EA006197B1 - Производные имидазолина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents

Производные имидазолина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA006197B1
EA006197B1 EA200301045A EA200301045A EA006197B1 EA 006197 B1 EA006197 B1 EA 006197B1 EA 200301045 A EA200301045 A EA 200301045A EA 200301045 A EA200301045 A EA 200301045A EA 006197 B1 EA006197 B1 EA 006197B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
formula
compound
pharmaceutically acceptable
methyl
Prior art date
Application number
EA200301045A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200301045A3 (ru
EA200301045A2 (ru
Inventor
Сильвен Рольт
Марина Копп
Жан-Шарль Ланселот
Стефан Леметр
Даниель-Анри Кэньяр
Жан-Ги Бизо-Эспиар
Пьер Ренар
Original Assignee
Ле Лаборатур Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатур Сервье filed Critical Ле Лаборатур Сервье
Publication of EA200301045A2 publication Critical patent/EA200301045A2/ru
Publication of EA200301045A3 publication Critical patent/EA200301045A3/ru
Publication of EA006197B1 publication Critical patent/EA006197B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

Соединения формулы (I)где Rпредставляет собой необязательно замещенную гетероарильную группу,Rпредставляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу,Rпредставляет собой атом водорода или алкильную группу иRи Rявляются такими, как указано в описании,их энантиомеры, диастереоизомеры и таутомеры, а также их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основы. Лекарственные средства.

Description

Изобретение относится к новым соединениям имидазолина, способу их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям.
Относительно химических структур литература обеспечивает многочисленные примеры имидазолиновых соединений. Для них, среди прочих, описано терапевтическое использование. Имидазолиновые соединения известны, например, как обладающие кардиотоническими свойствами (ОВ 119/963), αадренергическими стимулирующими свойствами (Еиг. I. Мед. СЕет., 1989, 24(6), 619, I. РЕагшасоЫо. Иуп., 1986, 9(4), 395), антидепрессантными и противовоспалительными свойствами (ϋδ 3932-431), антигипергликемическими и антидиабетическими свойствами (ЕР 924 209, ЕР 1 145 717, ЕР 288 978, 1Р 04178381 и \\'О 02 38559) или способны к лечению патологий, ассоциированных с имидазолиновыми рецепторами (ЕР 846 688).
Заявитель открыл новые имидазолиновые соединения, имеющие новую циклоалкилимидазолиновую структуру, которая придает им антидиабетические свойства без побочных эффектов благодаря отсутствию ингибирования повторного поглощения серотонина.
Настоящее изобретение, в частности, относится к соединениям формулы (I)
где К1 представляет собой необязательно замещенную гетероарильную группу,
К2 представляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу,
К3 представляет собой атом водорода или алкильную группу, и
К4 и К5, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, атом галогена или алкил, полигалогеналкил, К10-С(Х)-К11-, К10-У-С(Х)-К11-, К10-С(Х)-У-К11-, К10-У-К11или К10-8(О)п-К11-группу, где
К10 представляет собой атом водорода или алкильную группу,
К11 представляет собой связь, алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу,
Х представляет собой атом кислорода, атом серы или группу \Р12, в которой К12 представляет собой атом водорода или алкильную группу,
Υ представляет собой атом кислорода, атом серы, амино- или алкиламиногруппу, и п представляет собой целое число от 1 до 2 включительно, к их энантиомерам, диастереоизомерам, таутомерам, а также к их солям присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основы, при этом понятно, что термин «алкил» означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, термин «алкокси» означает алкилоксигруппу, в которой алкильная цепь, которая может быть линейной или разветвленной, содержит от 1 до 6 атомов углерода, термин «алкилен» означает линейную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, термин «алкенилен» означает линейную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, термин «алкинилен» означает линейную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, термин «полигалогеналкил» означает линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода и от 1 до 7 атомов галогена, термин «гетероарил» означает моно- или бициклическую группу, которая имеет от 5 до 11 членов кольца, и при этом, по крайней мере, одно из колец является ароматическим, и которая содержит в моноцикле или в бицикле 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и термин «циклоалкил» означает углеводородный моноцикл или бицикл, который содержит от 3 до 10 атомов углерода и является необязательно ненасыщенным 1 или 2 ненасыщенными связями;
выражение «необязательно замещенный», ассоциированное с терминами «циклоалкил» и «гетероарил», означает, что данные группы являются незамещенными или замещенными одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из атомов галогена, алкильной группы, алкокси-, гидрокси-, циано-, нитро-, аминогруппы (необязательно замещенных одной или двумя алкильными группами) и С(О)Кд, где Кд представляет собой группу, выбранную из гидрокси, алкокси, амино, при этом понятно, что гетероарильная группа может быть дополнительно замещена оксогруппой на неароматическом остатке гетероарила.
Среди фармацевтически приемлемых кислот могут быть упомянуты, без намека на ограничение, хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная, фосфоновая, уксусная, трифторуксусная, молочная,
- 1 006197 пировинаградная, малоновая, янтарная, глутаровая, фумаровая, винная, малеиновая, лимонная, аскорбиновая, метансульфокислота, камфарная кислота и др.
Среди фармацевтически приемлемых оснований могут быть упомянуты, без намека на ограничение, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин и др.
Преимущественный аспект изобретения касается соединений, в которых К4 и К5, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или алкильную группу.
Другой преимущественный аспект касается соединений формулы (I), в которых К3 представляет собой атом водорода.
Предпочтительной алкильной группой по изобретению для групп К4 и/или К5 является метильная группа.
Предпочтительными К2 группами по изобретению являются циклопентильные, циклогексильные и циклогептильные группы, не обязательно замещенные алкильной группой, особенно циклогексильной группой.
Предпочтительными гетероарильными группами по изобретению являются ароматические группы, имеющие 5 или 6 членов кольца, такие как фурил, тиенил, пирролил и пиридил, особенно тиенил.
Особенно предпочтительный аспект изобретения касается соединений формулы (I), где К1 представляет собой гетероарильную группу, имеющую 5 или 6 необязательно замещенных членов кольца, К2 представляет собой циклогексильную или циклогептильную группу, необязательно замещенную алкильной группой, К3 представляет собой атом водорода, а К4 и К5, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или алкильную группу.
Среди предпочтительных соединений по изобретению могут быть особо указаны следующие: 2-[циклогексил(3-тиенил)метил]-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол, и его таутомер 2-[циклогексил(3-тиенил)метил]5-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол, 4(8)-2-[циклогексил(3-тиенил)метил]-4-метил-4,5-дигидро-1 Н-имидазол, и его таутомер 4(8)-2-[циклогексил(3-тиенил)метил]-5-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол, 4(К)-2-[циклогексил(3-тиенил)метил]-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол, и его таутомер 4(К)-2-[циклогексил(3-тиенил) метил]-5-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол.
Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), который характеризуется тем, что в качестве исходного материала используют соединение формулы (II) к2/\з К (П) где К1, К2 и К3 являются такими, как определено для формулы (I), при этом соединения формулы (II) конденсируют с диамином (III)
где К4 и К5 являются такими, как определено для формулы (I), для получения в присутствии приемлемого катализатора соединений формулы (I), которые могут необязательно быть очищены в соответствии с традиционными способами очистки, которые при желании можно разделить на их стереоизомеры в соответствии с традиционными способами разделения, которые при желании можно превращать в соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основы, при этом понятно, что в любой момент, который считается приемлемым, во время процесса, описанного выше, карбонильная, тиокарбонильная группы, амино-, алкиламиногруппа или группы исходных реагентов (II) и (III) могут быть защищены, а потом, после конденсации, защиту снимают для осуществления синтеза, реагенты (II) и (III) получают в соответствии с известными способами, описанными в литературе. Соединения демонстрируют, кроме прочих, отличную активность в отношении снижения уровней глюкозы в крови. Эти свойства подтверждают возможность их терапевтического использования для лечения и/или профилактики гипергликемии, дислипидемии и, особенно, при лечении инсулиннезависимого сахарного диабета типа II, ожирения, непереносимости глюкозы и диабетических осложнений, особенно касающихся сердечно-сосудистой системы.
Более того, активность соединений рекомендуется для лечения и/или профилактики других заболеваний, включая диабет типа I, гипертриглицеридемию, метаболический синдром, инсулинорезистентность, дислипидемию у диабетиков, гиперлипидемию и гиперхолестеринемию.
Соединения по настоящему изобретению, кроме того, имеют очень слабую аффинность для рецепторных сайтов серотонина, они также имеют низкую токсичность в отличие от соединений уровня техники.
- 2 006197
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента по крайней мере одно соединение формулы (I), само по себе или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемых, инертных, нетоксических наполнителей или носителей.
Среди фармацевтических композиций в соответствии с изобретением, в частности, могут быть указаны те, которые являются приемлемыми для перорального, парентерального или назального введения, таблетки или драже, таблетки для подъязычного применения, желатиновые капсулы, пастилки, суппозитории, кремы, мази, гели для дермального применения и др.
Практическая доза варьирует в зависимости от возраста и веса пациента, природы и тяжести расстройства, а также от способа введения, который может быть пероральным, назальным, ректальным или парентеральным. Обычно единичная доза колеблется от 0,1 до 500 мг для лечения при введении от 1 до 3 раз на протяжении 24 ч.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение и никоим образом не ограничивают его. Структура описанных соединений может быть подтверждена обычными спектроскопическими и спектрометрическими анализами.
Используемыми исходными материалами являются известные продукты или продукты, полученные с помощью известных способов.
Названия соединений, приведенных в примерах ниже, также включают их таутомерные формы, например 2-[циклогексил(3-тиенил)метил]-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол и его таутомер 2-[циклогексил(3-тиенил)метил]-5-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол.
Общая пропись А. Синтез соединений циклоалкилиден ацетонитрила (препараты 1-6).
0,1 моля ацетонитрильного соединения прибавляли к раствору 0,1 моля этанолата натрия в 50 мл этанола и потом прибавляли 0,1 моля кетонового соединения. Смесь нагревали при температуре 60°С в течение 4 ч, а полученный раствор концентрировали в условиях пониженного давления до половины начального объема и далее выливали в 200 мл воды. После экстракции простым эфиром эфирные фракции промывали водой и высушивали над сульфатом магния, а растворитель выпаривали. Полученный таким образом продукт использовали на последующем этапе без дополнительной очистки.
Общая пропись В. Восстановление азотсодержащих соединений (препараты 7-12).
0,125 моля борогидрида натрия прибавляли к раствору 0,05 моля соединений препаратов 1-6 в 100 мл этанола. Раствор, содержащий этанол, подогревали с обратным холодильником в течение 24 ч, а этанол выпаривали в условиях пониженного давления. Осадок растворяли в 500 мл воды и эктрагировали с помощью простого эфира. Желаемый продукт получали после высушивания органической фазы над сульфатом магния и выпаривали простой эфир. Полученный таким образом продукт использовали на последующем этапе без дополнительной очистки.
Препарат 1. Циклопентилиден(3-тиенил)ацетонитрил.
Предполагаемый промежуточный продукт получали способом, описанным в общей прописи А, исходя из 3-тиенилацетонитрила и циклопентанона.
Препарат 2. Циклогексилиден(2-тиенил)ацетонитрил.
Предполагаемый промежуточный продукт получали способом, описанным в общей прописи А, исходя из 2-тиенилацетонитрила и циклогексанона.
Препарат 3. Циклогексилиден(3-тиенил)ацетонитрил.
Предполагаемый промежуточный продукт получали способом, описанным в общей прописи А, исходя из 3-тиенилацетонитрила и циклогексанона.
Препарат 4. (4-Метилциклогексилиден)(3-тиенил)ацетонитрил.
Предполагаемый промежуточный продукт получали способом, описанным в общей прописи А, исходя из 3-тиенилацетонитрила и 4-метилциклогексанона.
Препарат 5. Циклогептилиден(3-тиенил)ацетонитрил.
Предполагаемый промежуточный продукт получали способом, описанным в общей прописи А, исходя из 3-тиенилацетонитрила и циклогептанона.
Препарат 6. Циклогексилиден(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)ацетонитрил.
Предполагаемый промежуточный продукт получали способом, описанным в общей прописи А, исходя из (1-метил-1Н-пиррол-3-ил)ацетонитрила и циклогексанона.
Препарат 7. Циклопентил(3-тиенил)ацетонитрил.
Предполагаемый промежуточный продукт получали способом, описанным в общей прописи В, исходя из соединения препарата 1.
Препарат 8. Циклогексил(2-тиенил)ацетонитрил.
Предполагаемый промежуточный продукт получали способом, описанным в общей прописи В, исходя из соединения препарата 2.
Препарат 9. Циклогексил(3-тиенил)ацетонитрил.
Предполагаемый промежуточный продукт получали способом, описанным в общей прописи В, исходя из соединения препарата 3.
Препарат 10. (4-Метилциклогексил)(3-тиенил)ацетонитрил.
- 3 006197
Предполагаемый промежуточный продукт получали способом, описанным в общей прописи В, исходя из соединения препарата 4.
Препарат 11. Циклогептил(3-тиенил)ацетонитрил.
Предполагаемый промежуточный продукт получали способом, описанным в общей прописи В, исходя из соединения препарата 5.
Препарат 12. Циклогексил(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)ацетонитрил.
Предполагаемый промежуточный продукт получали способом, описанным в общей прописи В, исходя из соединения препарата 6.
Препарат 13. Циклогексил(пирид-2-ил)ацетонитрил.
0,1 моля 2-пиридилацетонитрила в 10 мл бензола прибавляли к суспензии 0,011 моля амида натрия в 15 мл безводного бензола. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор потом оставляли остывать при комнатной температуре для того, чтобы по каплям прибавить 0,1 моля бромоциклогексана, после этого раствор повторно нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч.
Смесь охлаждали и прибавляли 50 мл воды для удаления избытка амида натрия. Органическую фазу экстрагировали и высушивали над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении.
Общая пропись С. Синтез соединений примеров 1-12.
К 0,02 молям соединений препаратов 7-13 в 25 мл выбранного соединения диамина прибавляли каталитическое количество фосфористого пентасульфида (0,5 г 0,001 моля). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Раствор потом выливали в 50 мл воды и дважды экстрагировали с помощью 50 мл дихлорметана. После выпаривания растворителя продукт перекристализовывали из минимального количества ацетонитрила.
Пример 1. 2-[Циклопентил(3-тиенил)метил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол.
Указанное соединение получали в соответствии с общей прописью С, исходя из соединения препарата 7 и 1,2-этандиамина.
Точка плавления: 157°С.
Пример 2. 2-[Циклогексил(2-тиенил)метил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол.
Указанное соединение получали в соответствии с общей прописью С, исходя из соединения препарата 8 и 1,2-этандиамина.
Точка плавления: 155°С.
Пример 3. 2-[Циклогексил(3-тиенил)метил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол.
Указанное соединение получали в соответствии с общей прописью С, исходя из соединения препарата 9 и 1,2-этандиамина.
Точка плавления: 182°С.
Пример 4. 2-[Циклогексил(3-тиенил)метил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол, энантиомер 1.
При разделении соединения, описанного выше в примере 3, с помощью хиральной хроматографии изолировали один из энантиомеров.
Пример 5. 2-[Циклогексил(3-тиенил)метил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол, энантиомер 2.
При разделении соединения, описанного выше в примере 3, с помощью хиральной хроматографии изолировали другой энантиомер.
Пример 6. 2-[Циклогексил(3-тиенил)метил]-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол.
Указанное соединение получали в соответствии с общей прописью С, исходя из соединения препарата 9 и 1,2-пропандиамина.
Точка плавления: 155°С.
Пример 7. 2-[Циклогексил(3-тиенил)метил]-4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол.
Указанное соединение получали в соответствии с общей прописью С, исходя из соединения препарата 9 и 2-метил-1,2-пропандиамина.
Точка плавления: 162°С.
Пример 8. 2-[(4-Метилциклогексил(3-тиенил)метил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол.
Указанное соединение получали в соответствии с общей прописью С, исходя из соединения препарата 10 и 1,2-этандиамина.
Точка плавления: 168°С.
Пример 9. 2-[Циклогексил(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)метил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол.
Указанное соединение получали в соответствии с общей прописью С, исходя из соединения препарата 12 и 1,2-этандиамина.
Точка плавления: 120°С.
Пример 10. 2-[Циклогексил(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил]пиридин.
Указанное соединение получали в соответствии с общей прописью С, исходя из соединения препарата 13 и 1,2-этандиамина.
Точка плавления: 116°С.
Пример 11. 2-[Циклогептил(3-тиенил)метил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол.
- 4 006197
Указанное соединение получали в соответствии с общей прописью С, исходя из соединения препарата 11 и 1,2-этандиамина.
Точка плавления: 155°С.
Пример 12. 2-[Циклогептил(3-тиенил)метил]-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол.
Указанное соединение получали в соответствии с общей прописью С, исходя из соединения препарата 11 и 1,2-пропандиамина.
Точка плавления: 125°С.
Пример 13. (48)-2-[Циклогексил(3-тиенил)метил]-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол.
Указанное соединение получали в соответствии с общей прописью С, исходя из соединения препарата 9 и (28)-1,2-пропандиамина.
Точка плавления: 153°С.
Пример 14. (4В)-2-[Циклогексил(3-тиенил)метил]-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол.
Указанное соединение получали в соответствии с общей прописью С, исходя из соединения препарата 9 и (2В)-1,2-пропандиамина.
Точка плавления: 154°С.
Фармакологическое исследование
Пример А. Гипогликемическая активность.
Гипогликемическую активность соединений в соответствии с изобретением проверяли на трехмесячных самцах крыс линии \УБ1аг весом приблизительно 250 г. Экспериментальный диабет получали путем внутривенной инъекции низкой дозы стрептозотоцина (35 мг/кг, внутривенно), растворенного в цитратном буфере, под анестезией кетамингидрохлоридом. Такие крысы назывались 8ΤΖ крысами, они характеризовались незначительной основной гипергликемией, заметной интолерантностью к глюкозе и явным изменением секреции инсулина.
Гомеостаз оценивали с помощью теста толерантности к глюкозе, выполненного через 2 недели после инъекции стрептозотоцина.
В завершение, гипогликемическую активность оценивали на крысах «ΖιιοΚογ». Крысы «ΖιιοΚογ Гайу» Га/Га были получены в результате спонтанной мутации штамма 13М Дискет & ΖιιοΚογ. 1961), они являлись генетически инсулинорезистентными и страдающими ожирением.
Ожирение можно наблюдать в возрасте 4 недель, оно сопровождается инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией и гиперлипидемией. Эта модель является прогнозирующей моделью для диабетических состояний, которые демонстрируют ассоциированные метаболические расстройства, такие как ожирение.
Гомеостаз также оценивали с помощью теста толерантности к глюкозе.
Пероральный тест на толерантность к глюкозе (ΘΟΤΤ)
Крысам вводили глюкозу перорально (2 г/кг) без анестезии. Пробы крови собирали до введения глюкозы и через 10, 20, 30, 40, 60, 90 и 120 мин после введения глюкозы.
Исследуемый продукт вводили перорально за 1 ч до ΘΟΤΤ, контрольные животные получали растворитель (аравийскую камедь).
Соединения в соответствии с изобретением в значительной степени снижали гликемию.
Например, доза 10 мг/кг соединения по примеру 6 снижала гликемию на 13, 18 и 14% у недиабетических крыс линии \νί4;π. крыс 8ΖΤ \νί4;π и крыс ΖιιοΚογ соответственно.
Пример В. Гиполипемическая активность.
Продукты в соответствии с изобретением тестировали ίη νίνο на мышах оЬ/оЬ, страдающих ожирением, которых использовали как модель инсулинорезистентности, ассоциированной с ожирением. В качестве примера, соединение в соответствии с примером 6 значительно снижало уровень триглицеридов (после постоянного введения пероральным путем дозы 30 мг/кг/день в течение 4 дней) на 32% (животные, которым вводили соединение по примеру 6, по сравнению с животными, которые не получали указанного соединения).
В этой модели соединения по изобретению были показаны также как сильные гиполипемические агенты.
Пример С. Определение аффинности для сайтов обратного поглощения серотонина у крыс.
Аффинность соединений в соответствии с изобретением определяли путем конкурентных анализов с [3Н]-пароксетином. Готовили мембраны лобных участков коры головного мозга в трехкратной повторности, инкубировали их в течение 2 ч при температуре 25°С с 0,25 нМ [3Н]-пароксетина и холодным лигандом в заключительном объеме 0,4 мл. Инкубационный буфер содержал 50 мМ Трис-НС1 (рН 7,4), 120 мМ №1С1 и 5 мМ КС1. Неспецифическое связывание определяли, используя 10 мкМ циталопрама. По окончании инкубации среду фильтровали через фильтры и трижды промывали 5 мл охлажденного буфера. Радиоактивность, которая оставалась на фильтрах, определяли с помощью жидкостного сцинтиляционного счетчика. Изотермы связывания анализировали путем нелинейной регрессии для того, чтобы определить значения 1С50.
Было показано, что соединения в соответствии с изобретением демонстрируют более слабую аффинность для сайтов обратного поглощения серотонина, чем соединения, описанные в уровне техники,
- 5 006197 и, таким образом, они уменьшают токсичность для центральной нервной системы, которая подтверждается тестом Ирвина (смотри пример Ό).
Соединение по примеру 3, например, имело значение 1С50 2х10-6 М, что превышает таковое для известного из уровня техники соединения (ЕР 846 688): 2-[циклогексил(фенил)метил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола (1,5х10-7 М).
Пример Ό. Исследование острой токсичности - тест Ирвина.
Использовали трех крыс на дозу, им вводили перорально одно из соединений по изобретению (диспергированное в 0,5% карбоксиметилцеллюлозе в дистиллированной воде), после чего за животными наблюдали через регулярные интервалы спустя 24 ч. Регистрировали присутствие или отсутствие следующих симптомов: смертность, седативный эффект, возбуждение, агрессивность, форма хвоста, конвульсии, боль, дрожание, экзофтальмия, слюнотечение, пилоэрекция, дефекация, испуг и др. - в соответствии с критериями, описанными Ирвином (Р8усЬорЬагшасо1о§у, 1968, 13, 222). Этот тест позволяет оце нить токсичность соединения и его влияние на поведение.
Было показано, что соединения в соответствии с изобретением в зависимости от терапевтического индекса (соотношение минимальной активной дозы к дозе, при которой возникают симптомы центральной нервной системы) являются менее токсичными, чем таковые, известные из уровня техники.
Пример Е. Фармацевтическая композиция.
Композиция для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит дозу 10 мг.
Соединение по примеру 6 Гидроксипропилцеллюлоза Пшеничный крахмал Лактоза Стеарат магния Тальк 10 г 2 г 10 г 100 г 3 г 3 г
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (15)

1. Соединения формулы (I) где К1 представляет собой необязательно замещенную гетероарильную группу,
К2 представляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу,
К3 представляет собой атом водорода или алкильную группу и
К4 и К5, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, атом галогена или алкил, полигалогеналкил, К10-С(Х)-К11-, К10-У-С(Х)-К11-, К10-С(Х)-У-К11-, К10-УК11- или К10-8(О)п-К11-группу, где
К10 представляет собой атом водорода или алкильную группу,
К11 представляет собой связь, алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу,
Х представляет собой атом кислорода, атом серы или группу ИК12, в которой К12 является атомом водорода или алкильной группой,
Υ представляет собой атом кислорода, атом серы, амино- или алкиламиногруппу и п представляет собой целое число от 1 до 2 включительно, их энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, а также их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания, при этом термин «алкил» означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, термин «алкокси» означает алкилоксигруппу, в которой алкильная цепь, которая может быть линейной или разветвленной, содержит от 1 до 6 атомов углерода, термин «алкилен» означает линейную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, термин «алкенилен» означает линейную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, термин «алкинилен» означает линейную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, термин «полигалогеналкил» означает линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода и от 1 до 7 атомов галогена,
- 6 006197 термин «гетероарил» означает моно- или бициклическую группу, которая имеет от 5 до 11 членов кольца, при этом по крайней мере одно из колец является ароматическим, и которая содержит в моноцикле или бицикле 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и термин «циклоалкил» означает углеводородный моноцикл или бицикл, который содержит от 3 до 10 атомов углерода и является необязательно ненасыщенным 1 или 2 ненасыщенными связями;
выражение «необязательно замещенный», ассоциированное с терминами «циклоалкил» и «гетероарил», означает, что данные группы являются незамещенными или замещенными одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов галогена, алкильной группы, алкокси-, гидрокси-, циано-, нитро, аминогруппы (необязательно замещенных одной или двумя алкильными группами) и С(О)Ва, где В представляет собой группу, выбранную из гидрокси, алкокси, амино, при этом гетероарильная группа может быть дополнительно замещена оксогруппой на неароматическом остатке гетероарила.
2. Соединение формулы (I) по п.1, в котором В4 и В5, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или алкильную группу, его энантиомеры, диастереоизомеры и таутомеры, а также их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, в котором В3 представляет собой атом водорода, его энантиомеры, диастереоизомеры и таутомеры, а также их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, в котором В1 представляет собой необязательно замещенную гетероарильную группу, имеющую 5 или 6 членов кольца, его энантиомеры, диастереоизомеры и таутомеры, а также их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основа ния.
5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, в котором В2 представляет собой циклопентильную, циклогексильную или циклогептильную группу, необязательно замещенную алкильной группой, его энантиомеры, диастереоизомеры и таутомеры, а также их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5, в котором В1 представляет собой необязательно замещенную гетероарильную группу, имеющую 5 или 6 членов кольца, В2 представляет собой циклогексильную или циклогептильную группу, необязательно замещенную алкильной группой, В3 представляет собой атом водорода, а В4 и В5, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или алкильную группу, его энантиомеры, диастереоизомеры и таутомеры, а также их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
7. Соединение формулы (I) по любому из пп.1, 2, 5 и 6, в котором алкильная группа представляет собой метильную группу, его энантиомеры, диастереоизомеры и таутомеры, а также их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
8. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-7, которое представляет собой 2-[циклогексил(3тиенил)метил]-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол, его энантиомеры, диастереоизомеры и таутомеры, а также их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
9. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-7, которое представляет собой (48)-2[циклогексил(3-тиенил)метил]-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол, его диастереоизомеры и таутомеры, а также их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
10. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-7, которое представляет собой (4В)-2[циклогексил(3-тиенил)метил]-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол, его диастереоизомеры и таутомеры, а также их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
11. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, который характеризуется тем, что исходное соединение формулы (II) к2 К3 н (II) где В1, В2 и В3 являются такими, как определено для формулы (I), конденсируют с диамином (III) где В4 и В5 являются такими, как определено для формулы (I), в присутствии приемлемого катализатора с получением соединений формулы (I), которые необязательно могут быть очищены в соответствии с традиционными способами очистки, при желании могут быть разделены на их стереоизомеры в соответствии с традиционными способами разделения,
- 7 006197 при желании могут быть превращены в соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания, при этом в любой момент, который считается приемлемым, во время процесса, описанного выше, карбонильная, тиокарбонильная, амино-, алкиламиногруппа или группы исходных реагентов (II) и (III) могут быть защищены, а потом после конденсации защиту снимают с целью синтеза.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента по крайней мере одно соединение по любому из пп.1-10, отдельно или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксическими наполнителями или носителями.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, содержащая по крайней мере один активный ингредиент по любому из пп.1-10 для использования при получении лекарственных средств для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета типа II, ожирения, диабета типа I, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, а также их сердечно-сосудистых осложнений.
14. Фармацевтическая композиция по п.12, содержащая по крайней мере один активный ингредиент по любому из пп.1-10 для использования при получении лекарственных средств для лечения диабета типа I и диабета типа II, а также их сердечно-сосудистых осложнений.
15. Фармацевтическая композиция по п.12, содержащая по крайней мере один активный ингредиент по любому из пп.1-10 для использования при получении лекарственных средств для лечения диабета типа I и диабета типа II.
EA200301045A 2002-10-23 2003-10-22 Производные имидазолина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции EA006197B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0213194A FR2846328B1 (fr) 2002-10-23 2002-10-23 Nouveaux derives de l'imidazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA200301045A2 EA200301045A2 (ru) 2004-04-29
EA200301045A3 EA200301045A3 (ru) 2004-08-26
EA006197B1 true EA006197B1 (ru) 2005-10-27

Family

ID=29763935

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200301045A EA006197B1 (ru) 2002-10-23 2003-10-22 Производные имидазолина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6875788B2 (ru)
EP (1) EP1413579B1 (ru)
JP (1) JP2004143167A (ru)
KR (1) KR100642844B1 (ru)
CN (1) CN1234694C (ru)
AR (1) AR041688A1 (ru)
AT (1) ATE288432T1 (ru)
AU (1) AU2003257606A1 (ru)
BR (1) BR0304634A (ru)
CA (1) CA2445817A1 (ru)
DE (1) DE60300307T2 (ru)
DK (1) DK1413579T3 (ru)
EA (1) EA006197B1 (ru)
ES (1) ES2236672T3 (ru)
FR (1) FR2846328B1 (ru)
HK (1) HK1063320A1 (ru)
MA (1) MA27013A1 (ru)
MX (1) MXPA03009576A (ru)
NO (1) NO20034722L (ru)
NZ (1) NZ529084A (ru)
PL (1) PL363022A1 (ru)
PT (1) PT1413579E (ru)
SG (2) SG113482A1 (ru)
SI (1) SI1413579T1 (ru)
ZA (1) ZA200308265B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3214296A1 (en) * 2021-07-08 2023-01-12 China Petroleum & Chemical Corporation Application of naphthenic imidazoline in inhibiting formation of natural gas hydrates and composition containing same

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA941829A (en) * 1968-02-09 1974-02-12 Scherico Ltd. Cyclic amidines and the therapeutic use thereof
US3932431A (en) * 1970-06-24 1976-01-13 Schering Corporation Certain 2-[α(2-pyridyl)-benzyl] imidazolines and derivatives thereof
US4081544A (en) * 1975-12-04 1978-03-28 Schering Corporation Certain 2-(alpha(2-pyridyl)-benzyl)imidazolines and derivatives thereof
DK578088A (da) * 1987-10-19 1989-04-20 Beecham Group Plc Hidtil ukendte forbindelser
GB8916150D0 (en) * 1989-07-14 1989-08-31 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9123857D0 (en) * 1991-11-09 1992-01-02 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CA2085844A1 (en) * 1991-12-27 1993-06-28 Nobuyuki Hamanaka Fused benzeneoxyacetic acid derivatives
JP3416141B2 (ja) * 1994-02-04 2003-06-16 アイシー・ワン・インコーポレイテッド 奨励クレジットの割当て及び割戻し方法及び装置
CA2180891C (en) * 1995-07-12 2010-01-12 Junichi Rekimoto Notification of updates in a three-dimensional virtual reality space sharing system
US5937391A (en) * 1996-07-11 1999-08-10 Fujitsu Limited Point-service system in online shopping mall
US5926179A (en) * 1996-09-30 1999-07-20 Sony Corporation Three-dimensional virtual reality space display processing apparatus, a three-dimensional virtual reality space display processing method, and an information providing medium
US5866579A (en) * 1997-04-11 1999-02-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof
US20050203835A1 (en) * 1998-01-30 2005-09-15 Eli Nhaissi Internet billing
GB2351081A (en) * 1999-06-18 2000-12-20 Lilly Forschung Gmbh Pharmaceutically active imidazoline compounds and analogues thereof
US7037194B2 (en) * 2000-03-23 2006-05-02 Atlantic City Coin & Slot Service Company, Inc. Method and device for playing a game
US6672961B1 (en) * 2000-03-16 2004-01-06 Sony Computer Entertainment America Inc. Computer system and method of displaying images
US7383223B1 (en) * 2000-09-20 2008-06-03 Cashedge, Inc. Method and apparatus for managing multiple accounts
WO2003049742A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for administering birb 796 bs
US20050177492A1 (en) * 2002-08-01 2005-08-11 Walt Camping Apparatus and method for asset tracking and recovery
US20050235008A1 (en) * 2002-08-01 2005-10-20 Walt Camping Apparatus and method for collateral recovery
US20050137904A1 (en) * 2003-10-14 2005-06-23 Kathleen Lane System and method for monitoring secured liens
US7882023B2 (en) * 2004-06-23 2011-02-01 Paul Parrish Method and system for managing collateral or property risk in a secured loan or lease portfolio
US7055740B1 (en) * 2004-12-06 2006-06-06 Target Brands, Inc. Stored-value card adapted to be read by an electronic device

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004143167A (ja) 2004-05-20
HK1063320A1 (en) 2004-12-24
PL363022A1 (en) 2004-05-04
AU2003257606A1 (en) 2004-05-13
NZ529084A (en) 2005-04-29
CA2445817A1 (fr) 2004-04-23
FR2846328B1 (fr) 2004-12-10
US20040087638A1 (en) 2004-05-06
US20050143440A1 (en) 2005-06-30
PT1413579E (pt) 2005-05-31
ZA200308265B (en) 2004-07-09
SG127755A1 (en) 2006-12-29
CN1234694C (zh) 2006-01-04
SG113482A1 (en) 2005-08-29
FR2846328A1 (fr) 2004-04-30
BR0304634A (pt) 2004-06-01
MA27013A1 (fr) 2004-12-20
KR20040036590A (ko) 2004-04-30
DE60300307T2 (de) 2006-01-19
NO20034722L (no) 2004-04-26
MXPA03009576A (es) 2004-04-29
KR100642844B1 (ko) 2006-11-10
CN1496982A (zh) 2004-05-19
AR041688A1 (es) 2005-05-26
DK1413579T3 (da) 2005-05-09
SI1413579T1 (en) 2005-06-30
DE60300307D1 (de) 2005-03-10
EP1413579B1 (fr) 2005-02-02
ATE288432T1 (de) 2005-02-15
EP1413579A1 (fr) 2004-04-28
ES2236672T3 (es) 2005-07-16
US6875788B2 (en) 2005-04-05
EA200301045A3 (ru) 2004-08-26
EA200301045A2 (ru) 2004-04-29
NO20034722D0 (no) 2003-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20020188017A1 (en) Thienylazolylalkoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments
BG100040A (bg) Индолови производни като 5-нт1а и/или 5-нт2 лиганди
CA2503995A1 (fr) Nouveaux composes de pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions qui les contiennent
KR100196985B1 (ko) 피페리딘 유도체
JP3057095B2 (ja) イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
AU779422B2 (en) New benzothiadiazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP4018145B2 (ja) α２―アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する４―［（チエン―２―イル）メチル］イミダゾール誘導体
EA006197B1 (ru) Производные имидазолина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
EP1486503B1 (fr) Dérivés de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
LU87129A1 (fr) Nouvel acide piperazinecarboxylique,sa preparation et son utilisation comme medicament
FI76786C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridiner.
KR20010031297A (ko) 2-치환된 1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 세로토닌 길항제(5-ｈｔ1ａ, 5-ｈｔ1ｂ 및 5-ｈｔ1ｄ)로서의 그의 용도
CH661271A5 (fr) Derives de piperazine et d'homopiperazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
KR100226328B1 (ko) 4-(4-또는6-(트리플루오로메틸-2-피리디닐))-1-피페라지닐알킬치환된락탐
FR2856064A1 (fr) Nouveaux derives de benzothiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HUT71898A (en) 1-[2-(1h-inden-3-yl)ethyl]-4-(naphtalen-1-yl)piperazine derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JPH0558633B2 (ru)
EP0213571A2 (de) 3-Aminomethylpyrrol-1-yl-alkylamine und diese Verbindungen enthaltende therapeutische Mittel
CA2195157A1 (en) (1h-indol-4-yl)-piperidine or tetrahydropyridine ethylamines and ethylcarboxamides
EP1105388B1 (de) N-substituierte azabicycloheptan-derivate, ihre herstellung und verwendung
US20020025974A1 (en) Bicycle thiophenes and thiazoles
WO2004043947A1 (fr) Nouveau derives de la pyridine, leur procede de preparation et l es compositions pharmaceutiques quiles contiennent
EP0580465A1 (fr) Nouvelle utilisation thérapeutique d'hétérocyclyl-pipérazines comme 5-HT3 agonistes et nouveaux dérivés
MXPA00010462A (en) Indolyl derivatives as serotonergic agents