JP2004143167A - 新規なイミダゾリン化合物、それらの製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規なイミダゾリン化合物、それらの製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物 Download PDF

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ロールト，シルヴァン
Marina Kopp
コップ，マリーナ
Jean-Charles Lancelot
ランスロ，ジャン−シャルル
Stephane Lemaitre
ルメートル，ステファーヌ
Daniel Henri Caignard
カニャール，ダニエル−アンリ
Espiard Jean Guy Bizot
ビゾ−エスピアール，ジャン−ギ
Pierre Renard
レナール，ピエール
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Abstract

【課題】　セロトニン再取込みを阻害しないために副作用を示さずに抗糖尿病特性を有する化合物を提供する。
【解決手段】　式（Ｉ）：
【化７】
Figure 2004143167

（式中、Ｒ1は、場合により置換されたヘテロアリール基；Ｒ2は、場合により置換されたシクロアルキル基；Ｒ3は、水素原子など；Ｒ4およびＲ5は、水素原子などを表す）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、および互変異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【選択図】　　　なし

Description

　本発明は、新規なイミダゾリン化合物、それらの製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
〔背景技術〕
　化学構造に関する限りでは、イミダゾリン化合物の多数の例が、文献に示されている。それらはとりわけ、治療的使用のために記載されている。イミダゾリン化合物は、例えば、強心性（特許文献１参照）、α−アドレナリン刺激性（非特許文献１および２参照）、抗うつ性および抗炎症性（特許文献２参照）、抗高血糖性および抗糖尿病性（特許文献３、４、５、６および７参照）を有すること、またはイミダゾリンレセプタに関連する病理を処置することができること（特許文献８参照）が、公知である。
GB119/963 US3932-431 EP924209 EP1145717 EP288978 JP04178381 WO0238559 EP846688 Eur. J. Med. Chem., 1989, 24(6), 619 J. Pharmacobio. Dyn., 1986, 9(4), 395 Psychopharmacologia, 1968, 13, 222
〔発明の開示〕
〔発明が解決しようとする課題〕
　本願出願人は、新規なシクロアルキルイミダゾリン構造を有する新規なイミダゾリン化合物が、セロトニン再取込みを阻害しないために副作用を示さずに抗糖尿病特性を有することを発見した。
〔課題を解決するための手段〕
　本発明は、特に式（Ｉ）：
Figure 2004143167
（式中、
　Ｒ1は、場合により置換されたヘテロアリール基を表し、
　Ｒ2は、場合により置換されたシクロアルキル基を表し、
　Ｒ3は、水素原子またはアルキル基を表し、
　Ｒ4およびＲ5は、同一または異なってもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、ポリハロアルキル、Ｒ10−Ｃ（Ｘ）−Ｒ11−、Ｒ10−Ｙ−Ｃ（Ｘ）−Ｒ11−、Ｒ10−Ｃ（Ｘ）−Ｙ−Ｒ11−、Ｒ10−Ｙ−Ｒ11−、もしくはＲ10−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ11−基を表し、この場合、
　Ｒ10は、水素原子またはアルキル基を表し、
　Ｒ11は、結合、またはアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン基を表し、
　Ｘは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ12基を表し、この場合、Ｒ12は、水素原子またはアルキル基を表し、
　Ｙは、酸素原子、硫黄原子、またはアミノもしくはアルキルアミノ基を表し、
　ｎは、１〜２の整数を表す。
　ここで、
　用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味し、
　用語「アルコキシ」は、アルキル鎖が直鎖または分枝鎖でもよく、１〜６個の炭素原子を有するアルキル−オキシ基を意味し、
　用語「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の２価炭化水素鎖を意味し、
　用語「アルケニレン」は、１〜６個の炭素原子および１〜３個の２重結合を有する直鎖または分枝鎖の２価炭化水素鎖を意味し、
　用語「アルキニレン」は、１〜６個の炭素原子および１〜３個の３重結合を有する直鎖または分枝鎖の２価炭化水素鎖を意味し、
　用語「ポリハロアルキル」は、１〜３個の炭素原子および１〜７個のハロゲン原子を有する直鎖または分枝鎖の炭素鎖を意味し、
　用語「ヘテロアリール」は、５〜１１個の環員を有する単環式または２環式基を意味し、その環の少なくとも１個は、芳香族性で、その単環または２環の中に窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子を１、２、または３個有しており、
　用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を有し、場合により１または２個の不飽和結合によって不飽和になっている炭化水素の単環または２環を意味し、
　用語シクロアルキルおよびヘテロアリールに関連する表現「場合により置換された」は、該当する基が非置換、あるいはハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（場合により１または２個のアルキル基で置換されている）、および−Ｃ（Ｏ）Ｒd基（式中、Ｒdは、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアミノから選択される基を表す）から選択される１または２個の同一または異なる置換基によって置換されていることを意味し、そのヘテロアリール基は、そのヘテロアリールの非芳香族部分がオキソ基によって更に置換されていてもよい、と理解される）で表される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、および互変異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩に関する。
〔発明を実施するための最良の形態〕
　薬学的に許容され得る酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、およびショウノウ酸などが挙げられるが、これらはいずれかの限定を意味するものではない。
　薬学的に許容され得る塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミンなどが挙げられるが、これらはいずれかの限定を意味するものではない。
　本発明の有利な態様は、Ｒ4およびＲ5が、同一または異なってもよく、それぞれ、水素原子またはアルキル基を表す化合物に関する。
　別の有利な態様は、Ｒ3が、水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
　本発明の好ましいアルキル基（特に、基Ｒ4および／またはＲ5について）は、メチル基である。
　本発明の好ましいＲ2基は、場合によりアルキル基で置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル基であり、特にシクロヘキシル基である。
　本発明の好ましいヘテロアリール基は、フリル、チエニル、ピロリル、およびピリジルなど５または６個の環員を有する場合により置換されたヘテロアリール基であり、特にチエニルである。
　本発明の特に有利な態様は、Ｒ1が、５または６個の環員を有する、場合により置換されたヘテロアリール基を表し、Ｒ2が、場合によりアルキル基で置換されたシクロヘキシルまたはシクロヘプチル基を表し、Ｒ3が、水素原子を表し、Ｒ4およびＲ5が、同一または異なってもよく、それぞれ、水素原子またはアルキル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
　本発明の好ましい化合物としては、特に：２−［シクロヘキシル（３−チエニル）メチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールおよびその互変異性体２−［シクロヘキシル（３−チエニル）メチル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、（４Ｓ）−２−［シクロヘキシル（３−チエニル）メチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールおよびその互変異性体（４Ｓ）−２−［シクロヘキシル（３−チエニル）メチル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、（４Ｒ）−２−［シクロヘキシル（３−チエニル）メチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールおよびその互変異性体（４Ｒ）−２−［シクロヘキシル（３−チエニル）メチル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールが挙げられる。
　本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
Figure 2004143167
（式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、式（Ｉ）と同義である）で示される化合物を、出発物質として用い、式（II）の化合物を、ジアミン（III）：
Figure 2004143167
（式中、Ｒ4およびＲ5は、式（Ｉ）と同義である）と縮合して、適当な触媒の存在下で式（Ｉ）の化合物を得、これを
　場合により従来の精製技術に従って精製し、
　所望なら従来の分離技術に従って立体異性体に分離し、
　所望なら薬学的に許容され得る酸または塩基との付加塩に転化することを特徴とする方法に関するが、
　ここで、
　上記方法の過程の適切ないずれかの時期に、出発試薬（II）および（III）のカルボニル、チオカルボニル、アミノ、またはアルキルアミノ基を、保護し、その後縮合した後に合成のために脱保護してもよく、
　試薬（II）および（III）は、文献に記載された公知の手順に従って製造される、と理解される。
〔発明の効果〕
　本発明化合物は、とりわけ血中グルコース濃度の低下に優れた活性を呈する。それらの特性によって、高血糖、異脂肪血症の治療および／または予防、特に非インシュリン依存性II型糖尿病、肥満、グルコース不耐症、および糖尿病合併症の、特に心臓血管系と関連しての処置において治療的に使用することができる。該化合物の活性は、同様にＩ型糖尿病、高トリグリセリド血症、代謝症候群、インシュリン抵抗性、糖尿病での異脂肪血症、高脂血症、および高コレステロール血症など他の疾患の治療および／または予防に薦められる。
　その上、本発明の化合物は、先行技術の化合物とは異なりセロトニンレセプタ部位に対し非常に弱い親和力を有し、低毒性である。
　本発明は、有効成分として式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を、単独、または１種以上の薬学的に許容され得る不活性で非毒性の賦形剤もしくは担体と共に含む医薬組成物にも関する。
　本発明による医薬組成物としては、特に経口、非経口、または経鼻投与に適したもの、錠剤、糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤などが挙げられる。
　有用な用量は、患者の年齢および体重、障害の性質および重症度、ならびに投与経路（経口、経鼻、経直腸、または非経口であってもよい）に応じて様々である。一般に単位用量は、０．１〜５００ｍｇを２４時間当たり１〜３回投与という範囲である。
　以下の実施例は、本発明を例示しており限定するものではない。記載された化合物の構造を、通例の分光技術および分光光度技術によって確認した。
　用いた出発物質は、公知の製品であるか、または公知の手順に従って調製した生成物である。
　以下の実施例の化合物名には、それらの互変異性体も含まれ、例えば２−［シクロヘキシル（３−チエニル）メチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールとその互変異性体２−［シクロヘキシル（３−チエニル）メチル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールも含まれる。
一般的プロトコールＡ：シクロアルキリデンアセトニトリル化合物の合成（調製例１〜６）
　アセトニトリル化合物０．１molを、エタノール５０ｍｌ中のナトリウムエタノラート０．１molの溶液に添加し、その後ケトン化合物０．１molを添加した。その混合物を６０℃で４時間加熱して、得られた溶液をその後、減圧下で初期容量の半量に濃縮し、続いて水２００ｍｌに注入した。エーテルでの抽出の後、エーテル分画を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。そうして得られた生成物を、更に精製することなく以下の工程に用いた。
一般的プロトコールＢ：窒素含有化合物の還元（調製例７〜１２）
　水素化ホウ素ナトリウム０．１２５molを、エタノール１００ｍｌ中の調製例１〜６の化合物０．０５molの溶液に添加した。その溶液を２４時間、エタノールを還流しながら加熱し、エタノールを減圧下で蒸発させた。残渣を水５００ｍｌ中に取出し、エーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、エーテルで蒸発させた後、所望の生成物を得た。そうして得られた生成物を、更に精製することなく以下の工程に用いた。
調製例１：シクロペンチリデン（３−チエニル）アセトニトリル
　３−チエニルアセトニトリルおよびシクロペンタノンから出発して、一般的プロトコールＡに記載の方法により目的中間体を得た。
調製例２：シクロヘキシリデン（２−チエニル）アセトニトリル
　２−チエニルアセトニトリルおよびシクロヘキサノンから出発して、一般的プロトコールＡに記載の方法により目的中間体を得た。
調製例３：シクロヘキシリデン（３−チエニル）アセトニトリル
　３−チエニルアセトニトリルおよびシクロヘキサノンから出発して、一般的プロトコールＡに記載の方法により目的中間体を得た。
調製例４：（４−メチルシクロヘキシリデン）（３−チエニル）アセトニトリル
　３−チエニルアセトニトリルおよび４−メチルシクロヘキサノンから出発して、一般的プロトコールＡに記載の方法により目的中間体を得た。
調製例５：シクロヘプチリデン（３−チエニル）アセトニトリル
　３−チエニルアセトニトリルおよびシクロヘプタノンから出発して、一般的プロトコールＡに記載の方法により目的中間体を得た。
調製例６：シクロヘキシリデン（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセトニトリル
　（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アセトニトリルおよびシクロヘキサノンから出発して、一般的プロトコールＡに記載の方法により目的中間体を得た。
調製例７：シクロペンチル（３−チエニル）アセトニトリル
　調製例１の化合物から出発して、一般的プロトコールＢに記載の方法により目的中間体を得た。
調製例８：シクロヘキシル（２−チエニル）アセトニトリル
　調製例２の化合物から出発して、一般的プロトコールＢに記載の方法により目的中間体を得た。
調製例９：シクロヘキシル（３−チエニル）アセトニトリル
　調製例３の化合物３から出発して、一般的プロトコールＢに記載の方法により目的中間体を得た。
調製例１０：（４−メチルシクロヘキシル）（３−チエニル）アセトニトリル
　調製例４の化合物４から出発して、一般的プロトコールＢに記載の方法により目的中間体を得た。
調製例１１：シクロヘプチル（３−チエニル）アセトニトリル
　調製例５の化合物から出発して、一般的プロトコールＢに記載の方法により目的中間体を得た。
調製例１２：シクロヘキシル（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセトニトリル
　調製例６の化合物から出発して、一般的プロトコールＢに記載の方法により目的中間体を得た。
調製例１３：シクロヘキシル（ピリド−２−イル）アセトニトリル
　ベンゼン１０ｍｌ中の２−ピリジルアセトニトリル０．１molを、無水ベンゼン１５ｍｌ中のナトリウムアミド０．０１１molの懸濁液に添加した。反応混合物を３時間、加熱還流した。その後、ブロモシクロヘキサン０．１molを滴下して加えることができるよう、その溶液を周囲温度に戻し、その後その溶液を再び８時間加熱還流した。
　混合物を冷却し、水５０ｍｌを添加して、過剰のナトリウムアミドを除去した。有機相を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。
一般的プロトコールＣ：実施例１〜１２の化合物の合成
　触媒量の五硫化リン（０．５ｇ、０．００１mol）を、選択したジアミン化合物２５ｍｌ中の０．０２molの調製例７〜１３の化合物に添加した。その混合物を５時間加熱還流した。その後その溶液を水５０ｍｌに注入して、ジクロロメタン５０ｍｌで２回抽出した。溶媒を蒸発させた後、生成物を最少量のアセトニトリルから再結晶させた。
実施例１：２−〔シクロペンチル（３−チエニル）メチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
　調製例７の化合物および１，２−エタンジアミンから出発して、一般的プロトロルＣにより標記化合物を得た。
融点：１５７℃。
実施例２：２−〔シクロヘキシル（２−チエニル）メチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
　調製例８の化合物および１，２−エタンジアミンから出発して、一般的プロトロルＣにより標記化合物を得た。
融点：１５５℃。
実施例３：２−〔シクロヘキシル（３−チエニル）メチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
　調製例９の化合物および１，２−エタンジアミンから出発して、一般的プロトロルＣにより標記化合物を得た。
融点：１８２℃。
実施例４：２−〔シクロヘキシル（３−チエニル）メチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、鏡像異性体１
　上記実施例３に記載の化合物をキラルクロマトグラフィで分離して、鏡像異性体のうちの１つを単離した。
実施例５：２−〔シクロヘキシル（３−チエニル）メチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、鏡像異性体２
　上記実施例３に記載の化合物をキラルクロマトグラフィで分離して、一方の鏡像異性体を単離した。
実施例６：２−〔シクロヘキシル（３−チエニル）メチル〕−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
　調製例９の化合物および１，２−プロパンジアミンから出発して、一般的プロトコールＣにより標記化合物を得た。
融点：１５５℃。
実施例７：２−〔シクロヘキシル（３−チエニル）メチル〕−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
　調製例９の化合物および２−メチル−１，２−プロパンジアミンから出発して、一般的プロトコールＣにより標記化合物を得た。
融点：１６２℃。
実施例８：２−〔（４−メチルシクロヘキシル）（３−チエニル）メチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
　調製例１０の化合物および１，２−エタンジアミンから出発して、一般的プロトコールＣにより標記化合物を得た。
融点：１６８℃。
実施例９：２−〔シクロヘキシル（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
　調製例１２の化合物および１，２−エタンジアミンから出発して、一般的プロトコールＣにより標記化合物を得た。
融点：１２０℃。
実施例１０：２−〔シクロヘキシル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル〕ピリジン
　調製例１３の化合物および１，２−エタンジアミンから出発して、一般的プロトコールＣにより標記化合物を得た。
融点：１１６℃。
実施例１１：２−〔シクロヘプチル（３−チエニル）メチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
　調製例１１の化合物および１，２−エタンジアミンから出発して、一般的プロトコールＣにより標記化合物を得た。
融点：１５５℃。
実施例１２：２−〔シクロヘプチル（３−チエニル）メチル〕−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
　調製例１１の化合物および１，２−プロパンジアミンから出発して、一般的プロトコールＣにより標記化合物を得た。
融点：１２５℃。
実施例１３：（４Ｓ）−２−〔シクロヘキシル（３−チエニル）メチル〕−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
　調製例９の化合物および（２Ｓ）−１，２−プロパンジアミンから出発して、一般的プロトコールＣにより標記化合物を得た。
融点：１５３℃。
実施例１４：（４Ｒ）−２−〔シクロヘキシル（３−チエニル）メチル〕−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
　調製例９の化合物および（２Ｒ）−１，２−プロパンジアミンから出発して、一般的プロトコールＣにより標記化合物を得た。
融点：１５４℃。
薬理学的試験
実施例Ａ：低血糖活性
　本発明の化合物の低血糖活性を、３月齢雄Wistarラット（体重約２５０ｇ）で試験した。ケタミン塩酸塩麻酔下で、クエン酸緩衝液に溶解したストレプトゾトシンの低用量（３５ｍｇ／ｋｇ静注）の静脈内注射によって、実験的糖尿病を得た。そのようなラットは、ＳＴＺラットと呼ばれ、軽微な基底高血糖（slight basal hyperglycaemia）、顕著なグルコース不耐性、およびインシュリン分泌の明らかな変動を特徴とする。ホメオスタシスを、ストレプトゾトシン注入２週間後に実施した耐糖能テストによって評価した。最後に低血糖活性を、「Zucker」ラットで評価した。「Zucker脂質」ｆａ／ｆａラットは、１３Ｍ系の自然突然変異の結果生まれたラットであり（Zucker & Zucker, 1961）、一般にインシュリン抵抗性があり肥満である。それらの肥満は、４週齢から観察することができ、こうしてインシュリン抵抗性、高インシュリン血症、および高脂血症を伴う。このモデルは、肥満など関連の代謝障害を呈する糖尿病症状の予測となる。同様にホメオスタシスを、耐糖能試験によって評価した。
経口耐糖能試験（ＯＧＴＴ）
　グルコースを、覚醒ラットに経口投与した（２ｇ／ｋｇ）。血液検体を、グルコース投与前、ならびに投与１０、２０、３０、４０、６０、９０、および１２０分後に採取した。
　試験する生成物を、ＯＧＴＴの１時間前に経口投与し、対照動物は溶媒（アラビアゴム）の投与を受けた。
　本発明の化合物は、血糖値を非常に有意に低下させた。
　例えば、実施例６の化合物は、１０ｍｇ／ｋｇで、非糖尿病Wistarラット、ＳＴＺ　Wistarラット、およびZuckerラットの血糖値をそれぞれ１３％、１８％、および１４％低下させた。
実施例Ｂ：低脂血活性
　本発明の化合物を、肥満に関連するインシュリン抵抗性のモデルとして用いた肥満のｏｂ／ｏｂマウスにおいて、インビボで試験した。例を挙げると、実施例６の化合物は、トリグリセリド（３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で４日間慢性的に経口投与した後）を有意に３２％（実施例６の化合物で処置した動物　ｖｓ　非処置動物）低下させた。このモデルでは、本発明の化合物は、このように強力な血中脂質濃度低下剤であることも示された。
実施例Ｃ：ラットにおけるセロトニン再取込み部位に対する親和性の測定
　本発明の化合物の親和性を、［3Ｈ］−パロキセチンを用いた競合実験によって測定した。ラット前頭皮質からの膜を調製して、最終容量０．４ｍｌの０．２５ｎＭ　［3Ｈ］−パロキセチンおよび冷却したリガンドと共に三重に２５℃で２時間インキュベートした。インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ　トリス塩酸（ｐＨ７．４）、１２０ｍＭ　ＮａＣｌ、および５ｍＭ　ＫＣｌを含有していた。１０μＭ　シタロプラムを用いて、非特異的結合を測定した。インキュベーション終了時に、培地をフィルターでろ過して、冷却した緩衝液５ｍｌで３回洗浄した。フィルターに残留する放射能を、液体シンチレーションカウンタで測定した。ＩＣ50値を決定するために、非線形回帰によって結合等温式を分析した。
　本発明の化合物は、セロトニン再取込み部位に対して、先行技術の化合物よりも弱い親和性しか示さず、これによりIrwin試験（実施例Ｄを参照）によって確認された中枢神経毒性が低いと思われた。
　例を挙げると、実施例３の化合物は、２ｘ１０-6ＭのＩＣ50を有し、先行技術（特許文献８参照）のもの：２−［シクロヘキシル（フェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（１．５ｘ１０-7Ｍ）を上回っていた。
実施例Ｄ：急性毒性試験−Irwin試験
　用量毎ラット３匹に、本発明の化合物の１種（蒸留水に０．５％カルボキシメチルセルロースを含む溶液に分散）を経口投与し、２４時間後から一定間隔で観察した。Irwinによって記載された基準（非特許文献３参照）に従って、以下の症状：死亡率、鎮静、興奮、攻撃性、尾の形、痙攣、疼痛、振え、眼球突出、流涎、立毛、排便、恐怖など、の有無を記録した。この試験によって、毒性と挙動への影響とを評価することができた。
　治療係数（症状が中枢神経系に現れた用量に対する最小有効量の比）により、本発明の化合物は、先行技術のものよりも毒性が低いと思われた。
実施例Ｅ：医薬組成物
各々が用量１０ｍｇを含有する錠剤１０００錠の製造のための処方：
実施例６の化合物・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・２ｇ
小麦デンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｇ
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１００ｇ
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・３ｇ
タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３ｇ

Claims (15)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure 2004143167
    （式中、
    　Ｒ1は、場合により置換されたヘテロアリール基を表し、
    　Ｒ2は、場合により置換されたシクロアルキル基を表し、
    　Ｒ3は、水素原子またはアルキル基を表し、
    　Ｒ4およびＲ5は、同一または異なってもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、ポリハロアルキル、Ｒ10−Ｃ（Ｘ）−Ｒ11−、Ｒ10−Ｙ−Ｃ（Ｘ）−Ｒ11−、Ｒ10−Ｃ（Ｘ）−Ｙ−Ｒ11−、Ｒ10−Ｙ−Ｒ11−、もしくはＲ10−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ11−基を表し、この場合、
    　Ｒ10は、水素原子またはアルキル基を表し、
    　Ｒ11は、結合、またはアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン基を表し、
    　Ｘは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ12基を表し、この場合、Ｒ12は、水素原子またはアルキル基を表し、
    　Ｙは、酸素原子、硫黄原子、またはアミノもしくはアルキルアミノ基を表し、
    　ｎは、１〜２の整数を表す。
    　ここで、
    　用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味し、
    　用語「アルコキシ」は、アルキル鎖が直鎖または分枝鎖でもよく、１〜６個の炭素原子を有するアルキル−オキシ基を意味し、
    　用語「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の２価炭化水素鎖を意味し、
    　用語「アルケニレン」は、１〜６個の炭素原子および１〜３個の２重結合を有する直鎖または分枝鎖の２価炭化水素鎖を意味し、
    　用語「アルキニレン」は、１〜６個の炭素原子および１〜３個の３重結合を有する直鎖または分枝鎖の２価炭化水素鎖を意味し、
    　用語「ポリハロアルキル」は、１〜３個の炭素原子および１〜７個のハロゲン原子を有する直鎖または分枝鎖の炭素鎖を意味し、
    　用語「ヘテロアリール」は、５〜１１個の環員を有する単環式または２環式基を意味し、その環の少なくとも１個は、芳香族性で、その単環または２環の中に窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子を１、２、または３個有しており、
    　用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を有し、場合により１または２個の不飽和結合によって不飽和になっている炭化水素の単環または２環を意味し、
    　用語シクロアルキルおよびヘテロアリールに関連する表現「場合により置換された」は、該当する基が非置換、あるいはハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（場合により１または２個のアルキル基で置換されている）、および−Ｃ（Ｏ）Ｒd基（式中、Ｒdは、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアミノから選択される基を表す）から選択される１または２個の同一または異なる置換基によって置換されていることを意味し、そのヘテロアリール基は、そのヘテロアリールの非芳香族部分がオキソ基によって更に置換されていてもよい、と理解される）で表される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、および互変異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
  2. 　Ｒ4およびＲ5が、同一または異なってもよく、それぞれ、水素原子またはアルキル基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、および互変異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
  3. 　Ｒ3が、水素原子を表す、請求項１または２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、および互変異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
  4. 　Ｒ1が、５または６個の環員を有する、場合により置換されたヘテロアリール基を表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、および互変異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
  5. 　Ｒ2が、場合によりアルキル基で置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル基を表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、および互変異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
  6. 　Ｒ1が、５または６個の環員を有する、場合により置換されたヘテロアリール基を表し、Ｒ2が、場合によりアルキル基で置換されたシクロヘキシルまたはシクロヘプチル基を表し、Ｒ3が、水素原子を表し、Ｒ4およびＲ5が、同一または異なってもよく、それぞれ、水素原子またはアルキル基を表す、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、および互変異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
  7. 　アルキル基が、メチル基である、請求項１、２、５、および６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、および互変異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
  8. 　２−［シクロヘキシル（３−チエニル）メチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールである、請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、および互変異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸とのそれらの付加塩。
  9. 　（４Ｓ）−２−［シクロヘキシル（３−チエニル）メチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールである、請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、そのジアステレオマー、および互変異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸とのそれらの付加塩。
  10. 　（４Ｒ）−２−［シクロヘキシル（３−チエニル）メチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールである、請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、そのジアステレオマー、および互変異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸とのそれらの付加塩。
  11. 　請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    　式（II）：
    Figure 2004143167
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、式（Ｉ）と同義である）で表される化合物を、出発物質として用い、式（II）の化合物を、ジアミン（III）：
    Figure 2004143167
    （式中、Ｒ4およびＲ5は、式（Ｉ）と同義である）と縮合して、適当な触媒の存在下で式（Ｉ）の化合物を得、これを
    　場合によりこれを精製し、
    　所望なら立体異性体に分離し、
    　所望なら薬学的に許容され得る酸または塩基との付加塩に転化することを特徴とし、
    　ここで、
    　上記方法の過程の適切ないずれかの時期に、出発試薬（II）および（III）のカルボニル、チオカルボニル、アミノ、またはアルキルアミノ基を、保護し、その後縮合した後に合成のために脱保護してもよい、方法。
  12. 　有効成分として請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の少なくとも１種を、単独、または１種以上の薬学的に許容され得る不活性で無毒性の賦形剤もしくは担体と共に含む医薬組成物。
  13. 　非インシュリン依存性II型糖尿病、肥満、Ｉ型糖尿病、高脂血症、高コレステロール血症、およびそれらの心臓血管合併症の処置用の、請求項１２記載の医薬組成物。
  14. 　Ｉ型およびII型糖尿病、ならびにそれらの心臓血管合併症の処置用の、請求項１２記載の医薬組成物。
  15. 　Ｉ型およびII型糖尿病の処置用の、請求項１２記載の医薬組成物。
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