumborhydrid og kaliumborhydrid; litiumaluminiumhydrid; diboran, boran; eller en elektrolytisk reduksjon.
Egnede eksempler på katalysatorer til den katalytiske reduksjon er konvensjonelle katalysatorer.
Ved denne reduksjonsprosess kan det fås optisk aktive forbindelser som den omhandlede forbindelse (Ij), idet det som reduksjonsmiddel anvendes en kombinasjon av ovennevnte reduksjonsmidler og optisk aktive ligander så som 4-anilino-3-metylamino-l-butanol, 2-amino-l,1-difenyl-3-metylbutan-l-ol og lignende.
Reaksjonsbetingelser for denne reduksjon, f.eks. det oppløsnings-middel som skal anvendes, og reaksjonstemperaturen kan eventuelt velges alt efter den reduksjonsmetode som skal anvendes. Generelt foretrekkes det å anvende et oppløsningsmiddel så som vann, en alkohol så som metanol, etanol og propanol, dioksan, acetonitril, tetrahydrofuran, dimetylformamid, pyridin og lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke spesielt avgrenset, og omsetningen utføres vanligvis under avkjøling, ved romtemperatur eller ved forhøyet temperatur.
FREMGANGSMÅTEVARIANT 6
Den omhandlede forbindelse (Ik) eller salter derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse (Ic) eller salter derav med et hydroksylamin eller et salt derav.
Egnede salter av forbindelsene (Ic) og (Ik) omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) ovenfor.
Egnede salter av hydroksylaminet omfatter et uorganisk syresalt (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, etc.) og et organisk syresalt (f.eks. formiat, acetat, 2,2,2-trifluoracetat, p-toluensulfonat, etc).
Omsetningen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en base. Hensiktsmessige baser omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler på en hensiktsmessig base i forklaringen av fremgangsmåtevariant 2.
Omsetningen utføres vanligvis på konvensjonell måte. F.eks. utføres omsetningen fortrinnsvis under avkjøling, ved romtemperatur eller under svak eller kraftig oppvarmning i et konvensjonelt oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som vann, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetylformamid eller eventuelt en blanding derav.
FREMGANGSMÅTEVARIANT 7
Den omhandlede forbindelse (Im) eller salter derav kan fremstilles ved å oksydere en forbindelse (II) eller salter derav.
Egnede salter av forbindelsene (Im) og (II) omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) ovenfor.
Omsetningen utføres på i det vesentlige samme måte som ved fremgangsmåtevariant 4, som det henvises til.
FREMGANGSMÅTEVARIANT 8
Den omhandlede forbindelse (Io) eller salter derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse (In) eller et salt derav med halogennitrobenzen.
Egnede salter av forbindelsene (Io) og (In) omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) ovenfor.
Omsetningen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en base.
Hensiktsmessige baser omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler på en hensiktsmessig base i forklaringen av fremgangsmåtevariant 2.
Omsetningen utføres vanligvis på konvensjonell måte. F.eks. utføres omsetningen fortrinnsvis ved romtemperatur eller under svak eller kraftig oppvarmning i et konvensjonelt oppløsnings-middel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som benzen, toluen, xylen, N,N-dimetylformamid, dioksan, aceton, kloroform eller lignende.
FREMGANGSMÅTEVARIANT 9
Den omhandlede forbindelse (lp) eller salter derav kan fremstilles ved å redusere en forbindelse (Io) eller salter derav.
Egnede salter av forbindelsen (Io) og (lp) omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) ovenfor.
Reduksjonen utføres på i det vesentlige samme måte som ved fremgangsmåtevariant 5, som det henvises til.
FREMGANGSMÅTEVARIANT 10
Den omhandlede forbindelse (Iq) eller salter derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse (Ic) eller salter derav med alkalimetall- eller ammoniumazid og et uorganisk salt.
Egnede salter av forbindelsene (Iq) og (Ic) omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) ovenfor.
Foretrukne eksempler på alkalimetallazid omfatter natriumazid, kaliumazid og lignende, og foretrukne eksempler på et uorganisk salt omfatter ammoniumhalogenid så som ammoniumklorid, ammonium-bromid og lignende.
Omsetningen utføres vanligvis ved romtemperatur eller under svak eller kraftig oppvarmning i et konvensjonelt oppløsnings-middel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som metanol, etanol, dioksan, dimetylformamid, tetrahydrofuran og lignende.
FREMGANGSMÅTEVARIANT 11
Den omhandlede forbindelse (Is) eller salter derav kan fremstilles ved følgende 3 trinn:
1) første trinn:
omsetning av en forbindelse (Ir) eller et salt derav med fosforpentaklorid, tionylklorid eller lignende,
2) annet trinn:
omsetning av den resulterende forbindelse med kaliumtiocyanat, natriumtiocyanat, ammoniumtiocyanat, blytiocyanat eller lignende,
3) tredje trinn:
omsetning av den resulterende forbindelse med etylmerkaptan.
Egnede salter av forbindelsene (Is) og (Ir) omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) ovenfor.
Omsetningens første trinn utføres vanligvis under avkjøling, ved romtemperatur eller under svak eller kraftig oppvarmning i et konvensjonelt oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som benzen, toluen, xylen, kloroform, metylenklorid eller lignende.
Omsetningens annet og tredje trinn utføres vanligvis ved romtemperatur eller under svak eller kraftig oppvarmning i et konvensjonelt oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som benzen, toluen, xylen, dioksan, acetonitril eller lignende.
FREMGANGSMÅTEVARIANT 12
Den omhandlede forbindelse (It) eller salter derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse (Is) eller salter derav med etylhalogenid.
Egnede salter av forbindelsene (It) og (Is) omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) ovenfor.
Omsetningen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en base, og egnede eksempler på basen omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler på en hensiktsmessig base i forklaringen av fremgangsmåtevariant 2.
Omsetningen utføres vanligvis under avkjøling eller ved romtemperatur i et konvensjonelt oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som en alkohol (f.eks. metanol, etanol, etc), eter, dioksan, tetrahydrofuran eller lignende.
FREMGANGSMÅTEVARIANT 13
Den omhandlede forbindelse (lu) eller salter derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse (It) eller salter derav med hydroksylamin eller et salt derav.
Egnede salter av forbindelsene (lu) og (It) omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) ovenfor.
Egnede salter av hydroksylamin omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler på egnede salter av aminforbindelsen i forklaringen av fremgangsmåtevariant 2.
Omsetningen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en base, og hensiktsmessige baser omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler på en hensiktsmessig base i forklaringen av fremgangsmåtevariant 2.
Omsetningen utføres vanligvis ved romtemperatur eller under svak eller kraftig oppvarmning i et konvensjonelt oppløsnings-middel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som metanol, etanol, isopropanol eller lignende.
FREMGANGSMÅTEVARIANT 14
Den omhandlede forbindelse (Iv) eller salter derav kan fremstilles ved å oksydere en forbindelse (lu) eller salter derav.
Egnede salter av forbindelsene (Iv) og (lu) omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) ovenfor.
Omsetningen utføres på i det vesentlige samme måte som ved fremgangsmåtevariant 4, som det henvises til.
FREMGANGSMÅTEVARIANT 15
Den omhandlede forbindelse (Iw) eller salter derav kan fremstilles ved følgende 2 trinn:
1) første trinn:
omsetning av en forbindelse (li) eller et salt derav med et halogeneringsmiddel så som halogen (f.eks. klor, brom, etc.), halogensuccinimid (f.eks. N-bromsuccinimid, N-klorsuccinimid, etc), sulfurylklorid eller lignende,
2) annet trinn:
omsetning av den resulterende forbindelse med tiourinstoff.
Omsetningens første trinn utføres under avkjøling, ved romtemperatur eller under svak eller kraftig oppvarmning i et konvensjonelt oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som kloroform, metylenklorid, benzen, toluen, xylen eller lignende.
Omsetningen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en reaksjons-initiator så som benzoylperoksyd eller lignende.
Omsetningens annet trinn utføres vanligvis ved romtemperatur eller under svak eller kraftig oppvarmning i et konvensjonelt oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som metanol, etanol, dimetylformamid, dioksan, tetrahydrofuran, kloroform eller lignende.
FREMGANGSMÅTEVARIANT 16
Den omhandlede forbindelse (lx) eller salter derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse (Iw) eller salter derav med en forbindelse med formelen: R1:L-OHt hvor R11 er som definert ovenfor, eller et reaktivt derivat derav.
Egnede salter av forbindelsene (lx) og (Iw) omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) ovenfor.
Hensiktsmessige reaktive derivater omfatter syreanhydrid, syrehalogenid, aktivert ester, aktivert amid eller lignende.
Omsetningen kan utføres i nærvær eller fravær av en base, og hensiktsmessige baser omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler på en hensiktsmessig base i forklaringen av fremgangsmåtevariant 2.
Omsetningen utføres vanligvis under avkjøling, ved romtemperatur eller under svak eller kraftig oppvarmning i nærvær eller fravær av et konvensjonelt oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som tetrahydrofuran, dioksan, kloroform, metylenklorid, etylacetat eller lignende.
FREMGANGSMÅTEVARIANT 17
Den omhandlede forbindelse (ly) eller salter derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse (li) eller salter derav med et halogeneringsmiddel og derefter pyridin.
Egnede salter av forbindelsene (ly) og (li) omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) ovenfor.
Hensiktsmessige halogeneringsmidler omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler i forklaringen av det første trinn i fremgangsmåtevariant 15.
Omsetningen utføres vanligvis ved romtemperatur eller under svak eller kraftig oppvarmning i et konvensjonelt oppløsnings-middel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som metylenklorid, kloroform, dioksan, metanol, etanol eller lignende.
FREMGANGSMÅTEVARIANT 18
Den omhandlede forbindelse (Iz) eller salter derav kan fremstilles ved å redusere en forbindelse (Ic) eller salter derav.
Egnede salter av forbindelsene (Iz) og (Ic) omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) ovenfor.
Hensiktsmessige reduksjonsmidler omfatter Raney-nikkel, litiumaluminiumhydrid, litiumtrietoksyaluminiumhydrid, natrium-trietoksyaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid eller lignende.
Omsetningen utføres vanligvis under avkjøling, ved romtemperatur eller under svak eller kraftig oppvarmning i et oppløsnings-middel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som vandig maursyreoppløsning (hvis det anvendes Raney-nikkel), eter, tetrahydrofuran eller lignende.
FREMGANGSMÅTEVARIANT 19
Den omhandlede forbindelse (I2b) eller salter derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse (I2a) eller salter derav med en forbindelse med formelen: Y=P(Ph)3.
Egnede salter av forbindelsene (I2b) og (I2a) omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) ovenfor.
Omsetningen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som dimetylsulfoksyd, dioksan, acetonitril, kloroform, diklormetan, tetrahydrofuran, dimetylformamid, etylacetat eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og omsetningen utføres vanligvis ved romtemperatur eller under svak eller kraftig oppvarmning.
FREMGANGSMÅTEVARIANT 20
Den omhandlede forbindelse (I2d) eller salter derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse (I2c) eller salter derav med en forbindelse med formelen: R<12->SH, hvor R<12> er som definert ovenfor.
Egnede salter av forbindelsene (I2d) og (I2c) omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) ovenfor.
Omsetningen utføres vanligvis under avkjøling, ved romtemperatur eller under svak eller kraftig oppvarmning i et oppløsnings-middel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som alkohol (f.eks. metanol, etanol, etc), kloroform, metylenklorid, dioksan eller lignende.
FREMGANGSMÅTEVARIANT 21
Den omhandlede forbindelse (I2f) eller salter derav kan fremstilles ved å oksydere en forbindelse (I2e) eller salter derav.
Egnede salter av forbindelsene (I2f) og (I2e) omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) ovenfor.
Omsetningen utføres på i det vesentlige samme måte som ved fremgangsmåtevariant 4, som det henvises til.
FREMGANGSMÅTEVARIANT 22
Den omhandlede forbindelse (In) eller et salt derav kan fremstilles ved følgende 3 trinn:
1) første trinn:
omsetning av en forbindelse (I2g) med salpetersyrling eller salter derav,
2) annet trinn:
omsetning av den resulterende forbindelse med kalium 0-etylditiokarbonat,
3) tredje trinn:
hydrolyse av den resulterende forbindelse i nærvær av en base.
Egnede salter av forbindelsene (In) og (I2g) omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) ovenfor.
Egnede salter av salpetersyrling omfatter de samme som de
som er nevnt som eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) ovenfor.
Omsetningens første trinn utføres vanligvis under avkjøling eller ved romtemperatur i et oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som vann, metanol, etanol, propanol eller lignende.
Omsetningens annet trinn utføres vanligvis ved romtemperatur eller under svak eller kraftig oppvarmning i et oppløsnings-middel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som vann, metanol, etanol, propanol eller lignende.
Omsetningens tredje trinn utføres vanligvis under avkjøling, ved romtemperatur eller under mild oppvarmning i et oppløsnings-middel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som vann, metanol, etanol, propanol eller lignende.
Hensiktsmessige baser omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler på en hensiktsmessig base i forklaringen av fremgangsmåtevariant 2.
FREMGANGSMÅTEVARIANT 2 3
Den omhandlede forbindelse (I2i) eller salter derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse (I2h) eller salter derav hydrolyse.
Egnede salter av forbindelsene (I2i) og (I2h) omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) ovenfor.
Hydrolysen utføres fortrinnsvis i nærvær av en syre eller en base.
Foretrukne eksempler på syren omfatter uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, etc), organiske syrer
(f.eks. maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, etc.), og sure ionbytter-harpikser.
Foretrukne eksempler på basen omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler på en hensiktsmessig base i forklaringen av fremgangsmåtevariant 2.
Hydrolysen utføres under forholdsvis milde betingelser, under avkjøling eller oppvarmning, i et oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som vann, alkohol (f.eks. metanol, etanol, propanol, etc), aceton, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylsulfoksyd eller en blanding derav, benzen eller dietyleter, etc Blant disse kan de syrer eller baser som er flytende, også anvendes som oppløsningsmiddel.
Hva angår ovenstående fremgangsmåtevarianter 1-23, kan de omhandlede forbindelser, hvis de fås som frie forbindelser, fås som salter ved behandling av de frie forbindelser med en base; egnede eksempler på en base omfatter de samme som de som er nevnt som eksempler i forklaringen av fremgangsmåtevariant 2.
Utgangsforbindelsen (II) og dens salter er hittil ukjente og kan f.eks. fremstilles ved de nedenfor angitte fremstillinger eller på lignende måte.
Den omhandlede forbindelse, alkansulfonanilidderivater (I) og farmasøytisk akseptable salter derav fremstilt ifølge oppfinnelsen, er hittil ukjente forbindelser, som har anti-inflammatorisk virkning, analgetisk virkning og antipyretisk virkning og kan anvendes som antiinflammatoriske (herunder reumatiske og artritiske) midler, analgetiske midler eller antipyretiske midler til mennesker og dyr.
Til belysning av anvendeligheten av den omhandlede forbindelse (I) er farmakologiske testdata for en representativ forbindelse for den omhandlede forbindelse (I) vist nedenfor.
Antiinflammatorisk virkning
Test 1 Virkning på adjuvansartritt hos rotter
Metode:
10 Sprague-Dawley-hunrotter ble anvendt pr. gruppe. En dose på 0,5 mg Mycobacterium tuberculosis (stamme Aoyama B) suspendert i 0,05 ml flytende parafin ble injisert subkutant i høyre bakpote. Injeksjon av mycobakteriell adjuvans frembragte lokale inflammatoriske lesjoner (primær lesjon) og derefter ca. 10 dager senere sekundære lesjoner i både injiserte og ikke-injiserte poter. Volumforskjellen mellom begge poter før og efter adjuvansinjeksjon var et mål for artritt. Legemidlet ble administrert oralt én gang daglig i 23 på hverandre følgende dager fra dag 1.
Resultater:
Analgetisk virkning
Test 2 Vridningssyndrom fremkalt av eddiksyre i mus
Metode:
10 ddY-hanmus ble anvendt pr. gruppe. Vridningssyndrom ble fremkalt ved en intraperitoneal injeksjon av 20 ml/kg 0,6% eddiksyre i mus. Dyrene ble iakttatt i fra 3 til 13 minutter efter eddiksyreinjeksjon, og det samlede antall vridningsepisoder ble opptegnet. Legemidlene ble administrert oralt 1 time før eddiksyreinjeksjon. Vridningshyppigheten i de behandlede dyr ble sammenlignet med kontrolldyrene.
Resultater:
Antipyretisk virkning
Test 3
Metode:
10 Sprague-Dawley-hanrotter ble anvendt pr. gruppe. Pyrexia ble fremkalt ved subkutan injeksjon av 10 ml/kg 5% bryggerigjær-suspensjon. Legemidlene ble administrert oralt 4 timer efter gjærinjeksjon. Rektal temperatur ble målt 1 og 2 timer efter legemiddeladministrering, og forskjellen i rektal temperatur i forhold til før gjærinjeksjon ble beregnet.
Resultater:
Anti-inflammatorisk virkning
Test 4. Virkning på adjuvansartritis hos rotter.
Metode: Samme som i test 1.
Resultater:
Analgetisk virkning
Test 5. Inflammatorisk hyperalgesi fremkalt av bryggerigjær hos rotter.
Metode: 10 Sprague Dawley-hannrotter ble anvendt pr. gruppe. 0,1 ml 5 % bryggerigjær suspendert i 0,5 % metylcellulose ble injisert i høyre bakpote. Smerteterskelen ble bestemt 3 timer efter gjærinjeksjon ved å påføre poten trykk og avlese det trykk ved hvilket rotten trakk poten til seg.
Legemidlene ble administrert oralt 2 timer efter gjærinfeksjon. Smerteterskelen i de behandlede dyr ble sammenlignet med kontrolldyrenes.
Resultat:
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes i konvensjonelle farmasøytiske former så som pulvere, fine granuler, granuler, tabletter, dragéer, mikrokapsler, kapsler, suppositorium, oppløsning, suspensjon, emulsjon, siruper og lignende. Om ønsket kan det i preparatet være dispergert fortynningsmidler eller sprengmidler (f.eks. saccharose, laktose, stivelse, krystallinsk cellulose, lavsubstituert hydroksypropylcellulose, syntetisk aluminiumsilikat, etc.), bindemidler (f.eks. cellulose, metylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polypropyl-pyrrolidon, polyvinylpyrrolidon, gelatin, gummi arabicum, polyetylenglykol, etc), farvestoffer, søtningsmidler, smøre-midler (f.eks. magnesiumstearat, etc.) eller lignende.
Dosen av preparatet avhenger av pasientens alder, legemsvekt, tilstand, etc, og preparatet administreres generelt oralt i et daglig dosenivå på 50 mg til 5 g av den omhandlede forbindelse (I) eller farmasøytisk akseptable salter derav, fortrinnsvis 100 mg til 500 mg på samme basis, med et intervall på 1-3 ganger daglig. Typiske enhetsdoser kan være 50 mg, 100 mg, 2 00 mg,
500 mg, 1 g og lignende, selv om disse kun er eksempler og naturligvis ikke-begrensende.
Oppfinnelsen belyses ved nedenstående eksempler.
Fremstilling 1
En blanding av p-aminoacetofenon (20 g), pyridin (11,7 g), og jodbenzendiklorid (40 g) i tetrahydrofuran (300 ml) ble omrørt i 5 timer ved 0°C. Uoppløselig materiale ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det erholdte residuum ble krystallisert fra etanol, hvorved man fikk farveløse
krystaller av 4'-amino-3'-kloracetofenon (20,1 g).
IR (Nujol) : 3420, 3340, 3230, 1665, 1635, 1590 cm<-1>
Fremstilling 2
En oppløsning av natriumnitritt (1,63 g) i vann (4,3 ml) ble dråpevis satt til en oppløsning av 4'-amino-3'-kloracetofenon (2,5 g) og konsentrert saltsyre (5,5 ml) i vann (5,5 ml) ved 0 til 3°C, og oppløsningen ble omrørt i 15 minutter ved 0"C. Den resulterende oppløsning ble satt porsjonsvis til en blanding av natriumnitritt (7,3 g) og kobber(I)oksyd (0,76 g) i vann (32 ml) ved -5 til 0°C. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C og i 1 time ved romtemperatur og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (60 g) under eluering med kloroform. Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble samlet og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk blekgule krystaller av 3'-klor-4'-nitroacetofenon (2,2 g).
smp.: 47 til 49°C
IR (Nujol) : 1695, 1580, 1530, 1360 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 2,66 (3H, s), 7,8-8,2 (3H, m)
Masse (m/e) : 199 (M<+>), 184 (base)
Fremstilling 3
En blanding av 3'-klor-4'-nitroacetofenon (3 g), 2,4-difluor-fenol (2,4 g) og kaliumkarbonat (2,5 g) i xylen (70 ml) ble omrørt i 14 timer ved 150°C. Uoppløselig materiale ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det erholdte residuum ble triturert med etanol, hvorved man fikk krystaller av 3'-(2,4-difluorfenoksy)-4'-nitroacetofenon
(2,6 g).
smp.: 96 til 98°C
IR (Nujol) : 1695, 1610, 1520, 1505 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,57 (3H, s), 6,8-8,2 (6H, m)
Masse (m/e) : 293 (M<+>), 278
Fremstilling 4
En blanding av 3'-(2,4-difluorfenoksy)-4'-nitroacetofenon (2,5 g), jernpulver (2,5 g) og ammoniumklorid (0,25 g) i etanol (40 ml) og vann (20 ml) ble tilbakeløpskjølt under omrøring i 30 minutter. Uoppløselig materiale ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert, hvorved man fikk et pulver av 4'-amino-3'-(2,4-difluorfenoksy)acetofenon (2,2 g) .
smp.: 113 til 115<0>C
IR (Nujol) : 3520, 3380, 1660, 1625, 1595, 1500 cm-<1>
Fremstilling 5
En blanding av p-aminopropiofenon (5 g), pyridin (2,7 g) og
jodbenzendiklorid (7,5 g) i tetrahydrofuran (150 ml) ble omrørt i 3 timer ved 0 til 5°C. Uoppløselig materiale ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform, vasket med en vandig oppløsning av natriumhydrogensulfitt, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert, hvorved man fikk en olje (8,8 g). Oljen ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel under eluering med kloroform. Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble samlet og konsentrert under redusert trykk. Den resterende olje ble triturert med en blanding av heksan og etylacetat, hvorved man fikk blekgule krystaller av 4'-amino-3'-klorpropiofenon (1,1 g)•
smp.: 79 til 80°C
IR (Nujol) : 3500, 3380, 1670, 1620, 1595 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 1,20 (3H, t, J=7Hz), 2,88 (2H, q, J=7Hz),
4,50 (2H, bred s), 6,72 (IH, d, J=8Hz), 7,68 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,88 (IH, d, J=2Hz)
Masse (m/e) : 183 (M<+>), 154 (basetopp)
Fremstilling 6
3'-Klor-4'-nitropropiofenon ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 2.
IR (Film) : 1700, 1585, 1535 cm"<1>
Fremstilling 7
3'-(2,4-Difluorfenoksy)-4'-nitropropiofenon ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 3.
smp.: 82 til 85'C
IR (Nujol) : 1700, 1610, 1525, 1505 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 1,20 (3H, t, J=7Hz), 2,92 (2H, q, J=7Hz),
6,8-8,1 (6H, m)
Fremstilling 8
4'-Amino-3'-(2,4-difluorfenoksy)propiofenon ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 4.
IR (Nujol) : 3530, 3390, 1660, 1630, 1595, 1570,
1505 cm"1
Fremstilling 9
En vandig oppløsning (200 ml) av kalsiumhypokloritt (21 g) ble satt til en oppløsning av p-cyanoacetanilid (12,5 g) i etanol (27 ml), eddiksyre (27 ml) og vann (27 ml). Blandingen ble omrørt i 4 dager og ekstrahert med kloroform. Den organiske fase ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert, hvorved man fikk et pulver av 2'-klor-4'-cyanoacetanilid (12,5 g).
En blanding av 2'-klor-4'-cyanoacetanilid.(12,5 g) og konsentrert saltsyre (10 ml) i etanol (50 ml) ble tilbakeløpskjølt i 30 minutter og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i vann, innstilt til pH 9 med 4N vandig natrium-hydroksydoppløsning og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble konsentrert, og residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (150 g) under eluering med kloroform. Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble samlet og konsentrert, hvorved man fikk et pulver av 4-amino-3-klorbenzonitril (5,7 g).
IR (Nujol) : 3500, 3380, 2230, 1635, 1600, 1510,
14 60 cm"1
Fremstilling 10
3-Klor-4-nitrobenzonitril ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 2.
IR (Nujol) : 2250, 1570, 1535 cm"<1>
Fremstilling 11
3- (2,4-Difluorfenoksy)-4-nitrobenzonitril ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 3.
IR (Nujol) : 2250, 1615, 1590, 1530, 1510 cm"<1>
Fremstilling 12
4- Amino-3-(2,4-difluorfenoksy)benzonitril ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 4.
IR (Nujol) : 3520, 3380, 2220, 1625, 1520,
1500 cm"1
Fremstilling 13
En blanding av 3-(2,4-difluorfenoksy)-4-nitrobenzonitril (1 g) og kaliumhydroksyd (0,26 g) i tert.butanol (10 ml) ble omrørt i 2 minutter ved 80°C. Uoppløselig kaliumhydroksyd ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det erholdte residuum ble triturert med fortynnet vandig svovelsyre, hvorved man fikk et blekbrunt pulver av 3-(2,4-difluorfenoksy)-4-nitrobenzamid (lg).
smp.: 159 til 163"C
IR (Nujol) : 3530, 3400, 3200, 1680, 1615, 1590,
1535, 1505 cm-<1>
NMR (CDC13 + CD3OD, S) : 6,8-8,1 (6H, m)
Masse (m/e) : 294 (M<+>)
Fremstilling 14
En blanding av 3-(2,4-difluorfenoksy)-4-nitrobenzamid (1 g) , jernpulver (lg) og ammoniumklorid (0,1 g) i etanol (20 ml) og vann (10 ml) ble tilbakeløpskjølt under omrøring i en time. Uoppløselig materiale ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk blekgule krystaller av 4-amino-3-(2,4-difluorfenoksy)benzamid (0,82 g).
smp.: 171 til 173°C
IR (Nujol) : 3400, 3200, 1650, 1620, 1580, 1505,
1445 cm-1
Fremstilling 15
En blanding av 3-(2,4-difluorfenoksy)-4-nitrobenzonitril (5 g) og konsentrert svovelsyre (5 ml) i vann (5 ml) ble omrørt i 30 minutter ved 170°C. Isvann (80 ml) ble tilsatt, og bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og tørret. Bunnfallene (5 g) ble oppløst i etylacetat, og de uoppløselige materialer ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og den resterende olje ble triturert med heksan, hvorved man fikk blekbrune krystaller av 3-(2,4-difluorfenoksy)-4-nitro-benzoesyre (4,3 g).
smp.: 182 til 184°C
IR (Nujol) : 1700, 1615, 1595, 1540, 1505 cm"<1>
Fremstilling 16
En blanding av 3-(2,4-difluorfenoksy)-4-nitrobenzoesyre (1 g) og fosforpentaklorid (0,74 g) i benzen (10 ml) ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Benzen ble inndampet under redusert trykk, hvorved man fikk en olje av 3-(2,4-difluorfenoksy)-4-nitrobenzoylklorid (1,1 g).
IR (Film) : 1750, 1610, 1535, 1505 cm"<1>
Fremstilling 17
En oppløsning av 3-(2,4-difluorfenoksy)-4-nitrobenzoylklorid (1,1 g) i tørt eter (15 ml) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av metylamin (40% i vann; 2 ml) i vann (8 ml) og eter (5 ml) ved 5 til 8"C. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 5°C og i 30 minutter ved romtemperatur. Bunnfall i blandingen ble frafiltrert og vasket med vann og eter efter hverandre, hvorved man fikk blekbrune krystaller av N-metyl-3-(2,4-difluor-fenoksy) -4-nitrobenzamid (0,88 g).
smp.: 186 til 188°C
IR (Nujol) : 3350, 1650, 1615, 1590, 1555, 1505 cm"<1>
NMR (CDC13 + CD3OD, S) : 2,91 (3H, s), 6,8-8,1 (6H, m)
Fremstilling 18
En blanding av N-metyl-3-(2,4-difluorfenoksy)-4-nitrobenzamid (0,85 g), jernpulver (0,8 g) og ammoniumklorid (80 mg) i etanol (20 ml) og vann (10 ml) ble tilbakeløpskjølt under omrøring i en time. Uoppløselig materiale ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert, hvorved man fikk et pulver av N-metyl-4-amino-3-(2,4-difluorfenoksy)-benzamid (0,77 g).
IR (Nujol) : 3500, 3350, 3220, 1660, 1630, 1550,
1500 cm"<1>
Fremstilling 19
En blanding av 3-(2,4-difluorfenoksy)-4-nitrobenzoesyre (1,0 g) og svovelsyre (3 dråper) i etanol (5 ml) ble tilbakeløpskjølt i 8 timer. Etanol ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert, hvorved man fikk blekbrune nåleformede krystaller av etyl 3-(2,4-difluorfenoksy)-4-nitrobenzoat (1,1 g).
smp.: 83 til 85' C
IR (Nujol) : 1720, 1620, 1525, 1505 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 1,37 (3H, t, J=7Hz), 4,40 (2H, q,
J=7Hz), 6,7-8,1 (6H, m)
Fremstilling 20
Etyl 4-amino-3-(2,4-difluorfenoksy)benzoat ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 18.
IR (Nujol) : 3530, 3400, 3230, 1690, 1630, 1605,
1520, 1510 cm"<1>
Fremstilling 21
En blanding av 3'-klor-4'-nitroacetofenon (3,0 g), fenol (2,5 g), og kaliumkarbonat (4,0 g) i xylen (70 ml) ble tilbake-løpskjølt i 8 timer. Uoppløselig materiale ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det oljeaktige residuum (2,7 g) ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (70 g) under eluering med toluen. Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble samlet og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk krystaller av 4'-nitro-3'-fenoksyacetofenon (1,7 g).
smp.: 40 til 47°C
IR (Nujol) : 1690, 1610, 1580, 1520 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,55 (3H, s), 6,8-8,1 (8H, m)
Fremstilling 22
4'-Amino-3'-fenoksyacetofenon ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 4.
smp.: 47 til 48°C
IR (Nujol) : 3480, 3370, 1655, 1620, 1590, 1565 cm"<1 >NMR (CDC13, S) : 2,48 (3H, s), 4,4 (2H, bred s),
6,7-7,8 (8H, m)
Fremstilling 23
3'-(2-Fluorfenoksy)-4'-nitroacetofenon ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 21.
smp.: 79 til 81"C
IR (Nujol) : 1700, 1610, 1520, 1500 cm"<1>
NMR (CDCI3, : 2,57 (3H, s), 7,1-8,2 (7H, m)
Fremstilling 24
4'-Amino-3(2-fluorfenoksy)acetofenon ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 4.
smp.: 90 til 92 °C
IR (Nujol) : 3500, 3370, 1660, 1630, 1595, 1570,
1500 cm"<1>
NMR (CDCI3, 5) : 2,48 (3H, s), 4,4 (2H, bred s),
6,7-7,7 (7H, m)
Masse (m/e) : 245 (M<+>), 230 (basetopp)
Fremstilling 25
3'-(4-Fluorfenoksy)-4'-nitroacetofenon ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 21.
smp.: 68 til 72°C
IR (Nujol) : 1700, 1610, 1590, 1520, 1500 cm-<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,57 (3H, s), 6,9-8,1 (7H, m)
Fremstilling 26
4'-Amino-3'-(4-fluorfenoksy)acetofenon ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 4.
IR (Nujol) : 3500, 3360, 3220, 1665, 1630, 1590,
1500 cm-1
NMR (CDCI3, S) : 2,45 (3H, s), 4,4 (2H, bred s),
6,8-7,8 (7H, m)
smp.: 74 til 79°C
Fremstilling 27
3'-(2-Klorfenoksy)-4'-nitroacetofenon ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 21.
smp.: 68 til 69<0>C
IR (Nujol) : 1690, 1610, 1580, 1530 cm<-1>
NMR (CDCI3, S) : 2,55 (3H, s), 7,0-8,2 (7H, m)
Fremstilling 28
4'-Amino-3'-(2-klorfenoksy)acetofenon (olje) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 4.
IR (Film) : 3500, 3360, 1660, 1620, 1590, 1520 cm"<1>
NMR. (CDCI3, å) : 2,45 (3H, s), 4,4 (2H, bred s),
6,7-7,8 (7H, m)
Fremstilling 29
3'-(4-Klorfenoksy)-4'-nitroacetofenon ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 21.
smp.: 72 til 74'C
IR (Nujol) : 1695, 1610, 1585, 1525 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,58 (3H, s), 6,8-8,1 (7H, m)
Fremstilling 3 0
4'-Amino-3'-(4-klorfenoksy)acetofenon (olje) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 4.
IR (Film) : 3500, 3380, 1665, 1620, 1590, 1515 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,45 (3H, s), 4,3 (2H, bred s),
6,7-7,9 (7H, m)
Fremstilling 31
3'-(2,4-Diklorfenoksy)-4'-nitroacetofenon ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 21.
smp.: 101 til 103°C
IR (Nujol) : 1700, 1610, 1520 cm"<1>
NMR (CDCI3, S). : 2,58 (3H, s), 6,9-8,1 (6H, m)
Fremstilling 32
4'-Amino-3'-(2,4-diklorfenoksy)acetofenon ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 4.
smp.: 125 til 126°C
IR (Nujol) : 3500, 3370, 1660, 1630, 1595, 1570,
1520 cm"1
NMR (CDCI3, S) : 2,47 (3H, s), 6,7-7,7 (6H, m)
Fremstilling 3 3
En oppløsning av 3-(2,4-difluorfenoksy)-4-nitrobenzoylklorid (2,2 g) i tetrahydrofuran (8 ml) ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av dimetylamin (50 % i vann; 2 ml) i vann (10 ml) ved 5°C. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 5°C og i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og konsentrert under redusert trykk. Residuet (2,4 g) ble bragt til å størkne med en blanding av heksan og etanol, hvorved man fikk et blekbrunt pulver av N,N-dimetyl-3-(2,4-di-fluorfenoksy)-4-nitrobenzamid (2,0 g).
smp.: 81 til 83°C
IR (Nujol) : 1630, 1610, 1590, 1530, 1505 cm'<1>
NMR (CDC13, 5) : 2,90 (3H, s), 3,03 (3H, s),
6,8-8,0 (6H, m)
Masse (m/e) : 322 (M<+>), 278 (basetopp)
Fremstilling 34
4'-(2,4-Difluorfenoksy)-3'-nitroacetofenon ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 21.
smp.: 84 til 85°C
IR (Nujol) : 1695, 1620, 1575, 1540, 1505 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,60 (3H, s), 6,8-7,4 (4H, m), 8,10 (IH,
dd, J=9, 2Hz), 8,55 (IH, d, J=2Hz)
Fremstilling 35
3'-Amino-4'-(2,4-difluorfenoksy)acetofenon ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 4.
smp.: 108 til 109°C
IR (Nujol) : 3500, 3370, 1670, 1620, 1590, 1505 cm"<1>
NMR (CDCI3, 5) : 2,53 (3H, s), 4,1 (2H, bred s),
6,5-7,5 (6H, m)
Fremstilling 36
En oppløsning av natriumnitritt (2 g) i vann (3 ml) ble satt dråpevis til en blanding av 5-klor-2-metyl-4-nitroanilin (5 g) og konsentrert saltsyre (5,1 ml) i tetrahydrofuran (13 ml) og vann (27 ml) ved 5°C, og derefter ble blandingen omrørt i 1 time. Den resulterende oppløsning ble satt porsjonsvis til en blanding av kaliumcyanid (7,3 g) og kobber(II)sulfat-pentahydrat (9,7 g) i vann (80 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og konsentrert, hvorved man fikk et fast stoff (3,1 g). Det faste stoff ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (60 g) under eluering med kloroform, hvorved man fikk krystaller av 5-klor-2-metyl—4-nitrobenzonitril.
IR (Nujol) : 2240, 1565, 1530 cm"<1>
Fremstilling 37
5-(2,4-Difluorfenoksy)-2-metyl-4-nitrobenzonitril ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 21.
smp.: 95 til 970C
IR (Nujol) : 2240, 1620, 1535, 1505 cm"<1>
NMR (CDC13, 5) : 2,56 (3H, s) , 6,8-7,3 (4H, m) ,
7,80 (IH, s)
Masse (m/e) : 290 (M<+>)
Fremstilling 38
N,N-Dimetyl-4-amino-3-(2,4-difluorfenoksy)benzamid ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 4.
smp.: 122 til 124°C
IR (Nujol) : 3500, 3320, 3210, 1635, 1615, 1575,
1500 cm"1
Fremstilling 39
2-(2,4-Difluorfenoksy)-4-trifluormetylanilin ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 4.
IR (Film) : 3520, 3430, 1630, 1505 cm"<1>
Fremstilling 40
4-Amino-5-(2,4-difluorfenoksy)-2-metylbenzonitril ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 4.
IR (Nujol) : 3520, 3380, 2220, 1630, 1500 Cn<T1>
Fremstilling 41
En blanding av 3'-klor-4'-nitroacetofenon (3 g), m-klorfenol (2,3 g) og kaliumkarbonat (2,5 g) i xylen (30 ml) ble omrørt og tilbakeløpskjølt i 7 timer. Uoppløselig materiale ble filtrert fra, og filtratet ble vasket med en vandig oppløsning av natriumhydroksyd (10%) og vann, tørret og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med toluen, hvorved man fikk en olje av 3'-(3-klorfenoksy)-4'-nitroacetofenon (2,4 g).
IR (Film) : 1695, 1585, 1530 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 2,58 (3H, s), 6,8-8,2 (7H, m)
Fremstilling 42
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 41.
3'-(2,5-Diklorfenoksy)-4'-nitroacetofenon.
smp.: 90 til 94°C
IR (Nujol) : 1700, 1610, 1580, 1530 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,60 (3H, s), 7,0-8,2 (6H, m)
Fremstilling 43
En blanding av 3'-(3-klorfenoksy)-4'-nitroacetofenon (2,4 g), jernpulver (2,4 g) og ammoniumklorid (0,24 g) i etanol (32 ml) og vann (16 ml) ble tilbakeløpskjølt under omrøring i 1 time. Uoppløselig materiale ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat (30 ml), vasket med vann (20 ml), tørret og konsentrert, hvorved man fikk en olje av 4'-amino-3'-(3-klorfenoksy)-acetofenon (2,3 g).
IR (Film) : 3500, 3370, 3220, 1660, 1620, 1580,
1520 cm"1
NMR (CDC13, S) : 2,50 (3H, s), 4,4 (2H, bred s),
6,7-7,9 (6H, m)
Fremstilling 44
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 43.
4'-Amino-3'-(2,5-diklorfenoksy)acetofenon, en olje.
IR (Nujol) : 3500, 3360, 1660, 1620, 1590 cm"<1>
NMR (CDCI3, §) : 2,49 (3H, s), 4,27 (2H, s),
6,7-7,8 (6H, m)
Fremstilling 45
En blanding av 2-(3-klor-4-nitrofenyl)-2-metyl-l,3-dioksolan (4 g) og kalium 2,6-diklorfenoksyd (4 g) i N,N-dimetylformamid (40 ml) ble omrørt i 10 timer ved 150°C. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann (2 00 ml) og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og konsentrert, hvorved man fikk en olje (5,8 g). Oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (100 g) under eluering med toluen, hvorved man fikk prismer av 2-[3-(2,6-diklorfenoksy)-4-nitrofenyl]-2-metyl-1,3-dioksolan (4,1 g).
smp.: 90 til 92 0 C
IR (Nujol) : 1610, 1520, 1445 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,57 (3H, s), 3,5-4,3 (4H, m), 6,75 (IH,
d, J=2Hz), 7,1-8,2 (5H, m)
Fremstilling 46
En blanding av 2-[3-(2,6-diklorfenoksy)-4-nitrofenyl]-2-metyl-1,3-dioksolan (3,9 g) og 3N saltsyre (15 ml) i aceton (30 ml) ble tilbakeløpskjølt i 2,5 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Til residuet ble satt vann (50 ml) og etylacetat (60 ml). Den organiske fase ble tørret og konsentrert, hvorved man fikk et amorft pulver av 3'-(2,6-diklor-fenoksy)-4'-nitroacetofenon (3,4 g).
smp.: 131 til 133°C
IR (Nujol) : 1695, 1605, 1525 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 2,54 (3H, s), 7,1-8,1 (6H, m)
Fremstilling 47
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 43.
4'-Amino-3'-(2,6-diklorfenoksy)acetofenon.
smp.: 153 til 155°C
IR (Nujol) : 3470, 3350, 1660, 1620, 1590 cm-<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,40 (3H, s), 4,0 (2H, bred s),
6,7-7,6 (6H, m)
Fremstilling 48
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 41.
3'-(2~Bromfenoksy)-4'-nitroacetofenon, en olje.
IR (Film) : 1695, 1610, 1580, 1530 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,57 (3H, s), 7,0-8,2 (7H, m)
Fremstilling 49
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 43.
4'-Amino-3'-(2-bromfenoksy)acetofenon, en olje.
IR (Film) : 3500, 3370, 1660, 1620, 1590 cm"<1>
NMR (CDC13, 5) : 2,47 (3H, s), 4,4 (2H, bred s),
6,7-7,8 (7H, m)
Fremstilling 50
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 41.
3'-(2-Metoksyfenoksy)-4'-nitroacetofenon.
smp.: 94 til 96°C
IR (Nujol) : 1695, 1610, 1520, 1495 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,52 (3H, s), 3,77 (3H, s), 6,9-8,1
(7H, m)
Fremstilling 51
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 43.
4'-Amino-3'-(2-metoksyfenoksy)acetofenon.
smp.: 126 til 127°C
IR (Nujol) : 3500, 3360, 1655, 1615, 1570,
1500 cm"1
NMR (CDCI3, S) : 2,40 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,23 (2H,
s), 6,7-7,7 (7H, m)
Fremstilling 52
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 41.
3'-(2-Klor-4-fluorfenoksy)-4'-nitroacetofenon, en olje.
IR (Film) : 1695, 1605, 1530, 1480 cm'<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,58 (3H, s), 6,9-8,2 (6H, m)
Fremstilling 53
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 43.
4'-Amino-3'-(2-klor-4-fluorfenoksy)acetofenon.
smp.: 117 til 119°C
IR (Nujol) : 3490, 3350, 1650, 1620, 1590,
1565 cm"<1>
Fremstilling 54
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 41.
3- (2,4-Diklorfenoksy)-4-nitrobenzonitril.
smp.: 113 til 116'C
IR (Nujol) : 2250, 1610, 1590, 1580, 1520 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 7,0-7,7 (5H, m), 8,05 (IH, d, J=8Hz)
Fremstilling 55
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 43.
4- Amino-3-(2,4-diklorfenoksy)benzonitril.
smp.: 125 til 126°C
IR (Nujol) : 3500, 3390, 2210, 1630, 1600,
1520 cm*1
NMR (CDCI3, S) : 4,5 (2H, bred s), 6,8-7,7 (6H, m)
Fremstilling 56
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 4.
1-[4-Amino-3-(2,4-difluorfenoksy)benzoyl]-4-metylpiperazin, en olje.
IR (Film) : 3500, 3350, 3220, 1620, 1500 cm"<1>
Fremstilling 57
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 4.
4'-Amino-5'-(2,4-difluorfenoksy)-2'-metylacetofenon smp.: 95 til 99°C
IR (Nujol) : 3480, 3380, 1650, 1620, 1560,
1505 cm"<1>
Fremstilling 58
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 4.
2-(2,4-Difluorfenoksy)-4-(metyltio)anilin, en olje.
Fremstilling 59
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 4.
N-Metoksy-4-amino-3-(2,4-difluorfenoksy)benzamid, en olje. IR (Film) : 3500, 3350, 3200, 1660, 1620, 1570, 1500 cm"<1 >NMR (CDC13, S) : 3,74 (3H, s), 3,9 (2H, bred s),
6,6-7,4 (6H, m), 8,9 (IH, bred s)
Fremstilling 60
En blanding av 3-(2,4-difluorfenoksy)-4-nitrobenzoesyre (2,1 g) og fosforpentaklorid (1,6 g) i benzen (20 ml) ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk krystaller av 3-(2,4-difluor-fenoksy) -4-nitrobenzoylklorid (2,2 g). En oppløsning av 3-(2,4-difluorfenoksy)-4-nitrobenzoylklorid (2,2 g) i benzen (20 ml) ble satt til en blanding av aluminiumklorid (2,4 g) i benzen
(20 ml). Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform, vasket med fortynnet saltsyre og vann efter hverandre, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av heksan og etanol, hvorved man fikk krystaller av 3-(2,4-difluorfen-oksy) -4-nitrobenzofenon (2,3 g).
smp.: 72 til 73°C
IR (Nujol) : 1660, 1610, 1600, 1525, 1510 cm-<1>
NMR (CDC13, S) : 6,7-8,1 (11H, m)
Masse (m/e) : 355 (M<+>)
Fremstilling 61
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 4.
4-Amino-3-(2,4-difluorfenoksy)benzpfenon.
smp.: 110 til 113"C
IR (Nujol) : 3520, 3370, 1625, 1595, 1565, 1505 cm-<1>
Fremstilling 62
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 3.
3'-(2,3-Diklorfenoksy)-4'-nitroacetofenon.
smp.: 74 til 78°C
IR (Nujol) : 1690, 1605, 1570, 1520 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,58 (3H, s) , 6,9-8,2 (6H, m) .
Fremstilling 63
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 4.
4'-Amino-3'-(2,3-diklorfenoksy)acetofenon.
smp.: 102 til 106°C
IR (Nujol) : 3500, 3370, 1660, 1620, 1590 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 2,47 (3H, s), 4,35 (2H, s), 6,7-8,0 (6H, m).
Fremstilling 64
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 45.
2-Metyl-2-[4-nitro-3-(2,4,6-triklorfenoksy)fenyl]-l,3-dioksolan.
smp.: 121 til 125°C
IR (Nujol) : 1600, 1520, 1450 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 1,56 (3H, s) , 3,5-4,2 (4H, m) ,
6,6-8,1 (5H, m)
Fremstilling 65
En blanding av 2-metyl-2-[4-nitro-3-(2,4,6-triklorfenoksy)-fenyl]-1,3-dioksolan (1,7 g) og 3N saltsyre (5 ml) i aceton (15 ml) ble tilbakeløpskjølt i 2 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Til residuet ble satt vann og etylacetat. Den organiske fase ble tørret og konsentrert, hvorved man fikk et pulver av 4'-nitro-3'-(2,4,6-triklorfenoksy)-acetofenon (1,5 g).
smp.: 135 til 138°C
IR (Nujol) : 1695, 1600, 1540 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,60 (3H, s), 7,2-8,2 (5H, m)
Fremstilling 66
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 4.
4'-Amino-3'-(2,4,6-triklorfenoksy)acetofenon.
smp.: 183 til 186"C
IR (Nujol) : 3490, 3360, 1660, 1625, 1445 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,43 (3H, s), 4,1 (2H, bred s), 6.7- 7,6 (5H, m)
Fremstilling 67
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 3.
3'-(2-Metyltiofenyl)-4'-nitroacetofenon.
smp.: 84 til 86°C
IR (Nujol) : 1690, 1605, 1590, 1520 cm"<1>
NMR (CDCI3, 5) : 2,43 (3H, s), 2,52 (3H, s), 6,9-8,3 (7H, m)
Fremstilling 68
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 4.
4'-Amino-3(2-metyltiofenoksy)acetofenon, en olje.
IR (Film) : 3480, 3360, 1660, 1620, 1590, 1515 cm'<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,50 (6H, s), 4,20 (2H, s), 6,7-7,9 (7H, m)
Fremstilling 69
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 3.
3'-(2-Metylfenoksy)-4'-nitroacetofenon, en olje.
IR (Film) : 1695, 1605, 1580, 1530 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,25 (3H, s), 2,52 (3H, s), 6.8- 8,2 (7H, m)
Fremstilling 70
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 4.
4'-Amino-3'-(2-metylfenoksy)acetofenon, en olje.
IR (Film) : 3500, 3370, 1660, 1620, 1590, 1520 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 2,30 (3H, s), 2,44 (3H, s), 4,15 (2H, bred s), 6,6-7,7 (7H, m)
Fremstilling 71
En blanding av 3-(2,4-difluorfenoksy)-4-nitrobenzoesyre (1,5 g) og fosforpentaklorid (1,1 g) i benzen (10 ml) ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk krystaller av 3-(2,4-difluor-fenoksy) -4-nitrobenzoylklorid. En oppløsning av ovennevnte klorid i diklormetan (5 ml) ble satt til en blanding av metoksylamin-hydroklorid (0,85 g) og natriumhydrogenkarbonat (2,2 g) i vann (10 ml) og diklormetan (5 ml) ved 0 til 5°C. Efter omrøring i 1 time ved samme temperatur ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og konsentrert. Residuet ble krystallisert fra isopropyleter, hvorved man fikk blekbrune krystaller av N-metoksy-3-(2 ,4-dif luorfenoksy)-4-nitrobenzamid (1,2 g).
smp.: 103 til 105<0>C
IR (Nujol) : 3250, 1660, 1615, 1590, 1530, 1505 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 3,76 (3H, s) , 6,8-8,0 (6H, m) , 9,49 (IH, s)
Fremstilling 72
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 71.
1-[3-(2,4-Difluorfenoksy)-4-nitrobenzoyl]-4-metylpiperazin.
smp.: 75 til 780C
IR (Nujol) : 1635, 1610, 1525, 1505 cm"<1>
NMR (CDCI3, 5) : 2,30 (3H, s), 2,2-2,6 (4H, m) , 3,2-3,9
(4H, in) , 6,8-7,5 (5H, m) , 8,07 (IH, d, J=8HZ)
Masse (m/e) : 377 (M<+>)
Fremstilling 73
En blanding av 4'-amino-3'-(2,4-difluorfenoksy)acetofenon (1,7 g), pyridin (0,52 g) og jodbenzendiklorid (1,8 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ble omrørt natten over ved 5°C. Blandingen ble konsentrert. Residuet ble oppløst i etylacetat og vasket med vann, en vandig oppløsning av natriumhydrogensulfitt og vann. Den organiske fase ble inndampet, hvorved man fikk et pulver av 4'-amino-3'-klor-5'-(2,4-difluorfenoksy)aceto-fenon (1,5 g).
smp.: 142 til 144°C
IR (Nujol) : 3500, 3400, 1670, 1610, 1565, 1505 cm-<1>
NMR (CDCI3, 5) : 2,43 (3H, s), 4,85 (2H, bred s), 6,7-7,3 (4H, m), 7,65 (IH, d, J=2Hz)
Masse (m/e) : 297 (M<+>), 282
Fremstilling 74
En blanding av 5-(2,4-difluorfenoksy)-2-metyl-4-nitrobenzonitril (1,5 g), konsentrert svovelsyre (2 ml) og vann (2 ml) ble omrørt i 3 timer ved 150°C. Blandingen ble oppløst i en blanding av etylacetat og vann. Uoppløselig materiale ble frafiltrert. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert, hvorved man fikk et pulver av 5-(2,4-difluorfenoksy)-2-metyl-4-nitrobenzoesyre (1.4 g).
IR (Nujol) : 3100, 1715, 1620, 1525, 1510 cm-<1>
Fremstilling 75
En blanding av 5-(2,4-difluorfenoksy)-2-metyl-4-nitrobenzoesyre (1,4 g) og fosforpentaklorid (lg) i benzen (10 ml) ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk en olje av 5-(2,4-difluor-fenoksy)-2-metyl-4-nitrobenzoylklorid (1,6 g). En oppløsning av dietylmalonat (0,88 g) og etanol (0,5 ml) i eter (5 ml) ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av magnesium (132 mg), etanol (0,2 ml) og karbontetraklorid (0,3 ml) i eter (5 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og tilbakeløpskjølt i 30 minutter. Til den resulterende blanding ble dråpevis satt en oppløsning av 5-(2,4-difluorfenoksy)-2-metylnitrobenzoylklorid (1,6 g) i eter (3 ml) ved 5°C. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og tilbakeløpskjølt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i 10% svovelsyre (40 ml) og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og konsentrert, hvorved man fikk en olje av dietyl 5-(2,4-difluorfenoksy)-2-metyl-4-nitrobenzoylmalonat (2,1 g).
IR (Film) : 1750, 1730, 1620, 1580, 1530, 1505 cm-1
En blanding av dietyl 5-(2,4-difluorfenoksy)-2-metyl-4-nitroben-zoylmalonat (2,1 g) og svovelsyre (1 ml) i eddiksyre (6 ml) og vann (5 ml) ble tilbakeløpskjølt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med en vandig oppløsning av natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og konsentrert. Det oljeaktige residuum ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (25 g) under eluering med en blanding av toluen og etylacetat (10:1) , hvorved man fikk krystaller av 5'-(2,4-difluorfenoksy)-2'-metyl-4'-nitroaceto-fenon (0 ,69 g).
smp.: 110 til 113°C
IR (Nujol) : 1710, 1620, 1580, 1520, 1500 cm"<1>
NMR (CDC13, 5) : 2,46 (3H, s), 2,49 (3H, s),
6,8-7,3 (4H, m), 7,78 (IH, s)
Masse (m/e) : 307 (M<+>)
Fremstilling 76
En oppløsning av natriumnitritt (2,03 g) i vann (4 ml) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av 3-(2,4-difluorfenoksy)-4-nitroanilin (7 g) og konsentrert saltsyre (7,6 ml) i vann (16 ml) og etanol (16 ml) ved 5 til 7°C. Blandingen ble omrørt i 2 0 minutter ved samme temperatur. Den resulterende blanding ble satt porsjonsvis til en omrørt oppløsning av kalium O-etylditiokarbonat (5,9 g) i vann (60 ml) ved 65°C. Efter omrøring i 20 minutter ved 65°C ble blandingen ekstrahert med toluen. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert, hvorved man fikk en olje (8,6 g).
Oljen ble omrørt med en blanding av natriumborhydrid (0,7 g) og kaliumhydroksyd (1,8 g) i metanol (50 ml) i 15 minutter ved 5 til 10"C. Reaksjonsblandingen ble gjort sur med 10% svovelsyre og konsentrert. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra en blanding av etanol og heksan, hvorved man fikk krystaller av 3-(2,4-difluorfenoksy)-4-nitrotiofenol (4,1 g).
IR (Nujol) : 2570, 1610, 1595, 1575, 1510 cm"<1>
Fremstilling 77
Metyljodid (2 g) ble satt til en omrørt oppløsning av 3-(2,4-difluorfenoksy)-4-nitrotiofenol (2 g) og kaliumhydroksyd (0,51 g) i metanol (10 ml) og vann (10 ml). Blandingen ble omrørt i 20 minutter. Bunnfallene ble filtrert, vasket med 50% metanol og tørret, hvorved man fikk 2', 4'-difluor-5-metyltio-2-nitrodifenyleter (2 g).
smp.: 56 til 61°C
IR (Nujol) : 1610, 1580, 1510 cm-<1>
Fremstilling 78
En blanding av 3-(2,4-difluorfenoksy)-4-nitrobenzoylklorid (2,1 g) og kaliumtiocyanat (2,8 g) i toluen (20 ml) ble tilbakeløpskjølt natten over. Etylmerkaptan (2,6 ml) ble satt til den resulterende blanding. Blandingen ble omrørt i 4 timer ved 60"C og konsentrert. Residuet ble oppløst i etylacetat og vasket med vann. Den organiske fase ble tørret over magnesium-sulf at og konsentrert, hvorved man fikk krystaller av etyl N-[3-(2,4-difluorfenoksy)-4-nitrobenzoyl]ditiokarbamat (2,2 g).
smp.: 136 til 138°C
IR (Nujol) : 1700, 1610, 1590, 1500 cm'<1>
NMR (DMSO-d6, 5) : 1,30 (3H, t, J=7Hz), 3,24 (2H, q, J=7Hz),
7,2-8,4 (6H, m), 12,75 (IH, bred s) Masse (m/e) : 336, 278
Fremstilling 79
En oppløsning av etyljodid (0,349 ml) i tetrahydrofuran (6,5 ml) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av etyl N-[3-(2,4-di-fluorfenoksy)-4-nitrobenzoyl]ditiokarbamat (1,5 g) og kaliumhydroksyd (285 mg) i tetrahydrofuran (33 ml). Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform, vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert, hvorved man fikk en gul olje av dietyl [3-(2,4-difluorfenoksy)-4-nitro-benzoylimino]ditiokarbonat (1,7 g).
IR (Film) : 1640, 1605, 1590, 1530, 1500 cm"<1>
Fremstilling 80
Hydroksylamin-hydroklorid (324 mg) og dietyl [3-(2,4-difluor-fenoksy)-4-nitrobenzoylimino]ditiokarbonat (1,6 g) ble satt til en oppløsning av natrium (102 mg) i metanol (20 ml). Blandingen ble tilbakeløpskjølt i 5 timer og konsentrert. Residuet ble
oppløst i kloroform, vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat
og konsentrert, hvorved man fikk et gult pulver av 5-[3-(2,4-difluorfenoksy)-4-nitrofenyl]-3-etyltio-l,2,4-oksadiazol (1,2 g).
smp.: 103 til 105°C
IR (Nujol) : 1620, 1565, 1500 cm-<1>
NMR (DMSO-d6, S) : 1,40 (3H, t, J=7Hz), 3,24 (2H, q, J=7HZ), 7,1-8,5 (6H, m)
Masse (m/e) : 379 (M<+>), 278
Fremstilling 81
En blanding av 5-[3-(2,4-difluorfenoksy)-4-nitrofenyl]-3-etyltio-1,2,4-oksadiazol (1,18 g) , jernpulver (1,2 g) og ammoniumklorid (0,12 g) i etanol (20 ml) og vann (10 ml) ble tilbakeløpskjølt under omrøring i 50 minutter. Uoppløselig materiale ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørret og konsentrert. Residuet (1,1 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (26 g) under eluering med en blanding av toluen og etylacetat (20:1) , hvorved man fikk et blekgult ' pulver av S-etyl 4-amino-3-(2,4-difluorfenoksy)benzoyliminotio-karbamat (0 ,68 g).
IR (Nujol) : 3500, 3400, 3310, 3150, 1610, 1550,
1500 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, S) : 1,18 (3H, t, J=7Hz), 2,95 (2H, q,
J=7HZ), 5,8 (2H, S), 6,7-7,8 (6H, m), 9,15 (2H, bred s)
Masse (m/e) : 351 (M<+>), 279, 248
Eksempel 1
En blanding av 4'-amino-3'-(2,4-difluorfenoksy)acetofenon (2,2 g) og metansulfonylklorid (0,96 g) i pyridin (10 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur. Pyridin ble avdampet under redusert trykk, og den resulterende olje ble triturert med fortynnet saltsyre, hvorved man fikk krystaller (2,8 g). Krystallene ble omkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk blekgule krystaller av 4'-acetyl-2'-(2,4-difluorfenoksy)-metansulfonanilid (2,3 g).
smp.: 117 til 118'C
IR (Nujol) : 3220, 1685, 1605, 1590, 1505,
1345 cm"1
NMR (CDC13, S) : 2,50 (3H, s), 3,11 (3H, s),
6,7-7,8 (7H, m)
Masse (m/e) : 341 (M<+>), 326, 262
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 2
4'-Propionyl-2'-(2,4-difluorfenoksy)metansulfonanilid
smp.: 107 til 109°C
IR (Nujol) : 3240, 1675, 1610, 1505, 1445,
1350 cm"1
NMR (CDCI3, S) : 1,17 (3H, t, J=7Hz), 2,89 (2H, q,
J=7Hz), 3,12 (3H, s), 6,8-7,8 (7H, m)
Masse (m/e) : 355 (M<+>), 326 (basetopp)
Eksempel 3
4'-Cyano-2'-(2,4-difluorfenoksy)metansulfonanilid
smp.: 185 til 187'C
IR (Nujol) : 3330, 2250, 1610, 1585, 1510 cm"<1>
NMR (CDCI3 + CD3OD, S) : 3,14 (3H, s), 6,9-7,8 (6H, m)
Eksempel 4
En blanding av 4-amino-3-(2,4-difluorfenoksy)benzamid (0,82 g) og metansulfonylklorid (0,39 g) i pyridin (5 ml) ble omrørt i 15 minutter ved 5°C og i 30 minutter ved romtemperatur. Pyridin ble avdampet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med fortynnet saltsyre og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet (1,1 g) ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (20 g) under eluering med en blanding av toluen og etylacetat (1:2). Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble samlet og konsentrert, hvorved man fikk farveløse krystaller av 3-(2,4-difluor-fenoksy) -4-(metansulfonamido)benzamid (0,74 g).
smp.: 147 til 150°C
IR (Nujol) : 3460, 3280, 3170, 1680, 1615, 1585,
1505 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 3,10 (3H, s), 5,94 (2H, bred s),
6,8-7,9 (7H, m)
Masse (m/e) : 342 (M<+>) (basetopp)
Eksempel 5
En blanding av N-metyl-4-amino-3-(2,4-difluorfenoksy)benzamid (0,77 g) og metansulfonylklorid (314 mg) i pyridin (5 ml) ble omrørt i 30 minutter ved 5"C og i en time ved romtemperatur. Pyridin ble avdampet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med fortynnet saltsyre og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid efter hverandre, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert, hvorved man fikk en sirup (lg). Sirupen ble krystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan, hvorved man fikk farveløse nåleformede krystaller av N-metyl-3-(2,4-difluorfenoksy)-4-(metansulfon-amido) benzamid (0,79 g).
smp.: 137 til 139°C
IR (Nujol) : 3460, 3270, 1650, 1615, 1550, 1505 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,92 (3H, d, J=5Hz), 3,06 (3H, s),
6,05 (IH, bred s), 6,7-7,7 (7H, m) Masse (m/e) : 356 (M<+>, basetopp), 326, 277
Eksempel 6
Etyl 3-(2,4-difluorfenoksy)-4-(metansulfonamido)benzoat ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 5.
smp.: 111 til 113°C
IR (Nujol) : 3250, 1715, 1610, 1590, 1505 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 1,33 (3H, t, J=7Hz), 3,10 (3H, s), 4,32
(2H, q, J=7Hz), 6,7-8,0 (7H, m)
Masse (m/e) : 371 (M<+>), 326, 292 (basetopp)
Eksempel 7
En blanding av 4'-acetyl-2'-(2,4-difluorfenoksy)metansulfon-anilid (1,5 g), hydroksylamin-hydroklorid (0,31 g) og pyridin (0,35 g) i etanol (20 ml) ble tilbakeløpskjølt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble triturert med vann, hvorved man fikk et hvitt pulver (1,54 g). Pulveret ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og vann, hvorved man fikk blekgule nåleformede krystaller av 2'-(2,4-difluorfenoksy)-4'-[1-(hydroksyimino)etyl]metan-sulfonanilid (1,4 g).
smp.: 150 til 151°C
IR (Nujol) : 3300,. 1610, 1580, 1510 cm"<1>
NMR (CDCI3 + CD3OD, 5) : 2,17 (3H, s), 3,07 (3H, s),
6,7-7,7 (6H, m)
Masse (m/e) : 356 (M<+>), 277 (base)
Eksempel 8
En blanding av 4'-cyano-2'-(2,4-difluorfenoksy)metansulfonanilid (1,3 g) og konsentrert saltsyre (13 ml) i eddiksyre (8 ml) ble tilbakeløpskjølt i 8 timer. Bunnfallene ble frafiltrert, vasket med vann, tørret og omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan, hvorved man fikk krystaller av 3-(2,4-difluor-fenoksy) -4- (metansulfonamido) benzoesyre (0,72 g).
smp.: 167 til 169"C
IR (Nujol) : 3300, 1710, 1615, 1510 cm-<1>
NMR (CDC13 + CD3OD; 5) : 3,17 (3H, s), 6,9-8,0 (6H, m) Masse (m/e) : 343 (M<+>), 264 (base)
Eksempel 9
En blanding av 4'-amino-3'-fenoksyacetofenon (0,96 g) og metansulfonylklorid (0,58 g) i pyridin (10 ml) ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble hellet i isvann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med 2N saltsyre, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet (1,4 g) ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (40 g) under eluering med en blanding av toluen og etylacetat (20:1). Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble samlet og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk krystaller (1,15 g). Krystallene ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og vann (1:1) , hvorved man fikk nåleformede krystaller av 4'-acetyl-2'-fenoksymetan-sulfonanilid (0,98 g).
smp.: 113 til 114'C
IR (Nujol) : 3250, 1690, 1610, 1505 cm-<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,49 (3H, s) , 3,07 (3H, s) ,
6,9-7,8 (9H, m)
Masse (m/e) : 305 (M<+>), 226 (basetopp)
Eksempel 10
4'-Acetyl-2'-(2-fluorfenoksy)metansulfonanilid ble fremstilt på
lignende måte som beskrevet i Eksempel 9.
smp.: 92-94°C
IR (Nujol) : 3220, 1680, 1600, 1585, 1520, 1500 cm-<1>
NMR (CDC13, S) : 2,50 (3H, s), 3,11 (3H, s),
7,1-7,8 (8H, m)
Masse (m/e) : 323 (M<+>), 308, 244
Eksempel 11
4'-Acetyl-2'-(4-fluorfenoksy)metansulfonanilid ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 9.
smp.: 95-96°C
IR (Nujol) : 3250, 1680, 1605, 1500 cm'<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,49 (3H, s), 3,10 (3H, s),
6,9-7,7 (8H, m)
Masse (m/e) : 323 (M<+>), 244
Eksempel 12
4'-Acetyl-2'-(2-klorfenoksy)metansulfonanilid ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 9.
smp.: 102 til 103"C
IR (Nujol) : 3350, 1675, 1605, 1580, 1500 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,50 (3H, s), 3,12 (3H, s),
7,0-7,9 (8H, m)
Masse (m/e) : 339 (M<+>), 324, 225 (basetopp)
Eksempel 13
4'-Acetyl-2'-(4-klorfenoksy)metansulfonanilid ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 9.
smp.: 103 til 104°C
IR (Nujol) : 3150, 1675, 1605, 1575, 1510, 1485 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 2,50 (3H, s), 3,08 (3H, s),
6,9-7,8 (8H, m)
Masse (m/e) : 339 (M<+>), 324, 225 (basetopp)
Eksempel 14
4'-Acetyl-2'-(2,4-diklorfenoksy)metansulfonanilid ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 9.
smp.: 119 til 121°C
IR (Nujol) : 3300, 1680, 1610, 1580, 1500 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,50 (3H, s), 3,11 (3H, s),
7,0-7,8 (7H, m)
Masse (m/e) : 373 (M<+>), 358, 259 (basetopp)
Eksempel 15
N,N-Dimetyl-3-(2,4-difluorfenoksy)-4-(metansulfonamido)benzamid ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 9.
smp.: 165 til 167°C
IR (Nujol) : 3100, 1630, 1580, 1505, 1490 cm-<1>
NMR (CDCI3, S) : 3,00 (3H, s), 3,12 (3H, s),
6,7-7,8 (7H, m)
Masse (m/e) : 370 (M<+>), 326 (basetopp)
Eksempel 16
En blanding av 4'-acetyl-2'-(2,4-difluorfenoksy)metansulfon-anilid (1,3 g), metoksylamin-hydroklorid (0,32 g) og pyridin (0,31 g) i etanol (20 ml) ble tilbakeløpskjølt under omrøring i 1 time. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble triturert med vann, hvorved man fikk krystaller (1,4 g). Krystallene ble omkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk 2'-(2,4-difluorfenoksy)-4'-[1-(metoksyimino)etyl]metan-sulfonanilid (1,2 g).
smp. : 118 til 12C<T>C
IR (Nujol) : 3300, 1615, 1510 cm"<1>
■<«>r NMR (CDC13, 5) : 2,12 (3H, s) , 3,07 (3H, s) , 3,93
(3H, S), 6,8-7,8 (7H, m)
Masse (m/e) : 370 (M<+>), 291 (basetopp)
Eksempel 17
4'-Acetyl-2'-(2,4-difluorfenoksy)etansulfonanilid ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 9.
smp.: 103 til 105°C
IR (Nujol) : 3200, 1680, 1605, 1585, 1500 cm-<1>
NMR (CDCI3, S) : 1,40 (3H, t, J=7,5Hz), 2,49 (3H, s),
3,24 (2H, q, J=7,5Hz), 6,8-7,9 (7H, m)
Masse (m/e) : 355 (M<+>), 262
Eksempel 18
En blanding av 4'-amino-3'-(2,4-difluorfenoksy)acetofenon (2,0 g) og dimetylsulfamoylklorid (11 g) i pyridin (20 ml) ble omrørt i 11 timer ved 80°C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen hellet i en 2N vandig oppløsning av saltsyre (200 ml) og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (100 g) under eluering med en blanding av toluen og etylacetat (20:1) og omkrystallisert fra en blanding av etanol og vann (2:1, 15 ml), hvorved man fikk prismer av 3'-(2 ,4-difluorfenoksy)-4'-(dimetylsulfamoylamino)-acetofenon (0,94 g).
smp.: 80 til 82°C
IR (Nujol) : 3280, 1680, 1610, 1510 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,50 (3H, s), 2,91 (6H, s),
6,8-7,7 (7H, m)
Masse (m/e) : 370 (M<+>), 262
Eksempel 19
5'-Acetyl-2'-(2,4-difluorfenoksy)metansulfonanilid ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1.
smp.: 142 til 143°C
IR (Nujol) : 3240, 1680, 1610, 1590, 1500 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 2,56 (3H, s), 3,10 (3H, s), 6,72 (IH, d,
J=9Hz), 6,9-7,4 (4H, m), 7,73 (IH, dd, J=9, 2Hz), 8,30 (IH, d, J=2Hz)
Masse (m/e) : 341 (M<+>), 326, 262
Eksempel 2 0
4'-Cyano-2'-(2,4-difluorfenoksy)-5'-metylmetansulfonanilid ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1.
smp.: 193 til 194°C
IR (Nujol) : 3250, 2230, 1615, 1580, 1505 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,53 (3H, s), 3,16 (3H, s), 6,8-7,7
(6H, m)
Masse (m/e) : 338 (M<+>), 259 (basetopp)
Eksempel 21
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1.
4'-Acetyl-2'-(2,5-diklorfenoksy)metansulfonanilid, blekgule nåleformede krystaller.
smp.: 175 til 177°C
IR (Nujol) : 3230, 1670, 1605, 1580, 1500 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,52 (3H, s), 3,12 (3H, s),
7,0-7,8 (7H, m)
Eksempel 22
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1.
4'-Acetyl-2(2,6-diklorfenoksy)metansulfonanilid.
smp.: 155 til 156°C
IR (Nujol) : 3220, 1675, 1605, 1500 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 2,49 (3H, s), 3,12 (3H, s),
7,0-7,9 (7H, m)
Masse (m/e) : 373 (M<+>), 259
Eksempel 2 3
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1.
4'-Acetyl-2'-(2-bromfenoksy)metansulfonanilid.
smp.: 95 til 96"C
IR (Nujol) : 3200, 1670, 1610, 1580, 1500 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,50 (3H, s), 3,12 (3H, s), 7,0-7,9"
(8H, m)
Masse (m/e) : 383 (M<+>), 225
Eksempel 24
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1.
4'-Acetyl-2'-(2-metoksyfenoksy)metansulfonanilid.
smp.: 160 til 161°C
IR (Nujol) : 3280, 1675, 1605, 1500 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,48 (3H, s), 3,02 (3H, s),
3,78 (3H, S), 6,8-7,8 (7H, m) Masse (m/e) : 335 (M<+>), 225
Eksempel 25
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet
i Eksempel 1.
4'-Acetyl-2(2-klor-4-fluorfenoksy)metansulfonanilid.
smp.: 96 til 98°C
IR (Nujol) : 3230, 1680, 1605, 1580, 1515 cm-<1>
NMR (CDC13, 5) : 2,50 (3H, s), 3,13 (3H, s),
7,0-7,8 (7H, m)
Masse (m/e) : 357 (M<+>), 342, 243
Eksempel 2 6
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1.
4'-Cyano-2'-(2,4-diklorfenoksy)metansulfonanilid.
smp.: 164 til 165°C
IR (Nujol) : 3320, 2230, 1610, 1510 cm"<1>
NMR (CDCI3, 5) : 3,14 (3H, s), 6,8-7,9 (7H, m)
Masse (m/e) : 356 (M<+>), 242
Eksempel 27
En blanding av 4-amino-3-(2,4-difluorfenoksy)benzofenon (2,1 g) og metansulfonylklorid (0,77 g) i pyridin (10 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur. Pyridin ble avdampet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med fortynnet saltsyre og vann efter hverandre, tørret og konsentrert under redusert trykk. Residuet (2 g) ble oppløst i metanol (20 ml) og behandlet med natriumhydroksyd (0,2 g). Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble bragt til å størkne fra etanol, hvorved man fikk et blekgult pulver av 2'-(2,4-difluorfenoksy)-4'-benzoylmetansulfonanilid-natriumsalt (1,5 g).
smp.: 160 til 170oC (spaltning)
IR (Nujol) : 3450 (bred), 1640, 1590, 1500 cm-<1>
NMR (D20, 5) : 2,94 (3H, s), 6,6-7,4 (11H, m)
Eksempel 28
En blanding av 4</->cyano-2'-(2,4-difluorfenoksy)metansulfonanilid (1,5 g) og Raney-nikkel (1,5 g) i 75% maursyre (40 ml) ble tilbakeløpskjølt i 2 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk blekgule nåleformede krystaller av 2'-(2,4-difluorfenoksy)-4'-formylmetansulfonanilid (1,4 g).
smp.: 156 til 157°C
IR (Nujol) : 3300, 1690, 1605, 1505 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 3,17 (3H, s) , 6,7-7,9 (7H, m) , 9,84 (IH, s)
Masse (m/e) : 327 (M<+>), 248
Eksempel 29
En blanding av 4'-acetyl-2'-(2,4-difluorfenoksy)metansulfon-anilid (1,5 g) og tert-butyl aminooksyacetat (0,71 g) i etanol (5 ml) ble tilbakeløpskjølt i 13 timer. Blandingen ble konsentrert, og residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den resterende olje ble suspendert i eter, og det uoppløselige materiale ble frafiltrert. Filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk en olje av 4'-[l-(tertbutyloksy-karbonylmetoksyimino)etyl]-2'-(2,4-difluorfenoksy)metansul-fonanilid (2,6 g).
IR (Film) : 3250, 1745, 1615, 1580, 1510 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 1,44 (9H, s), 2,20. (3H, s), 3,05 (3H, s),
4,53 (2H, s), 6,8-7,7 (7H, m)
Eksempel 30
En oppløsning av 4'-[1-(tert-butyloksykarbonylmetoksyimino)etyl]-2'-(2,4-difluorfenoksy)metansulfonanilid (2,6 g), anisol (2 ml) og trifluoreddiksyre (6 ml) i diklormetan (50 ml) ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert, og residuet ble oppløst i en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og vasket med etylacetat. Den vandige fase ble gjort sur med saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av heksan og etylacetat, hvorved man fikk et blekgult pulver av 4'-[l-(karboksymetoksyimino)etyl]-2'-(2,4-difluorfenoksy)metansulfon-anilid (1,5 g).
smp : 174 til 175°C.
IR (Nujol) : 3370, 1730, 1705, 1620, 1505 cm"<1>
NMR (CDC13 + CD3OD, S) : 2,22 (3H, s), 3,06 (3H, s),
4,67 (2H, s) , 6,8-7,7 (6H, m) Masse (m/e) : 414 (M<+>)
Eksempel 31
En blanding av 2(2,4-difluorfenoksy)-4'formylmetansulfonanilid (2,3 g) og trifenylfosforanylidenaceton (2,3 g) i dimetylsulfoksyd (10 ml) ble omrørt i 13 timer ved 80'C. Efter avkjøling av blandingen ble det tilsatt etylacetat, og den resulterende blanding ble vasket med vann og derefter tørret. Etylacetatfasen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (80 g) under eluering med en blanding av kloroform og metanol (200:1) og ytterligere omkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk blekgule nåleformede krystaller av 2' - (2,4-difluorfenoksy)-4'-(3-okso-l-butenyl)metansulfonanilid (1,0 g).
smp.: 130 til 132°C.
IR (Nujol) : 3230, 1645, 1575, 1510 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,33 (3H, s), 3,10 (3H, s), 6,50 (IH, d,
J=16Hz), 6,8-7,8 (8H, m)
Masse (m/e) : 367 (M<+>), 288 (basetopp)
Eksempel 32
Natriumborhydrid (0,18 g) ble satt porsjonsvis til en oppløsning av 4'-acetyl-2'-(2 ,4-difluorfenoksy)metansulfonanilid (1,34 g)
i metanol (25 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, behandlet med eddiksyre (1 ml) og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og tørret over magnesiumsulfat. Etylacetatfasen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og vann, hvorved man fikk blekgule prismer av 2'-(2,4-difluorfenoksy)-4'-(1-hydroksyetyl)metansulfonanilid (0,97 g).
smp.: 103 til 105° C
IR (Nujol) : 3480, 1615, 1585, 1500 cm-<1>
NMR (CDC13, S) : 1,37 (3H, d, J=6Hz) , 2,10 (IH, d, J=4Hz) ,
3,00 (3H, s), 4,6-4,9 (IH, m), 6,7-7,7
(7H, m)
Masse (m/e) : 343 (M+) , 328, 222
Eksempel 3 3
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1.
4'-Acetyl-2'-(3-klorfenoksy)metansulfonanilid, en olje. Denne olje (2,4 g) ble bragt til å størkne i en vandig oppløsning av natriumhydroksyd (10%, 20 ml), hvorved man fikk et pulver av 4'-acetyl-2'-(3-klorfenoksy)metansulfonanilid-natriumsalt (2,3 g).
smp.: 290 til 300°C (spaltning)
IR (Nujol) : 1660, 1590, 1550 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, S) : 2,34 (3H, s), 2,52 (3H, s),
6,7-7,8 (7H, m)
Eksempel 3 4
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1 og 33.
4'-Acetyl-2'-(2,3-diklorfenoksy)metansulfonanilid-natriumsalt.
smp.: 162 til 170"C (spaltning)
IR (Nujol) : 1665, 1590, 1550, 1500 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, S) : 2,40 (3H, s), 2,55 (3H, s),
6,55 (IH, dd, J=6, 5Hz), 7,1-7,8 (5H, m)
Eksempel 35
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1.
4'-Acetyl-2'-(2,4,6-triklorfenoksy)metansulfonanilid.
smp.: 199 til 201°C
IR (Nujol) : 3370, 1680, 1610, 1510 cm"<1>
NMR (CDC13, §) : 2,50 (3H, s), 3,12 (3H, s),
7 ,0-7,9 (4H, m) , 7,43 (2H, s)
Masse (m/e) : 407 (M<+>), 392, 293
Eksempel 3 6
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1.
4'-Acetyl-2'-(2-metyltiofenoksy)metansulfonanilid.
smp.: 122 til 125'C
IR (Nujol) : 3280, 1670, 1600, 1500 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,43 (3H, s), 2,50 (3H, s),
3,02 (3H, s), 6,9-7,8 (8H, m)
Masse (m/e) : 351 (M<+>), 225, 148
Eksempel 37
En oppløsning av m-klorperbenzoesyre (80%; 0,77 g) i diklormetan (12 ml) ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av 4'-acetyl-2</->(2-metyltiofenoksy)metansulfonanilid (1,2 g) i diklormetan (12 ml) ved 5°C. Oppløsningen ble omrørt i 1 time ved 5 til ICC, vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat (15 ml), tørret over magnesiumsulfat og konsentrert. Det oljeaktige residuum (1,4 g) ble krystallisert fra etanol, hvorved man fikk krystaller av 4'-acetyl-2'-(2-metylsulfinylfenoksy)metansulfonanilid (0,77 g).
smp.: 113 til 116°C
IR (Nujol) : 1690, 1610, 1580, 1505 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 2,57 (3H, s) , 2,98 (3H, s) , 3,00 (3H, s) ,
6,8-7,9 (7H, m), 8,98 (IH, s)
Masse (m/e) : 367 (M<+>), 270, 225
Eksempel 3 8
Til en omrørt oppløsning av 4'-acetyl-2'-(2-metyltiofenoksy)-metansulfonanilid (1,2 g) i eddiksyre (7 ml) ble dråpevis satt 3 0% hydrogenperoksyd (1 ml). Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 70'C og avkjølt til romtemperatur. Etanol (10 ml) ble tilsatt, og bunnfallene ble filtrert og vasket med etanol, hvorved man fikk farveløse nåleformede krystaller av 4'-acetyl-2'-(2-metylsulfonylfenoksy)metansulfonanilid (1,1 g).
smp.: 189 til 191°C
IR (Nujol) : 3290, 1680, 1610, 1580, 1510 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, S) : 2,50 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,43 (3H,
S), 7,0-8,1 (7H, m), 9,9 (IH, s)
Masse (m/e) : 383 (M<+>), 225
Eksempel 39
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1 og 33.
4'-Acetyl-2'-(2-metylfenoksy)metansulfonanilid-natriumsalt.
smp.: 150 til 160°C (spaltning)
IR (Nujol) : 3450, 1650, 1590, 1550, 1495 cm"<1>
NMR (D20, S) : 2,20 (3H, s), 2,38 (3H, s),
3,00 (3H, s), 6,8-7,8 (7H, m)
Eksempel 40
En blanding av 4'-acetyl-2'-(2 ,4-difluorfenoksy)metansulfon-anilid (1,5 g), semikarbazid-hydroklorid (0,5 g) og pyridin (0,35 g) i etanol (20 ml) ble omrørt og tilbakeløpskjølt i 2 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble triturert med vann, filtrert og omkrystallisert fra metanol, hvorved man fikk et pulver av 3'-(2,4-difluorfenoksy)-4'-metansulfonamidoacetofenon-semikarbazon (1,1 g).
smp.: 187 til 189"C.
IR (Nujol) : 3500, 3200, 1710, 1580, 1505 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, S) : 2,10 (3H, s), 3,04 (3H, s), 6,33 (2H,
s), 6,9-7,7 (6H, m), 9,26 (IH, s), 9,43 (IH, s)
Masse (m/e) : 398 (M<+>)
Eksempel 41
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Eksempel 40.
3'-(2,4-Difluorfenoksy)-4'-metansulfonamidoacetofenon-tiosemikarbazon.
smp.: 219 til 220"C (spaltning)
IR (Nujol) : 3480, 3360, 3200, 1590, 1500 cm'<1 >NMR (DMS0-d6, å) : 2,22 (3H, s), 3,07 (3H, s),
7,0-8,4 (8H, m), 9,57 (IH, s), 10,20
(IH, s)
Masse (m/e) : 414 (M<+>), 398, 339
Eksempel 42
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Eksempel 40.
2'-(2,4-Difluorfenoksy)-4'-(hydroksyiminometyl)metansulfon-anilid.
smp.: 155 til 157'C
IR (Nujol) : 3300, 1610, 1505 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 3,10 (3H, s), 5,7 (IH, bred s),
6,8-7,8 (7H, m), 8,00 (IH, s)
Masse (m/e) : 342 (M<+>), 263
Eksempel 43
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Eksempel 40.
2'-(2,4-Difluorfenoksy)-4'-(metoksyiminometyl)metansul-fonanilid.
smp.: 110 til 112"C
IR (Nujol) : 3400, 1620, 1510 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 3,07 (3H, s), 3,93 (3H, s),
6,8-7,8 (7H, m), 7,93 (IH, s)
Masse (m/e): 356 (M<+>), 277
Eksempel 44
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Eksempel 40.
2'-(2,4-Difluorfenoksy)-4'-(1-etoksyiminoetyl)metansul-fonanilid.
smp.: 114 til 116°C
IR (Nujol) : 3250, 1610, 1505 cm"<1>
NMR (CDCI3, 5) : 1,24 (3H, t, J=7Hz), 2,11 (3H, s),
3,03 (3H, s), 4,17 (2H, q, J=7Hz), 6,8-7,8 (7H, m)
Masse (m/e) : 384 (M<+>), 305
Eksempel 45
En blanding av 4'-cyano-2'-(2,4-difluorfenoksy)metansulfonanilid (1,5 g), hydroksylamin-hydroklorid (0,8 g) og natriumkarbonat (1,2 g) i etanol (21 ml) og vann (32 ml) ble tilbakeløpskjølt i 13 timer. Blandingen ble konsentrert og residuet ble oppløst i vann, syrnet med fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (40 g) under eluering med en blanding av toluen og etylacetat (1:1) , hvorved man fikk farveløse krystaller av 3-(2,4-difluor-fenoksy) -4-(metansulfonamido)benzamidoksym (1,0 g).
smp.: 174 til 175°C
IR (Nujol) : 3500, 3425, 3300, 1650, 1610, 1590,
1510 cm-1
NMR (CDCI3-CD3OD, S) : 3,07 (3H, s), 6,8-7,8 (6H, m)
Masse (m/e) : 357 (M<+>), 278
Eksempel 4 6
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1.
N-Metoksy-3-(2,4-difluorfenoksy)-4-(metansulfonamido)ben-zamid.
smp.: 125 til 127°C
IR (Nujol) : 3150, 1635, 1580, 1500 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 3,12 (3H, s), 3,84 (3H, s),
6,8-7,8 (8H, m)
Masse (m/e) : 372 (M<+>), 342, 326
Eksempel 47
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1. l-[3-(2,4-Difluorfenoksy)-4-(metansulfonamido)benzoyl]-4-metylpiperazin.
smp.: 159 til 160'C
IR (Nujol) : 1625, 1575, 1500 cm"<1>
NMR (CDCI3-CD3OD, S) : 2,35 (3H, s), 2,3-2,6 (4H, m), 3,10
(3H, s), 3,4-3,8 (4H, m), 6,7-7,8
(6H, m)
Masse (m/e) : 425 (M<+>)
Eksempel 48
En blanding av 3-(2,4-difluorfenoksy)-4'-formylmetansulfonanilid (2 g) og a-trifenylfosforanyliden- -butyrolakton (2,2 g) i dimetylsulfoksyd (10 ml) ble omrørt ved 80'C i 6 timer. Blandingen ble oppløst i etylacetat, og den resulterende blanding ble vasket med vann, tørret og konsentrert til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (60 g) under eluering med en blanding av toluen og etylacetat (1:1) , hvorved man fikk et pulver av a-[3-(2,4-difluorfenoksy)-4-(metansulfonamido)benzyliden]- -butyrolakton (1.7 g).
smp.: 179 til 180°C
IR (Nujol) : 3260, 1740, 1645, 1605, 1505 cm"<1>
NMR (aceton-d6, S) : 3,0-3,4 (2H, m), 3,20 (3H, s),
4,43 (2H, t, J=7HZ), 7,1-7,9 (7H, m), 8,6 (IH, bred s)
Masse (m/e) : 395 (M<+>), 316
Eksempel 49
En oppløsning av brom (479 mg) i kloroform (2,5 ml) ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av 4'-acetyl-2'-(2 ,4-difluor-fenoksy) metansulfonanilid (1 g) og benzoylperoksyd (4,3 mg) i kloroform (15 ml). Efter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble blandingen vasket med vann, derefter med en fortynnet vandig oppløsning av natriumhydrogensulfitt og igjen med vann. Kloroformoppløsningen ble tørret og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 4'-bromacetyl-2'-(2,4-difluorfenoksy)-metansulfonanilid.
En blanding av den ovenfor erholdte forbindelse og tiourinstoff (334 mg) i metanol (10 ml) ble tilbakeløpskjølt i 1 time. Blandingen ble inndampet til tørrhet og residuet ble triturert med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, hvorved man fikk et pulver (1,3 g). Pulveret ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (20 g) under eluering med en blanding av kloroform og metanol (20:1) og omkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk krystaller av 4'-(2-amino-4-tiazolyl)-2'-(2,4-dif luorf enoksy) metansulf onanilid (0,74 g).
smp.: 182 til 183 °C
IR (Nujol) : 3480, 3340, 3130, 1620, 1540, 1500 cm"<1>
NMR (CD30D, S) : 3,07 (3H, s), 6,77 (IH, s),
7,0-7,6 (6H, m)
Masse (m/e) : 397 (M<+>), 318
Eksempel 50
En oppløsning av 4'-(2-amino-4-tiazolyl)-2'-(2,4-difluor-fenoksy) metansulf onanilid (1,2 g) i eddiksyreanhydrid (3 ml)
ble omrørt i 30 minutter ved 80°C. Blandingen ble konsentrert og derefter inndampet med xylen og etanol. Residuet (1,4 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (30 g) under eluering med en blanding av toluen og etylacetat (1:1) og omkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk blekbrune krystaller
av 4'-(2-acetamido-4-tiazolyl)-2'-(2,4-difluorfenoksy)metan-sulfonanilid (0,82 g).
smp.: 192 til 193<*>C
IR (Nujol) : 3200, 1660, 1550, 1500 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 2,00 (3H, s), 3,07 (3H, s),
6,7-7,8 (8H, m), 10,1 (1H, bred s)
Masse (m/e) : 439 (M<+>), 360
Eksempel 51
En oppløsning av 4'-bromacetyl-2'-(2,4-difluorfenoksy)metansul-fonanilid (2,5 g) og pyridin (526 mg) i diklormetan (20 ml) ble tilbakeløpskjølt i 4 timer. Blandingen ble konsentrert, og residuet ble oppløst i vann og vasket med etylacetat. Til den vandige fase ble satt natriumhydrogenkarbonat, hvilket ga ét amorft pulver. Pulveret (0,76 g) ble oppløst i en etanolisk oppløsning av hydrogenklorid. Det ved inndampning av oppløsningen erholdte residuum ble krystallisert med etylacetat, hvorved man fikk et pulver av l-[3-(2,4-difluorfenoksy)-4-(metansulfon-amido) benzoylmetyl] pyr idiniumklor id (0,75 g).
smp.: 203 til 205°C (spaltning)
IR (Nujol) : 3400, 1700, 1635, 1610, 1500 cm"<1>
NMR (CD3OD, S) : 3,20 (3H, s), 6,40 (2H, s),
7,0-9,0 (11H, m)
Masse (m/e) : 419, 341
Eksempel 52
En blanding av 4'-amino-3'-klor-5'-(2,4-difluorfenoksy)-acetofenon (2,4 g) og metansulfonsyreanhydrid (2,5 g) ble omrørt ved 100°C i 1 time. Blandingen ble konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i kloroform, vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, tørret og konsentrert, hvorved man fikk en olje (2,5 g). Oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (50 g) under eluering med kloroform. Det rensede produkt (olje) ble oppløst i en oppløsning av natriumhydroksyd (180 mg) i metanol (20 ml), og oppløsningen ble inndampet. Den resterende olje ble krystallisert fra etylacetat, hvilket ga et pulver av 4'-acetyl-2'-klor-6'-(2,4-dif luorfenoksy)metansulfonanilid-natriumsalt (1,1 g).
smp.: 270 til 272"C
IR (Nujol) : 1665, 1585, 1545, 1505 cm"<1>
NMR (CD30D, S) : 2,43 (3H, s), 2,92 (3H, s),
6.7- 7,3 (4H, m), 7,77 (IH, d, J=2Hz)
Eksempel 53
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1.
4'-Acetyl-2'-(2,4-difluorfenoksy)-5'-metylmetansulfon-anilid.
smp.: 116 til 117°C
IR (Nujol) : 3260, 1680, 1670, 1610, 1575, 1505 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,40 (3H, S), 2,51 (3H, s), 3,10 (3H, s),
6.8- 7,4 (5H, m), 7,56 (IH, s)
Masse (m/e). : 355 (M<+>), 340, 276
Eksempel 54
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 40.
5'-(2,4-Difluorfenoksy)-4'-metansulfonamido-2'-metyl-acetofenon-semikarbazon.
smp.: 216 til 217<C>C
IR (Nujol) : 3500, 3250, 1710, 1615, 1590, 1510 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, S) : 2,05 (3H, s) , 2,30 (3H, s) , 3,05 (3H, s) ,
6,23 (2H, S), 6,76 (IH, s), 7,0-7,7 (4H, m), 9,21 (IH, s), 9,38 (IH, s) Masse (m/e) : 412 (M<+>), 397, 369, 354
Eksempel 55
En oppløsning av natriumnitritt (1,56 g) i vann (3 ml) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av 4'-amino-2'-(2,4-difluor-fenoksy) metansulf onanilid (6,2 g) og konsentrert saltsyre (5,8 ml) i vann (50 ml) ved 5 til 10°C, og blandingen ble omrørt i 15 minutter ved samme temperatur. Den resulterende blanding ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av kalium O-etylditiokarbonat (10 g) i vann (40 ml) ved 65*C Efter omrøring i 15 minutter ved 65<*>C ble blandingen ekstrahert med toluen. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret over magnesiuro-sulfat og konsentrert, hvorved man fikk en olje (10 g).
Oljen ble omrørt med en blanding av natriumborhydrid (0,54 g) og kaliumhydroksyd (3 g) i metanol (100 ml) i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble gjort sur med 10% svovelsyre og konsentrert. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørret og inndampet til tørrhet. Residuet (7 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (150 g) under eluering med kloroform og omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan, hvorved man fikk krystaller av 2'-(2,4-difluorfenoksy)-4'-merkaptometansulfonanilid (4,4 g).
smp.: 103 til 105°C.
IR (Nujol) : 3280, 2600, 1620, 1580, 1500 cm"<1>
NMR (CDC13, 5) : 3,00 (3H, s), 6,54 (IH, s),
6,6-7,5 (7H, m)
Masse (m/e) : 331 (M<+>), 252
Eksempel 56
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1.
2'-(2,4-Difluorfenoksy)-4'-(metyltio)metansulfonanilid.
smp.: 76 til 78 0 C
IR (Nujol) : 3300, 1610, 1580, 1500 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 2,35 (3H, s), 3,00 (3H, s),
6,4-7,6 (7H, m)
Eksempel 57
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 37.
2'-(2,4-Difluorfenoksy)-4'-(metylsulfinyl)metansulfon-anilid
smp.: 164 til 166°C
IR (Nujol) : 1615, 1500 cm"<1>
NMR (CDCI3-CD3OD, S) : 2,70 (3H, s), 3,10 (3H, s),
6,8-7,9 (6H, m)
Masse (m/e) : 361 (M<+>), 346
Eksempel 58
En blanding av 2'-(2 ,4-difluorfenoksy)-4'-(metyltio)metan-sulfonanilid (0,45 g) og m-klorperbenzoesyre (80%; 0,62 g) i diklormetan (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og vann, tørret og konsentrert. Residuet ble omkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk krystaller av 2'-(2,4-difluorfenoksy)-4'-(metylsulfonyl)metan-sulfonanilid.
smp.: 182 til 184°C
IR (Nujol) : 3260, 1620, 1595, 1505 cm"<1>
NMR (CDCI3-CD3OD, S) : 3,00 (3H, s), 3,13 (3H, s),
6,8-8,0 (6H, m)
Eksempel 59
En blanding av 2'-(2 ,4-difluorfenoksy)-4'-merkaptometansulfon-anilid (1,5 g), p-klornitrobenzen (0,75 g) og kaliumkarbonat (0,66 g) i xylen (30 ml) ble omrørt og tilbakeløpskjølt i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble gjort sur, vasket med vann, tørret og konsentrert til tørrhet. Den resterende olje ble krystallisert fra etanol, hvorved man fikk krystaller av 2'-(2,4-difluorfenoksy)-4'-(4-nitrofenyltio)metansulfonanilid (1.5 g).
smp.: 124 til 127'C
IR (Nujol) : 3250, 1615, 1580, 1500 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 3,10 (3H, s), 6,7-8,1 (11H, m)
Eksempel 60
En blanding av 2'-(2,4-difluorfenoksy)-4'-(4-nitrofenyltio)-metansulfonanilid (9,2 g), jernpulver (9 g), og ammoniumklorid (0,9 g) i etanol (150 ml) og vann (70 ml) ble tilbakeløpskjølt under omrøring i 3 0 minutter. Uoppløselig materiale ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørret og konsentrert, hvorved man fikk en olje (9 g). Konsentrert saltsyre (5 ml) ble satt til en oppløsning av ovennevnte olje (5 g) i metanol (50 ml) , hvorved man fikk krystaller av 4'-(4-aminofenyltio)-2'-(2,4-dif luorfenoksy)metansulfonanilid-hydroklorid (4,6 g).
smp.: 218 til 221°C
IR (Nujol) : 3270, 2600, 1610, 1500 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 5) : 3,10 (3H, s), 6,6-7,6 (10H, m),
7,95 (3H, bred s), 9,51 (IH, s)
Eksempel 61
En blanding av 4'-cyano-2'-(2,4-difluorfenoksy)metansulfonanilid (2,1 g), natriumazid (0,5 g) og ammoniumklorid (0,43 g) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ble omrørt i 6 timer ved 110'C. Blandingen ble hellet i en blanding av is og fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og konsentrert i vakuum. De resterende krystaller ble omkrystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk farveløse krystaller av 2'-(2,4-difluorfenoksy)-4'-(5-tetrazolyl)metan-sulfonanilid (2,3 g).
smp.: 222 til 223°C (spaltning)
IR (Nujol) : 3250, 1620, 1590, 1505 CirT1
NMR (CDCI3-CD3OD, S) : 3,14 (3H, s), 6,8-7,8 (6H, m)
Masse (m/e) : 367 (M<+>), 339
Eksempel 62
En blanding av S-etyl [4-amino-3-(2,4-difluorfenoksy)benzoyl-imino]tiokarbamat (0,64 g) og metansulfonylklorid (0,156 ml) i pyridin (4 ml) ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og residuet ble oppløst i etylacetat og vasket med fortynnet saltsyre og vann efter hverandre. Den organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med en blanding av toluen og etylacetat (10:1) og omkrystallisasjon fra etanol, hvorved man fikk krystaller av S-etyl [3-(2,4-difluorfenoksy)-4-metansulfonamido)benzoylimino]-tiokarbamat (0,6 g).
smp.: 95 til 97°C
IR (Film) : 3400, 3250, 1610, 1570, 1500 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 1,30 (3H, t, J=7Hz), 3,07 (2H, q,
J=7Hz), 3,13 (3H, s), 6,8-8,2 (9H, m)
Masse (m/e) : 429 (M<+>), 326
Eksempel 63
En blanding av 3-(2,4-difluorfenoksy)-4-metansulfonamido-benzoesyre (0,6 g) og fosforpentaklorid (0,4 g) i benzen (6 ml) ble oppvarmet, oppløst og derefter omrørt i 25 minutter ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk et pulver av 3-(2,4-difluorfenoksy)-4-metan-sulf onamidobenzoylklorid (0,7 g).
IR (Film) : 3390, 3310, 1745, 1605, 1500 cm-<1>
Eksempel 64
En blanding av 3-(2,4-difluorfenoksy)-4-metansulfonamido-benzoylklorid (0,7 g) og kaliumtiocyanat (0,73 g) i toluen (6 ml) ble tilbakeløpskjølt natten over. Etylmerkaptan (0,68 ml) ble satt til den resulterende blanding. Blandingen ble omrørt i 5 timer ved 60'C og konsentrert. Residuet ble oppløst i etylacetat og vasket med vann. Den organiske fase ble tørret og konsentrert, hvorved man fikk et gult pulver av etyl N-[3-(2,4-difluorfenoksy)-4-metansulfonamidobenzoyl]ditiokarbamat (0,83 g).
IR (Nujol) : 3260, 1695, 1610, 1585, 1500 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, S) : 1,28 (3H, t, J=7Hz), 3,17 (3H, s),
3,20 (2H, q, J=7Hz), 7,2-8,0 (6H, m), 9,90 (IH, s), 12,4 (IH, bred s)
Masse (m/e) : 326 (base)
Eksempel 65
En oppløsning av etyljodid (1,4 ml) i tetrahydrofuran (27 ml) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av etyl N-[3-(2,4-difluorfenoksy)-4-metansulfonamidobenzoyl]ditiokarbamat (6,8 g) og kaliumhydroksyd (1,15 g) i tetrahydrofuran (134 ml). Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform, vasket med vann, tørret og konsentrert, hvorved man fikk blekbrune krystaller av dietyl [3-(2,4-difluorfenoksy)-4-(metansulfonamido)benzoylimino]ditiokarbonat (6,9 g).
NMR (DMSC~d6, 5) : 1,22 (6H, t, J=7Hz), 3,09
(4H, q, J=7HZ), 3,19 (3H, s), 7,1-7,9
(6H, m), 9,9 (IH, s)
Eksempel 66
Hydroksylamin-hydroklorid (1,27 g) og dietyl [3-(2,4-difluor-fenoksy) -4- (metansulf onamido) benzoylimino] ditiokarbonat (6,9 g) ble satt til en oppløsning av natrium (0,4 g) i metanol (100 ml). Blandingen ble tilbakeløpskjølt natten over og konsentrert. Residuet ble oppløst i kloroform, vasket med vann, tørret og konsentrert. Det resterende pulver ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (75 g) under eluering med en blanding av toluen og etylacetat (20:1), hvorved man fikk blekbrune krystaller av 5-[3-(2,4-difluorfenoksy)-4-metansulfonamidofenyl]-3-etyltio-l,2,4-oksadiazol.
smp.: 116 til 119°C
IR (Nujol) : 3400, 1620, 1560, 1500 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, S) : 1,38 (3H, t, J=7Hz), 3,20 (2H,
q, J=7HZ), 3,23 (3H, s), 7,2-7,9 (6H,
m) , 10,04 (IH, s)
Masse (m/e) : 427 (M<+>), 326
Eksempel 67
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet
i Eksempel 58.
5-[3-(2,4-Difluorfenoksy)-4-metansulfonamidofenyl]-3-etylsulfonyl-1,2,4-oksadiazol.
smp.: 168 til 169°C
IR (Nujol) : 3310, 1615, 1565, 1510 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, S) : 1,30 (3H, t, J=7Hz), 3,30 (3H, s),
3,68 (2H, q, J=7Hz), 7,2-8,0 (6H, m), 10,15 (IH, s) Masse (m/e) : 459 (M<+>), 367, 326
Eksempel 68
En blanding av 4'-bromacetyl-2'-(2,4-difluorfenoksy)metansulfon-anilid (2 g) og 20% vandig oppløsning av metantiol-natriumsalt
(5 ml) i kloroform (30 ml) ble omrørt i 2 timer ved rom-
temperatur. Blandingen ble gjort sur med 10% saltsyre. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann, tørret og inndampet til tørrhet. Det oljeaktige residuum (3,9 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (80 g) under eluering med en blanding av toluen og etylacetat (5:1) og derefter omkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk krystaller av 2'-(2,4-difluorfenoksy)-4'-(metyltioacetyl)metansul-fonanilid (1,6 g),
smp. 74 til 76°C.
IR (Nujol) : 3300, 1665, 1605, 1585, 1505 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 2,10 (3H, s), 3,17 (3H, s),
3 ,67 (2H, S) , 6,8-7,8 (7H, m)
Masse (m/e) : 387 (M<+>), 326
Eksempel 69
En blanding av 2'-(2,4-difluorfenoksy)-4'-(metyltioacetyl)-metansulfonanilid (1,4 g) og m-klorperbenzoesyre (1,4 g) i diklormetan (15 ml) ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble vasket med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og vann, tørret og konsentrert. Residuet ble omkrystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk farveløse krystaller av 2'-(2,4-difluorfenoksy)-4'-(metylsulfonylacetyl)-metansulfonanilid (0,66 g),
smp. 162 til 163°C.
IR (Nujol) : 3400, 1670, 1610, 1505 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 5) : 3,13 (3H, s), 3,23 (3H, s), 5,03 (2H,
s) , 7,1-8,1 (6H, m) , 10,02 (1H, s) Masse (m/e) : 419 (M<+>), 340
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 70
4'-Cyano-2'-(2,4-difluorfenoksy)-5'-klormetansulfonanilid smp.: 232-233"C
IR (Nujol): 3240, 2240, 1605, 1575, 1510, 1490 cm"<1 >NMR (DMSO-d6, S) : 3,22 (3H, s) , 6,9-7,6 (5H, Hl) , 7,72
(IH, s)
Masse (m/e): 358 (M<+>), 279
Eksempel 71
5'-Acetyl-4'-cyano-2'-(2,4-difluorfenoksy)metansulfonanilid smp.: 174-176°C
IR (Nujol): 3400, 2230, 1690, 1605, 1575, 1510 cm-<1 >NMR (DMS0-d6, S): 2,61 (3H, s), 3,22 (3H, s), 7,0-7,7
(5H, m), 8,14 (IH, s)
Masse (m/e): 366 (M<+>), 351
Eksempel 72
2'-(2,4-Difluorfenoksy)-4'-pyruvoylmetansulfonanilid
smp.: 109-111°C
IR (Nujol): 3300, 3250, 1710, 1675, 1605, 1500 cm"<1 >NMR (CDC13): 2,46 (3H, s), 3,14 (3H, s), 6,8-7,8 (7H, m)
Eksempel 73
4'-cyano-2'-(2,4-difluorfenoksy)metansulfonanilid (15 g) ble oppløst i en oppløsning av natriumhydroksyd (2 g) i vann (70 ml). Det uoppløselige materialet ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i etylacetat (100 ml), og oppløsningen ble filtrert. Filtratet ble omrørt ved romtemperatur, og bunnfallet ble filtrert og vasket med etylacetat, hvilket gav farveløse krystaller av 4'-cyano-2'-(2,4-difluorfenoksy)metansulfonanilid-natriumsalt (14,8 g) .
Smp.: 267-268°C
IR(Nujol): 2240, 1600, 1500, 1330, 1250, 1120 cm"<1>
NMR (CD30D, S): 2,89 (3H, s), 6,8-7,6 (6H, m).
Eksempel 74
4'-cyano-2'-(2,4-difluorfenoksy)metansulfonanilid (50 g) ble oppløst i etylacetat (1000 ml) ved 50°C, og det uoppløselige materialet ble frafiltrert. Til filtratet sattes 25 % natriumhydroksydløsning (27,2 g) . Den resulterende oppløsning ble konsentrert til ca. 500 ml under redusert trykk og omrørt ved 30°C i 4 timer. Bunnfallet ble filtrert og vasket med etylacetat (50 ml), hvilket gav farveløse krystaller av 4'-cyano-2'-(2,4-difluorfenoksy)metansulfonanilid-natriumsalt (48,2 g).
Denne forbindelse var identisk med forbindelsen ifølge eksempel 73 ved sammenligning av begge forbindelsers fysiske data.
Eksempel 75
4'-cyano-2'-(2,4-difluorfenoksy)metansulfonanilid (48,6 g) ble oppløst i en oppløsning av natriumhydroksyd (12 g) i vann (486 ml). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Bunnfallet ble filtrert og vasket med vann (96 ml), hvilket gav farveløse krystaller av 4'-cyano-2'-(2,4-difluorfenoksy)metansulfonanilid-natriumsalt (46 g).
Denne forbindelse var identisk med forbindelsen ifølge eksempel 7 3 ved sammenligning av begge forbindelsers fysiske data.
Eksempel 76
4'-cyano-2'-(2,4-difluorfenoksy)metansulfonanilid (10 g) ble oppløst i 5 % natriumhydroksydoppløsning (100 ml). Oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (250 ml). Ekstrakten ble konsentrert til 100 ml, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Bunnfallet ble filtrert og vasket med etylacetat, hvilket gav farveløse krystaller av 4'-cyano-2'-(2,4-difluorfenoksy)metansulfonanilid-natriumsalt (6 g) .
Denne forbindelse var identisk med forbindelsen ifølge eksempel 7 3 ved sammenligning av begge forbindelsers fysiske data.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive alkansulfonanilidderivater med den generelle formel (I) eller et salt derav: hvor R<1>, R<2> og R<8> hver er hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl eller lavere alkoksy, R<3> er lavere alkyl, R<4> er lavere alkyltio(lavere)alkanoyl, lavere alkylsul fonyl (lavere)alkanoyl, halogen(lavere)alkanoyl, etyltiotiokarbonylkarbamoyl, di(etyltio)metylenamino-karbonyl, lavere alkanoyl(lavere)alkenyl; lavere alkanoyl eventuelt substituert med pyridyl; karboksy, lavere alkoksykarbonyl, karbamoyl, mono- eller di-(lavere)alkylkarbamoyl, lavere alkoksykarbamoyl, benzoyl, lavere alkanoyl-karbonyl, 4-metyl-l-piper-azinylkarbonyl, cyano, karboksy, hydroksyetyl, lavere alkyltio, mercapto, lavere alkylsulfinyl, lavere alkenylkarbonyl, lavere alkylsulfonyl, tiazolyl, tetrazolyl eller oksadiazolyl som hver kan være substituert med amino, lavere alkanoylamino, lavere alkyltio eller lavere alkylsulfonyl, fenyltio som kan være substituert med nitro eller amino, eller en gruppe med formelen hvor R<6> er hydrogen eller lavere alkyl, og R<7> er hydroksy, lavere alkoksy, karboksy(lavere)-alkoksy, lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkoksy, ureido eller tioureido, og R<5> er hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkanoyl, karakterisert ved at 1) en forbindelse med den generelle formel (II) eller et salt derav omsettes med et sulfonyleringsmiddel med den generelle formel eller reaktive derivater derav for å danne en forbindelse med den generelle formel (I') eller et salt derav eller2) en forbindelse med den generelle formel (Ia) eller et salt derav omsettes med en aminforbindelse med den generelle formel H2N-R<7 > eller et salt derav for å danne en forbindelse med den generelle formel (Ib) eller et salt derav 3) eller en forbindelse med den generelle formel (Ic) eller et salt derav hydrolyseres for å danne en forbindelse med den generelle formel (Id) eller et salt derav 4) eller en forbindelse med den generelle formel (lg) eller et salt derav oksyderes for å danne en forbindelse med den generelle formel (Ih) eller et salt derav 5) eller en forbindelse med den generelle formel (li) eller et salt derav reduseres for å danne 3n forbindelse med den generelle formel (Ij) eller et salt derav 6) en forbindelse med den generelle formel (Ic) eller et salt derav omsettes med et hydroksylamin eller et salt derav for å danne en forbindelse med den generelle formel (Ik) eller et salt derav, eller 7) En forbindelse med den generelle formel (II) eller et salt derav oksyderes for å danne en forbindelse med den generelle formel (Im) eller et salt derav 8) en forbindelse med den generelle formel (In) eller et salt derav, omsettes med halogennitrobenzen for å danne en forbindelse med den generelle formel (Io) eller et salt derav. eller 9) en forbindelse med den generelle formel (Io) eller et salt derav, reduseres for å danne en forbindelse med den generelle formel (lp) eller et salt derav eller 10) en forbindelse med den generelle formel (Ic) eller et salt derav, omsettes med et alkalimetall- eller amoniumazid og et uorganisk salt, for å danne en forbindelse med den generelle formel (Iq) eller et salt derav eller 11) en forbindelse med den generelle formel (Ir) eller et salt derav, omsettes med fosforpentaklorid, tionylklorid eller lignende, hvorefter den resulterende forbindelse omsettes med kaliumtiocyanat, natriumtiocyanat, ammoniumtiocyanat, blytiocyanat eller lignende, og derefter omsettes den resulterende forbindelse med etylmerkaptan, for å danne en forbindelse med den generelle formel (Is) eller et salt derav, 12) en forbindelse med den generelle formel (Is) eller et salt derav, omsettes med et etylhalogenid for å danne en forbindelse med den generelle formel (It) eller et salt derav, eller13) en forbindelse med den generelle formel (It) eller et salt derav, omsettes med hydroksylamin eller et salt derav, for å danne en forbindelse med den generelle formel (lu) eller et salt derav, eller 14) en forbindelse med den generelle formel (lu) eller et salt derav, oksyderes for å danne en forbindelse med den generelle formel (Iv) eller et salt derav, 15) en forbindelse med den generelle formel (li) eller et salt derav, omsettes med et halogeneringsmiddel, og den resulterende forbindelse omsettes med tiourinstoff, for å danne en forbindelse med den generelle formel (Iw) eller et salt derav, 16) en forbindelse med den generelle formel (Iw) eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formelen R<13->-OH, eller et reaktivt derivat derav, for å danne en forbindelse med den generelle formel (lx) eller et salt derav, eller 17) en forbindelse med den generelle formel (li) eller et salt derav, omsettes med et halogeneringsmiddel og derefter pyridin, for å danne en forbindelse med den generelle formel (ly) eller et salt derav, eller 18) en forbindelse med den generelle formel (Ic) eller et salt derav, reduseres for å danne en forbindelse med den generelle formel (Iz) eller et salt derav, eller 19) en forbindelse med den generelle formel (I2a) eller et salt derav, omsettes med den forbindelse med formelen Y=P(Ph)3 , for å danne en forbindelse med den generelle formel (I2b) eller et salt derav, eller 20) en forbindelse med den generelle formel (I2c) eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formelen R<12->SH for å danne en forbindelse med den generelle formelen (I2d) eller et salt derav, eller 21) en forbindelse med den generelle formel (I2e) eller et salt derav, oksyderes for å danne en forbindelse med den generelle formel (I2f) eller et salt derav, eller 22) en forbindelse med den generelle formel (I2g) eller et salt derav, omsettes med salpetersyrling eller et salt derav, hvorefter den resulterende forbindelse omsettes med kalium 0-etylditiokarbonat, hvorefter den resulterende forbindelse hydrolyseres i nærvær av en base, for å danne en forbindelse med den generelle formel (In) eller et salt derav, eller 23) en forbindelse med den generelle formel (I2h) eller et salt derav, underkastes hydrolyse for å danne en forbindelse med den generelle formel (I2i) eller et salt derav, hvor i de ovenstående formler R1-!*8 har de i ingressen angitte betydninger, R1' , R<2>' og R<8>' har hver samme betydning som definert som R<1>, R<2> og R<8> med unntagelse av lavere alkyltio og lavere alkylsulfinyl, R<4>' har samme betydning som definert for R<4> med unntagelse av merkapto, lavere alkyltio og lavere alkylsulfinyl, R<4>''' er lavere alkoksykarbonyl, lavere alkanoyl, karbamoyl, mono- eller di-(lavere)alkylkarbamoyl, lavere alkoksykarbamoyl, benzoyl, lavere alkanoylkarbonyl, 4-metyl-l-piperazinyl-karbonyl, cyano, lavere alkyltio eller en gruppe med formelen: hvor R<6> er hydrogen eller lavere alkyl, og R<7> er lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkoksy, ureido eller tioureido, R9, R10 og R<12> betegner hver lavere alkyl, R11 er lavere alkanoyl, R<13> er lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkoksy, R<14> er karboksy(lavere)alkoksy, X er halogen, Y er en gruppe med formelen hvor R<15> er hydrogen eller lavere alkyl, R<16> er lavere alkanoyl, og n er et helt tall på 1 eller 2.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4'-acetyl-2'-(2,4-difluorfenoksy)metansulfonanilid eller 4'-cyano-2'-(2,4-difluorfenoksy)metansulfonanilid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4'-cyano-2'-(2,4-difluorfenoksy)metansulfonanilid-natriumsalt, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO875488A 1986-12-31 1987-12-30 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkansulfonanilid-derivater NO168299C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868631083A GB8631083D0 (en) 1986-12-31 1986-12-31 2'-phenoxyalkanesulfonanilide derivatives
GB878712647A GB8712647D0 (en) 1987-05-29 1987-05-29 2'-phenoxyalkanesulfonanilide derivatives
GB878724903A GB8724903D0 (en) 1987-10-23 1987-10-23 2-phenoxyalkanesulfonanilide derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO875488D0 NO875488D0 (no) 1987-12-30
NO875488L NO875488L (no) 1988-07-01
NO168299B true NO168299B (no) 1991-10-28
NO168299C NO168299C (no) 1992-02-05

Family

ID=27263273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO875488A NO168299C (no) 1986-12-31 1987-12-30 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkansulfonanilid-derivater

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4866091A (no)
EP (1) EP0273369B1 (no)
KR (1) KR910008138B1 (no)
CN (1) CN87108295A (no)
AR (1) AR243499A1 (no)
AU (1) AU600782B2 (no)
DE (1) DE3777122D1 (no)
DK (1) DK693587A (no)
ES (1) ES2033292T3 (no)
FI (1) FI875719A (no)
GR (1) GR3004051T3 (no)
HU (1) HU200322B (no)
IL (1) IL84913A0 (no)
NO (1) NO168299C (no)
PT (1) PT86407B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL86462A (en) * 1987-05-29 1992-12-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Alkanesulfonanilide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
JPH0753725B2 (ja) * 1987-10-08 1995-06-07 富山化学工業株式会社 ４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する抗炎症剤
FI911633A (fi) * 1990-04-27 1991-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Foerfarande foer framstaellning av alkansulfonanilidderivat.
US5374764A (en) * 1991-08-08 1994-12-20 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 5-aminosulfonanilide compounds
DK0645374T3 (da) * 1992-06-12 1996-12-23 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 5-Amino-2-phenoxylsulfonanilidforbindelse
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5968958A (en) * 1995-01-31 1999-10-19 Merck Frosst Canada, Inc. 5-Methanesulfonamido-3H-isobenzofuran-1-ones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5681842A (en) * 1996-11-08 1997-10-28 Abbott Laboratories Prostaglandin synthase-2 inhibitors
EP0986540B1 (en) * 1997-04-22 2005-02-16 Euro-Celtique S.A. The use of carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones and thiosemicarbazones as sodium channel blockers
ES2158809B1 (es) * 1999-10-18 2002-03-16 Menarini Lab Nuevos derivados sulfonados como inhibidores de la ciclooxigenasa ii.
CA2528003A1 (en) * 2003-06-10 2004-12-23 Kalypsys, Inc. Carbonyl compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
WO2005123089A2 (en) 2004-06-10 2005-12-29 Kalypsys, Inc. Multicyclic sulfonamide compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
BR112012011443A2 (pt) * 2009-10-30 2020-09-08 Janssen Pharmaceutica N. V. fenilamina-2-fenóxi-4-substituída como moduladores do receptor delta opioide.
AU2014312756B2 (en) * 2013-08-29 2018-11-22 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel aromatic compound and use thereof
CN109912434B (zh) * 2017-12-13 2022-07-12 上海安谱实验科技股份有限公司 苯乙醇胺类β受体激动剂的合成方法
CN109608370A (zh) * 2019-01-22 2019-04-12 山西康斯亚森生物科技有限公司 尼美舒利衍生物和制备方法及用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3531523A (en) * 1967-07-18 1970-09-29 Upjohn Co N-(phenoxyphenyl)sulfamides
US3531522A (en) * 1967-07-18 1970-09-29 Upjohn Co 4'-phenoxyalkanesulfonanilides
US3906024A (en) * 1971-02-24 1975-09-16 Minnesota Mining & Mfg Perfluoroalkanesulfonamidoaryl compounds
US3840597A (en) * 1971-02-24 1974-10-08 Riker Laboratories Inc Substituted 2-phenoxy alkane-sulfonanilides
AR206496A1 (es) * 1972-07-03 1976-07-30 Riker Laboratories Inc Procedimiento para la preparacion de 2-fenoxi-4-nitro-alquil o haloalquilsulfonanilidas
US4465508A (en) * 1979-07-18 1984-08-14 Imperial Chemical Industries Plc Diphenyl ether herbicides
DE3114072A1 (de) * 1981-04-08 1982-11-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Herbizide diphenylether, deren herstellung und verwendung als herbizide
DE3466979D1 (en) * 1983-12-16 1987-12-03 Ciba Geigy Ag Process for the protection of keratinic material against the attack of keratin eating insects and phenoxytrifluoromethane sulfonanilides

Also Published As

Publication number Publication date
AU8315287A (en) 1988-07-07
IL84913A0 (en) 1988-06-30
CN87108295A (zh) 1988-07-13
FI875719A (fi) 1988-07-01
NO875488D0 (no) 1987-12-30
NO875488L (no) 1988-07-01
US4866091A (en) 1989-09-12
FI875719A0 (fi) 1987-12-28
GR3004051T3 (no) 1993-03-31
DK693587A (da) 1988-07-01
HU200322B (en) 1990-05-28
AU600782B2 (en) 1990-08-23
ES2033292T3 (es) 1993-03-16
EP0273369A3 (en) 1989-10-18
EP0273369A2 (en) 1988-07-06
AR243499A1 (es) 1993-08-31
PT86407A (en) 1988-01-01
PT86407B (pt) 1990-11-20
KR880007447A (ko) 1988-08-27
HUT45971A (en) 1988-09-28
EP0273369B1 (en) 1992-03-04
KR910008138B1 (ko) 1991-10-10
NO168299C (no) 1992-02-05
DE3777122D1 (de) 1992-04-09
DK693587D0 (da) 1987-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO168299B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkansulfonanilid-derivater
Sohda et al. Studies on antidiabetic agents. II. Synthesis of 5-[4-(1-methylcyclohexylmethoxy)-benzyl] thiazolidine-2, 4-dione (ADD-3878) and its derivatives
US4564623A (en) Aminoalkylbenzene derivatives
CA1129867A (en) Isoxazole derivative, processes for its preparation, compositions containing it, and its use for combating rheumatism
SK284114B6 (sk) Fenylheterocyklické deriváty, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom
HU213605B (en) Process for producing amide composition and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US5670533A (en) Pyrazole derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JP2008503447A (ja) Ｃｒｔｈ２リガンドとしての置換チアゾール酢酸
US4829058A (en) Substituted bis-(4-aminophenyl)-sulfones
NO168243B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkansulfonanilid-derivater.
US4235928A (en) Substituted cyanamides and their use as fungicides
US7271195B2 (en) Carbonyl compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
AU2009201342A1 (en) Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
US4064245A (en) N-Phenoxyphenyl-piperazines
US3957772A (en) Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide
NO885117L (no) Substituerte hydroksylaminer.
PL190265B1 (pl) Sposób wytwarzania związków 2-arylo-3-arylopirydynowych
IE45470B1 (en) Thiophene derivatives
US4088764A (en) Pharmaceutically active derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol
US3987038A (en) Process for the preparation of {1-[5-(4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl}ethanone S,S-dioxide
US4480106A (en) Process for the preparation of asymmetrically substituted maleic anhydrides, and asymmetrically substituted maleic anhydrides
JPS63190869A (ja) 新規アルカンスルホンアニリド誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
Prajapati et al. Synthesis and anti-inflammatory activity of some newer potential isoxazoline derivatives of indole
US4975462A (en) Antiarthritic α-arylcarbamoyl cyanoacetic acid derivatives
US4018778A (en) Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propane-2-ol and process for their production