KR20040036590A

KR20040036590A - 이미다졸린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물

Info

Publication number: KR20040036590A
Application number: KR1020030073786A
Authority: KR
Inventors: 실바인 롤트; 마리나 콥; 장-샤를레스 란셀로뜨; 스테판 레마이뜨레; 다니엘-헨리 사이그나르드; 장-가이 비조뜨-에스피아르드; 삐에르 레나르드
Original assignee: 르 라보레또레 쎄르비에르
Priority date: 2002-10-23
Filing date: 2003-10-22
Publication date: 2004-04-30
Also published as: DE60300307T2; CA2445817A1; EA006197B1; ATE288432T1; EA200301045A3; JP2004143167A; DE60300307D1; SG127755A1; FR2846328A1; US20050143440A1; AR041688A1; NZ529084A; NO20034722L; AU2003257606A1; KR100642844B1; MXPA03009576A; PL363022A1; ES2236672T3; NO20034722D0; BR0304634A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체(tautomer), 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 및 약제에 관한 것이다:

상기 식에서,

ㆍ R¹은 치환되거나 비치환된 헤테로아릴기이며,

ㆍ R²는 치환되거나 비치환된 시클로알킬기이며,

ㆍ R³은 수소 원자 또는 알킬기이며,

ㆍ R⁴및 R⁵는 상세한 설명에 정의한 바와 같다.

Description

이미다졸린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 {NEW IMIDAZOLINE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}

본 발명은 신규한 이미다졸린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.

화학적 구조에 있어서, 문헌에는 이미다졸린 화합물의 많은 예가 제공되어 있다. 특히, 이들의 치료학적 용도에 대해서 설명되어 있다. 이미다졸린 화합물은 예를 들어, 강심성(GB 119/963), α-아드레날린 자극성(Eur.J.Med.Chem., 1989,24(6), 619, J.Pharmacobio.Dyn., 1986, 9(4), 395), 항울성 및 항염증성(US 3932-431), 항과혈당 및 항당뇨병성(EP 924 209, EP 1 145 717, EP 288 978, JP 04178381 및 WO 02 38559)을 갖거나, 이미다졸린 수용체와 관련된 병리를 치료할 수 있는 것으로 공지되어 있다.

본 출원인은 세로토닌 재흡수 억제의 부재로 인한 부작용이 없는 항당뇨병성을 부여하는 신규한 시클로알킬이미다졸린 구조를 갖는 신규한 이미다졸린 화합물을 발견하였다.

더욱 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:

상기 식에서,

ㆍ R¹은 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 기이며,

ㆍ R²는 치환되거나 비치환된 시클로알킬 기이며,

ㆍ R³은 수소 원자 또는 알킬 기이며,

ㆍ R⁴및 R⁵는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬, 폴리할로알킬, R¹⁰-C(X)-R¹¹-, R¹⁰-Y-C(X)-R¹¹-, R¹⁰-C(X)-Y-R¹¹-, R¹⁰-Y-R¹¹- 또는 R¹⁰-S(O)_n-R¹¹- 기이며,

- R¹⁰은 수소 원자 또는 알킬 기이며,

- R¹¹은 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기이며,

- X는 산소 원자, 황 원자, 또는 NR¹²기(여기서, R¹²는 수소 원자 또는 알킬기임)이며,

- Y는 산소 원자, 황 원자, 또는 아미노 또는 알킬아미노 기이며,

- n은 1 내지 2의 정수이고,

- 용어 "알킬"은 탄소 원자수가 1 내지 6개인 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며,

- 용어 "알콕시"는 알킬-옥시 기(여기서, 알킬 사슬은 탄소 원자수가 1 내지 6개인 선형 또는 분지형일 수 있음)이며,

- 용어 "알킬렌"은 탄소 원자수가 1 내지 6개인 선형 또는 분지형의 2가 탄화수소 사슬이며,

- 용어 "알케닐렌"은 탄소 원자수가 1 내지 6개이며, 이중 결합이 1 내지 3개인 선형 또는 분지형의 2가 탄화수소 사슬이며,

- 용어 "알키닐렌"은 탄소 원자수가 1 내지 6개이며, 삼중 결합이 1 내지 3개인 선형 또는 분지형의 2가 탄화수소 사슬이며,

- 용어 "폴리할로알킬"은 탄소 원자수가 1 내지 3개이며, 할로겐 원자수가 1 내지 7개인 선형 또는 분지형의 탄소 사슬이며,

- 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 11개의 고리원을 가지며, 이중 하나 이상의 고리는 방향족인 모노시클릭 또는 비시클릭기로서, 모노사이클 또는 비사이클내에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭기이며;

- 용어 "시클로알킬"은 탄소 원자수가 3 내지 10개이며, 1 또는 2개의 불포화 결합에 의해 뷸포화되거나 포화되는 탄화수소 모노사이클 또는 비사이클이며,

- 용어 시클로알킬 및 헤테로아릴과 관련된 "치환되거나 비치환되는"은 문제의 기가 할로겐 원자, 및 알킬, 알콕시, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노(선택적으로 1 또는 2개의 알킬기에 의해 치환되거나 비치환됨) 및 -C(O)R_d(여기서, R_d는 히드록시, 알콕시 및 아미노로부터 선택된 기임)로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되거나 비치환됨을 의미하며, 헤테로아릴기는 헤테로아릴의 비방향족 부분의 옥소 기에 의해 추가적으로 치환될 수 있다.

약제학적으로 허용되는 산으로는, 염산, 염화브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루빈산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄술폰산 및 캠포릭산 등이 언급될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

약제학적으로 허용되는 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸 아민 등이 언급될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 유리한 양태는 R⁴및 R⁵가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는 알킬 기인 화합물에 관한 것이다.

또 다른 추가의 양태는 R³이 수소 원자인 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.

R⁴및/또는 R⁵에 대한 본 발명의 바람직한 알킬기는 메틸기이다.

본 발명의 바람직한 R²기는 알킬 기, 더욱 상세하게는 시클로헥실기에 의해 치환되거나 비치환된 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸기이다.

본 발명의 바람직한 헤테로아릴기는 5 또는 6개의 고리원을 갖는 방향족기 예컨대, 푸릴, 티에닐, 피롤릴 및 피리딜, 더욱 상세하게는 티에닐이다.

본 발명의 특히 바람직한 양태는 R¹이 5 또는 6개의 치환되거나 비치환된 고리원을 갖는 헤테로아릴기이며, R²는 알킬기에 의해 치환되거나 비치환된 시클로헥실 또는 시클로헵틸기이며, R³은 수소 원자이고, R⁴및 R⁵는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는 알킬기인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.

본 발명의 바람직한 화합물로는, 하기 화합물이 더욱 구체적으로 언급될 수 있다: 2-[시클로헥실(3-티에닐)메틸]-4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸 및 이의 호변이성질체 2-[시클로헥실(3-티에닐)메틸]-5-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸, (4S)-2-[시클로헥실(3-티에닐)메틸]-4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸 및 이의 호변이성질체 (4S)-2-[시클로헥실(3-티에닐)메틸]-5-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸, (4R)-2-[시클로헥실(3-티에닐)메틸]-4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸 및 이의 호변이성질체 (4R)-2-[시클로헥실(3-티에닐)메틸]-5-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸.

본 발명은 또한, 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 출발 물질로 사용하고, 이를 적합한 촉매의 존재하에 하기 디아민(Ⅲ)과 축합시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조시키고, 이를

- 통상적인 정제 방법에 따라 정제하거나 비정제시킬 수 있으며;

- 필요에 따라 통상적인 분리 방법으로 이의 입체이성질체로 분리시키며;

- 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키는 방법에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹, R², R³, R⁴및 R⁵는 화학식 (Ⅰ)에서 정의한 바와 같으며,

경우에 따라, 상기 설명된 공정의 과정 동안, 출발 시약 (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 카르보닐, 티오카르보닐, 아미노 또는 알킬아미노 기 또는 기들은 보호될 수 있으며, 축합후, 합성을 위해 탈보호되며,

- 시약 (Ⅱ) 및 (Ⅲ)은 문헌에 기술된 공지된 방법에 따라 제조된다.

본 화합물은 특히 혈액 글루코스 수준을 감소시키는데 띄어난 활성을 나타내었다. 이러한 특성으로 인해 본 화합물은 과혈당증, 디스리피다미아(dyslipidaemia)의 치료 및/또는 예방, 더욱 상세하게는, 인슐린 비의존형 타입 Ⅱ 당뇨병, 비만, 글루코스 내성 및 특히 심혈관계에서의 당뇨 합병증의 치료에 대한 치료학적 용도를 갖는다.

또한, 본 화합물의 활성은 타입 Ⅰ 당뇨병, 하이퍼트리글리세리다미아(hypertriglyceridaemia), 대사 증후군, 인슐린 내성, 당뇨병의 디스리피다미아, 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증을 포함하는 기타 질환의 치료 및/또는 예방에 추전된다.

또한, 본 발명의 화합물은 세로토닌 수용체 부위에 대한 매우 약한 친화도를 가지며, 기존의 화합물과는 달리 낮은 독성을 갖는다.

본 발명은 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성의 비독성 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 약제 조성물로는, 특히 경구, 비경구 또는 비 투여에 적합한 조성물, 정제 또는 당의정, 설하 정제, 겔라틴 캡슐, 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부 겔 등의 약제 조성물이 언급될 수 있다.

유효 투여량은 환자의 연령과 체중, 질환의 특성 및 중증도, 및 경구, 비, 직장 또는 비경구일 수 있는 투여 경로에 따라 다르다. 일반적으로, 단위 투여량은 24시간당 0.1 내지 500mg로서 1 내지 3회로 나누어서 투여된다.

하기 실시예는 본 발명을 설명하고자 하는 것이지, 어떤 방식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다. 설명된 화합물의 구조는 종래의 분광기 및 분광계 기법에 의해 확인되었다.

사용된 출발 물질은 공지된 생성물이거나, 공지된 공정에 따라 제조된 생성물이다.

또한, 하기 기재된 실시예 화합물의 명칭은 이들의 호변이성질체 예를 들어, 2-[시클로헥실(3-티에닐)메틸]-4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸 및 이의 호변이성질체 2-[시클로헥실(3-티에닐)메틸]-5-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 포함한다.

일반적 프로토콜 A : 시클로알킬리덴 아세토니트릴 화합물의 합성(제법 1 내지 6):

0.1mol의 아세토니트릴 화합물을 50ml의 에탄올중의 0.1mol 나트륨 에타놀레이트 용액에 첨가한 후, 0.1mol의 케톤 화합물을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 가열시킨 후, 생성된 용액을 감압하에서 초기 부피의 반으로 농축시키고, 200ml의 물에 부었다. 에테르로 추출시킨 후, 에테르성 분획물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발 제거하였다. 이렇게 수득된 생성물을 추가의 정제 없이 하기 단계에 사용하였다.

일반적 프로토콜 B : 질소-함유 화합물의 환원(제법 7 내지 12):

0.125mol의 나트륨 보로히드라이드를 100ml의 에탄올중의 제법 1-6의 0.05mol 화합물 용액에 첨가하였다. 용액을 24시간 동안 에탄올로 재환류시키면서 가열하고, 에탄올을 감압하에 증발 제거하였다. 잔류물을 500ml의 물에 용해시키고, 에테르로 추출하였다. 황산마그네슘으로 유기상을 건조시키고, 에테르를 증발 제거하여 원하는 생성물을 수득하였다. 이렇게 수득된 생성물을 추가의 정제 없이 하기 단계에 사용하였다.

제법 1 : 시클로펜틸리덴(3-티에닐)아세토니트릴

3-티에닐아세토니트릴 및 시클로펜타논으로부터 출발하여 일반적 프로토콜 A에 설명된 방식으로 예상 중간물을 수득하였다.

제법 2 : 시클로헥실리덴(2-티에닐)아세토니트릴

2-티에닐아세토니트릴 및 시클로헥사논으로부터 출발하여 일반적 프로토콜 A에 설명된 방식으로 예상 중간물을 수득하였다.

제법 3 : 시클로헥실리덴(3-티에닐)아세토니트릴

3-티에닐아세토니트릴 및 시클로헥사논으로부터 출발하여 일반적 프로토콜 A에 설명된 방식으로 예상 중간물을 수득하였다.

제법 4 : (4-메틸시클로헥실리덴)(3-티에닐)아세토니트릴

3-티에닐아세토니트릴 및 4-메틸시클로헥사논으로부터 출발하여 일반적 프로토콜 A에 설명된 방식으로 예상 중간물을 수득하였다.

제법 5 : 시클로헵틸리덴(3-티에닐)아세토니트릴

3-티에닐아세토니트릴 및 시클로헵타논으로부터 출발하여 일반적 프로토콜 A에 설명된 방식으로 예상 중간물을 수득하였다.

제법 6 : 시클로헥실리덴(1-메틸-1H-피롤-2-일)아세토니트릴

(1-메틸-1H-피롤-3-일)아세토니트릴 및 시클로헥사논으로부터 출발하여 일반적 프로토콜 A에 설명된 방식으로 예상 중간물을 수득하였다.

제법 7 : 시클로펜틸(3-티에닐)아세토니트릴

제법 1의 화합물로부터 출발하여 일반적 프로토콜 B에 설명된 방식으로 예상중간물을 수득하였다.

제법 8 : 시클로헥실(2-티에닐)아세토니트릴

제법 2의 화합물로부터 출발하여 일반적 프로토콜 B에 설명된 방식으로 예상 중간물을 수득하였다.

제법 9 : 시클로헥실(3-티에닐)아세토니트릴

제법 3의 화합물로부터 출발하여 일반적 프로토콜 B에 설명된 방식으로 예상 중간물을 수득하였다.

제법 10 : (4-메틸시클로헥실)(3-티에닐)아세토니트릴

제법 4의 화합물로부터 출발하여 일반적 프로토콜 B에 설명된 방식으로 예상 중간물을 수득하였다.

제법 11 : 시클로헵틸(3-티에닐)아세토니트릴

제법 5의 화합물로부터 출발하여 일반적 프로토콜 B에 설명된 방식으로 예상 중간물을 수득하였다.

제법 12 : 시클로헥실(1-메틸-1H-피롤-2-일)아세토니트릴

제법 6의 화합물로부터 출발하여 일반적 프로토콜 B에 설명된 방식으로 예상 중간물을 수득하였다.

제법 13 : 시클로헥실(피리드-2-일)아세토니트릴

10ml의 벤젠중의 0.1mol의 2-피리딜아세토니트릴을 15ml의 벤젠 무수물중의 0.011mol의 나트륨 아미드 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열시켰다. 그 후, 용액을 실온으로 회복시켜, 0.1mol의 브로모시클로헥산을 적가하고, 다시 8시간 동안 환류하에 재가열하였다.

혼합물을 냉각시키고, 50ml의 물을 첨가하여 과량의 나트륨 아미드를 제거하였다. 유기상을 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증발제거하였다.

일반적 프로토콜 C : 실시예 1 내지 12의 화합물의 합성:

촉매량의 인 펜타술피드(0.5g, 0.001mol)를 25ml의 선택된 디아민 화합물중의 제법 7 내지 13의 0.02mol의 화합물에 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류하에 가열시켰다. 그 후, 용액을 50ml의 물에 붓고, 50ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 용매를 증발시킨 후, 생성물을 최소량의 아세토니트릴로부터 재결정화시켰다.

실시예 1 : 2-[시클로펜틸(3-티에닐)메틸]-4,5-디히드로-1H-이미다졸

제법 7의 화합물 및 1,2-에탄디아민으로부터 출발하여 일반적 프로토콜 C에 따라 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 157℃

실시예 2 : 2-[시클로헥실(2-티에닐)메틸]-4,5-디히드로-1H-이미다졸

제법 8의 화합물 및 1,2-에탄디아민으로부터 출발하여 일반적 프로토콜 C에 따라 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 155℃

실시예 3 : 2-[시클로헥실(3-티에닐)메틸]-4,5-디히드로-1H-이미다졸

제법 9의 화합물 및 1,2-에탄디아민으로부터 출발하여 일반적 프로토콜 C에따라 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 182℃

실시예 4 : 2-[시클로헥실(3-티에닐)메틸]-4,5-디히드로-1H-이미다졸, 거울상이성질체 1

실시예 3에 설명된 화합물을 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하여, 하나의 거울상이성질체를 분리하였다.

실시예 5 : 2-[시클로헥실(3-티에닐)메틸]-4,5-디히드로-1H-이미다졸, 거울상이성질체 2

실시예 3에 설명된 화합물을 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하여, 또 다른 거울상이성질체를 분리하였다.

실시예 6 : 2-[시클로헥실(3-티에닐)메틸]-4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸

제법 9의 화합물 및 1,2-프로판디아민으로부터 출발하여 일반적 프로토콜 C에 따라 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 155℃

실시예 7 : 2-[시클로헥실(3-티에닐)메틸]-4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸

제법 9의 화합물 및 2-메틸-1,2-프로판디아민으로부터 출발하여 일반적 프로토콜 C에 따라 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 162℃

실시예 8 : 2-[(4-메틸시클로헥실)(3-티에닐)메틸]-4,5-디히드로-1H-이미다졸

제법 10의 화합물 및 1,2-에탄디아민으로부터 출발하여 일반적 프로토콜 C에 따라 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 168℃

실시예 9 : 2-[시클로헥실(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]-4,5-디히드로-1H-이미다졸

제법 12의 화합물 및 1,2-에탄디아민으로부터 출발하여 일반적 프로토콜 C에 따라 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 120℃

실시예 10 : 2-[시클로헥실(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)메틸]피리딘

제법 13의 화합물 및 1,2-에탄디아민으로부터 출발하여 일반적 프로토콜 C에 따라 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 116℃

실시예 11 : 2-[시클로헵틸(3-티에닐)메틸]-4,5-디히드로-1H-이미다졸

제법 11의 화합물 및 1,2-에탄디아민으로부터 출발하여 일반적 프로토콜 C에 따라 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 155℃

실시예 12 : 2-[시클로헵틸(3-티에닐)메틸]-4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸

제법 11의 화합물 및 1,2-프로판디아민으로부터 출발하여 일반적 프로토콜 C에 따라 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 125℃

실시예 13 : (4S)-2-[시클로헥실(3-티에닐)메틸]-4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸

제법 9의 화합물 및 (2S)-1,2-프로판디아민으로부터 출발하여 일반적 프로토콜 C에 따라 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 153℃

실시예 14 : (4R)-2-[시클로헥실(3-티에닐)메틸]-4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸

제법 9의 화합물 및 (2R)-1,2-프로판디아민으로부터 출발하여 일반적 프로토콜 C에 따라 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 154℃

약물학적 연구

실시예 A : 저혈당 활성

본 발명의 화합물의 저혈당 활성 실험을 약 250g 무게의 3달짜리 숫컷 위스타르(Wistar) 래트로 수행하였다. 실험적 당뇨병은 케타민 히드로클로라이드 마취제하에 시트레이트 완충제중에 용해된 스트렙토조토신을 정맥내 소량(35mg/kg 정맥내) 투여하므로써 유도하였다. 이러한 래트는 STZ 래트라 불리며, 약간의 기본적인 과혈당증, 글루코스에 대한 현저한 내성 및 인슐린 분비의 뚜렷한 변화를 특징으로 한다.

스트렙토조토신 주입하고 2주 후에 글루코스 내성 시험에 의해 항상성을 평가하였다.

최종적으로, 과혈당 활성을 "주커(Zucker)" 래트로 평가하였다. 13M 계통의 특발성 변이화 후에 성장시킨 "주커 패티(Zucker fatty)" fa/fa 래트(Zucker & Zucker, 1961)는 일반적으로 인슐린-내성을 띠며, 비만이었다.

비만은 4주부터 관찰될 수 있으며, 따라서 인슐린 내성, 인슐린과다혈증 및 고지혈증을 수반하였다. 이러한 모델은 비만과 같은 대사 질환과 관련되어 나타내는 당뇨병 질환을 나타낼 것이다.

또한, 글루코스 내성 시험으로 항상성을 평가하였다.

ㆍ경구 글루코스 내성 시험(OGTT)

글루코스를 의식이 있는 래트에 경구 투여하였다(2g/kg). 혈액 샘플을 글루코스 투여 전, 투여 후 10, 20, 30, 40, 60, 90 및 120분 후에 수집하였다.

시험할 생성물을 OGTT 1시간 전에 경구 투여하고, 대조군 동물에는 용매(검 아라빅: gum arabic)를 투여하였다.

본 발명의 화합물은 매우 현저하게 혈당을 감소시켰다.

예를 들어, 10mg/kg가 투여될 경우, 실시예 6의 화합물은 비당뇨병성 위스타르 래트, STZ 위스타르 래트 및 주커 래트에서 혈당을 각각 13%, 18% 및 14% 감소시켰다.

실시예 B : 고지혈증 활성

본 발명의 생성물을 비만-관련된 인슐린 내성 모델로서 사용되는 비만 ob/ob 마우스에서 생체내 시험하였다. 예를 들어, 실시예 6의 화합물(4일 동안30mg/kg/1일의 투여량으로 경구로 장기간 투여 후)은 트리글리세리드를 32% 현저하게 저하시켰다(실시예 6의 화합물로 처리된 동물 대 비처리된 동물).

이러한 모델에서, 발명의 화합물은 강력한 고지혈증제인 것으로 입증되었다.

실시예 C : 래트에서 세로토닌 재흡수 부위에 대한 친화도 측정

본 발명의 화합물의 친화도를 [³H]-파로제틴(paroxetine)과의 경쟁 실험에 의해 측정하였다. 래트 전두피질로부터의 막을 준비하고, 이를 0.25nM [³H]-파로제틴 및 최종 부피가 0.4ml가 되게하는 냉 리간드와 25℃에서 2시간 동안 인큐베이팅하였다. 인큐베이션 완충액은 50mM TRIS-HCl(pH 7.4), 120mM NaCl 및 5mM KCl을 함유한다. 비특이적 결합을 10μM 시탈로프람을 사용하여 측정하였다. 인큐베이션 말기에, 매질을 필터를 통해 여과시키고, 5ml의 냉각된 완충액으로 3회 세척하였다. 필터에 보유된 방사능을 액체섬광계수기에 의해 측정하였다. IC₅₀값을 측정하기 위해 결합 등온선을 비선형 회귀에 의해 분석하였다.

본 발명의 화합물은 종래의 화합물보다 세로토닌 재흡수 부위에 대한 더욱 약한 친화도를 나타내어, 어윈 테스트(Irwin test)에 의해 확인된 주요 독성이 감소하였다(실시예 D 참조).

예를 들어, 실시예 3의 화합물의 IC₅₀은 2x10^-6M이며, 이는 종래의 화합물(EP 846 688)보다 우수하였다: 2-[시클로헥실(페닐)메틸]-4,5-디히드로-1H-이미다졸(1.5x10^-7M).

실시예 D : 급성 독성 연구 - 어윈 테스트

투여량에 따른 3마리 래트를 본 발명의 화합물중 하나(증류수중의 0.5% 카르복시메틸 셀룰로오스중에 분산됨)로 경구 처리하고, 24시간 후에 일정 간격을 두고 관찰하였다. 하기 증상의 부재 여부를 기록하였다: 어윈에 의해 설명된 기준(Psychopharmacologia, 1968, 13, 222)에 따른 사망, 진정, 흥분, 공격성, 테일 폼(tail form), 경련, 고통, 떨림, 안구돌출, 타액 분비, 입모, 공포 등. 이러한 시험은 독성 및 행동에 대한 영향을 평가 가능하게 한다.

치료학적 지침(최소 활성 용량 대 중추신경계에서 증상이 나타나는 용량의 비)에 따른 본 발명의 화합물은 종래의 화합물 보다 독성이 덜한 것이 분명하였다.

실시예 E : 약제 조성물

10mg의 용량을 각각 함유하는 1000개 정제의 제조를 위한 제형:

실시예 6의 화합물 ......................................... 10g

히드록시프로필 셀룰로오스 ................................. 2g

밀 전분 ................................................... 10g

락토스 .................................................... 100g

마그네슘 스테아레이트 ..................................... 3g

활석 ...................................................... 3g

Claims

하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체(tatomer), 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:

상기 식에서,

ㆍ R¹은 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 기이며,

ㆍ R²는 치환되거나 비치환된 시클로알킬 기이며,

ㆍ R³은 수소 원자 또는 알킬 기이며,

ㆍ R⁴및 R⁵는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬, 폴리할로알킬, R¹⁰-C(X)-R¹¹-, R¹⁰-Y-C(X)-R¹¹-, R¹⁰-C(X)-Y-R¹¹-, R¹⁰-Y-R¹¹- 또는 R¹⁰-S(O)_n-R¹¹- 기이며,

- R¹⁰은 수소 원자 또는 알킬 기이며,

- R¹¹은 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기이며,

- X는 산소 원자, 황 원자, 또는 NR¹²기(여기서, R¹²는 수소 원자 또는 알킬기임)이며,

- Y는 산소 원자, 황 원자, 또는 아미노 또는 알킬아미노 기이며,

- n은 1 내지 2의 정수이고,

- 용어 "알킬"은 탄소 원자수가 1 내지 6개인 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며,

- 용어 "알콕시"는 알킬-옥시 기(여기서, 알킬 사슬은 탄소 원자수가 1 내지 6개인 선형 또는 분지형일 수 있음)이며,

- 용어 "알킬렌"은 탄소 원자수가 1 내지 6개인 선형 또는 분지형의 2가 탄화수소 사슬이며,

- 용어 "알케닐렌"은 탄소 원자수가 1 내지 6개이며, 이중 결합이 1 내지 3개인 선형 또는 분지형의 2가 탄화수소 사슬이며,

- 용어 "알키닐렌"은 탄소 원자수가 1 내지 6개이며, 삼중 결합이 1 내지 3개인 선형 또는 분지형의 2가 탄화수소 사슬이며,

- 용어 "폴리할로알킬"은 탄소 원자수가 1 내지 3개이며, 할로겐 원자수가 1 내지 7개인 선형 또는 분지형의 탄소 사슬이며,

- 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 11개의 고리원을 가지며, 이중 하나 이상의 고리는 방향족인 모노시클릭 또는 비시클릭기로서, 모노사이클 또는 비사이클내에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭기이며;

- 용어 "시클로알킬"은 탄소 원자수가 3 내지 10개이며, 1 또는 2개의 불포화 결합에 의해 뷸포화되거나 포화되는 탄화수소 모노사이클 또는 비사이클이며,

- 용어 시클로알킬 및 헤테로아릴과 관련된 "치환되거나 비치환되는"은 문제의 기가 할로겐 원자, 및 알킬, 알콕시, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노(선택적으로 1 또는 2개의 알킬기에 의해 치환되거나 비치환됨) 및 -C(O)R_d(여기서, R_d는 히드록시, 알콕시 및 아미노로부터 선택된 기임)로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되거나 비치환됨을 의미하며, 헤테로아릴기는 헤테로아릴의 비방향족 부분의 옥소 기에 의해 추가적으로 치환될 수 있다.
제 1 항에 있어서, R⁴및 R⁵가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는 알킬 기임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R³가 수소 원자임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R¹이 5 또는 6개의 고리원을 갖는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 기임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R²가 알킬 기에 의해 치환되거나 비치환된 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 기임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R¹이 5 또는 6개의 고리원을 갖는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 기이며, R²가 알킬기에 의해 치환되거나 비치환된 시클로헥실 또는 시클로헵틸 기이며, R³이 수소 원자이고, R⁴및 R⁵가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는 알킬 기임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 알킬 기가 메틸 기임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 2-[시클로헥실(3-티에닐)메틸]-4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, (4S)-2-[시클로헥실(3-티에닐)메틸]-4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, (4R)-2-[시클로헥실(3-티에닐)메틸]-4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1 항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 출발 물질로 사용하고, 이를 적합한 촉매의 존재하에 하기 디아민 (Ⅲ)과 축합시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하고, 이를

- 통상적인 정제 방법에 따라 정제하거나 비정제시킬 수 있으며;

- 필요에 따라 통상적인 분리 방법으로 이의 입체이성질체로 분리시키며;

- 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키는 방법:

상기 식에서,

R¹, R², R³, R⁴및 R⁵는 화학식 (Ⅰ)에서 정의한 바와 같으며,

상기 설명된 공정의 과정 동안, 적합한 모든 경우에 출발 시약 (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 카르보닐, 티오카르보닐, 아미노 또는 알킬아미노 기 또는 기들은 보호될 수 있으며, 축합 후, 합성을 위해 탈보호되며,

- 시약 (Ⅱ) 및 (Ⅲ)은 문헌에 기술된 공지된 방법에 따라 제조된다.
활성 성분으로서 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 하나 이상의 화합물을 단독으로, 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성의 비독성 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물.
제 12 항에 있어서, 인슐린 비의존형 타입 Ⅱ 당뇨병, 비만, 타입 Ⅰ 당뇨병, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증 및 이들의 심혈관 합병증을 치료하기 위한 약제 제조시 사용되는 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 약제 조성물.
제 12 항에 있어서, 타입 Ⅰ 및 타입 Ⅱ 당뇨병 및 이들의 심혈관 합병증을 치료하기 위한 약제 제조시 사용되는 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 하나 이상의 활성 성분을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
제 12 항에 있어서, 타입 Ⅰ 및 타입 Ⅱ 당뇨병을 치료하기 위한 약제 제조시 사용되는 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 하나 이상의 활성 성분을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.