ES2303233T3 - Nuevos derivados azabiciclicos, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos derivados azabiciclicos, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. Download PDF

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Anne-Marie Chollet
Alain Dhainaut
Lionel Bert
Pierre Lestage
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Abstract

Compuestos de fórmula (I): (Ver fórmula) donde: * m y n, idénticos o diferentes, representan un número entero comprendido entre 0 y 2, ambos inclusive, estando la suma de los dos enteros comprendida entre 2 y 3, ambos inclusive; * p y q, idénticos o diferentes, representan un número entero comprendido entre 0 y 2, ambos inclusive; * Alk representa una cadena alquileno, alquenileno o alquinileno; * Y e Y'', idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, de halógeno, o un grupo alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, mercapto, hidroxilo, perhaloalquilo, nitro, amino (no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo), acilo, aminocarbonilo (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con uno o dos grupos alquilo), acilamino (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo), alcoxicarbonilo, carboxilo, sulfo o ciano; * X representa un átomo de oxígeno, de azufre o un grupo -N(R)-, representando R un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; * W representa un grupo seleccionado entre ciano (cuando X representa un átomo de oxígeno o un grupo -N(R)-), -N(R1)-Z1-R2 y -Z2-NR1R2, donde: * Z1 representa -C(O)-, -C(S)-, -C(NR4)-, *-C(O)-N(R3)-, *-C(S)-N(R3)-, *-C(NR4)-N(R3)-, *-C(O)-O-, *-C(S)-O-, -S(O)r-, con r = 1 ó 2, y * se corresponde con el punto de unión a N(R1), * Z2 representa -C(O)-, -C(S)-, -C(NR4)-, -S(O)r-, un enlace, * R1, R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo eventualmente sustituido, alquenilo eventualmente sustituido, alquinilo eventualmente sustituido, alcoxi, cicloalquilo eventualmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo eventualmente sustituido, un grupo arilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido, * o donde R1 y R2 ó R2 y R3 forman junto con el o los átomos que los portan un grupo heterocicloalquilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de uno o más ácidos o de una o más bases farmacéuticamente aceptables, entendiéndose que: * el término alquilo designa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, * el término alquenilo designa un grupo lineal o ramificado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces dobles, * el término alquinilo designa un grupo lineal o ramificado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces triples, * el término alcoxi designa un grupo alquiloxi cuya cadena alquilo, lineal o ramificada, contiene de 1 a 6 átomos de carbono, * el término ariloxi eventualmente sustituido designa un grupo ariloxi donde el grupo arilo está eventualmente sustituido, * el término acilo designa un grupo RaC(O)-, donde Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, * el término perhaloalquilo designa una cadena carbonada lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y de 1 a 7 átomos de halógeno, * el término alquileno designa un radical bivalente lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, * el término alquenileno designa un radical bivalente lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces dobles, * el término alquinileno designa un radical bivalente lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces triples, * el término arilo designa un grupo fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo o tetrahidronaftilo, * el término heteroarilo designa un grupo monocíclico o bicíclico en el cual al menos uno de los ciclos es aromático, y comprende de 5 a 11 eslabones y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, * el término cicloalquilo designa un monociclo o biciclo hidrocarbonado que comprende de 3 a 11 átomos de carbono, y eventualmente insaturado con 1 ó 2 insaturaciones, * el término heterocicloalquilo designa un grupo mono o bicíclico saturado o insaturado con 1 ó 2 insaturaciones, conteniendo de 4 a 11 eslabones y con de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, * la expresión "eventualmente sustituido" atribuida a los términos cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, significa: o bien i) que estos grupos pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógeno, hidroxilo, mercapto, perhaloalquilo, nitro, amino (no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo), acilo, aminocarbonilo (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con uno o dos grupos alquilo), acilamino (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo), alcoxicarbonilo, carboxilo, sulfo y ciano; o bien ii) que estos grupos pueden estar sustituidos con un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o bencilo; entendiéndose que los grupos arilo o heteroarilo pueden estar a su vez sustituidos con uno o dos grupos oxo en la parte no aromática de los grupos que tienen una parte aromática y una parte no aromática, y los grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo pueden estar sustituidos igualmente con uno o dos grupos oxo, * la expresión "eventualmente sustituido" atribuida al término alquilo, alquenilo o alquinilo significa que estos grupos pueden estar sustituidos con uno o dos grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo, mercapto, nitro, amino, acilo, aminocarbonilo, acilamino, alcoxicarbonilo, carboxi, sulfo, ciano, arilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido, cicloalquilo eventualmente sustituido, heterocicloalquilo eventualmente sustituido y ariloxi eventualmente sustituido.

Description

Nuevos derivados azabicíclicos, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos derivados azabicíclicos, a su procedimiento de preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos de la presente invención son particularmente interesantes desde el punto de vista farmacológico por su interacción con los sistemas histaminérgicos centrales in vivo, encontrando su aplicación en el tratamiento de neuropatologías asociadas al envejecimiento cerebral, trastornos del humor, del comportamiento alimentario y del ritmo sueño-vigilia, así como en el síndrome de hiperactividad con déficits de atención.
El envejecimiento de la población debido al aumento de la esperanza de vida en el nacimiento ha conllevado el gran incremento de la incidencia de las neuropatologías relacionadas con la edad y particularmente con la enfermedad de Alzheimer. Las principales manifestaciones clínicas del envejecimiento cerebral, y sobre todo de las neuropatologías relacionadas con la edad, son déficits de las funciones mnésicas y cognitivas, que pueden conducir a la demencia.
A nivel del sistema nervioso central, estudios neurofarmacológicos recientes han demostrado que la histamina, vía los sistemas histaminérgicos centrales, jugaba un papel neurotransmisor o neuromodulador en situaciones fisiológicas o fisiopatológicas (Pell y Green, Annu, Rev. Neurosci., 1986, 9, 209-254; Schwartz y col., Physiol. Rev., 1991, 71, 1-51). Así, se ha demostrado que la histamina interviene en diversos procesos fisiológicos y de comportamiento, tales como la termorregulación, la regulación neuro-endocrina, el ritmo circadiano, los estados catalépticos, la motricidad, la agresividad, el comportamiento alimentario, el aprendizaje y la memorización, así como la plasticidad sináptica (Hass y col., Histaminergic neurones: morphology and function, Boca Raton, FL: CRC Press, 1991, páginas 196-208; Brown y col., Prog. Neurobiology, 2001, 63, 637-672).
Estudios realizados en animales han demostrado que el aumento del porcentaje endógeno extra-sináptico de histamina permite promover los estados de vigilancia, los procesos de aprendizaje y de memoria, regular la ingesta alimenticia y oponerse a crisis convulsivas (Brown y col., Prog. Neurobiol., 2000, 63, 637-672; Passani y col., Neurosci. Biobehav. Rev., 2000, 24, 107-113). En consecuencia, las indicaciones terapéuticas potenciales para compuestos capaces de aumentar la renovación o la liberación de histamina a nivel central son el tratamiento de los déficits cognitivos asociados al envejecimiento cerebral y a enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Korsakoff y demencias frontales o subcorticales de origen vascular u otros, así como el tratamiento de los trastornos del humor, crisis convulsivas, el síndrome de hiperactividad con déficit de atención. Por otro lado, trabajos realizados han demostrado que una inyección de histamina a nivel de los núcleos centrales hipotalámicos implicados en la regulación de la saciedad atenúa la ingesta en la rata. Además, se ha puesto en evidencia un hipofuncionamiento de la transmisión histaminérgica en ratas genéticamente obesas (Machidori y col., Brain Research, 1992, 590, 180-186). En consecuencia, los trastornos del comportamiento alimentario y la obesidad son también indicaciones terapéuticas potenciales para los compuestos de la presente invención.
Algunos documentos describen compuestos que comprenden una unidad octahidrociclopenta[b]pirrol u octahidrociclopenta[c]pirrol (US 2.962.496; J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995, 10, 1009-1010; Tetrahedron, 1991, 47(28), 5161-5172; Tetrahedron Lett., 1988, 29 (28), 3481-3482; J. Med. Chem., 1973, 16(4), 394-397). Algunos de estos compuestos son conocidos por su utilidad en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, en particular de la hipertensión, o como anestésico local, otros han sido estudiados desde el punto de vista de los mecanismos de las reacciones químicas tipo cicloadición o ciclación intramolecular catalizada. Por el contrario, ningún documento describe o sugiere para estos compuestos una actividad in vivo como activadores de los sistemas histaminérgicos centrales, propiedad original de los compuestos reivindicados por la Firma solicitante.
En la solicitud WO 02/06223 se describen ligandos de los receptores histaminérgicos centrales de tipo H3, así como en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 12, (2002), 3077-3079.
Más en particular, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I):
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1 
\newpage
donde:
\bullet
\vtcortauna m y n, idénticos o diferentes, representan un número entero comprendido entre 0 y 2, ambos inclusive, estando la suma de los dos enteros comprendida entre 2 y 3, ambos inclusive;
\bullet
\vtcortauna p y q, idénticos o diferentes, representan un número entero comprendido entre 0 y 2, ambos inclusive;
\bullet
\vtcortauna Alk representa una cadena alquileno, alquenileno o alquinileno;
\bullet
\vtcortauna Y e Y', idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, de halógeno, o un grupo alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, mercapto, hidroxilo, perhaloalquilo, nitro, amino (no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo), acilo, aminocarbonilo (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con uno o dos grupos alquilo), acilamino (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo), alcoxicarbonilo, carboxilo, sulfo o ciano;
\bullet
\vtcortauna X representa un átomo de oxígeno, de azufre o un grupo -N(R)-, representando R un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,
\bullet
\vtcortauna W representa un grupo seleccionado entre ciano (cuando X representa un átomo de oxígeno o un grupo -N(R)-), -N(R_{1})-Z_{1}-R_{2} y -Z_{2}-NR_{1}R_{2}, donde:
-
\vtcortauna Z_{1} representa -C(O)-, -C(S)-, -C(NR_{4})-, *-C(O)-N(R_{3})-, *-C(S)-N(R_{3})-, *-C(NR_{4})-N(R_{3})-, *-C(O)-O-, *-C(S)-O-, -S(O)_{r}-, con r = 1 ó 2, y * se corresponde con el punto de unión a N(R_{1}),
-
\vtcortauna Z_{2} representa -C(O)-, -C(S)-, -C(NR_{4})-, -S(O)_{r}-, un enlace,
-
\vtcortauna R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo eventualmente sustituido, alquenilo eventualmente sustituido, alquinilo eventualmente sustituido, alcoxi, cicloalquilo eventualmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo eventualmente sustituido, un grupo arilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido,
-
\vtcortauna o donde R_{1} y R_{2} ó R_{2} y R_{3} forman junto con el o los átomos que los portan un grupo heterocicloalquilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de uno o más ácidos o de una o más bases farmacéuticamente aceptables,
entendiéndose que:
-
el término alquilo designa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
-
el término alquenilo designa un grupo lineal o ramificado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces dobles,
-
el término alquinilo designa un grupo lineal o ramificado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces triples,
-
el término alcoxi designa un grupo alquiloxi cuya cadena alquilo, lineal o ramificada, contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
-
el término ariloxi eventualmente sustituido designa un grupo ariloxi donde el grupo arilo está eventualmente sustituido,
-
el término acilo designa un grupo R_{a}C(O)-, donde R_{a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,
-
el término perhaloalquilo designa una cadena carbonada lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y de 1 a 7 átomos de halógeno,
-
el término alquileno designa un radical bivalente lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
-
el término alquenileno designa un radical bivalente lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces dobles,
-
el término alquinileno designa un radical bivalente lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces triples,
-
el término arilo designa un grupo fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo o tetrahidronaftilo,
-
el término heteroarilo designa un grupo monocíclico o bicíclico en el cual al menos uno de los ciclos es aromático, y comprende de 5 a 11 eslabones y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
-
el término cicloalquilo designa un monociclo o biciclo hidrocarbonado que comprende de 3 a 11 átomos de carbono, y eventualmente insaturado con 1 ó 2 insaturaciones,
-
el término heterocicloalquilo designa un grupo mono o bicíclico saturado o insaturado con 1 ó 2 insaturaciones, conteniendo de 4 a 11 eslabones y con de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
-
la expresión "eventualmente sustituido" atribuida a los términos cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, significa o bien i) que estos grupos pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógeno, hidroxilo, mercapto, perhaloalquilo, nitro, amino (no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo), acilo, aminocarbonilo (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con uno o dos grupos alquilo), acilamino (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo), alcoxicarbonilo, carboxilo, sulfo y ciano; o bien ii) que estos grupos pueden estar sustituidos con un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o bencilo; entendiéndose que los grupos arilo o heteroarilo pueden estar a su vez sustituidos con uno o dos grupos oxo en la parte no aromática de los grupos que tienen una parte aromática y una parte no aromática, y los grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo pueden estar sustituidos igualmente con uno o dos grupos oxo,
-
la expresión "eventualmente sustituido" atribuida al término alquilo, alquenilo o alquinilo significa que estos grupos pueden estar sustituidos con uno o dos grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo, mercapto, nitro, amino, acilo, aminocarbonilo, acilamino, alcoxicarbonilo, carboxi, sulfo, ciano, arilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido, cicloalquilo eventualmente sustituido, heterocicloalquilo eventualmente sustituido y ariloxi eventualmente sustituido.
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Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, oxálico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, metanosulfónico, canfórico, etc.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden citar, a título no limitativo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, etc.
Los grupos arilo preferentes son grupos fenilo.
Ventajosamente, los compuestos de la invención son aquellos para los cuales en la fórmula (I) q es igual a 1.
Un aspecto ventajoso de la invención se refiere a los compuestos para los cuales n representa 1.
Los compuestos preferentes de la invención son aquellos para los cuales m es igual a 1.
Otros compuestos preferentes de la invención son aquellos para los cuales m es igual a 2.
Compuestos preferentes de la invención son aquellos para los cuales p es igual a 1.
Otros compuestos preferentes de la invención son aquellos para los cuales p es igual a 2.
Un aspecto particularmente ventajoso de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los cuales X representa un átomo de oxígeno o de azufre (más ventajosamente de oxígeno).
Otro aspecto particularmente ventajoso de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los cuales X representa un grupo -N(R)- (más ventajosamente NH).
Un aspecto preferente es aquel para el cual los compuestos de la invención de fórmula (I) comprenden un grupo Y e Y' representando ambos un átomo de hidrógeno.
Otro aspecto preferido de la invención es aquel para el cual los compuestos de la invención de fórmula (I) comprenden un grupo Y que representa un átomo de hidrógeno e Y' que representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, mercapto, hidroxilo, perhaloalquilo, nitro, amino (no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo), acilo, aminocarbonilo (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con uno o dos grupos alquilo), acilamino (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo), alcoxicarbonilo, carboxilo, sulfo o ciano. Más preferentemente Y' representa un átomo de halógeno.
Entre los compuestos particularmente ventajosos se encuentran los compuestos de la invención para los cuales Alk representa una cadena alquileno (más particularmente propileno).
Un aspecto particularmente ventajoso de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los cuales W está colocado en el grupo fenilo en posición 4.
Otro aspecto ventajoso de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los cuales W representa un grupo ciano.
De forma ventajosa, los compuestos de fórmula (I) son aquellos para los cuales W representa un grupo -N(R_{1})-Z_{1}-R_{2}.
De otra forma ventajosa, los compuestos de fórmula (I) son aquellos que comprenden un W que representa un grupo -Z_{2}-NR_{1}R_{2}.
Los grupos Z_{2} preferentes se seleccionan entre -C(O)-, -C(S)-, -C(NR_{4})- y -S(O)_{r}-.
Más preferentemente Z_{2} representa un grupo -C(O)-.
Otros compuestos preferentes de la invención son aquellos para los cuales Z_{2} representa un enlace.
Los grupos Z_{1} preferentes se seleccionan entre -C(O)-, -C(S)-, *-C(O)-N(R_{3})-, *-C(S)-N(R_{3})-, *-C(O)-O- y
-S(O)_{2}-. Preferentemente -C(O)- y *-C(O)-N(R_{3})- (más preferentemente -C(O)-).
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Un aspecto particularmente ventajoso de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los cuales R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, idénticos o diferentes, representan:
\bullet
\vtcortauna un átomo de hidrógeno;
\bullet
\vtcortauna un grupo alcoxi;
\bullet
\vtcortauna un grupo cicloalquilo (preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclohexilo);
\bullet
\vtcortauna un grupo fenilo eventualmente sustituido (preferentemente con uno o dos sustituyentes seleccionados entre nitro, halógeno, trihaloalquilo, alquilo y alcoxi);
\bullet
\vtcortauna un grupo naftilo;
\bullet
\vtcortauna un grupo heteroarilo (preferentemente seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, benzofurilo y metilendioxifenilo);
\bullet
\vtcortauna un grupo alquilo; o
\bullet
\vtcortauna un grupo alquilo sustituido:
-
\vtcortauna bien con un grupo fenilo eventualmente sustituido (preferentemente con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, trihaloalquilo, alquilo y alcoxi),
-
\vtcortauna bien con un grupo cicloalquilo (preferentemente ciclopropilo),
-
\vtcortauna bien con un grupo heterocicloalquilo (preferentemente morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo),
-
\vtcortauna bien con un grupo heteroarilo (preferentemente tienilo, furilo, piridilo, imidazolilo),
-
\vtcortauna bien con uno o dos grupos alcoxi (preferentemente metoxi), o
-
\vtcortauna bien con un grupo feniloxi.
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Otro aspecto particularmente ventajoso de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los cuales W representa un grupo seleccionado entre -N(R_{1})-C(O)-NR_{2}R_{3}; -N(R_{1})-C(S)-NR_{2}R_{3}; -C(O)-NR_{1}R_{2} y -C(S)-NR_{1}R_{2}; donde R_{1} y R_{2} o R_{2} y R_{3} forman junto con el o los átomos que los portan un grupo heterocicloalquilo o un grupo piperidinopiperidinilo.
\newpage
Los grupos heterocicloalquilo preferentes son o bien monocíclicos saturados de 6 ó 7 eslabones conteniendo eventualmente, además del átomo de nitrógeno, otro heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o bien bicíclicos saturados de 6 a 10 eslabones conteniendo eventualmente, además del átomo de nitrógeno, otro heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Otro aspecto particularmente ventajoso de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los cuales W representa un grupo -Z_{2}-NR_{1}R_{2}, donde Z_{2} representa un enlace; R_{1}, R_{2} forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un grupo heteroarilo (preferentemente imidazolilo o triazolilo) o R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo y R_{2} un grupo arilo o heteroarilo (preferentemente heteroarilo, más preferentemente un grupo seleccionado entre quinazolilo, isoquinolilo, quinolilo y purinilo).
De forma ventajosa, los compuestos de fórmula (I) son aquellos para los cuales W representa un grupo -C(O)-NR_{1}R_{2} donde R_{1}, R_{2} forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un grupo seleccionado entre piperazinilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo o bencilo; piperidinilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo o bencilo; azepanilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; octahidrociclopentapirrolilo; dihidroquinolinilo; y tetrahidroquinolinilo.
Un aspecto particularmente ventajoso de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los cuales W representa un grupo -C(O)-NR_{1}R_{2}, donde R_{1}, R_{2} representan independientemente un grupo alquilo o un átomo de hidrógeno.
Otro aspecto particularmente ventajoso de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los cuales W representa un grupo -N(R_{1})-C(O)-R_{2}, donde R_{1}, R_{2} representan independientemente un grupo alquilo o un átomo de hidrógeno.
Entre los compuestos preferentes de la invención se pueden citar, más particularmente, 4-(3-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilpropoxi)benzonitrilo, 4-[(3-hexahidrociclopenta[c]-pirrol-2(1H)-ilpropoxi)benzamida, 4-[3-(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-metilbenzamida, 4-[3-(hexahidrociclopenta [c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N,N-dimetilbenzamida y N-[4-(3-(hexahidrociclopenta[c] pirrol-2-(1H)-ilpropoxi)fenil]acetamida.
La invención se refiere igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II):
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2 
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donde Alk es tal como se ha definido en la fórmula (I), Hal representa un átomo de halógeno, X' representa un átomo de oxígeno, azufre o un grupo -N(p)-, representando (p) un átomo de hidrógeno, un grupo de protección clásico para el átomo de nitrógeno o un grupo alquilo, W, Y e Y' son como se han definido en la fórmula (I),
compuesto de fórmula (II) que, después de eventual desprotección, se condensa en medio básico con un biciclo de fórmula (III):
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3 
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\vskip1.000000\baselineskip
donde n, m, p y q son como se han definido en la fórmula (I),
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para conducir al compuesto de fórmula (I),
\bullet
compuesto de fórmula (I) que, cuando W representa un grupo ciano, reacciona eventualmente con hidróxido sódico o potásico, para conducir al compuesto de fórmula (I/b):
4
caso particular de los compuestos de fórmula (I) para el cual Alk, n, m, p, q, X, Y e Y' son como se han definido en la fórmula (I),
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compuestos de fórmula (I),
-
que, llegado el caso, pueden ser purificados según técnicas clásicas de purificación,
-
de los cuales se separan, llegado el caso, los estereoisómeros según técnicas clásicas de separación,
-
que se transforman, si se desea, en sus sales de adición de uno o varios ácidos o de una o varias bases farmacéuticamente aceptables,
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entendiéndose que:
-
en cualquier momento juzgado oportuno en el transcurso del procedimiento anteriormente descrito, el o los grupos carbonilo, tiocarbonilo, amino, alquilamino del reactivo de partida (II) pueden ser protegidos para, después de la condensación, desprotegerse para las necesidades de la síntesis,
-
los reactivos (II) y (III) se preparan según modos operativos conocidos descritos en la literatura.
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La presente invención tiene igualmente por objeto las composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I), solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se podrán citar, más en particular, aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral, nasal, transdérmica, los comprimidos simples o en grageas, los comprimidos sublinguales, cápsulas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, etc.
La posología útil varía según la edad y el peso del paciente, la naturaleza y la gravedad de la afección, así como la vía de administración. Ésta puede ser oral, nasal, rectal o parenteral. De modo general, la posología unitaria oscila entre 0,05 y 500 mg para un tratamiento de 1 a 3 tomas cada 24 horas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y no la limitan en modo alguno. Las estructuras de los compuestos descritos han sido confirmadas por las técnicas espectroscópicas y espectrométricas usuales.
Los productos de partida utilizados son productos conocidos o preparados según modos operativos conocidos.
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Preparación 1
N-(4-clorobutil)-N-(4-cianofenil)acetamida
Se pusieron en solución 9 g (54,1 mmol) de N-(4-cianofenil)acetamida en 100 ml de THF. La mezcla se refrigeró a 0ºC antes de la adición gota a gota de 51 ml de una solución 1,6N de nBuLi (1,5 eq) en hexano. La solución se dejó subir a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se refrigeró a 0ºC antes del aporte gota a gota de 9,9 ml de 1-cloro-4-yodobutano (81 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y luego se hidrolizó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Una purificación por cromatografía sobre sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo: 1/1) condujo a un aceite amarillo conteniendo el producto esperado.
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Preparación 2
N-(3-cloropropil)-N-(4-cianofenil)acetamida
El procedimiento experimental es idéntico al de la Preparación 1 sustituyendo el 1-cloro-4-yodobutano por 1-cloro-3-yodopropano.
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Preparación 3
N-(2-cloroetil)-N-(4-cianofenil)acetamida
El procedimiento experimental es idéntico al de la Preparación 1 sustituyendo el 1-cloro-4-yodobutano por 1-cloro-2-yodoetano.
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Ejemplo 1 Oxalato de 4-(3-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilpropoxi)benzonitrilo
Fase 1
4-(3-cloropropoxi)benzonitrilo
Una mezcla de 0,47 g (0,004 mol) de 4-hidroxibenzonitrilo, 0,63 g (0,004 mol) de 1-bromo-3-cloropropano y 1,95 g (0,006 mol) de carbonato de cesio en 10 ml de acetonitrilo se calentó a reflujo durante 5 horas.
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Fase 2
Oxalato de 4-(3-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilpropoxi)benzonitrilo
Al medio de reacción de la Fase 1 a temperatura ambiente se añadieron 0,44 g (0,004 mol) de octahidrociclopenta[c]pirrol* y 0,30 g (0,002 mol) de yoduro de sodio y el calentamiento a reflujo se continuó durante 16 horas. El precipitado se filtró, se aclaró con acetonitrilo. El filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se recuperó en diclorometano. Esta solución se extrajo con hidróxido sódico, luego con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por técnicas de cromatografía preparativa en fase Lichroprep RP-18. El producto del título se recristalizó en etanol en forma de oxalato.
*El octahidrociclopenta[c]pirrol se sintetizó según el método de Roussi y Zang (Tetrahedron Lett., 1988, 29, 3481).
ESI+: [M+H]^{+} 271,1810 (teor.: 271,1810)
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Ejemplo 2 Oxalato de 4-(2-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-iletoxi)benzonitrilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 1-bromo-3-cloropropano por 1-bromo-2-cloroetano.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 62,42 6,40 8,09
Encontrado: 62,09 6,38 8,09 
\newpage
Ejemplo 3 Oxalato de 4-(4-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilbutoxi)benzonitrilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 1-bromo-3-cloropropano por 1-bromo-4-clorobutano.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 63,28 6,89 7,31
Encontrado: 63,14 6,78 6,91 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Oxalato de N-[4-(3-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilpropoxi)fenil]acetamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-(4-hidroxifenil)acetamida.
RMN^{1}H (DMSO D_{6}):
\delta (ppm): 1,40-1,80 (m,6H); 2,00 (s,3H); 2,10 (quint,2H); 2,80 (m,4H); 3,25 (t,2H); 3,60 (m,2H); 4,00 (t,2H); 6,90 (d,2H); 7,50 (d,2H); 9,80 (s,1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Oxalato de N-[3-(3-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilpropoxi)fenil]acetamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-(3-hidroxifenil)acetamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 61,21 7,19 7,14
Encontrado: 61,06 7,28 7,06 
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Ejemplo 6 N-etil-4-(3-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilpropoxi)benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-etil-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 72,12 8,92 8,85
Encontrado: 72,52 9,10 8,80 
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Ejemplo 7 Oxalato de N-ciclopentil-4-(3-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilpropoxi)benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-ciclopentil-4-hidroxibenzamida.
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Ejemplo 8 Oxalato de N-ciclopentil-N-etil-4-(3-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2-(1H)-ilpropoxi)benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-ciclopentil-N-etil-4-hidroxibenzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Oxalato de N,N-dietil-4-(3-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2-(1H)-ilpropoxi)benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N,N-dietil-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 63,57 7,89 6,45
Encontrado: 63,37 7,93 6,34 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Oxalato de N,N-diciclopropil-4-(3-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilpropoxi)benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N,N-diciclopropil-4-hidroxibenzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 Oxalato de 2-{3-[4-(1-azepanilcarbonil)fenoxi]propil}octahidro-ciclopenta[c]pirrol
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por 4-(1-azepanilcarbonil)fenol.
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Ejemplo 12 Oxalato de 2-{3-[4-(tiomorfolinocarbonil)fenoxi]propil}octahidrociclopenta[c]pirrol
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por 4-(tiomorfolinocarbonil)fenol.
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Ejemplo 13 Oxalato de 2-{3-[4-(morfolinocarbonil)fenoxi]propil}octahidro-ciclopenta[c]pirrol
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por 4-(morfolinocarbonil)fenol.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 61,59 7,19 6,25
Encontrado: 61,50 7,21 6,30 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 Oxalato de 2-{3-[4-(1-piperazinilcarbonil)fenoxi]propil}-octahidrociclopenta[c]pirrol
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por 4-(1-piperazinilcarbonil)fenol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 Oxalato de 2-[4-(3-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilpropoxi)benzoil]isoindolina
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por 4-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil)fenol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 Oxalato de 5-bromo-2-[4-(3-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilpropoxi)benzoil]isoindolina
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por 4-[(5-bromo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)carbonil]fenol.
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Ejemplo 17 Oxalato de 2-{3-[4-(hexahidrociclopenta[c]-2(1H)-ilcarbonil)fenoxi]propil}octahidrociclopenta[c]pirrol
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por 4-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilcarbonil)fenol.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 62,65 7,21 5,41
Encontrado: 63,14 7,30 5,47 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 Oxalato de 4-[(4-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilbutil)amino]benzonitrilo
Fase 1
N-(4-cianofenil)-N-(4-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilbutil)acetamida
Se pusieron en solución 2 g (8 mmol) del derivado clorado sintetizado en la Preparación 1 en 65 ml de etanol con 1,5 g de octahidrociclopenta[c]pirrol (2 eq) y 12 mg de NaI (0,01 eq). La mezcla se calentó 18 horas a reflujo antes de evaporarse a sequedad bajo vacío. El residuo se recuperó con acetato de etilo y luego se lavó con hidróxido sódico 1N. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y purificó mediante columna cromatográfica sobre sílice (eluyente: diclorometano-etanol: 9/1) para proporcionar 1,4 g del producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase 2
Oxalato de 4-[(4-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilbutil)amino]benzonitrilo
A una solución del compuesto preparado en la fase precedente (423 mg) en 2,6 ml de etanol se añadieron 133 mg (1,5 eq) de etanolato de sodio. La mezcla se llevó a reflujo durante 5 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recuperó con diclorometano, se lavó con agua y luego se secó sobre sulfato de magnesio antes de la evaporación del disolvente. Una purificación mediante columna cromatográfica (eluyente: diclorometano/etanol/amoniaco: 10/0,5/0,25) permitió obtener 330 mg de producto. 260 mg de este compuesto se pusieron en solución en etanol y luego se añadieron 2,5 equivalentes de ácido oxálico en solución en etanol, conduciendo a la precipitación de la sal.
ESI^{+}: [M+H]^{+} 284,2085 (teor: 284,2127)
\newpage
Ejemplo 19 Oxalato de 4-[(3hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilpropil)amino]benzonitrilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 18, sustituyendo el reactivo de la Preparación 1 por el de la Preparación 2.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 63,49 7,01 11,69
Encontrado: 63,22 7,04 11,47 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 Oxalato de 4-[(2-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-iletil)amino]benzonitrilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 18, sustituyendo el reactivo de la Preparación 1 por el de la Preparación 3.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 60,81 6,49 11,56
Encontrado: 60,60 6,00 11,30 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 Oxalato de 4-[(4-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilbutil)amino]benzamida
436 mg del compuesto del Ejemplo 18 se pusieron en solución en 4 ml de etanol. Se disolvieron 86 mg de hidróxido potásico (1 eq) en 1,5 ml de agua antes de ser añadidos a la solución alcohólica. El medio se llevó a reflujo durante 1,5 horas y luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se recuperó en diclorometano. Esta solución se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a vacío. El producto se recristalizó en forma de oxalato.
ESI^{+}: [M+H]^{+} 302,2212 (teor.: 302,2232)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 Oxalato de 4-(3-hexahidrociclopenta[c)pirrol-2(1H)-ilpropoxi)benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 21 partiendo del compuesto del Ejemplo 1.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 60,30 6,93 7,40
Encontrado: 60,21 6,65 7,31 
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Ejemplo 23 Oxalato de 4-[(3-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilpropil)amino]benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 21 partiendo del compuesto del Ejemplo 19.
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Ejemplo 24 Oxalato de 4-[(2-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-iletil)amino]benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 21 partiendo del compuesto del Ejemplo 20.
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Ejemplo 25 Oxalato de N-{4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]fenil}-2-metilpropanoamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 31, sustituyendo en la Fase 2 el cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 2-metilpropanoílo.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 61,20 7,66 6,45
Encontrado: 61,32 7,47 6,24 
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Ejemplo 26 N-{4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]fenil}-2,2-dimetilpropanoamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 31, sustituyendo en la Fase 2 el cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 2,2-dimetilpropanoílo.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 73,22 9,36 8,13
Encontrado: 73,69 9,33 8,20 
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Ejemplo 27 N-{4-[3-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]fenil}ciclopropanocarboxamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 31, sustituyendo en la Fase 2 el cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de ciclopropanocarbonilo.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 73,14 8,59 8,53
Encontrado: 72,04 8,67 8,31 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 N-{4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]fenil}ciclobutanocarboxamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 31, sustituyendo en la fase 2 el cloruro de 4-fluorobenzoÍlo por cloruro de ciclobutanocarbonilo.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 73,65 8,83 8,18
Encontrado: 73,24 8,68 8,12 
\newpage
Ejemplo 29 N-{4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]fenil}ciclohexanocarboxamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 31, sustituyendo en la Fase 2 el cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de ciclohexanocarbonilo.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 74,56 9,25 7,56
Encontrado: 74,20 9,38 7,40 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 N-{4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]fenil}-4-nitrobenzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 31, sustituyendo en la Fase 2 el cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-nitrobenzoílo.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 67,46 6,65 10,26
Encontrado: 68,18 6,60 10,31 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 N-{4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]fenil}-4-fluorobenzamida
Fase 1
4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]anilina
El compuesto del título se obtuvo por hidrólisis ácida de 1,5 g del compuesto del Ejemplo 4 llevándolo a reflujo en ácido clorhídrico 6N. La mezcla se concentró seguidamente y se alcalinizó en 20 ml de agua y 10 ml de hidróxido sódico 1N y luego se extrajo con diclorometano. Se obtuvo un sólido blanco por concentración de la fase orgánica (1,08 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Fase 2
N-{4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]fenil}-4-fluorobenzamida
Se disolvieron 0,24 g (1 mM) del compuesto sintetizado en la fase precedente en 2,5 ml de tetrahidrofurano anhidro y luego se refrigeró en un baño de hielo. Se añadieron gota a gota sucesivamente 0,21 ml (1,5 mM) de trietilamina y 0,26 g (1 mM) de cloruro de 4-fluorobenzoílo. La mezcla se mantuvo bajo agitación en baño de hielo y luego se dejó a temperatura ambiente bajo agitación durante 16 h. La solución se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con hidróxido sódico (6N), se lavó con agua y luego se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto del título puede ser obtenido en forma de oxalato por recristalización en etanol (ver Fase 2 del Ejemplo 18).
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 73,23 7,12 7,32
Encontrado: 72,26 7,10 7,34 
\newpage
Ejemplo 32 N-{4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]fenil}-2-fluorobenzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 31, sustituyendo en la Fase 2 el cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 2-fluorobenzoílo.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 72,23 7,12 7,32
Encontrado: 72,01 7,03 7,28 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 N-{4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]fenil}-2,4-difluorobenzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 31, sustituyendo en la Fase 2 el cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 2,4-difluorobenzoílo.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 68,98 6,54 7,00
Encontrado: 69,02 6,72 6,99 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 N-{4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]fenil}-4-trifluorometilbenzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 31, sustituyendo en la Fase 2 el cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-trifluorometilbenzoílo.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 66,65 6,29 6,48
Encontrado: 66,64 6,39 6,51 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 N-{4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]fenil}-2-trifluorometilbenzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 31, sustituyendo en la Fase 2 el cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 2-trifluorometilbenzoílo.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 66,65 6,29 6,48
Encontrado: 66,36 6,34 6,36 
\newpage
Ejemplo 36 Oxalato de N-{4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]fenil}-4-metoxibenzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 31, sustituyendo en la Fase 2 el cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-metoxibenzoílo.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 64,45 6,66 5,78
Encontrado: 64,57 6,65 5,78 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 N-{4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]fenil}-2-naftamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 31, sustituyendo en la Fase 2 el cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 2-naftoílo.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 78,23 7,29 6,76
Encontrado: 78,36 7,26 6,81 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 Oxalato de N-{4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]fenil}-1-naftamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 31, sustituyendo en la Fase 2 el cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 1-naftoílo.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 69,03 6,39 5,55
Encontrado: 68,57 6,33 5,68 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 N-{4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-propoxi]fenil}-2-furanocarboxamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 31, sustituyendo en la Fase 2 el cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 2-furoílo.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 71,16 7,39 7,90
Encontrado: 70,90 7,44 7,87 
\newpage
Ejemplo 40 N-{4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]fenil}-2-tiofencarboxamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 31, sustituyendo en la Fase 2 el cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 2-tenoílo.
Microanálisis elemental:
C % H % N % S %
Calculado: 68,08 7,07 7,56 8,65
Encontrado: 68,21 7,09 7,50 8,52 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 N-{4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]fenil}isonicotinamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 31, sustituyendo en la Fase 2 el cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro del isonicotinoílo.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 72,30 7,45 11,50
Encontrado: 72,63 7,57 11,44 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 N-{4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]fenil}benzo[b]tiofen-3-carboxamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 31, sustituyendo en la Fase 2 el cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de benzo[b]tiofen-3-carbonilo.
Microanálisis elemental:
C % H % N % S %
Calculado: 71,40 6,71 6,66 7,62
Encontrado: 71,00 6,89 6,57 7,41 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 N-{4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]fenil}-2-fenilacetamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 31, sustituyendo en la Fase 2 el cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de fenilacetilo.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 76,16 7,99 7,40
Encontrado: 76,33 8,00 7,26 
\newpage
Ejemplo 44 Oxalato de N-{4-[3-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]fenil}-2-(3,4-dimetoxifenil)acetamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 31, sustituyendo en la Fase 2 el cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de (3,4-dimetoxifenil)acetilo.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 63,62 6,86 5,30
Encontrado: 63,32 6,72 5,22 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 N-{4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]fenil}-2-(2-tienil)acetamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 31, sustituyendo en la Fase 2 el cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de (2-tienil)acetilo.
Microanálisis elemental:
C % H % N % S %
Calculado: 68,72 7,34 7,28 8,34
Encontrado: 68,57 7,45 7,20 8,92 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 Oxalato de N-{4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]fenil}-2,2-difenilacetamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 31, sustituyendo en la Fase 2 el cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de difenilacetilo.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 70,57 6,66 5,14
Encontrado: 70,15 6,72 5,18 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 Oxalato de N-{4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]fenil}-3-fenilpropanoamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 31, sustituyendo en la Fase 2 el cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 3-fenilpropanoílo.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 67,20 7,10 5,80
Encontrado: 66,85 7,14 5,74 
\newpage
Ejemplo 48 Oxalato de N-{4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]fenil}-2-metoxiacetamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 31, sustituyendo en la Fase 2 el cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de metoxiacetilo.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 56,96 6,98 6,09
Encontrado: 57,28 6,77 6,05 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 N'-{4-[3-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]fenil}-N,N-dimetilurea
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 31, sustituyendo en la Fase 2 el cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de dimetilcarbamoílo.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 68,85 8,82 12,68
Encontrado: 68,84 9,09 12,29 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 N-{4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]fenil}morfolincarboxamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 31, sustituyendo en la Fase 2 el cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de morfolincarbonilo.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 67,53 8,37 11,25
Encontrado: 67,67 8,67 11,41 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-fenilbenzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por 4-hidroxi-N-fenilbenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 75,79 7,74 7,69
Encontrado: 75,46 7,82 7,60 
\newpage
Ejemplo 52 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-(4-fluorofenil)benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-(4-fluorofenil)-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 72,23 7,12 7,32
Encontrado: 71,85 7,23 7,31 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-(1,3-benzodioxol-5-il)benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 70,57 6,91 6,86
Encontrado: 70,46 7,06 7,08 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-ciclohexilbenzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-ciclohexil-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 74,56 9,25 7,56
Encontrado: 74,11 9,30 7,36 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 Oxalato de 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-metil-N-ciclohexilbenzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-metil-N-ciclohexil-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 65,80 8,07 5,90
Encontrado: 65,06 7,64 6,07 
\newpage
Ejemplo 56 4-[3-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N,N-diciclohexilbenzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N,N-diciclohexil-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 76,95 9,80 6,19
Encontrado: 76,23 9,86 6,11 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 Oxalato de 2-[3-(4-piperidinocarbonilfenoxi)propil]octahidro-ciclopenta[c]pirrol
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por 4-piperidincarbonilfenol.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 61,09 7,18 5,70
Encontrado: 61,05 7,33 5,60 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 Dioxalato de 1-{4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]benzoil}-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por 4-(3,4-dihidro-1(2H)-quinolilcarbonil)fenol.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 63,33 6,40 5,72
Encontrado: 63,47 6,61 5,16 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 Dioxalato de 2-[3-(4-[piperidinopiperidinocarbonil]fenoxi)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por 4-piperidinpiperidincarbonilfenol.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 57,82 6,98 6,32
Encontrado: 57,51 7,17 6,27 
\newpage
Ejemplo 60 Dioxolato de 2-(3-{4-[(4-metil-1-piperazinil)carbonil]fenoxi}propil)octahidrociclopenta[c]pirrol
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por 4-[(4-metil-1-piperazinil)carbonil]fenol.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 54,45 6,26 7,06
Encontrado: 54,82 6,51 7,00 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 Dioxalato de 2-(3-{4-[(4-bencil-1-piperazinil)carbonil]fenoxi}propil)octahidrociclopenta[c]pirrol
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por 4-[(4-bencil-1-piperazinil)carbonil]fenol.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 56,90 6,04 5,85
Encontrado: 58,55 6,39 6,43 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-(1-bencilpiperidin)benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-(1-bencilpiperidin)-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 75,45 8,52 9,10
Encontrado: 75,36 8,52 9,07 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-(ciclopropilmetil)benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-(ciclopropilmetil)-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 73,65 8,83 8,18
Encontrado: 72,99 8,92 8,80 
\newpage
Ejemplo 64 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-bencilbenzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-bencil-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 76,16 7,99 7,40
Encontrado: 76,20 8,06 7,41 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 Oxalato de 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-bencil-N-metilbenzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-bencil-N-metil-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 67,20 7,10 5,80
Encontrado: 66,85 7,17 5,82 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 Oxalato de 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-bencil-N-(4-metoxifenil)benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-bencil-N-(4-metoxifenil)-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 68,97 6,66 4,87
Encontrado: 68,18 6,50 4,86 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-(4-metilbencil)benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-(4-metilbencil)-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 76,50 8,22 7,14
Encontrado: 76,28 8,19 7,06 
\newpage
Ejemplo 68 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-(3-metilbencil)benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-(3-metilbencil)-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 76,50 8,22 7,14
Encontrado: 76,01 8,31 6,96 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-(2-metilbencil)benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-(2-metilbencil)-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 76,50 8,22 7,14
Encontrado: 76,38 8,32 7,05 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-(4-trifluorometilbencil)benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-(4-trifluorometilbencil)-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 67,25 6,55 6,27
Encontrado: 67,24 6,47 6,23 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 Oxalato de 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-(3-trifluorometilbencil)benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-(3-trifluorometilbencil)-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 60,44 5,82 5,22
Encontrado: 59,40 5,77 5,07 
\newpage
Ejemplo 72 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-(4-piridilmetil)benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-(4-piridilmetil)-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 72,79 7,70 11,07
Encontrado: 72,11 7,56 10,81 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-furfurilbenzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-furfuril-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 71,71 7,66 7,60
Encontrado: 70,68 7,77 7,56 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-[2-(2-tienil)etil]benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-[2-(2-tienilmetil)etil]-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N % S %
Calculado: 69,31 7,59 7,03 8,05
Encontrado: 69,28 7,63 6,89 8,01 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-(3,4-dimetoxifenetil)benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-(3,4-dimetoxifenetil)-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 71,65 8,02 6,19
Encontrado: 71,80 8,09 6,16 
\newpage
Ejemplo 76 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-(2-piperidinetil)benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-(2-piperidinetil)-4-hidroxibenzamida.
RMN^{1}H (DMSO D_{6}):
\delta (ppm): 1,20-1,75 (m,12H); 1,90 (quint,2H); 2,15 (m,2H); 2,30-2,50 (m,8H); 2,60 (m,4H); 3,55 (cuad,2H); 4,05 (t,2H); 7,00 (d,2H); 7,80 (d,2H); 8,20 (t,1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-(2-morfolinetil)benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-(2-morfolinetil)-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 68,80 8,79 10,46
Encontrado: 68,62 8,84 10,34 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78 Dioxalato de 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 56,24 6,29 9,72
Encontrado: 55,99 6,44 9,60 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-(2-fenoxietil)benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-(2-fenoxietil)-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 73,50 7,89 6,86
Encontrado: 72,76 7,82 6,85 
\newpage
Ejemplo 80 Oxalato de 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-(2-metoxietil)benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-(2-metoxietil)-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 60,54 7,39 6,42
Encontrado: 61,07 7,54 6,49 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 Oxalato de 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-[2-metoxi-1-(metoximetil)etil]benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-[2-metoxi-1-(metoximetil)etil]-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 59,99 7,55 5,83
Encontrado: 59 54 7,44 5,60 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-(terc-butoxi)benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-(terc-butoxi)-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 69,97 8,95 7,77
Encontrado: 70,05 9,00 7,69 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 Oxalato de 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-(2-etilbutil)benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-(2-etilbutil)-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 64,91 8,28 6,06
Encontrado: 64,93 8,38 6,00 
\newpage
Ejemplo 84 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-isopropilbenzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-isopropil-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 72,69 9,15 8,48
Encontrado: 73,10 9,36 8,54 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85 Oxalato de 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)propoxi]-N-(terc-butil)benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-(terc-butil)-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 63,57 7,89 6,45
Encontrado: 63,82 8,12 6,32 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86 Oxalato de 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-propilbenzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-propil-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 62,84 7,67 6,66
Encontrado: 63,24 8,09 6,58 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 Oxalato de 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N,N-dimetilbenzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N,N-dimetil-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 58,53 6,92 6,20
Encontrado: 58,51 6,99 6,09 
\newpage
Ejemplo 88 Oxalato de 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N,N-dipropilbenzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N,N-dipropil-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 64,91 8,28 6,06
Encontrado: 64,73 8,39 5,94 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89 Oxalato de 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-etil-N-metilbenzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-etil-N-metil-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 59 34 7,15 6,02
Encontrado: 59,26 7,16 5,91 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 Oxalato de 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-propil-N-metilbenzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-propil-N-metil-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 63,57 7,89 6,45
Encontrado: 63,62 8,11 6,38 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91 Oxalato de 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-isopropil-N-metilbenzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-isopropil-N-metil-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 63,57 7,89 6,45
Encontrado: 63,95 8,30 6,37 
\newpage
Ejemplo 92 Oxalato de 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-(terc-butil)-N-metilbenzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-(terc-butil)-N-metil-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 64,26 8,09 6,25
Encontrado: 63,81 8,10 6,20 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-metilbenzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-metil-4-hidroxibenzamida.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 71,49 8,67 9,26
Encontrado: 71,35 8,85 9,18 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94 Oxalato de 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-3-bromobenzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por 4-hidroxi-3-bromobenzamida.
ESI^{+}: [M+H]^{+} 367,1031 (teor.: 367,1021)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95 Dioxalato de 2-{3-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]propil}octahidro-ciclopenta[c]pirrol
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por 4-(1H-imidazol-1-il)fenol.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 55,68 5,88 8,40
Encontrado: 55,81 5,57 8,51 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96 Oxalato de 2-{3-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenoxi]propil}octahidro-ciclopenta[c]pirrol
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por 4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenol.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 59,69 6,51 13,92
Encontrado: 58,83 6,39 13,35 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97 Oxalato de N-[4-(3-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilpropoxi)fenil]-N-(2-pirimidil)amina
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por 4-(2-pirimidilamino)fenol.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 59,92 6,37 12,42
Encontrado: 59,43 6,47 11,67 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98 Dioxalato de N-[4-(3-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilpropoxi)fenil]-2-quinolilamina
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por 4-(2-quinolilamino)fenol.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 61,37 5,86 7,40
Encontrado: 61,49 6,02 7,32 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99 N-[4-(3-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilpropoxi)fenil]-1-isoquinolilamina
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por 4-(1-isoquinolilamino)fenol.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 77,49 7,54 10,84
Encontrado: 76,81 7,68 10,68 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100 N-[4-(3-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilpropoxi)fenil]-9H-purin-6-ilamina
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por 4-(9H-purin-6-ilamino)fenol.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 66,64 6,92 22,20
Encontrado: 66,84 7,03 21,81 
\newpage
Ejemplo 101 Oxalato de 4-(3-octahidro-2(1H)-isoquinolinil-propoxi)benzonitrilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 2 el octahidrociclopenta[c]pirrol por decahidroisoquinolina. La decahidroisoquinolina se sintetizó según el método de Wiktop, B. (J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 2617).
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 64,93 7,27 7,21
Encontrado: 63,93 7,03 7,01 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 Oxalato de 4-(3-octahidro-2H-isoindol-2-ilpropoxi)-benzonitrilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 2 el octahidrociclopenta[c]pirrol por octahidroisoindol. El octahidroisoindol se sintetizó según el método de Matsuki y col. (Chem. Pharm. Bull., 1994, 42(1), 9-18).
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 64,15 7,00 7,48
Encontrado: 63,86 6,89 7,55 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103 Oxalato de 4-(4-octahidro-2(1H)-isoquinolinil-butoxi)benzonitrilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 3, sustituyendo en la Fase 2 el octahidrociclopenta[c]pirrol por decahidroisoquinolina.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 63,98 7,29 6,66
Encontrado: 64,54 7,25 6,73 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104 4-(3-octahidro-2H-isoindol-2-ilpropoxi)benzamida
Fase 1
4-(3-octahidro-2H-isoindol-2-ilpropoxi)benzonitrilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 2 el octahidrociclopenta[c]pirrol por octahidroisoindol.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase 2
4-(3-octahidro-2H-isoindol-2-ilpropoxi)benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 21, sustituyendo el compuesto del Ejemplo 18 por el compuesto de la fase precedente.
ESI^{+}: [M+H]^{+} 303,2072 (teor.: 303,2073)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105 N-metil-4-(3-octahidro-2H-isoindol-2-ilpropoxi)-benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N-metil-4-hidroxibenzamida y en la Fase 2 el octahidrociclopenta[c]pirrol por octahidroisoindol.
ESI^{+}: [M+H]^{+} 317,2240 (teor.: 317,2229)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106 N,N-dimetil-4-(3-octahidro-2H-isoindol-2-ilpropoxi)-benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase 1 el 4-hidroxibenzonitrilo por N,N-dimetil-4-hidroxibenzamida y en la Fase 2 el octahidrociclopenta[c]pirrol por octahidroisoindol.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado: 72,69 9,15 8,48
Encontrado: 72,25 9,21 8,37 
\vskip1.000000\baselineskip
Estudios farmacológicos de los compuestos de la invención Ejemplo A Dosificaciones cerebrales de N^{t}-metilhistamina en ratones NMRI
Este estudio se llevó a cabo según el método de Taylor y col. (Biochem. Pharm., 1992, 44, 1261-1267), y tiene por objeto evaluar la actividad ex vivo de los compuestos de la presente invención como antagonistas de los receptores histaminérgicos centrales de tipo H3. Esta actividad se observa por la medida, después de un tratamiento vía oral de los compuestos bajo estudio, de los porcentajes centrales de N^{t}-metilhistamina, metabolito principal de la histamina. Un aumento de la concentración cerebral de N^{t}-metilhistamina muestra un aumento del "turn-over" (recambio metabólico) de la histamina mediante el bloqueo de los receptores histaminérgicos centrales de tipo H3.
Se trataron ratones NMRI (18-20 g) vía oral con los compuestos de la presente invención o con su vehículo (20 ml/kg). Dos horas después del tratamiento farmacológico, los animales se sacrificaron, los cerebros se separaron, se congelaron en nitrógeno líquido, se pesaron y homogeneizaron en HClO_{4} 0,1N a 4ºC. Los homogenados se centrifugaron (15.000 g, 17 min, 4ºC). Los sobrenadantes se recuperaron y se repartieron en partes alicuotas. Las partes alicuotas se congelaron en nitrógeno líquido y se almacenaron a -80ºC hasta su análisis.
La determinación de los porcentajes cerebrales de N^{t}-metilhistamina se llevó a cabo por electroforesis capilar acoplada en una detección por fluorescencia láser inducida (J. Chromatogr. A., 1996, 755, 99-115). Los porcentajes tisulares de N^{t}-metilhistamina se expresaron en ng/g de cerebro fresco. La comparación de los porcentajes cerebrales de N^{t}-metilhistamina entre los animales tratados con el vehículo (control) y los animales tratados (n = 5/grupo) con los compuestos de la presente invención se realizó por un análisis de variancia a un factor, seguido si es necesario de un análisis complementario (ensayo de Dunnett).
Los resultados demuestran que los compuestos de la presente invención son capaces, para dosis comprendidas entre 3 y 10 mg/kg PO, de aumentar más de un 50% la concentración cerebral endógena de N^{t}-metilhistamina. A título indicativo, los compuestos de los Ejemplos 4, 22 y 93, para dosis de 3 mg/kg PO, aumentan un 52%, 33% y 90% respectivamente la concentración cerebral endógena de N^{t}-metilhistamina y, los compuestos de los Ejemplos 1 y 22, a una dosis de 10 mg/kg PO, aumentan un 92% y un 85% respectivamente la concentración cerebral endógena de N^{t}-metilhistamina. Estos resultados demuestran que los compuestos de la presente invención son potentes activadores de los sistemas histaminérgicos centrales, activos por vía oral y durante un tiempo de acción al menos igual a varias horas.
\newpage
Ejemplo B Composiciones farmacéuticas
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos dosificados con 100 mg:
Compuesto del Ejemplo 22
\dotl
100 g
Hidroxipropilcelulosa
\dotl
20 g
Polivinilpirrolidona
\dotl
20 g
Almidón de trigo
\dotl
150 g
Lactosa
\dotl
900 g
Estearato de magnesio
\dotl
30 g

Claims (36)

1. Compuestos de fórmula (I):
5
donde:
\bullet
\vtcortauna m y n, idénticos o diferentes, representan un número entero comprendido entre 0 y 2, ambos inclusive, estando la suma de los dos enteros comprendida entre 2 y 3, ambos inclusive;
\bullet
\vtcortauna p y q, idénticos o diferentes, representan un número entero comprendido entre 0 y 2, ambos inclusive;
\bullet
\vtcortauna Alk representa una cadena alquileno, alquenileno o alquinileno;
\bullet
\vtcortauna Y e Y', idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, de halógeno, o un grupo alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, mercapto, hidroxilo, perhaloalquilo, nitro, amino (no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo), acilo, aminocarbonilo (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con uno o dos grupos alquilo), acilamino (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo), alcoxicarbonilo, carboxilo, sulfo o ciano;
\bullet
\vtcortauna X representa un átomo de oxígeno, de azufre o un grupo -N(R)-, representando R un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
\bullet
\vtcortauna W representa un grupo seleccionado entre ciano (cuando X representa un átomo de oxígeno o un grupo -N(R)-), -N(R_{1})-Z_{1}-R_{2} y -Z_{2}-NR_{1}R_{2}, donde:
-
\vtcortauna Z_{1} representa -C(O)-, -C(S)-, -C(NR_{4})-, *-C(O)-N(R_{3})-, *-C(S)-N(R_{3})-, *-C(NR_{4})-N(R_{3})-, *-C(O)-O-, *-C(S)-O-, -S(O)_{r}-, con r = 1 ó 2, y * se corresponde con el punto de unión a N(R_{1}),
-
\vtcortauna Z_{2} representa -C(O)-, -C(S)-, -C(NR_{4})-, -S(O)_{r}-, un enlace,
-
\vtcortauna R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo eventualmente sustituido, alquenilo eventualmente sustituido, alquinilo eventualmente sustituido, alcoxi, cicloalquilo eventualmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo eventualmente sustituido, un grupo arilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido,
-
\vtcortauna o donde R_{1} y R_{2} ó R_{2} y R_{3} forman junto con el o los átomos que los portan un grupo heterocicloalquilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido,
sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de uno o más ácidos o de una o más bases farmacéuticamente aceptables,
entendiéndose que:
-
el término alquilo designa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
-
el término alquenilo designa un grupo lineal o ramificado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces dobles,
-
el término alquinilo designa un grupo lineal o ramificado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces triples,
-
el término alcoxi designa un grupo alquiloxi cuya cadena alquilo, lineal o ramificada, contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
-
el término ariloxi eventualmente sustituido designa un grupo ariloxi donde el grupo arilo está eventualmente sustituido,
-
el término acilo designa un grupo R_{a}C(O)-, donde R_{a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,
-
el término perhaloalquilo designa una cadena carbonada lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y de 1 a 7 átomos de halógeno,
-
el término alquileno designa un radical bivalente lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
-
el término alquenileno designa un radical bivalente lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces dobles,
-
el término alquinileno designa un radical bivalente lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces triples,
-
el término arilo designa un grupo fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo o tetrahidronaftilo,
-
el término heteroarilo designa un grupo monocíclico o bicíclico en el cual al menos uno de los ciclos es aromático, y comprende de 5 a 11 eslabones y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
-
el término cicloalquilo designa un monociclo o biciclo hidrocarbonado que comprende de 3 a 11 átomos de carbono, y eventualmente insaturado con 1 ó 2 insaturaciones,
-
el término heterocicloalquilo designa un grupo mono o bicíclico saturado o insaturado con 1 ó 2 insaturaciones, conteniendo de 4 a 11 eslabones y con de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
-
la expresión "eventualmente sustituido" atribuida a los términos cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, significa: o bien i) que estos grupos pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógeno, hidroxilo, mercapto, perhaloalquilo, nitro, amino (no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo), acilo, aminocarbonilo (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con uno o dos grupos alquilo), acilamino (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo), alcoxicarbonilo, carboxilo, sulfo y ciano; o bien ii) que estos grupos pueden estar sustituidos con un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o bencilo; entendiéndose que los grupos arilo o heteroarilo pueden estar a su vez sustituidos con uno o dos grupos oxo en la parte no aromática de los grupos que tienen una parte aromática y una parte no aromática, y los grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo pueden estar sustituidos igualmente con uno o dos grupos oxo,
-
la expresión "eventualmente sustituido" atribuida al término alquilo, alquenilo o alquinilo significa que estos grupos pueden estar sustituidos con uno o dos grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo, mercapto, nitro, amino, acilo, aminocarbonilo, acilamino, alcoxicarbonilo, carboxi, sulfo, ciano, arilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido, cicloalquilo eventualmente sustituido, heterocicloalquilo eventualmente sustituido y ariloxi eventualmente sustituido.
2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los cuales q es igual a 1, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de uno o varios ácidos o de una o varias bases farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para los cuales n es igual a 1, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de uno o varios ácidos o de una o varias bases farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para los cuales m es igual a 1, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de uno o varios ácidos o de una o varias bases farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para los cuales m es igual a 2, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de uno o varios ácidos o de una o varias bases farmacéuticamente aceptables.
6. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para los cuales p es igual a 1, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de uno o varios ácidos o de una o varias bases farmacéuticamente aceptables.
7. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para los cuales p es igual a 2, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de uno o varios ácidos o de una o varias bases farmacéuticamente aceptables.
8. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para los cuales X representa un átomo de oxígeno o de azufre, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de uno o varios ácidos o de una o varias bases farmacéuticamente aceptables.
9. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para los cuales X representa un grupo -N(R)-, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de uno o varios ácidos o de una o varias bases farmacéuticamente aceptables.
10. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para los cuales Y e Y' representan cada uno un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de uno o varios ácidos o de una o varias bases farmacéuticamente aceptables.
11. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para los cuales Y representa un átomo de hidrógeno e Y' representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, mercapto, hidroxilo, perhaloalquilo, nitro, amino (no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo), acilo, aminocarbonilo (eventualmente sustituido sobre el átomo de nitrógeno con uno o dos grupos alquilo), acilamino (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo), alcoxicarbonilo, carboxilo, sulfo o ciano, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de uno o varios ácidos o de una o varias bases farmacéuticamente aceptables.
12. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para los cuales Alk representa una cadena alquileno, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de uno o varios ácidos o de una o varias bases farmacéuticamente aceptables.
13. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para los cuales W está situado en el grupo fenilo en posición 4, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de uno o varios ácidos o de una o varias bases farmacéuticamente aceptables.
14. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para los cuales W representa un grupo ciano, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de uno o varios ácidos o de una o varias bases farmacéuticamente aceptables.
15. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para los cuales W representa un grupo -N(R_{1})-Z_{1}-R_{2}, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de uno o varios ácidos o de una o varias bases farmacéuticamente aceptables.
16. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para los cuales W representa un grupo -Z_{2}-NR_{1}R_{2}, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de uno o varios ácidos o de una o varias bases farmacéuticamente aceptables.
17. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 ó 16 para los cuales Z_{2} representa un grupo seleccionado entre -C(O)-, -C(S)-, -C(NR_{4})- y -S(O)_{r}- sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de uno o varios ácidos o de una o varias bases farmacéuticamente aceptables.
18. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 ó 16 para los cuales Z_{2} representa un enlace, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de uno o varios ácidos o de una o varias bases farmacéuticamente aceptables.
19. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 ó 15 para los cuales Z_{1} representa un grupo seleccionado entre -C(O)-, -C(S)-, *-C(O)-N(R_{3})-, *-C(S)-N(R_{3})-, *-C(O)-O- y -S(O)_{2}-, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de uno o varios ácidos o de una o varias bases farmacéuticamente aceptables.
20. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 ó 15 a 19, para los cuales R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionados entre cicloalquilo, alcoxi, fenilo eventualmente sustituido, naftilo, un grupo heteroarilo y un grupo alquilo eventualmente sustituido
-
bien con un grupo fenilo eventualmente sustituido,
-
bien con un grupo cicloalquilo,
-
bien con un grupo heterocicloalquilo,
-
bien con un grupo heteroarilo,
-
bien con uno o dos grupos alcoxi, o
-
bien con un grupo feniloxi;
sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como su sales de adición de uno o varios ácidos o de una o varias bases farmacéuticamente aceptables.
21. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, 15 a 17 ó 19 para los cuales W representa un grupo seleccionado entre -N(R_{1})-C(O)-NR_{2}R_{3}; N(R_{1})-C(S)-NR_{2}R_{3}; -C(O)-NR_{1}R_{2} y -C(S)NR_{1}R_{2}; donde R_{1} y R_{2} y R_{3} forman junto con el o los átomos de nitrógeno que los portan un grupo heterocicloalquilo o un grupo piperidinpiperidinilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de uno o varios ácidos o de una o varias bases farmacéuticamente aceptables.
22. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 ó 16 a 18 para los cuales W representa un grupo -Z_{2}-NR_{1}R_{2} con Z_{2} representando un enlace; R_{1} y R_{2} forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un grupo heteroarilo o entonces R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo y R_{2} un grupo arilo o heteroarilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de uno o varios ácidos o de una o varias bases farmacéuticamente aceptables.
23. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, 16, 17 ó 21 para los cuales W representa un grupo -C(O)-NR_{1}R_{2}, donde R_{1}, R_{2} forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un grupo seleccionado entre piperazinilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo o bencilo; piperidinilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo o bencilo; morfolinilo; azepanilo; tiomorfolinilo; octahidrociclopentapirrolilo; dihidroquinolinilo; y tetrahidroquinolinilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de uno o varios ácidos o de una o varias bases farmacéuticamente aceptables.
24. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, 16, 17 ó 20 para los cuales W representa un grupo -C(O)-NR_{1}R_{2} donde R_{1}, R_{2} representan independientemente un grupo alquilo o un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de uno o varios ácidos o de una o varias bases farmacéuticamente aceptables.
25. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, 15, 19 ó 20, para los cuales W representa un grupo -N(R_{1})-C(O)-R_{2} donde R_{1}, R_{2} representan independientemente un grupo alquilo o un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de uno o varios ácidos o de una o varias bases farmacéuticamente aceptables.
26. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que es 4-(3-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilpropoxi)benzonitrilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
27. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, 16, 17, 20 ó 24 que es 4-(3-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilpropoxi)benzamida, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
28. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, 16, 17, 20 ó 24 que es 4-[3-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N-metilbenzamida, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
29. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, 16, 17, 20 ó 24 que es 4-[3-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propoxi]-N,N-dimetilbenzamida, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
30. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, 15, 19, 20 ó 25 que es N-[4-(3-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilpropoxi)fenil]acetamida, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
31. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II):
6
donde Alk es tal como se ha definido en la fórmula (I), Hal representa un átomo de halógeno, X' representa un átomo de oxígeno, de azufre o un grupo -N(p)-, donde (p) representa un átomo de hidrógeno, un grupo de protección clásico para el átomo de nitrógeno o un grupo alquilo, W, Y e Y' son como se han definido en la fórmula (I),
compuesto de fórmula (II) que, después de eventual desprotección, se condensa en medio básico con un biciclo de fórmula (III):
7
donde n, m, p y q son como se han definido en la fórmula (I),
para conducir al compuesto de fórmula (I),
\sqbullet
compuesto de fórmula (I) que, cuando W representa un grupo ciano, reacciona eventualmente con hidróxido sódico o potásico para conducir al compuesto de fórmula (I/b):
8
caso particular de los compuestos de fórmula (I) para el cual Alk, n, m, p, q, X, Y e Y' son como se han definido en la fórmula (I),
compuestos de fórmula (I) que,
-
llegado el caso, pueden ser purificados según técnicas clásicas de purificación,
-
de los cuales se separan, llegado el caso, los estereoisómeros según técnicas clásicas de separación,
-
que se transforman, si se desea, en sus sales de adición de uno o varios ácidos o de una o varias bases farmacéuticamente aceptables,
entendiéndose que:
-
en cualquier momento juzgado oportuno en el transcurso del procedimiento anteriormente descrito, el o los grupos carbonilo, tiocarbonilo, amino, alquilamino del reactivo de partida (II) pueden ser protegidos para luego, después de la condensación, desprotegerse para las necesidades de la síntesis,
-
que los reactivos (II) y (III) se preparan según modos operativos conocidos descritos en la literatura.
\vskip1.000000\baselineskip
32. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
33. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 32 que contienen al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 útiles como medicamentos en el tratamiento de los déficits cognitivos asociados al envejecimiento cerebral y a las enfermedades neurodegerativas, así como en el tratamiento de los trastornos del humor, las crisis convulsivas, el síndrome de hiperactividad con déficits de atención, la obesidad y el dolor.
34. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 32 que contienen al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 útiles como medicamentos en el tratamiento de los déficits cognitivos asociados a la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Korsakoff y las demencias frontales y subcorticales de origen vascular u otro.
35. Utilización de la composición farmacéutica según la reivindicación 32 que contiene al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 para la fabricación de medicamentos útiles en el tratamiento de los déficits cognitivos asociados al envejecimiento cerebral y a las enfermedades neurodegenerativas, así como en el tratamiento de los trastornos del humor, las crisis convulsivas, el síndrome de hiperactividad con déficits de atención, la obesidad y el dolor.
36. Utilización de la composición farmacéutica según la reivindicación 32 que contiene al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 para la fabricación de medicamentos útiles en el tratamiento de los déficits cognitivos asociados a la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Korsakoff y las demencias frontales y subcorticales de origen vascular u otro.
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