DE602005005456T2 - Neue azabicyclische derivate, herstellungsverfahren dafür und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue azabicyclische Verbindungen, das Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind besonders interessant in pharmakologischer Hinsicht wegen ihrer in vivo-Wechselwirkung mit zentralen histaminergischen Systemen, so dass sie Anwendung finden können bei der Behandlung von Neuropathologien, die mit dem Altern des Gehirns verknüpft sind, Störungen des Gemüts, des Ernährungsverhaltens und des Wach-Schlaf-Rhythmus sowie des Hyperaktivitätssyndroms mit Aufmerksamkeitsdefiziten.
  • Das Altern der Bevölkerung durch Verlängerung der Lebenserwartung bei der Geburt führt parallel zu einem starken Anwachsen von Nervenerkrankungen, die mit dem Altern verknüpft sind, und insbesondere der Alzheimerschen Krankheit. Die klinischen Manifestationen des Alterns des Gehirns und insbesondere die mit dem Altern verknüpften Neuropathologien sind Defizite und Gedächtnis- und Erkenntnisfunktionen, die zu einer Demenz führen können.
  • Im Bereich des Zentralnervensystems haben jüngere neuropharmakologische Untersuchungen gezeigt, dass Histamin über die zentralen histaminergischen Systeme bei physiologischen oder physiopathologischen Situationen die Rolle eines Neurotransmitters oder eines Neuromodulators spielt (Pell und Green, Annu. Rev. Neurosci. (1986), 9, 209–254; Schwartz et al., Physiol. Rev. (1991), 71, 1–51). Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Histamin bei diversen physiologischen und verhaltensmäßigen Prozessen eine Rolle spielt, wie der Wärmeregulierung, der neuroendokrinen Regulierung, des 24-Stunden-Rhythmus, kataleptischen Zuständen, der Motorik, der Aggressivität, des Ernährungsverhaltens, des Lernens, des Gedächtnisses sowie der Synapsenplastizität (Hass et al., Histaminergic neurones: morphology and function, Boca Raton, FL: CRC Press (1991), S. 196–208; Brown et al., Prog. Neurobiology (2001), 63, 637–672).
  • Am Tier durchgeführte Untersuchungen haben gezeigt, dass die Erhöhung der endogenen extra-synaptischen Histaminspiegel es ermöglicht, den Zustand der Wachsamkeit, die Lernprozesse und die Gedächtnisprozesse zu verbessern, die Nahrungsaufnahme zu regulieren und Krampfkrisen entgegenzuwirken (Brown et al., Prog. Neurobiol. (2000), 63, 637–672; Passani et al., Neurosci. Biobehav. Rev. (2000), 24, 107–113). Als Folge davon sind die potentiellen therapeutischen Indikationen für Verbindungen, die dazu in der Lage sind, den Turnover oder die Freisetzung von Histamn im zentralen Bereich zu erhöhen, die Behandlung von Erkenntnisdefiziten, die mit dem Altern des Gehirns und neurodegenerativen Erkrankungen verknüpft sind, wie die Alzheimersche Krankheit, die Parkinsonsche Krankheit, die Picksche Krankheit, die Korsakoff-Krankheit, frontale oder subkortikale Demenzen vaskulären oder anderen Ursprungs, sowie die Behandlung von Gemütsstörungen, konvulsiven Krisen und des Hyperaktivitätssyndroms mit Aufmerksamkeitsdefiziten. Andererseits haben Arbeiten gezeigt, dass eine Injektion von Histamin im Bereich der zentralen Hypothalamus-Kerne, die bei der Regulierung der Sättigung beteiligt sind, bei der Ratte die Nahrungsaufnahme verringert. Weiterhin konnte an genetisch fettsüchtigen Ratten eine Hypofunktion der histaminergischen Transmission nachgewiesen werden (Machidori et al., Brain Research (1992), 590, 180–186). Demzufolge sind Störungen des Ernährungsverhaltens und die Fettsucht ebenfalls potentielle therapeutische Indikationen für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • Einige Dokumente beschreiben Verbindungen mit einer Octahydrocyclopenta[b]pyrrol- oder Octahydrocyclopenta[c]pyrrol-Gruppe [ US 2,962,496 ; J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1995), 10, 1009–1010; Tetrahedron (1991), 47(29), 5161–5172; Tetrahedron Lett. (1988), 29(28), 3481–3482; J. Med. Chem. (1973), 16(4), 394–397]. Einige dieser Verbindungen sind dafür bekannt, dass sie bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen nützlich sind, insbesondere der Hypertension, oder als lokale Anästhetika, während andere Verbindungen im Hinblick auf den Mechanismus auf chemische Reaktionen vom Typ der katalytischen Cycloaddition oder intramolekularen Cyclisierung untersucht worden sind. Insgesamt ist festzuhalten, dass kein Dokument für diese Verbindungen eine in vivo-Aktivität als Aktivatoren der zentralen histaminergischen Systeme, die einzigartige Wirkung der von der Anmelderin beanspruchten Verbindungen, beschreibt oder nahelegt.
  • In der Patentanmeldung WO 02/06223 sowie in Bioorganic 5 Medicinal Chemistry Letters (2002), 12, 3077–3079 werden Liganden von zentralen histaminergischen Rezeptoren des Typs H3 beschrieben.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00030001
    in der:
    • • m und n, die gleich oder verschieden sind, eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 einschließlich bedeuten, wobei die Summe der beiden ganzen Zahlen 2 und 3 einschließlich beträgt,
    • • p und q, die gleich oder verschieden sind, eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 einschließlich bedeuten,
    • • Alk eine Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenkette bedeutet,
    • • Y und Y', die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Mercapto-, Hydroxy-, Perhalogenakyl-, Nitro-, Amino- (die nichtsubstituiert oder durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert ist), Acyl-, Aminocarbonyl- (die gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert ist), Acylamino- ( die gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituiert ist), Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Sulfo- oder Cyanogruppe bedeuten,
    • • X ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder eine Gruppe -N(R)- bedeutet, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt,
    • • W eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus Cyano (wenn X ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe -N(R)- darstellt), -N(R1)-Z1-R2 und -Z2-NR1R2, worin:
    • – Z1 -C(O)-, -C(S)-, -C(NR4)-, *-C(O)-N(R3)-, *-C(S)-N(R3)-, *-C(NR4)-N(R3)-, *-C(O)-O-, *-C(S)-O-, -S(O)r- darstellt, worin r = 1 oder 2 und * den Bindungspunkt an N(R1) darstellt,
    • – Z2 -C(O)-, -C(S)-, -C(NR4)-, -S(O)r- oder eine Bindung darstellt,
    • – R1, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, gegebenenfalls substituierte Alkenyl-, gegebenenfalls substituierte Alkinyl-, Alkoxy-, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-, gegebenenfalls substituierte Aryl- oder gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe darstellen,
    • – oder R1 und R2 oder R2 und R3 gemeinsam mit dem oder den sie tragenden Atomen eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl- oder gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe bilden,
    deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Basen, mit der Maßgabe, dass:
    • – der Begriff Alkyl für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette steht, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält,
    • – der Begriff Alkenyl für eine geradkettige oder verzweigte Gruppe steht, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Doppelbindungen enthält,
    • – der Begriff Alkinyl für eine geradkettige oder verzweigte Gruppe steht, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Dreifachbindungen enthält,
    • – der Begriff Alkoxy für eine Alkyl-oxygruppe steht, deren geradkettige oder verzweigte Alkylkette 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält,
    • – der Begriff gegebenenfalls substituiertes Aryloxy für eine Aryl-oxygruppe steht, deren Arylgruppe gegebenenfalls substituiert ist,
    • – der Begriff Acyl für eine Gruppe RaC(O)- steht, worin Ra ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet,
    • – der Begriff Perhalogenalkyl für eine geradkettige oder verzweigte kohlenstoffhaltige Kette steht, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome und 1 bis 7 Halogenatome enthält,
    • – der Begriff Alkylen für einen geradkettigen oder verzweigten zweiwertigen Rest steht, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält,
    • – der Begriff Alkenylen für einen geradkettigen oder verzweigten zweiwertigen Rest steht, der 2 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Doppelbindungen enthält,
    • – der Begriff Alkinylen für einen geradkettigen oder verzweigten zweiwertigen Rest steht, der 2 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Dreifachbindungen enthält,
    • – der Begriff Aryl für eine Phenyl-, Naphthyl-, Indanyl-, Indenyl-, Dihydronaphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe steht,
    • – der Begriff Heteroaryl für eine monocyclische oder bicyclische Gruppe steht, in der mindestens einer der Ringe aromatisch ist und die 5 bis 11 Kettenglieder und 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält,
    • – der Begriff Cycloalkyl für einen monocyclischen oder bicyclischen Kohlenwasserstoffrest steht, der 3 bis 11 Kohlenstoffatome aufweist und gegebenenfalls durch eine oder zwei Unsättigungen ungesättigt ist,
    • – der Begriff Heterocycloalkyl eine gesättigte oder durch 1 oder 2 Unsättigungen ungesättigte mono- oder bicyclische Gruppe steht, die 4 bis 11 Kettenglieder enthält und 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweist,
    • – der Begriff "gegebenenfalls substituiert" im Hinblick auf die Begriffe Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocycloalkyl entweder bedeutet, i) dass diese Gruppen durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedenartige Substituenten ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Alkythio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Perhalogenoalkyl, Nitro, Amino (nichtsubsituiert oder durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert), Acyl, Aminocarbonyl (gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert), Acylamino (gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituiert), Alkoxycarbonyl, Carboxy, Sulfo und Cyano substituiert sein können oder ii) dass diese Gruppen durch eine Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl- oder Benzylgruppe substituiert sein können; mit der Maßgabe, dass die Aryl- oder Heteroarylgruppen zusätzlich durch eine oder zwei Oxogruppen am nichtaromatischen Rest von Gruppen substituiert sein können, die einen aromatischen und einen nichtaromatischen Teil aufweisen, und die Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylgruppen ihrerseits durch eine oder zwei Oxogruppen substituiert sein können,
    • – der Begriff "gegebenenfalls substituiert" im Hinblick auf die Begriffe Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl bedeutet, dass diese Gruppen durch eine oder zwei gleiche oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Amino, Acyl, Aminocarbonyl, Acylamino, Alkoxycarbonyl, Carboxy, Sulfo, Cyano, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl und gegebenenfalls substituiertes Aryloxy substituiert sein können.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, etc...
  • Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, etc...
  • Die bevorzugte Arylgruppe ist die Phenylgruppe.
  • Vorteilhafte erfindungsgemäße Verbindungen sind jene, bei denen in der Formel (I) q den Wert 1 besitzt.
  • Ein vorteilhafter Gegenstand der Erfindung betrifft die Verbindungen, bei denen n den Wert 1 besitzt.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind jene, bei denen m den Wert 1 besitzt.
  • Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind jene, bei denen m den Wert 2 besitzt.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind jene, bei denen p den Wert 1 besitzt.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind jene, bei denen p den Wert 2 besitzt.
  • Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I), worin X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom (bevorzugter ein Sauerstoffatom) bedeutet.
  • Eine weitere besonders bevorzugt Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I), worin X eine Gruppe -N(R)- (bevorzugter NH) bedeutet.
  • Ein bevorzugter Gegenstand ist jener, bei dem die Verbindungen der Erfindung der Formel (I) eine Gruppe Y und Y' aufweisen, die jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist jene, bei der die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) eine Gruppe Y aufweisen, die ein Wasserstoffatom darstellt und eine Gruppe Y', die ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Mercapto-, Hydroxy-, Perhalogenalkyl-, Nitro-, Amino- (unsubstituiert oder durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert), Acyl-, Aminocarbonyl- (gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert), Acylamino- (gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituiert), Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Sulfo- oder Cyanogruppe bedeutet. Am bevorzugtesten stellt Y' ein Halogenatom dar.
  • Besonders vorteilhafte Verbindungen der Erfindung sind jene, bei denen Alk eine Alkylenkette (insbesondere eine Proplyenkette) bedeutet.
  • Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I), worin W in der 4-Stellung der Phenylgruppe steht.
  • Ein weiterer vorteilhafter Gegenstand der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I), worin W eine Cyanogruppe bedeutet.
  • Vorteilhafte Verbindungen der Formel (I) sind jene, bei denen W eine Gruppe -N(R1)-Z1-R2 darstellt.
  • Eine weitere vorteilhafte Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) umfasst jene, bei denen W eine Gruppe -Z2-NR1R2 darstellt.
  • Die bevorzugten Gruppen Z2 sind ausgewählt aus -C(O)-, -C(S)-, -C(NR4)- und -S(O)r-. Am bevorzugtesten bedeutet die Gruppe Z2 eine Gruppe -C(O)-.
  • Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind jene, bei denen Z2 eine Bindung darstellt.
  • Die bevorzugten Gruppen Z1 sind ausgewählt aus -C(O)-, -C(S)-, *-C(O)-N(R3)-, *-C(S)-N(R3)-, *-C(O)-O- und S(O)2-. Stärker bevorzugt sind -C(O)- und *-C(O)-N(R3)- (noch bevorzugter -C(O)-).
  • Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I), worin R1, R2, R3 und R4 gleichartig oder verschieden sind die Bedeutungen besitzen:
    • • ein Wasserstoffatom;
    • • eine Alkoxygruppe;
    • • eine Cycloalkylgruppe (vorzugsweise Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclohexylgruppe);
    • • eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe (vorzugsweise durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Nitro, Halogen, Trihalogenalkyl, Alkyl und Alkoxy);
    • • eine Naphthylgruppe;
    • • eine Heteroarylgruppe (vorzugsweise ausgewählt aus Thienyl, Furyl, Pyridyl, Benzofuryl und Methylendioxyphenyl);
    • • eine Alkylgruppe;
    • • oder eine Alkylgruppe, die substituiert ist:
    • – entweder durch eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist (vorzugsweise durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, Trihalogenalkyl, Alkyl und Alkoxy),
    • – oder durch eine Cycloalkylgruppe (vorzugsweise eine Cyclopropylgruppe),
    • – oder durch eine Heterocyloalkylgruppe (vorzugsweise eine Morpholinyl-, Piperazinyl- oder Piperidinylgruppe),
    • – oder durch eine Heteroarylgruppe (vorzugsweise eine Thienyl-, Furyl-, Pyridyl- oder Imidazolylgruppe),
    • – oder durch eine oder zwei Alkoxygruppen (vorzugsweise eine Methoxygruppe) oder
    • – durch eine Phenyloxygruppe.
  • Eine weitere besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I), bei denen W eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus N(R1)-C(O)-NR2R3; N(R1)-C(S)-NR2R3; -C(O)-NR1R2 und -C(S)-NR1R2; worin R1 und R2 oder R2 und R3 gemeinsam mit dem oder den sie tragenden Atomen eine Heterocycloalkylgruppe oder eine Piperidinopiperidinylgruppe bilden.
  • Die bevorzugten Heterocycloalkylgruppen sind entweder monocyclisch und gesättigt mit 6 oder 7 Kettengliedern, die gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten; oder bicyclisch und gesättigt mit 6 bis 10 Kettengliedern und enthalten gegebenenfalls zusätzlich zu dem Stickstoffatom ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel.
  • Ein weiterer besonders vorteilhafter Gegenstand der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I), bei denen W eine Gruppe -Z2-NR1R2 darstellt, worin Z2 eine Bindung bedeutet; R1 und R2 gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom eine Heteroarylgruppe (vorzugsweise eine Imidazolyl- oder Triazolylgruppe) bilden oder R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und R2 eine Aryl- oder Heteroarylgruppe (vorzugsweise eine Heteroarylgruppe und insbesondere eine Gruppe ausgewählt aus Chinazolyl, Isochinolyl, Chinolyl und Purinyl) bedeuten.
  • Besonders vorteilhaft sind die Verbindungen der Formel (I), worin W eine Gruppe -C(O)-NR1R2 darstellt, in der R1 und R2 gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom eine Gruppe bilden ausgewählt aus gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Benzylgruppe substituiertem Piperazinyl; gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Benzylgruppe substituiertem Piperidinyl; Azepanyl; Morpholinyl; Thiomorpholinyl; Octahydrocyclopentapyrrolyl; Dihydrochinolyl; und Tetrahydrochinolinyl.
  • Ein besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I), worin W eine Gruppe -C(O)-NR1R2 bedeutet, in der R1 und R2 unabhängig voneinander eine Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten.
  • Ein weiterer vorteilhafter Gegenstand der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I), worin W eine Gruppe N(R1)-C(O)-R2 bedeutet, in der R1 und R2 unabhängig voneinander eine Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten.
  • Als bevorzugte Verbindungen der Erfindung kann man insbesondere nennen 4-(3-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylpropoxy)-benzonitril, 4-[(3-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylpropoxy)-benzamid, 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-methylbenzamid, 4-[3-(Hexahydroxyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N,N-dimethylbenzamid und N-[4-(3-Hexahydroxyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylpropoxy)-phenyl]-acetamid.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, dass man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet:
    Figure 00080001
    in der:
    Alk die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, Hal ein Halogenatom darstellt, X ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder eine Gruppe -N(p)- bedeutet, worin (p) ein Wasserstoffatom, eine klassische Schutzgruppe für das Stickstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt und W, Y und Y' die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindung der Formel (II) nach der eventuell durchgeführten Abspaltung der Schutzgruppe in basischem Medium mit einem Bicyclus der Formel (III) kondensiert wird:
    Figure 00080002
    in der:
    n, m, p und q die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen zur Bildung der Verbindung der Formel (I),
    • • welche Verbindung der Formel (I) dann, wenn W eine Cyanogruppe darstellt, gegebenenfalls mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid umgesetzt wird, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b):
      Figure 00090001
      einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin Alk, n, m, p, q, X, Y und Y' die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (I)
    • – gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode gereinigt werden können,
    • – welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Stereoisomeren auftrennt,
    • – welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Basen überführt,
    mit der Maßgabe, dass:
    • – man in irgendeinem geeigneten Augenblick im Verlauf des oben beschriebenen Verfahrens die Carbonyl-, Thiocarbonyl-, Amino- oder Alkylaminogruppe(n) des Ausgangsmaterials (II) schützen kann und nach der Kondensation zum Zwecke der Synthese von den Schutzgruppen befreien kann und
    • – man die Reaktionsteilnehmer (II) und (III) mit Hilfe an sich bekannter, in der Literatur beschriebener Verfahrensweisen herstellt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen enthalten.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem, nasalem oder transdermalem Weg geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele etc...
  • Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und Ge wicht des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankungen sowie dem Verabreichungsweg und erstreckt sich von 0,05 bis 500 mg pro Behandlung bei 1 bis 3 Gaben innerhalb von 24 Stunden.
  • Die folgenden Beispiel verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken. Die Strukturen der beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe der üblichen spektroskopischen und spektrometrischen Methoden bestätigt.
  • Die verwendeten Ausgangsprodukte sind bekannte Produkte oder werden mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 1: N-(4-Chlorbutyl)-N-(4-cyanophenyl)-acetamid
  • Man löst 9 g (54,1 mMol) N-(4-Cyanophenyl)-acetamid in 100 ml THF, kühlt die Mischung auf 0°C und gibt dann tropfenweise 51 ml einer 1,6 N Lösung von nBuLi (1,5 Äquivalente) in Hexan zu. Man lässt die Temperatur der Lösung im Verlaufe 1 Stunde auf Raumtemperatur ansteigen und kühlt dann auf 0°C ab, bevor man tropfenweise 9,9 ml 1-Chlor-4-iodbutan (81 mMol) zugibt. Man rührt die Reaktionsmischung während 18 Stunden bei Raumtemperatur und hydrolysiert dann mit einer wässrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung (100 ml) und extrahiert mit Ethylacetat. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie ein. Eine chromatographische Reinigung über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat: 1/1) liefert ein gelbes Öl, welches das erwartete Produkt enthält.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 2: N-(3-Chlorpropyl)-N-(4-cyanophenyl)-acetamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit der des Herstellungsbeispiels 1, wobei man 1-Chlor-4-iodbutan durch 1-Chlor-3-iodpropan ersetzt.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3: N-(2-Chlorethyl)-N-(4-cyanophenyl)-acetamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit der des Herstellungsbeispiels 1, wobei man 1-Chlor-4-iodbutan durch 1-Chlor-2-iodethan ersetzt.
  • BEISPIEL 1: Oxalat von 4-(3-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylpropoxy)-benzonitril
  • Stufe 1: 4-(3-Chlorpropoxy)-benzonitril
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,47 g (0,004 Mol) 4-Hydroxybenzonitril, 0,63 g (0,004 Mol) 1-Brom-3-chlorpropan und 1,95 g (0,006 Mol) Cäsiumcarbonat in 10 ml Acetonitril während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluss.
  • Stufe 2: Oxalat von 4-(3-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylpropoxy)-benzonitril
  • Man gibt zu dem Reaktionsmedium der Stufe 1 bei Raumtemperatur 0,44 g (0,004 Mol) Octahydrocyclopenta[c]pyrrol und 0,30 g (0,002 Mol) Natriumiodid und erhitzt 16 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Man filtriert den Niederschlag ab, spült ihn mit Acetonitril, engt das Filtrat zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Dichlormethan auf, extrahiert diese Lösung mit Natriumhydroxid und dann mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt zur Trockne ein. Man reinigt den Rückstand durch präparative Chromatographie über der Phase Lichroprep RP-18. Die Titelverbindung wird aus Ethanol in Form des Oxalats umkristallisiert.
    EST+: [M+H]+ 271,1810 (Theorie: 271,1810)
  • BEISPIEL 2: Oxalat von 4-(2-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylethoxy)- benzonitril
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 1-Brom-3-chlorpropan durch 1-Brom-2-chlorethan ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 62.42 6.40 8,09
    Gefunden: 62,09 6,38 8,09
  • BEISPIEL 3: Oxalat von 4-(4-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylbutoxy)-
  • benzonitril
  • Die experimentelle Methode ist identisch mit der von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 1-Brom-3-chlorpropan durch 1-Brom-4-chlorbutan ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 63,28 6,89 7,31
    Gefunden: 63,14 6,78 6,91
  • BEISPIEL 4: Oxalat von N-[4-(3-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl-propoxy)-phenyl]-acetamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-(4-Hydroxyphenyl)-acetamid ersetzt.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO D6): δ (ppm): 1,40–1,80 (m, 6H); 2,00 (s, 3H); 2,10
    (Quint, 2H); 2,80 (m, 4H); 3,25 (t, 2H);
    3,60 (m, 2H); 4,00 (t, 2H); 6,90 (d, 2H);
    7,50 (d, 2H); 9,80 (s, 1H).
  • BEISPIEL 5: Oxalat von N-[3-(3-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl-propoxy)-phenyl]-acetamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-(3-Hydroxyphenyl)-acetamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 61,21 7,19 7,14
    Gefunden: 61,06 7,28 7,06
  • BEISPIEL 6: N-Ethyl-4-(3-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylpropoxy)- benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-Ethyl-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% 3 N%
    Berechnet: 72,12 8,92 8,85
    Gefunden: 72,52 9,10 8,80
  • BEISPIEL 7: Oxalat von N-Cyclopentyl-4-(3-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylpropoxy)-benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-Cyclopentyl-4-hydroxybenzamid ersetzt.
  • BEISPIEL 8: Oxalat von N-Cyclopentyl-N-ethyl-4-(3-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylpropoxy)-benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-Cyclopentyl-N-ethyl-4-hydroxybenzamid ersetzt.
  • BEISPIEL 9: Oxalat von N,N-Diethyl-4-(3-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylpropoxy)-benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N,N-Diethyl-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 63,57 7,89 6,45
    Gefunden: 63,37 7,93 6,34
  • BEISPIEL 10: Oxalat von N,N-Dicyclopropyl-4-(3-hexahydrocyclopenta[c]-pyrrol-2(1H)-ylpropoxy)-benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N,N-Dicyclopropyl-4-hydroxybenzamid ersetzt.
  • BEISPIEL 11: Oxalat von 2-{3-[4-(1-Azepanylcarbonyl)-phenoxy]-propyl}-octahydrocyclopenta[c]pyrrol
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch 4-(1-Azepanylcarbonyl)-phenol ersetzt.
  • BEISPIEL 12: Oxalat von 2-{3-[4-(Thiomorpholinocarbonyl)-phenoxy]-propyl}-octahydrocyclopenta[c]pyrrol
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch 4-(Thiomorpholinocarbonyl)-phenol ersetzt.
  • BEISPIEL 13: Oxalat von 2-(3-[4-(Morpholinocarbonyl)-phenoxy]-propyl}-octahydrocyclopenta[c]pyrrol
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch 4-(Morpholinocarbonyl)-phenol ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 61,59 7,19 6,25
    Gefunden: 61,50 7,21 6,30
  • BEISPIEL 14: Oxalat von 2-{3-[4-(1-Piperazinylcarbonyl)-phenoxy]-propyl}-octahydrocyclopenta[c]pyrrol
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch 4-(1-Piperazinylcarbonyl)-phenol ersetzt.
  • BEISPIEL 15: Oxalat von 2-[4-(3-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl-propoxy)-benzoyl]-isoindolin
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch 4-(1,3-Dihydro-2H-isoindol-2-ylcarbonyl)-phenol ersetzt.
  • BEISPIEL 16: Oxalat von 5-Brom-2-[4-(3-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylpropoxy)-benzoyl]-isoindolin
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch 4-[(5-Brom-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-carbonyl]-phenol ersetzt.
  • BEISPIEL 17: Oxalat von 2-{3-[4-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl-carbonyl)-phenoxy]-propyl}-octahydrocyclopenta[c]pyrrol
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch 4-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylcarbonyl)-phenol ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 62,65 7,21 5,41
    Gefunden: 63,14 7,30 5,47
  • BEISPIEL 18: Oxalat von 4-[(4-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylbutyl)-amino]-benzonitril
  • Stufe 1: N-(4-Cyanophenyl)-N-(4-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylbutyl)-acetamid
  • Man löst 2 g (8 mMol) des Chlorderivats, das gemäß Herstellungsbeispiel 1 synthetisiert worden ist, zusammen mit 1,5 g Octahydrocyclopenta[c]pyrrol (2 Äquivalente) und 12 mg NaI (0,01 Äquivalente) in 65 ml Ethanol. Man erhitzt die Mischung während 18 Stunden zum Sieden am Rückfluss, bevor man sie im Vakuum zur Trockne eindampft. Man nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf, wascht mit 1 N Natriumhydroxidlösung, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, engt ein und reinigt chromatographisch über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethanol: 9/1) und erhält 1,4 g des erwarteten Produkts.
  • Stufe 2: Oxalat von 4-[(4-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylbutyl)-amino]benzonitril
  • Man gibt zu einer Lösung der in der vorhergehenden Stufe hergestellten Verbindung (423 mg) in 2,6 ml Ethanol 133 mg (1,5 Äquivalente) Natriumethanolat.
  • Man erhitzt die Mischung während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluss und engt dann im Vakuum ein. Man nimmt den Rückstand mit Dichlormethan auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Eine säulenchromatographische Reinigung (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak: 10/0,5/0,25) ergibt 330 mg des Produkts. Man löst 260 mg dieser Verbindung in Ethanol und gibt dann 2,6 Äquivalente Oxalsäure in Lösung in Ethanol zu, was zur Ausfällung des Salzes führt.
    ESI+: [M+H]+ 284,2085 (Theorie: 284,2127)
  • BEISPIEL 19: Oxalat von 4-[(3-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylpropyl)amino]-benzonitril
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 18, wobei man die Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 63,49 7,01 11,69
    Gefunden: 63,22 7,04 11,47
  • BEISPIEL 20: Oxalat von 4-[(2-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylethyl)amino]-benzonitril
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 18, wobei man die Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 durch die des Herstellungsbeispiels 3 ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 60,81 6,49 11,56
    Gefunden: 60,60 6,00 11,30
  • BEISPIEL 21: Oxalat von 4-[(4-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylbutyl)-amino]-benzamid
  • Man löst 436 mg der Verbindung des Beispiels 18 in 4 ml Ethanol. Dann löst man 86 mg Kaliumhydroxid (1 Äquivalent) in 1,5 ml Wasser und gibt die alkoholische Lösung zu, erhitzt das Reaktionsmedium während 1,5 Stunden zum Sieden am Rückfluss und dampft zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit Dichlormethan auf, wascht die Lösung mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt die Lösung im Vakuum ein, wobei das Produkt in Form des Oxalats auskristallisiert.
    ESI+: [M+H]+ 302,2212 (Theorie: 302,2232)
  • BEISPIEL 22: Oxalat von 4-(3-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylpropoxy)- benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 21, wobei man von der Verbindung des Beispiels 1 ausgeht. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 60,30 6,93 7,40
    Gefunden: 60,21 6,65 7,31
  • BEISPIEL 23: Oxalat von 4-[(3-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylpropyl)-amino]-benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 21, wobei man von der Verbindung des Beispiels 19 ausgeht.
  • BEISPIEL 24: Oxalat von 4-[(2-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylethyl)-amino]-benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 21, wobei man von der Verbindung des Beispiels 20 ausgeht.
  • BEISPIEL 25: Oxalat von N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-phenyl}-2-methylpropanamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 31, wobei man in der Stufe 2 4-Fluorbenzoylchlorid durch 2-Methylpropanoylchlorid er setzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 61,20 7,66 6,45
    Gefunden: 61,32 7,47 6,24
  • BEISPIEL 26: N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-phenyl}-2,2-dimethylpropanamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 31, wobei man in der Stufe 2 4-Fluorbenzoylchlorid durch 2,2-Dimethylpropanoylchlorid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 73,22 9,36 8,13
    Gefunden: 73,69 9,33 8,20
  • BEISPIEL 27: N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-phenyl}-cyclopropancarboxamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 31, wobei man in der Stufe 2 4-Fluorbenzoylchlorid durch Cyclopropancarbonylchlorid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 73,14 8,59 8,53
    Gefunden: 72,04 8,67 8,31
  • BEISPIEL 28: N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-phenyl}-cyclobutancarboxamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 31, wobei man in der Stufe 2 4-Fluorbenzoylchlorid durch Cyclobutancarbonylchlorid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 73,65 8,83 8,18
    Gefunden: 73,24 8,68 8,12
  • BEISPIEL 29: N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-phenyl}-cyclohexancarboxamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 31, wobei man in der Stufe 2 4-Fluorbenzoylchlorid durch Cyclohexancarbonylchlorid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 74,56 9,25 7,56
    Gefunden: 74,20 9,38 7,40
  • BEISPIEL 30: N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-phenyl}-4-nitrobenzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 31, wobei man in der Stufe 2 4-Fluorbenzoylchlorid durch 4-Nitrobenzoylchlorid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 67,46 6,65 10,26
    Gefunden: 68,18 6,60 10,31
  • BEISPIEL 31: N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-phenyl}-4-fluorbenzamid
  • Stufe 1: 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-anilin
  • Man erhält die Titelverbindung durch saure Hydrolyse von 1,5 g der Verbindung des Beispiels 4, indem man diese in 6 N Chlorwasserstoffsäure zum Sieden am Rückfluss erhitzt. Anschließend engt man die Mischung ein und stellt mit 20 ml Wasser und 10 ml 1 N Natriumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert mit Dichlormethan. Durch Einengen der organischen Phase erhält man einen weißen Feststoff (1,08 g).
  • Stufe 2: N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-phenyl}-4-fluorbenzamid
  • Man löst 0,24 g (1 mM) der in der vorhergehenden Stufe synthetisierten Verbindung in 2,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, kühlt in einem Eisbad und gibt tropfenweise nacheinander 0,21 ml (1,5 mM) Triethylamin und 0,26 g (1 mM) 4-Fluorbenzoylchlorid zu. Man rührt die Mischung in einem Eisbad und lässt dann unter Rühren während 16 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Man verdünnt die Lösung mit Ethylacetat, extrahiert mit Natriumhydroxidlösung (6 N), wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Man erhält die Titelverbindung in Form des Oxalats durch Umkristallisation aus Ethanol (siehe die Stufe 2 des Beispiels 18). Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 72,23 7,12 7,32
    Gefunden: 72,26 7,10 7,34
  • BEISPIEL 32: N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-phenyl}-2-fluorbenzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 31, wo bei man in der Stufe 2 4-Fluorbenzoylchlorid durch 2-Fluorbenzoylchlorid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 72,23 7,12 7,32
    Gefunden: 72,01 7,03 7,28
  • BEISPIEL 33: N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-phenyl}-2,4-difluorbenzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 31, wobei man in der Stufe 2 4-Fluorbenzoylchlorid durch 2,4-Difluorbenzoylchlorid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 68,98 6,54 7,00
    Gefunden: 69,02 6,72 6,99
  • BEISPIEL 34: N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-phenyl}-4-trifluormethylbenzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 31, wobei man in der Stufe 2 4-Fluorbenzoylchlorid durch 4-Trifluormethylbenzoylchlorid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 66,65 6,29 6,48
    Gefunden: 66,64 6,39 6,51
  • BEISPIEL 35: N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-phenyl}-2-trifluormethylbenzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 31, wobei man in der Stufe 2 4-Fluorbenzoylchlorid durch 2-Trifluormethylbenzoylchlorid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 66,65 6,29 6,48
    Gefunden: 66,36 6,34 6,36
  • BEISPIEL 36: Oxalat von N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-phenyl}-4-methoxybenzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 31, wobei man in der Stufe 2 4-Fluorbenzoylchlorid durch 4-Methoxybenzoylchlorid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 64,45 6,66 5,78
    Gefunden: 64,57 6,65 5,78
  • BEISPIEL 37: N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-phenyl}-2-naphthamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 31, wobei man in der Stufe 2 4-Fluorbenzoylchlorid durch 2-Naphthoylchlorid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 78,23 7,29 6,76
    Gefunden: 78,36 7,26 6,81
  • BEISPIEL 38: Oxalat von N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-phenyl}-1-naphthamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 31, wobei man in der Stufe 2 4-Fluorbenzoylchlorid durch 1-Naphthoylchlorid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 69,03 6,39 5,55
    Gefunden: 68,57 6,33 5,68
  • BEISPIEL 39: N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-phenyl}-2-furancarboxamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 31, wobei man in der Stufe 2 4-Fluorbenzoylchlorid durch 2-Furoylchlorid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 71,16 7,39 7,90
    Gefunden: 70,90 7,44 7,87
  • BEISPIEL 40: N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-phenyl}-2-thiophencarboxamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 31, wobei man in der Stufe 2 4-Fluorbenzoylchlorid durch 2-Thenoylchlorid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N% S%
    Berechnet: 68,08 7,07 7,56 8,65
    Gefunden: 68,21 7,09 7,50 8,52
  • BEISPIEL 41: N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-phenyl}-isonicotinamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 31, wo bei man in der Stufe 2 4-Fluorbenzoylchlorid durch Isonicotinoylchlorid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 72,30 7,45 11,50
    Gefunden: 72,63 7,57 11,44
  • BEISPIEL 42: N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-phenyl}-benzo[b]thiophen-3-carboxamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 31, wobei man in der Stufe 2 4-Fluorbenzoylchlorid durch Benzo[b]thiophen-3-carbonylchlorid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N% S%
    Berechnet: 71,40 6,71 6,66 7,62
    Gefunden: 71,00 6,89 6,57 7,41
  • BEISPIEL 43: N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-phenyl}-2-phenylacetamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 31, wobei man in der Stufe 2 4-Fluorbenzoylchlorid durch Phenylacetylchlorid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 76,16 7,99 7,40
    Gefunden: 76,33 8,00 7,26
  • BEISPIEL 44: Oxalat von N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-phenyl}-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 31, wobei man in der Stufe 2 4-Fluorbenzoylchlorid durch (3,4-Dimethoxyphenyl)acetylchlorid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 63,62 6,86 5,30
    Gefunden: 63,32 6,72 5,22
  • BEISPIEL 45: N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-phenyl}-2-(2-thienyl)-acetamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 31, wobei man in der Stufe 2 4-Fluorbenzoylchlorid durch (2-Thienyl)-acetylchlorid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N% S%
    Berechnet: 68,72 7,34 7,28 8,34
    Gefunden: 68,57 7,45 7,20 8,92
  • BEISPIEL 46: Oxalat von N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxyj-phenyl}-2,2-diphenylacetamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 31, wobei man in der Stufe 2 4-Fluorbenzoylchlorid durch Diphenylacetylchlorid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 70,57 6,66 5,14
    Gefunden: 70,15 6,72 5,18
  • BEISPIEL 47: Oxalat von N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-phenyl}-3-phenylpropanamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 31, wobei man in der Stufe 2 4-Fluorbenzoylchlorid durch 3-Phenylpropanoylchlorid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 67,20 7,10 5,80
    Gefunden: 66,85 7,14 5,74
  • BEISPIEL 48: Oxalat von N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-phenyl}-2-methoxyacetamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 31, wobei man in der Stufe 2 4-Fluorbenzoylchlorid durch Methoxyacetylchlorid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 56,96 6,98 6,09
    Gefunden: 57,28 6,77 6,05
  • BEISPIEL 49: N'-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-phenyl}-N,N-dimethylharnstoff
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 31, wobei man in der Stufe 2 4-Fluorbenzoylchlorid durch Dimethylcarbamoylchlorid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 68,85 8,82 12,68
    Gefunden: 68,84 9,09 12,29
  • BEISPIEL 50: N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-phenyl}-morpholincarboxamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 31, wobei man in der Stufe 2 4-Fluorbenzoylchlorid durch Morpholincarbonylchlorid er setzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 67,53 8,37 11,25
    Gefunden: 67,67 8,67 11,41
  • BEISPIEL 51: 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-phenyl- benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch 4-Hydroxy-N-phenylbenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 75,79 7,74 7,69
    Gefunden: 75,46 7,82 7,60
  • BEISPIEL 52: 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-(4-fluorphenyl)-benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 72,23 7,12 7,32
    Gefunden: 71,85 7,23 7,31
  • BEISPIEL 53: 4-(3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-(1,3-benzodioxol-5-yl)-benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 70,57 6,91 6,86
    Gefunden: 70,46 7,06 7,08
  • BEISPIEL 54: 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-cyclo hexylbenzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-Cyclohexyl-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 74,56 9,25 7,56
    Gefunden: 74,11 9,30 7,36
  • BEISPIEL 55: Oxalat von 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-cyclohexylbenzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-Methyl-N-cyclohexyl-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 65,80 8,07 5,90
    Gefunden: 65,06 7,64 6,07
  • BEISPIEL 56: 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N,N-di- cyclohexylbenzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N,N-Dicyclohexyl-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 76,95 9,80 6,19
    Gefunden: 76,23 9,86 6,11
  • BEISPIEL 57: Oxalat von 2-[3-(4-Piperidinocarbonylphenoxy)-propyl]-octahydrocyclopenta[c]pyrrol
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch 4-Piperidinocarbonylphenol ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 61,09 7,18 5,70
    Gefunden: 61,05 7,33 5,60
  • BEISPIEL 58: Dioxalat von 1-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-benzoyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch 4-(3,4-Dihydro-1(2H)-chinolylcarbonyl)-phenol ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 63,33 6,40 5,72
    Gefunden: 63,47 6,61 5,16
  • BEISPIEL 59: Dioxalat von 2-[3-(4-[Piperidinopiperidinocarbonyl]-phenoxy)-propyl]-octahydrocyclopenta[c]pyrrol
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch 4-Piperidinopiperidinocarbonylphenol ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 57,82 6,98 6,32
    Gefunden: 57,51 7,17 6,27
  • BEISPIEL 60: Dioxalat von 2-(3-{4[(4-Methyl-1-piperazinyl)-carbonyl]-phenoxy}-propyl)-octahydrocyclopenta[c]pyrrol
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch 4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)-carbonyl)-Phenol ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 54,45 6,26 7,06
    Gefunden: 54,82 6,51 7,00
  • BEISPIEL 61: Dioxalat von 2-(3-{4-[(4-Benzyl-1-piperazinyl)-carbonyl]-phenoxy}-propyl)-octahydrocyclopenta[c]pyrrol
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch 4-[(4-Benzyl-1-piperazinyl)-carbonyl]-phenol ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 56,90 6,04 5,85
    Gefunden: 58,55 6,39 6,43
  • BEISPIEL 62: 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrro1-2(1H)-yl)-propoxy]-N-(1-benzylpiperidino)-benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-(1-Benzylpiperidino)-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 75,45 8,52 9,10
    Gefunden: 75,36 8,52 9,07
  • BEISPIEL 63: 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-(cyclopropylmethyl)-benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-(Cyclopropylmethyl)-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 73,65 8,83 8,18
    Gefunden: 72,99 8,92 8,80
  • BEISPIEL 64: 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-benzyl benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-Benzyl-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 76,16 7,99 7,40
    Gefunden: 76,20 8,06 7,41
  • BEISPIEL 65: Oxalat von 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-benzyl-N-methylbenzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-Benzyl-N-methyl-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 67,20 7,10 5,80
    Gefunden: 66,85 7,17 5,82
  • BEISPIEL 66: Oxalat von 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-benzyl-N-(4-methoxyphenyl)-benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-Benzyl-N-(4-methoxyphenyl)-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 68,97 6,66 4,87
    Gefunden: 68,18 6,50 4,86
  • BEISPIEL 67: 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-(4-methylbenzyl)-benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-(4-Methylbenzyl)-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 76,50 8,22 7,14
    Gefunden: 76,28 8,19 7,06
  • BEISPIEL 68: 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-(3-methylbenzyl)-benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-(3-Methylbenzyl)-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 76,50 8,22 7,14
    Gefunden: 76,01 8,31 6,96
  • BEISPIEL 69: 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-(2-methylbenzyl)-benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-(2-Methylbenzyl)-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 76,50 8,22 7,14
    Gefunden: 76,38 8,32 7,05
  • BEISPIEL 70: 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-(4-trifluormethylbenzyl)-benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-(4-Trifluormethylbenzyl)-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 67,25 6,55 6,27
    Gefunden: 67,24 6,47 6,23
  • BEISPIEL 71: Oxalat von 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-(3-trifluormethylbenzyl)-benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-(3-Trifluormethylbenzyl)-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 60,44 5,82 5,22
    Gefunden: 59,40 5,77 5,07
  • BEISPIEL 72: 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-(4-pyridylmethyl)-benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-(4-Pyridylmethyl)-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 72,79 7,70 11, 07
    Gefunden: 72,11 7,56 10,81
  • BEISPIEL 73: 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N- furfurylbenzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-Furfuryl-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 71,71 7,66 7,60
    Gefunden: 70,68 7,77 7,56
  • BEISPIEL 74: 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-[2-(2-thienyl)-ethyl]-benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-[2-(2-Thienylmethyl)-ethyl]-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N% S%
    Berechnet: 69,31 7,59 7,03 8,05
    Gefunden: 69,28 7,63 6,89 8,01
  • BEISPIEL 75: 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-(3,4-Dimethoxyphenethyl)-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 71,65 8,02 6,19
    Gefunden: 71,80 8,09 6,16
  • BEISPIEL 76: 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-(2-piperidinoethyl)-benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-(2-Piperidinoethyl)-4-hydroxybenzamid ersetzt.
    1H-NMR-Spektrum (DMSO D6): δ(ppm): 1,20-1,75 (m, 12H); 1,90 (Quint., 2H);
    2,15 (m, 2H); 2,30-2,50 (m, 8H); 2,60
    (m, 4H); 3,55 (Quad., 2H) 4,05 (t, 2H);
    7,00 (d, 2H); 7,80 (d, 2H); 8,20 (t, 1H).
  • BEISPIEL 77: 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy)-N-(2-morpholinoethyl)-benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-(2-Morpholinoethyl)-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 68,80 8,79 10,46
    Gefunden: 68,62 8,84 10,34
  • BEISPIEL 78: Dioxalat von 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-[3-(1H-imidazol-1-yl)-propyl]-benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)-propyl]-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 56,24 6,29 9,72
    Gefunden: 55,99 6,44 9,60
  • BEISPIEL 79: 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-(2-phenoxyethyl)-benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-(2-Phenoxyethyl)-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 73,50 7,89 6,86
    Gefunden: 72,76 7,82 6,85
  • BEISPIEL 80: Oxalat von 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-(2-methoxyethyl)-benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-(2-Methoxyethyl)-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 60,54 7,39 6,42
    Gefunden: 61,07 7,54 6,49
  • BEISPIEL 81: Oxalat von 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-[2-methoxy-1-(methoxymethyl)-ethyl]-benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-[2-Methoxy-1-(methoxymethyl)-ethyl]-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 59,99 7,55 5,83
    Gefunden: 59,54 7,44 5,60
  • BEISPIEL 82: 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-(tert.-butoxy)-benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-(tert.-Butoxy)-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 69,97 8,95 7,77
    Gefunden: 70,05 9,00 7,69
  • BEISPIEL 83: Oxalat von 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-(2-ethylbutyl)-benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-(2-Ethylbutyl)-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 64,91 8,28 6,06
    Gefunden: 64,93 8,38 6,00
  • BEISPIEL 84: 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-isopro pylbenzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-Isopropyl-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 72,69 9,15 8,48
    Gefunden: 73,10 9,36 8,54
  • BEISPIEL 85: Oxalat von 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-(tert.-butyl)-benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-(tert.-Butyl)-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 63,57 7,89 6,45
    Gefunden: 63,82 8,12 6,32
  • BEISPIEL 86: Oxalat von 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-propylbenzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-Propyl-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 62,84 7,67 6,66
    Gefunden: 63,24 8,09 6,58
  • BEISPIEL 87: Oxalat von 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N,N-dimethylbenzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N,N-Dimethyl-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 58,53 6,92 6,20
    Gefunden: 58,51 6,99 6,09
  • BEISPIEL 88: Oxalat von 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N,N-dipropylbenzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N,N-Dipropyl-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 64,91 8,28 6,06
    Gefunden: 64,73 8,39 5,94
  • BEISPIEL 89: Oxalat von 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-ethyl-N-methylbenzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-Ethyl-N-methyl-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 59,34 7,15 6,02
    Gefunden: 59,26 7,16 5,91
  • BEISPIEL 90: Oxalat von 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-propyl-N-methylbenzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-Propyl-N-methyl-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 63,57 7,89 6,45
    Gefunden: 63,62 8,11 6,38
  • BEISPIEL 91: Oxalat von 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-isopropyl-N-methylbenzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-Isopropyl-N-methyl-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 63,57 7,89 6,45
    Gefunden: 63,95 8,30 6,37
  • BEISPIEL 92: Oxalat von 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-N-(tert.-butyl)-N-methylbenzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-(tert.-Butyl)-N-methyl-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 64,26 8,09 6,25
    Gefunden: 63,81 8,10 6,20
  • BEISPIEL 93: 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy)-N-methyl benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-Methyl-4-hydroxybenzamid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 71,49 8,67 9,26
    Gefunden: 71,35 8,85 9,18
  • BEISPIEL 94: Oxalat von 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-propoxy]-3-brombenzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-Hydroxy-3-brombenzamid ersetzt.
    ESI+: [M+H]+ 367,1031 (Theorie: 367,1021)
  • BEISPIEL 95: Dioxalat von 2-{3-[4-(1H-Imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl}-octahydrocyclopenta[c]pyrrol
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch 4-(1H-Imidazol-1-yl)-phenol ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 55,68 5,88 8,40
    Gefunden: 55,81 5,57 8,51
  • BEISPIEL 96: Oxalat von 2-{3-[4-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)-phenoxy]-propyl}-octahydrocyclopenta[c]pyrrol
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch 4-(1H-1,2,4-Triazol-l-yl)-phenol ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 59,69 6,51 13,92
    Gefunden: 58,83 6,39 13,35
  • BEISPIEL 97: Oxalat von N-[4-(3-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl-propoxy)-phenyl]-N-(2-pyrimidyl)-amin
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch 4-(2-Pyrimidylamino)-phenol ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 59,92 6,37 12,42
    Gefunden: 59,43 6,47 11,67
  • BEISPIEL 98: Dioxalat von N-[4-(3-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl-propoxy)-phenyl]-2-chinolylamin
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch 4-(2-Chinolylamino)-phenol ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 61,37 5,86 7,40
    Gefunden: 61,49 6,02 7,32
  • BEISPIEL 99: N-[4-(3-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylpropoxy)-phenyl]-1-isochinolylamin
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch 4-(1-Isochinolylamino)-phenol ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 77,49 7,54 10,84
    Gefunden: 76,81 7,68 10,68
  • BEISPIEL 100: N-[4-(3-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylpropoxy)-phenyl]-9H-purin-6-ylamin
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch 4-(9H-Purin-6-ylamino)phenol ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 66,64 6,92 22,20
    Gefunden: 66,84 7,03 21,81
  • BEISPIEL 101: Oxalat von 4-(3-Octahydro-2(1H)-isochinolinylpropoxy)-bezo nitril
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 2 Octahydrocyclopenta[c]pyrrol durch Decahydroisochinolin ersetzt. Das Decahydroisochinolin wurde nach der Methode von Wiktop. B (J. Am.
  • Chem. Soc. (1948), 70, 2617) hergestellt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 64,93 7,27 7,21
    Gefunden: 63,93 7,03 7,01
  • BEISPIEL 102: Oxalat von 4-(3-Octahydro-2(1H)-isoindol-2-ylpropoxy)-benzo nitril
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 2 Octahydrocyclopenta[c]pyrrol durch Octahydroisoindol ersetzt. Das Octahydroisoindol wurde nach der Methode von Matsuki et al. (Chem. Pharm. Bull. (1994), 42(1), 9–18) hergestellt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 64,15 7,00 7,48
    Gefunden: 63,86 6,89 7,55
  • BEISPIEL 103: Oxalat von 4-(4-Octahydro-2(1H)-isochinolinylbutoxy)-benzo nitril
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 3, wobei man in der Stufe 2 Octahydrocyclopenta[c]pyrrol durch Decahydroisochinolin ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 63,98 7,29 6,66
    Gefunden: 64,54 7,25 6,73
  • BEISPIEL 104: 4-(3-Octahydro-2H-isoindol-2-ylpropoxy)-benzamid
  • Stufe 1: 4-(3-Octahydro-2H-isoindo(-2-ylpropoxy)-benzonitril
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 2 Octahydrocyclopenta[c]pyrrol durch Octahydroisoindol ersetzt.
  • Stufe 2: 4-(3-Octahydro-2H-isoindol-2-ylpropoxy)-benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man die Verbindung des Beispiels 18 durch die Verbindung der vorhergehenden Stufe ersetzt.
    ESI+: [M+H]+ 303,2072 (Theorie: 303,2073)
  • BEISPIEL 105: N-Methyl-4-(3-octahydro-2H-isoindol-2-ylpropoxy)-benzamid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N-Methyl-4-hydroxybenzamid und in der Stufe 2 Octahydrocyclopenta[c]pyrrol durch Octahydroisoindol ersetzt.
    ESI+: [M+H]+ 317,2240 (Theorie: 317,2229)
  • BEISPIEL 106: N,N-Dimethyl-4-(3-octahydro-2H-isoindol-2-ylpropoxy)-benz amid
  • Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1 4-Hydroxybenzonitril durch N,N-Dimethyl-4-hydroxybenzamid und in der Stufe 2 Octahydrocyclopenta[c]pyrrol durch Octahydroisoindol ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    C% H% N%
    Berechnet: 72,69 9,15 8,48
    Gefunden: 72,25 9,21 8,37
  • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN
  • BEISPIEL A: Dosierung von Nt-Methylhistamin bei NMRI-Mäusen
  • Diese Untersuchung erfolgt nach der Methode von Taylor et al. (Biochem. Pharm. (1992), 44, 1261–1267), um die ex vivo-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Antagonisten von zentralen histaminergischen Rezeptoren des Typs H3 zu bewerten. Diese Aktivität wird nach der oralen Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen durch Messen des zentralen Nt-Methylhistamin-Spiegels, dem Hauptstoffwechselprodukt von Histamin, nachgewiesen. Eine Erhöhung der Konzentration von Nt-Methylhistamin im Gehirn weist auf eine Steigerung des Hitamin-Turnovers durch Blockierung der zentralen histaminergischen Rezeptoren des Typs H3 hin.
  • Man behandelt NMRI-Mäuse (18–20 g) auf oralem Wege mit den erfindungsgemäßen Verbindungen oder lediglich dem Trägermaterial (20 ml/kg). Zwei Stunden nach der pharmakologischen Behandlung tötet man die Tiere, entnimmt die Gehirne friert sie in flüssigem Stickstoff ein, wiegt sie und homogenisiert sie bei 4°C in 0,1 N HClO4. Die Homogenisate werden zentrifugiert (15000 g, 17 Min., 4°C). Die überstehenden Flüssigkeiten werden gewonnen und in Aliquote aufgeteilt. Die Aliquote werden in flüssigem Stickstoff eingefroren und bis zur Analyse bei –80°C aufbewahrt.
  • Die Bestimmung des Nt-Methylhistamin-Spiegels im Gehirn wird durch Kapillarelektrophorese unter Detektion durch eine mit Laser induzierte Fluoreszenz durchgeführt (J. Chromatogr. A. (1996), 755, 99–115). Die Gewebegehalte an Nt-Methylhistamin sind in ng/g des frischen Gehirns angegeben. Der Vergleich der Nt-Methylhistamin-Spiegel im Gehirn zwischen den Tieren, die mit dem Trägermaterial behandelt worden sind (Kontrolle) und den mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelten Tieren (n = 5/Gruppe) erfolgt durch eine Varianzanalyse eines Faktors, der erforderlichenfalls von einer ergänzenden Analyse gefolgt wird (Dunnett-Test).
  • Die Ergebnisse zeigen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung dazu in der Lage sind, bei Dosierungen zwischen 3 und 10 mg/kg p. o. die endogenen Gehirnkonzentrationen von Nt-Methylhistamin um mehr als 50% zu erhöhen. Beispielsweise erhöhen die Verbindungen der Beispiele 4, 22 bzw. 93 bei Dosierungen von 3 mg/kg p. o. die endogenen Konzentrationen von Nt-Methylhistamin im Gehirn um 52%, 33% bzw. 90%, während die Verbindungen der Beispiele 1 und 22 bei einer Dosierung von 10 mg/kg p. o. die endogenen Konzentrationen von Nt-Methylhistamin im Gehirn um 92% bzw. 85% erhöhen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung starke Aktivatoren der zentralen histaminergischen Systeme sind, die auf oralem Wege wirksam sind und eine Wir kungsdauer von mindestens mehreren Stunden entfalten.
  • BEISPIEL B: Pharmazeutische Zubereitungen
  • Formulierung für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 100 mg:
    Verbindung von Beispiel 22 100 g
    Hydroxypropylcellulose 20 g
    Polyvinylpyrrolidon 20 g
    Getreidestärke 150 g
    Lactose 900 g
    Magnesiumstearat 30 g

Claims (36)

  1. Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00370001
    in der: • m und n, die gleich oder verschieden sind, eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 einschließlich bedeuten, wobei die Summe der beiden ganzen Zahlen 2 und 3 einschließlich beträgt, • p und q, die gleich oder verschieden sind, eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 einschließlich bedeuten, • Alk eine Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenkette bedeutet, • Y und Y', die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Mercapto-, Hydroxy-, Perhalogenakyl-, Nitro-, Amino- (die nichtsubstituiert oder durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert ist), Acyl-, Aminocarbonyl- (die gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert ist), Acylamino- (die gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituiert ist), Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Sulfo- oder Cyanogruppe bedeuten, • X ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder eine Gruppe -N(R)- bedeutet, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt, • W eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus Cyano (wenn X ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe -N(R)- darstellt), -N(R1)-Z1-R2 und -Z2-NR1R2, worin: – Z1 -C(O)-, -C(S)-, -C(NR4)-, *-C(O)-N(R3)-, *-C(S)-N(R3)-, *-C(NR4)-N(R3)-, *-C(O)-O-, *-C(S)-O-, -S(O)r- darstellt, worin r = 1 oder 2 und * den Bindungspunkt an N(R1) darstellt, – Z2 -C(O)-, -C(S)-, -C(NR4)-, -S(O)r- oder eine Bindung darstellt, – R1, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, gegebenenfalls substituierte Alkenyl-, gegebenenfalls substituierte Alkinyl-, Alkoxy-, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-, gegebenenfalls substituierte Aryl- oder gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe darstellen, – oder R1 und R2 oder R2 und R3 gemeinsam mit dem oder den sie tragenden Atomen eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl- oder gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe bilden, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Basen, mit der Maßgabe, dass: – der Begriff Alkyl für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette steht, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, – der Begriff Alkenyl für eine geradkettige oder verzweigte Gruppe steht, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Doppelbindungen enthält, – der Begriff Alkinyl für eine geradkettige oder verzweigte Gruppe steht, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Dreifachbindungen enthält, – der Begriff Alkoxy für eine Alkyl-oxygruppe steht, deren geradkettige oder verzweigte Alkylkette 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, – der Begriff gegebenenfalls substituiertes Aryloxy für eine Aryl-oxygruppe steht, deren Arylgruppe gegebenenfalls substituiert ist, – der Begriff Acyl für eine Gruppe RaC(O)- steht, worin Ra ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet, – der Begriff Perhalogenalkyl für eine geradkettige oder verzweigte kohlenstoffhaltige Kette steht, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome und 1 bis 7 Halogenatome enthält, – der Begriff Alkylen für einen geradkettigen oder verzweigten zweiwertigen Rest steht, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, – der Begriff Alkenylen für einen geradkettigen oder verzweigten zweiwertigen Rest steht, der 2 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Doppelbindungen enthält, – der Begriff Alkinylen für einen geradkettigen oder verzweigten zweiwertigen Rest steht, der 2 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Dreifachbindungen enthält, – der Begriff Aryl für eine Phenyl-, Naphthyl-, Indanyl-, Indenyl-, Dihydronaphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe steht, – der Begriff Heteroaryl für eine monocyclische oder bicyclische Gruppe steht, in der mindestens einer der Ringe aromatisch ist und die 5 bis 11 Kettenglieder und 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, – der Begriff Cycloalkyl für einen monocyclischen oder bicyclischen Kohlenwasserstoffrest steht, der 3 bis 11 Kohlenstoffatome aufweist und gegebenenfalls durch eine oder zwei Unsättigungen ungesättigt ist, – der Begriff Heterocycloalkyl eine gesättigte oder durch 1 oder 2 Unsättigungen ungesättigte mono- oder bicyclische Gruppe steht, die 4 bis 11 Kettenglieder enthält und 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweist, – der Begriff "gegebenenfalls substituiert" im Hinblick auf die Begriffe Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocycloalkyl entweder bedeutet, i) dass diese Gruppen durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Alkyl, Al koxy, Alkythio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Perhalogenoalkyl, Nitro, Amino (nichtsubsituiert oder durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert), Acyl, Aminocarbonyl (gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert), Acylamino (gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituiert), Alkoxycarbonyl, Carboxy, Sulfo und Cyano substituiert sein können oder ii) dass diese Gruppen durch eine Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl- oder Benzylgruppe substituiert sein können; mit der Maßgabe, dass die Aryl- oder Heteroarylgruppen zusätzlich durch eine oder zwei Oxogruppen am nichtaromatischen Rest von Gruppen substituiert sein können, die einen aromatischen und einen nichtaromatischen Teil aufweisen, und die Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylgruppen ihrerseits durch eine oder zwei Oxogruppen substituiert sein können, – der Begriff "gegebenenfalls substituiert" im Hinblick auf die Begriffe Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl bedeutet, dass diese Gruppen durch eine oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Amino, Acyl, Aminocarbonyl, Acylamino, Alkoxycarbonyl, Carboxy, Sulfo, Cyano, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl und gegebenenfalls substituiertes Aryloxy substituiert sein können.
  2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin q den Wert 1 besitzt, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Basen.
  3. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin n den Wert 1 besitzt, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Basen.
  4. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin m den Wert 1 besitzt, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Basen.
  5. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin m den Wert 2 besitzt, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder einer oder mehre ren pharmazeutisch annehmbaren Basen.
  6. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin p den Wert 1 besitzt, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Basen.
  7. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin p den Wert 2 besitzt, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Basen.
  8. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Basen.
  9. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin X eine Gruppe -N(R)- bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Basen.
  10. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin Y und Y' jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Basen.
  11. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worn Y ein Wasserstoffatom und Y' ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Mercapto-, Hydroxy-, Perhalogenalkyl-, Nitro-, Amino- (nichtsubstituiert oder durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert), Acyl-, Aminocarbonyl- (gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert), Acylamino- (gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituiert), Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Sulfo- oder Cyanogruppe bedeuten, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Basen.
  12. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin Alk eine Alkylenkette bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Basen.
  13. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin W in der Position 4 der Phenylgruppe steht, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Basen.
  14. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin W eine Cyanogruppe bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Basen.
  15. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin W eine Gruppe -N(R1)-Z1-R2 bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Basen.
  16. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin W eine Gruppe -Z2-NR1R2 bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Basen.
  17. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder 16, worin Z2 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus -C(O)-, -C(S)-, -C(NR4)- und -S(O)r, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Basen.
  18. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder 16, worin Z2 eine Bindung darstellt, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Basen.
  19. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder 15, worin Z1 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus -C(O)-, -C(S)-, *-C(O)-N(R3)-, *-C(S)-N(R3)-, *-C(O)-O und -S(O)2-, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Basen.
  20. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder 15 bis 19, worin R1, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe ausgewählt aus Cycloalkyl; Alkoxy; gegebenenfalls substituiertem Phenyl; Naphthyl; einer Heteroarylgruppe; und einer Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist – entweder durch eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, – oder durch eine Cycloalkylgruppe, – oder durch eine Heterocycloalkylgruppe, – oder durch eine Heteroarylgruppe, – oder durch eine oder zwei Alkoxygruppe – oder durch eine Phenyloxygruppe; deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Basen.
  21. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13, 15 bis 17 oder 19, worin W eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus -N(R1)-C(O)-NR2R3; -N(R1)-C(S)-NR2R3; -C(O)-NR1R2 und -C(S)-NR1R2; worin R1 und R2 oder R2 und R3 gemeinsam mit dem oder den sie tragenden Stickstoffatomen eine Heterocycloalkylgruppe oder eine Piperidinopiperidinylgruppe bilden, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Basen.
  22. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder 16 bis 18, worin W eine Gruppe -Z2-NR1R2 bedeutet, worin Z2 eine Bindung darstellt; R1 und R2 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom eine Heteroarylgruppe bilden oder R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und R2 eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeuten, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Basen.
  23. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13, 16, 17 oder 21, worin W eine Gruppe -C(O)-NR1R2 bedeutet, worin R1 und R2 gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom eine Gruppe bilden ausgewählt aus Piperazinyl, das gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Benzylgruppe substituiert ist; Piperidinyl, das gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Benzylgruppe substituiert ist; Morpholinyl; Azepanyl; Thiomorpholinyl; Octahydrocyclopentapyrrolyl; Dihydrochinolinyl; und Tetrahydrochinolinyl, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Basen.
  24. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13, 16, 17 oder 20, worin W eine Gruppe -C(O)-NR1R2 bedeutet, worin R1 und R2 unabhängig voneinander eine Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Basen.
  25. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13, 15, 19 oder 20, worin W eine Gruppe -N(R1)-C(O)-R2 bedeutet, worin R1 und R2 unabhängig voneinander eine Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Basen.
  26. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 14, nämlich 4-(3-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylpropoxy)-benzonitril, dessen Enantiomere, Diastereoisomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  27. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13, 16, 17, 20 oder 24, nämlich 4-(3-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylpropoxy)-benzamid, dessen Enantiomere, Diastereoisomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  28. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13, 16, 17, 20 oder 24, nämlich 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)propoxy]-N-methylbenzamid, dessen Enantiomere, Diastereoisomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  29. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13, 16, 17, 20 oder 24, nämlich 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)propoxy]-N,N-dimethylbenzamid, dessen Enantiomere, Diastereoisomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  30. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13, 15, 19, 20 oder 25, nämlich N-[4-(3-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylpropoxy)-phenyl]acetamid, dessen Enantiomere, Diastereoisomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  31. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet:
    Figure 00440001
    in der: Alk die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, Hal ein Halogenatom darstellt, X ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder eine Gruppe -N(p)- bedeutet, worin (p) ein Wasserstoffatom, eine klassische Schutzgruppe für das Stickstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt und W, Y und Y' die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (II) nach der eventuell durchgeführten Abspaltung der Schutzgruppe in basischem Medium mit einem Bicyclus der Formel (III) kondensiert wird:
    Figure 00440002
    in der: n, m, p und q die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen zur Bildung der Verbindung der Formel (I), • welche Verbindung der Formel (I) dann, wenn W eine Cyanogruppe darstellt, gegebenenfalls mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid umgesetzt wird, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b):
    Figure 00440003
    einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin Alk, n, m, p, q, X, Y und Y' die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (I) – gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode gereinigt werden können, – welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Stereoisomeren auftrennt, – welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Basen überführt, mit der Maßgabe, dass: – man in irgendeinem geeigneten Augenblick im Verlauf des oben beschriebenen Verfahrens die Carbonyl-, Thiocarbonyl-, Amino- oder Alkylaminogruppe(n) des Ausgangsmaterials (II) schützen kann und nach der Kondensation zum Zwecke der Synthese von den Schutzgruppen befreien kann und – man die Reaktionsteilnehmer (II) und (III) mit Hilfe an sich bekannter, in der Literatur beschriebener Verfahrensweisen herstellt.
  32. Pharmazeutische Zubereitung enthalten als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen.
  33. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 32, enthaltend mindestes einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 30 nützlich als Arzneimittel zur Behandlung von Erkenntnisdefiziten, die mit dem Altern des Gehirns und neurodegenerativen Erkrankungen verknüpft sind, sowie zur Behandlung von Gemütsstörungen, konvulsiven Krisen, des Hyperaktivitätssyndroms mit Aufmerksamkeitsdefiziten, Fettsucht und Schmerzen.
  34. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 32, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 30, nützlich als Arzneimittel zur Behandlung von kognitiven Defiziten, die mit der Alzheimerschen Krankheit, der Parkinsonschen Krankheit, der Pickschen Krankheit, der Korsakoff-Krankheit, frontalen und subkortikalen Demenzen vaskulären oder anderen Ursprungs geeignet sind.
  35. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 32, die mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 30 enthält, für die Herstellung von Arzneimitteln, die nützlich sind bei der Behandlung von kognitiven Defiziten, die mit dem Altern des Gehirns und neurodegenerativen Erkrankungen verknüpft sind, sowie zur Behandlung von Gemütsstörungen, konvulsiven Krisen, dem Hyperaktivitätssyndrom mit Aufmerksamkeitsdefiziten, der Fettsucht und von Schmerzen.
  36. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 32, die mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 30 enthält, für die Herstellung von Arzneimitteln, die nützlich sind bei der Behandlung von kognitiven Defiziten, die mit der Alzheimerschen Krankheit, der Parkinsonschen Krankheit, der Pickschen Krankheit der Korsakoff-Krankheit und frontalen und subkortikalen Demenzen vaskulären oder andersartigen Ursprungs verknüpft sind.
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