DE60300307T2

DE60300307T2 - Imidazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE60300307T2
Application number: DE60300307T
Authority: DE
Inventors: Sylvain Rault; Marina Kopp; Jean-Charles Lancelot; Stephane Lemaitre; Daniel-Henri Caignard; Jean-Guy Bizot-Espiard; Pierre Renard
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 2002-10-23
Filing date: 2003-10-22
Publication date: 2006-01-19
Anticipated expiration: 2023-10-23
Also published as: PL363022A1; EP1413579B1; NZ529084A; FR2846328A1; EA200301045A2; US20050143440A1; ATE288432T1; EP1413579A1; KR20040036590A; PT1413579E; AR041688A1; FR2846328B1; NO20034722D0; MA27013A1; AU2003257606A1; SG127755A1; DE60300307D1; US6875788B2; SG113482A1; EA006197B1

Description

Die Erfindung betrifft neue Imidazolinderivate, das Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Im Hinblick auf chemische Strukturen liefert die Literatur eine sehr große Vielzahl von Beispielen für Imidazolinderivate. Sie wurden insbesondere für ihre Anwendung in der Therapie beschrieben. Beispielsweise sind die Imidazolinderivate dafür bekannt, daß sie kardiotonische Wirkungen (GB 119/963), α-adrenergisch stimulierende Wirkungen (Eur. J. Med. Chem. 24(6) (1989), 619, J. Pharmacobio. Dyn. 9(4) (1986), 395), antidepressive und antiinflammatorische Wirkungen (US 3932-431), antihyperglykämische und antidiabetische Wirkungen ( EP 924209 , EP 1145717 , EP 288978 , JP 04178381 und WO 0238559) besitzen oder daß sie zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden können, die mit Imidazolin-Rezeptoren verknüpft sind ( EP 846688 ).
Die Anmelderin hat nunmehr neue Imdazolinderivate mit einer einzigartigen Cycloalkylimidazolin-Struktur gefunden, welche antidiabetische Wirkungen entfalten und frei sind von Nebenwirkungen aufgrund der Abwesenheit einer Inhibierung der Serotonin-Wiederaufnahme.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
in der:

• R¹ eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe bedeutet,
• R² eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe bedeutet,
• R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt,
• R⁴ und R⁵, die gleichartig oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe, eine Polyhalogenalkylgruppe oder eine Gruppe R¹⁰-C(X)-R¹¹-, R¹⁰-Y-C(X)-R¹¹-, R¹⁰-C(X)-Y-R¹¹-, R¹⁰-Y-R¹¹- oder R¹⁰-S(O)_n-R¹¹- bedeuten, worin:
– R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet,
– R¹¹ eine Bindung oder eine Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe bedeutet,
– X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe NR¹² darstellt, worin R¹² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet,
– Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Amino- oder Alkylamino-Gruppe bedeutet, und
– n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 und 2 einschließlich bedeutet,

– der Begriff "Alkyl" für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe steht, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält,
– der Begriff "Alkoxy" für eine Alkyloxygruppe steht, deren geradkettige oder verzweigte Alkylkette 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält,
– der Begriff "Alkylen" für eine geradkettige oder verzweigte, zweiwertige Kohlenwasserstoffkette steht, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält,
– der Begriff "Alkenylen" für eine geradkettige oder verzweigte, zweiwertige Kohlenwasserstoffkette steht, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Doppelbindungen enthält,
– der Begriff "Alkinylen" für eine geradkettige oder verzweigte, zweiwertige Kohlenwasserstoffkette steht, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Dreifachbindungen enthält,
– der Begriff "Polyhalogenalkyl" für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette steht, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome und 1 bis 7 Halogenatome enthält,
– der Begriff "Heteroaryl" für eine monocyclische oder bicyclische Gruppe mit 5 bis 11 Kettengliedern steht, bei der mindestens einer der Ringe aromatisch ist und die in dem Monocyclus oder dem Bicyclus 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält, und
– der Begriff "Cycloalkyl" für einen Kohlenwasserstoff-Monocyclus oder -Bicyclus steht, der 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls durch 1 oder 2 Unsättigungen ungesättigt ist,
– der Begriff "gegebenenfalls substituiert" in Bezug auf die Begriffe Cycloalky und Heteroaryl bedeutet, daß die betroffenen Gruppen nicht substituiert sind oder durch ein oder zwei gleichartige oder verschiedenartige Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogenatomen und Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Cyano-, Nitro-, (gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte) Amino-Gruppen und Gruppen -C(O)R_d, worin R_d eine Gruppe bedeutet ausge wählt aus Hydroxy, Alkoxy und Amino, mit der Maßgabe, daß die Heteroarylgruppe zusätzlich am nicht-aromatischen Teil des Heteroarylrestes durch eine Oxogruppe substituiert sein kann.

Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, etc...
Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, etc...
Ein vorteilhafter Gegenstand der Erfindung betrifft die Verbindungen, bei denen R⁴ und R⁵, die gleichartig oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder Alkylgruppen bedeuten.
Ein weiterer vorteilhafter Gegenstand betrifft die Verbindungen der Formel (I), worin R³ ein Wasserstoffatom darstellt.
Die erfindungsgemäß für die Gruppen R⁴ und/oder R⁵ bevorzugte Alkylgruppe ist die Methylgruppe.
Die erfindungsgemäß bevorzugten Gruppen R² sind die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppen, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituiert sind, und insbesondere die Cyclohexylgruppe.
Die erfindungsgemäß bevorzugten Heteroarylgruppen sind die aromatischen Gruppen mit 5 oder 6 Kettengliedern, wie die Furanyl-, Thienyl-, Pyrrolyl- oder Pyridylgruppen, und insbesondere die Thienylgruppe.
Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I), in der R¹ eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Kettengliedern bedeutet, R² eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe bedeutet, R³ ein Wasserstoffatom darstellt und R⁴ und R⁵, die gleichartig oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten.
Unter den erfindungsgemäß bevorzugten Verbindungen kann man insbesondere nennen 2-[Cyclohexyl(3-thienyl)methyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol und dessen Tautomeres 2-[Cyclohexyl(3-thienyl)methyl]-5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol, (4S)-2-[Cyclohexyl(3-thienyl)methyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol und dessen Tautomeres (4S)-2-[Cyclohexyl(3-thienyl)methyl]-5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol, und (4R)-2-[Cyclohexyl(3-thienyl)methyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol und dessen Tautomeres (4R)-2-[Cyclohexyl(3-thienyl)methyl]-5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol.
Die Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Aus gangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet:
in der R¹, R² und R³ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (II) man mit einem Diamin (III) kondensiert:
in der R⁴ und R⁵ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, so daß man in Gegenwart eines geeigneten Katalysators zu den Verbindungen der Formel (I) gelangt,

– welche gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode gereinigt werden können,
– welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Stereoisomeren auftrennt,
– welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt, mit der Maßgabe,
– daß zu einem gegebenen Zeitpunkt im Verlaufe des oben beschriebenen Verfahrens die Carbonyl-, Thiocarbonyl-, Amino-, Alkylaminogruppe(n) der Ausgangsprodukte (II) und (III) geschützt und nach der Kondensation für die Zwecke der Synthese wieder von ihren Schutzgruppen befreit werden können,
– daß die Reaktionsteilnehmer (II) und (III) mit Hilfe von in der Literatur beschriebenen bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden.

Die Verbindungen zeigen eine ausgezeichnete Wirkung im Hinblick auf die Verringerung des Glucosespiegels im Blut. Diese Eigenschaften rechtfertigen ihre Anwendung in der Therapie bei der Behandlung und/oder der Prophylaxe von Hyperglykämien, Dyslipidämien und insbesondere bei der Behandlung von nicht-insulinabhängigem Diabetes Typ II, der Fettsucht, der Glucoseunverträglichkeit und diabetischen Komplikationen, insbesondere im kardiovaskulären Bereich. Die Wirkung dieser Verbindungen ist weiterhin angezeigt für die Behandlung und/oder die Prophylaxe von anderen Erkrankungen einschließlich Diabetes Typ I, Hypertriglyceridämien, Stoffwechselsyndromen, Insulinresistenz, Dyslipidämien beim Diabetiker, Hyperlipidämien und Hypercholesterolämien.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen darüber hinaus eine sehr geringe Affinität für die Rezeptorstellen von Serotonin und sind im Gegensatz zu den Produkten des Standes der Technik wenig toxisch.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen enthalten.
Unter den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem, nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, etc....
Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Verabreichungsweg. Dieser kann oral, nasal, rektal oder parenteral sein. Ganz allgemein erstreckt sich die Einheitsdosierung von 0,1 bis 500 mg für eine Behandlung bei 1 bis 3 Gaben im Verlaufe von 24 Stunden.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken. Die Strukturen der beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe der üblichen spektroskopischen und spektrometrischen Methoden bestätigt.
Die verwendeten Ausgangsprodukte sind bekannte Produkte oder werden mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt.
Die Bezeichnung der nachfolgend in den Beispielen angegebenen Verbindungen erstreckt sich auch auf ihr Tautomeres, beispielsweise 2-[Cyclohexyl(3-thienyl)methyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol und dessen Tautomeres 2-[Cyclohexyl(3-thienyl)methyl]-5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol.
ALLGEMEINE HERSTELLUNGSMETHODE A: Synthese von Acetonitril-cycloalkyliden-Derivaten (HERSTELLUNGSBEISPIELE 1 bis 6):
Man gibt 0,1 Mol des Acetonitrilderivats zu einer Lösung von 0,1 Mol Natriumethylat in 50 ml Ethanol und gibt dann 0,1 Mol des Ketonderivats zu. Man erhitzt die Mischung während 4 Stunden auf 60°C, engt die erhaltene Lösung anschließend unter vermindertem Druck bis auf die Hälfte des Anfangsvolumens ein und gießt dann in 200 ml Wasser. Nach der Extraktion mit Ether wäscht man die Etherphasen mit Wasser trocknet sie über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Das in dieser Weise erhaltene Produkt wird ohne weitere zusätzliche Reinigung in der folgenden Stufe verwendet.
ALLGEMEINE HERSTELLUNGSMETHODE B: Reduktion der Stickstoffverbindungen (HERSTELLUNGSBEISPIELE 7 bis 12)
Man gibt zu einer Lösung von 0,05 Mol der Verbindungen der Herstellungsbeispiele 1–6 in 100 ml Ethanol 0,125 Mol Natriumborhydrid. Man erhitzt die Lösung während 24 Stunden zur Rückflußtemperatur des Ethanols, verdampft dann das Ethanol unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit 500 ml Wasser auf und extrahiert mit Ether. Man erhält das gewünschte Produkt nach dem Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat und dem Verdampfen des Ethers. Man verwendet das in dieser Weise erhaltene Produkt ohne weitere zusätzliche Reinigung in der nächsten Stufe.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 1: Cyclopentyliden(3-thienyl)acetonitril
Man erhält das erwartete Zwischenprodukt ausgehend von 3-Thienylacetonitril und Cyclopentanon, wie es in der allgemeinen Methode A beschrieben ist.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 2: Cyclohexyliden(2-thienyl)acetonitril
Man erhält das erwartete Zwischenprodukt ausgehend von 2-Thienylacetonitril und Cyclohexanon, wie es in der allgemeinen Methode A beschrieben ist.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 3: Cyclohexyliden(3-thienyl)acetonitril
Man erhält das erwartete Zwischenprodukt ausgehend von 3-Thienylacetonitril und Cyclohexanon, wie es in der allgemeinen Methode A beschrieben ist.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 4: (4-Methylcyclohexyliden)(3-thienyl)acetonitril
Man erhält das erwartete Zwischenprodukt ausgehend von 3-Thienylacetonitril und 4-Methylcyclohexanon, wie es in der allgemeinen Methode A beschrieben ist.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 5: Cycloheptyliden(3-thienyl)acetonitril
Man erhält das erwartete Zwischenprodukt ausgehend von 3-Thienylacetonitril und Cycloheptanon, wie es in der allgemeinen Methode A beschrieben ist.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 6: Cyclohexyliden(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)acetonitril
Man erhält das erwartete Zwischenprodukt ausgehend von (1-Methyl-1H-pyrrol-3-yl)acetonitril und Cyclohexanon, wie es in der allgemeinen Methode A beschrieben ist.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 7: Cyclopentyl(3-thienyl)acetonitril
Man erhält das erwartete Zwischenprodukt ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1, wie es in der allgemeinen Methode B beschrieben ist.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 8: Cyclohexyl(2-thienyl)acetonitril
Man erhält das erwartete Zwischenprodukt ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2, wie es in der allgemeinen Methode B beschrieben ist.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 9: Cyclohexyl(3-thienyl)acetonitril
Man erhält das erwartete Zwischenprodukt ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 3, wie es in der allgemeinen Methode B beschrieben ist.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 10: (4-Methylcyclohexyl)(3-thienyl)acetonitril
Man erhält das erwartete Zwischenprodukt ausgehend von der Verbin dung des Herstellungsbeispiels 4, wie es in der allgemeinen Methode B beschrieben ist.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 11: Cycloheptyl(3-thienyl)acetonitril
Man erhält das erwartete Zwischenprodukt ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 5, wie es in der allgemeinen Methode B beschrieben ist.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 12: Cyclohexyl(1-methyl-1H-pprrol-2-yl)acetonitril
Man erhält das erwartete Zwischenprodukt ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 6, wie es in der allgemeinen Methode B beschrieben ist.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 13: Cyclohexyl(pyridin-2-yl)acetonitril
Man gibt 0,1 Mol 2-Pyridylacetonitril in 10 ml Benzol zu einer Suspension von 0,011 Mol Natriumamid in 15 ml wasserfreiem Benzol. Man erhitzt das Reaktionsmedium während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, läßt anschließend auf Raumtemperatur abkühlen, so daß man dann 0,1 Mol Bromcyclohexan tropfenweise zugeben kann, wonach man die Lösung erneut während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt.
Man kühlt die Mischung ab, gibt 50 ml Wasser zur Entfernung des überschüssigen Natriumamids zu, extrahiert die organische Phase, trocknet sie über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck.
ALLGEMEINE HERSTELLUNGSMETHODE C: Synthese der Verbindungen der BEISPIELE 1 bis 12:
Man löst 0,02 Mol der Verbindungen der Herstellungsbeispiele 7 bis 13 in 25 ml des ausgewählten Diaminderivats und gibt eine katalytische Menge Phosphorpentasulfid (0,5 g, 0,001 Mol) zu. Man erhitzt die Mischung während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß, gießt dann die Lösung in 50 ml Wasser und extrahiert mit 2-mal 50 ml Dichlormethan. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels kristallisiert man das Produkt aus einer minimalen Menge Acetonitril um.
BEISPIEL 1: 2-[Cyclopentyl(3-thienyl)methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol
Man erhält die Titelverbindung ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 7 und von 1,2-Ethandiamin, nach der allgemeinen Methode C.
Schmelzpunkt: 157°C.
BEISPIEL 2: 2-[Cyclohexyl(2-thienyl)methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol
Man erhält die Titelverbindung ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 8 und von 1,2-Ethandiamin, nach der allgemeinen Methode C.
Schmelzpunkt: 155°C.
BEISPIEL 3: 2-[Cyclohexyl(3-thienyl)methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol
Man erhält die Titelverbindung ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 9 und von 1,2-Ethandiamin, nach der allgemeinen Methode C.
Schmelzpunkt: 182°C.
BEISPIEL 4: 2-[Cyclohexyl(3-thienyl)methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Enantiomeres 1
Durch Trennen der in Beispiel 3 beschriebenen Verbindung mittels chiraler Chromatographie isoliert man eines der Enantiomeren.
BEISPIEL 5: 2-[Cyclohexyl(3-thienyl)methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, Enantiomeres 2
Durch Trennen der in Beispiel 3 beschriebenen Verbindung mittels chiraler Chromatographie isoliert man das andere Enantiomere.
BEISPIEL 6: 2-[Cyclohexyl(3-thienyl)methyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol
Man erhält die Titelverbindung ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 9 und von 1,2-Propandiamin, nach der allgemeinen Methode C.
Schmelzpunkt: 155°C
BEISPIEL 7: 2-[Cyclohexyl(3-thienyl)methyl]-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol
Man erhält die Titelverbindung ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 9 und von 2-Methyl-1,2-propandiamin, nach der allgemeinen Methode C.
Schmelzpunkt: 162°C
BEISPIEL 8: 2-[(4-Methylcyclohexyl(3-thienyl)methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol
Man erhält die Titelverbindung ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 10 und von 1,2-Ethandiamin, nach der allgemeinen Methode C.
Schmelzpunkt: 168°C
BEISPIEL 9: 2-[Cyclohexyl(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol
Man erhält die Titelverbindung ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 12 und von 1,2-Ethandiamin, nach der allgemeinen Methode C.
Schmelzpunkt: 120°C
BEISPIEL 10: 2-[Cyclohexyl(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)methyl]pyridin
Man erhält die Titelverbindung ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 13 und von 1,2-Ethandiamin, nach der allgemeinen Methode C.
Schmelzpunkt: 116°C
BEISPIEL 11: 2-[Cycloheptyl(3-thienyl)methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol
Man erhält die Titelverbindung ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 11 und von 1,2-Ethandiamin, nach der allgemeinen Methode C.
Schmelzpunkt: 155°C
BEISPIEL 12: 2-[Cycloheptyl(3-thienyl]methyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol
Man erhält die Titelverbindung ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 11 und von 1,2-Propandiamin, nach der allgemeinen Methode C.
Schmelzpunkt: 125°C
BEISPIEL 13: (4S)-2-(Cyclohexyl(3-thienyl)methyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol
Man erhält die Titelverbindung ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 9 und von (2S)-1,2-Propandiamin, nach der allgemeinen Methode C.
Schmelzpunkt: 153°C
BEISPIEL 14: (4R)-2-[Cyclohexyl(3-thienyl)methyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol
Man erhält die Titelverbindung ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 9 und von (2R)-1,2-Propandiamin, nach der allgemeinen Methode C.
Schmelzpunkt: 154°C
PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG
BEISPIEL A: Hypoglykämische Wirkung
Die hypoglykämische Wirkung der erfindungsgemäßen Derivate wurde an männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von etwa 250 g und einem Alter von drei Monaten untersucht. Man verursacht einen experimentellen Diabetes durch intravenöse Injektion einer geringen Dosis Streptozotocin (35 mg/kg i.v.) in Lösung in einem Citratpuffer unter Betäubung mit Ketan-Hydrochlorid. Man bezeichnet diese Ratten als "STZ" und sind gekennzeichnet durch eine schwache Grund-Hyperglykämie, eine deutliche Glucoseunverträglichkeit und eine klare Veränderung der Insulinsekretion.
Die Homöostasie wurde mit Hilfe eines Glucose-Verträglichkeitstests bewertet, welcher zwei Wochen nach der Injektion von Streptozotocin durchgeführt wurde.
Schließlich wurde die hypoglykämische Wirkung an "Zucker"-Ratten bewertet. Die "Zucker fatty"-Ratten fa/fa ergeben sich als Folge einer spontanen Mutation des Stammes 13 M (Zucker & Zucker, 1961) und sind genetisch insulinresistent und fettsüchtig.
Ihre Fettsucht ist ab einem Alter von vier Wochen zu beobachten und ist begleitet von einer Insulinresistenz, einer Hyperinsulinämie und einer Hyperlipidämie. Dieses Modell dient der Vorhersage von diabetischen Zuständen, welche durch Stoffwechselstörungen sowie mit der Fettsucht verknüpft sind.
Die Homöostasie wurde ebenfalls mit Hilfe eines Glucose-Verträglichkeitstests be wertet.
Untersuchung der Glucose-Verträglichkeit bei oraler Verabreichung (OGTT)
Man verabreicht die Glucose per os (2 g/kg) an wache Ratten. Vor und 10, 20, 30, 40, 60, 90 und 120 Minuten nach der Verabreichung der Glucose entnimmt man Blutproben.
Das zu untersuchende Produkt wird per os 1 Stunde vor dem OGTT verabreicht, während die Kontrolltiere lediglich das Lösungsmittel erhalten (Gummi arabicum).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verringern die Glykämie in sehr signifikanter Weise.
Beispielsweise verringern 10 mg/kg der Verbindung des Beispiels 6 die Glykämie bei nicht-diabetischen Wistar-Ratten, Wistar-Ratten STZ bzw. Zucker-Ratten um 13%, 18% bzw. 14%.
BEISPIEL B: Hypolipämische Wirkung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in vivo an fettsüchtigen Mäusen ob/ob untersucht, was als mit der Fettsucht verknüpftes Insulinresistenz-Modell verwendet wird. Beispielsweise verringert die Verbindung des Beispiels 6 (nach einer chronischen Verabreichung auf oralem Wege in einer Dosis von 30 mg/kg/Tag während 4 Tagen) die Triglyceride in signifikanter Weise um 32% (mit der Verbindung des Beispiels 6 behandelte Tiere im Vergleich zu den unbehandelten Tieren).
Bei diesem Modell haben sich die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls als stark hypolipämisch erwiesen.
BEISPIEL C: Bestimmung der Affinität für die Stellen der Wiederaufnahme von Serotonin bei der Ratte
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch kompetitive Untersuchungen mit [³H]-Paroxetin untersucht. Die Membranen werden ausgehend von dem frontalen Kortex von Ratten präpariert und werden dreifach mit 0,25 nM [³H]-Paroxetin und dem kalten Liganden in einem Endvolumen von 0,4 ml während 2 Stunden bei 25°C inkubiert. Der Inkubationspuffer enthält 50 mM TRIS-HCl (pH 7,4), 120 mM NaCl und 5 mM KCl. Die nicht-spezifische Bindung wird mit 10 μM Citalopram bestimmt. Am Ende der Inkubation filtriert man das Medium durch Filter und wäscht dreimal mit 5 ml gekühltem Puffer. Die auf dem Filter zurückgehaltene Radioaktivität wird durch Flüssigszintillationszählung bestimmt. Die Bindungsisothermen werden durch nicht-lineare Regression zur Bestimmung der IC₅₀-Werte analysiert.
Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringere Affinität besitzen für die Stellen der Wiederaufnahme von Serotonin als die Verbindungen des Standes der Technik und daß sie demzufolge eine Verringerung der zentralen Toxizität zeigen, was durch den Irwin-Test (siehe Beispiel D) bestätigt wird.
Beispielsweise zeigt die Verbindung des Beispiels 3 einen IC₅₀-Wert von 2·10^–6 M, der besser ist als der der Verbindung des Standes der Technik ( EP 846688 ): 2-[Cyclohexyl(phenyl)methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol (1,5·10^–7 M).
BEISPIEL D: Untersuchung der akuten Toxizität – Irwin-Test
Man behandelt drei Ratten pro Dosis per os mit einer der erfindungsgemäßen Verbindungen (dispergiert in 0,5% Carboxymethylcellulose in destilliertem Wasser) und behandelt sie in regelmäßigen Intervallen nach 24 Stunden. Man zeichnet die Anwesenheit oder Abwesenheit der folgenden Symptome auf: Mortalität, Sedierung, Reizung, Aggressivität, Schwanzform, Krämpfe, Schmerzen, Zittern, Exophthalmie, Speichelbildung, Piloarrektion, Defäkation, Angst, etc. unter Anwendung der von Irwin beschriebenen Kriterien (Psychopharmacologia, 13 (1968), 222). Dies ermöglicht eine Bewertung der Toxizität und der Wirkung auf das Verhalten.
Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen anhand ihres therapeutischen Index (Verhältnis der minimalen wirksamen Dosis zu der Dosis, bei der Zeichen im Bereich des Zentralnervensystems auftreten) weniger toxisch sind als die Verbindungen des Standes der Technik.
BEISPIEL E: Pharmazeutische Zubereitung
Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg:

Verbindung von Beispiels 6 10 g

Hydroxypropylcellulose 2 g

Getreidestärke 10 g

Lactose 100 g

Magnesiumstearat 3 g

Talkum 3 g

Claims

Verbindungen der Formel (I):
in der: • R¹ eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe bedeutet, • R² eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe bedeutet, • R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt, • R⁴ und R⁵, die gleichartig oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe, eine Polyhalogenalkylgruppe oder eine Gruppe R¹⁰-C(X)-R¹¹-, R¹⁰-Y-C(X)-R¹¹-, R¹⁰-C(X)-Y-R¹¹-, R¹⁰-Y-R¹¹- oder R¹⁰-S(O)_n-R¹¹- bedeuten, worin: – R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet, – R¹¹ eine Bindung oder eine Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe bedeutet, – X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe NR¹² darstellt, worin R¹² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet, – Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Amino- oder Alkylamino-Gruppe bedeutet, und – n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 und 2 einschließlich bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere, Tautomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, wobei es sich versteht, daß: – der Begriff "Alkyl" für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe steht, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, – der Begriff "Alkoxy" für eine Alkyl-oxygruppe steht, deren geradkettige oder verzweigte Alkylkette 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, – der Begriff "Alkylen" für eine geradkettige oder verzweigte, zweiwertige Kohlenwasserstoffkette steht, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, – der Begriff "Alkenylen" für eine geradkettige oder verzweigte, zweiwertige Kohlenwasserstoffkette steht, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Doppelbindungen enthält, – der Begriff "Alkinylen" für eine geradkettige oder verzweigte, zweiwertige Kohlen wasserstoffkette steht, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Dreifachbindungen enthält, – der Begriff "Polyhalogenalkyl" für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette steht, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome und 1 bis 7 Halogenatome enthält, – der Begriff "Heteroaryl" für eine monocyclische oder bicyclische Gruppe mit 5 bis 11 Kettengliedern steht, bei der mindestens einer der Ringe aromatisch ist und die in dem Monocyclus oder dem Bicyclus 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält, und – der Begriff "Cycloalkyl" für einen Kohlenwasserstoff-Monocyclus oder -Bicyclus steht, der 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls durch 1 oder 2 Unsättigungen ungesättigt ist, – der Begriff "gegebenenfalls substituiert" in Bezug auf die Begriffe Cycloalky und Heteroaryl bedeutet, daß die betroffenen Gruppen nicht substituiert sind oder durch ein oder zwei gleichartige oder verschiedenartige Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogenatomen und Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Cyano-, Nitro-, (gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte) Amino-Gruppen und Gruppen -C(O)R_d, worin R_d eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy und Amino, mit der Maßgabe, daß die Heteroarylgruppe zusätzlich am nicht-aromatischen Teil des Heteroarylrestes durch eine Oxogruppe substituiert sein kann.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R⁴ und R⁵, die gleichartig oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten, deren Enantiomere, Diastereoisomere, Tautomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere, Tautomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R¹ eine Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Kettengliedern bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere, Tautomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R² eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-Gruppe bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere, Tautomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base. deren Enantiomere,
Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R¹ eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Kettengliedern bedeutet, R² eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-Gruppe bedeutet, R³ ein Wasserstoffatom darstellt und R⁴ und R⁵, die gleichartig oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten, deren Enantiomere, Diastereoisomere, Tautomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1, 2, 5 oder 6, worin die Alkylgruppe eine Methylgruppe bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere, Tautomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, nämlich 2-[Cyclohexyl(3-thienyl)methyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol, deren Enantiomere, Diastereoisomere, Tautomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, nämlich (4S)-2-[Cyclohexyl(3-thienyl)methyl)-4-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol, deren Enantiomere, Diastereoisomere, Tautomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, nämlich (4R)-2-[Cyclohexyl(3-thienyl)methyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol, deren Enantiomere, Diastereoisomere, Tautomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet:
in der R¹, R² und R³ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (II) man mit einem Diamin (III) kondensiert:
in der R⁴ und R⁵ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, so daß man in Gegenwart eines geeigneten Katalysators zu den Verbindungen der Formel (I) gelangt, – welche gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode gereinigt werden können, – welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Stereoisomeren auftrennt, – welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt, mit der Maßgabe, – daß zu einem gegebenen Zeitpunkt im Verlaufe des oben beschriebenen Verfahrens die Carbonyl-, Thiocarbonyl-, Amino-, Alkylaminogruppe(n) der Ausgangsprodukte (II) und (III) geschützt und nach der Kondensation für die Zwecke der Synthese wieder von ihren Schutzgruppen befreit werden können, – daß die Reaktionsteilnehmer (II) und (III) mit Hilfe von in der Literatur beschriebenen bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden.
Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 12 enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 10, für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von nicht-insulinabhängigem Diabetes Typ II, der Fettsucht, Diabetes Typ I, Hyperlipidämie, Hypercholesterolämie und dadurch verursachten kardiovaskulären Komplikationen.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 12 enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 10, für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes Typ I und II und dadurch verursachten kardiovaskulären Komplikationen.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 12 enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 10, für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes Typ I und II.