PT1917246E - Derivados de benzoquinazolina e sua utilização no tratamento de desordens dos ossos - Google Patents

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Description

ΡΕ1917246 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE BENZOQUINAZOLINA E SUA UTILIZAÇÃO NO TRATAMENTO DE DESORDENS DOS OSSOS" A presente invenção refere-se para compostos bicíclicos, em particular para derivados de 2-benzo-quinolina e para como suas utilizações farmacêuticas.
De acordo com a invenção fornece um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um seu éster pró-fármaco:
em que: Q é CH ou N; R2 é C1-C4 alquilo; Y é R5-0-; em que R5 é etinilo ou propinilo; X é seleccionado do qrupo consistindo de arilo, hete-roarilo, C1-C10 alquilo, C1-C10 alquiloxilo, cicloalquilo, 2 ΡΕ1917246 heterocicloalquilo, aril-Ci-C4 alquilo, heteroaril-Ci-C4 alquilo, cicloalquil-Ci-C4 alquilo, heterocicloalquil-C1-C4 alquilo, arilamino, heteroarilamino, aril-Ci-C4 alquilamino, heteroaril-Ci-C4 alquilamino, Ci_C6 alquil-amino, C1-C6 dialquilamino, ariloxilo, heteroariloxilo, aril-Ci-C4 alquiloxilo, heteroaril-Ci-C4 alquiloxilo, cicloalquil-Ci-C4 alquilamino, heterocicloalquil-Ci-C4 alquilamino, cicloalquil-Ci-C4 alquiloxilo ou hetero-cicloalquil-Ci-C4 alquiloxilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído uma ou mais vezes; o substituinte ou substituintes opcionais em X sendo independentemente seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxilo e opcionalmente substituído (C1-C4 alquilo, C1-C4 alquiloxilo, amino, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbo-nilo, hidroxilo, sulfinilo, aminossulfonilo, sulfonil-amino, carbonilo, carboniloxilo, carbonilamino, carbo-xilo, acilo, acilamino, ou carbamoilo), o substituinte opcional ou substituintes sendo seleccionados de Ci_C6 alquilo, Ci-Ce alquiloxilo, carboxilo, hidroxilo, hidro-XÍI-C1-C4 alquilo, cada um dos quais por sua vez pode ser opcionalmente substituído por Ci_C6 alquiloxilo, Ci_ C6 alquilo, C1-C3 alquilo fluorado, Ci-C6 alquiloxilo, carboxilo, hidroxilo, hidroxil-Ci-C4 alquilo, halogéneo, ciano, nitro; R3 e R4 cada um representa um ou mais substituintes independentemente seleccionados de: H, halogéneo, C1-C4 alquilo, C1-C4 alquiloxilo e CF3; 3 ΡΕ1917246 o substituinte ou substituintes opcionais em R3 ou R4 sendo independentemente seleccionado do grupo consistindo de C1-C4 alquilo, halogéneo, C1-C4 alquiloxilo, ciano, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo, hi-droxilo que por sua vez pode ser opcionalmente substituído uma ou mais vezes por C1-C4 alquilo, halogéneo, C1-C4 alquiloxilo, ciano, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo ou hidroxilo.
Num segundo aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I') ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um seu éster pró-fármaco:
X Y
em que: Q é CH ou N; R2 é C1-C4 alquilo; Y é R5-0-; em que R5 é etinilo ou propargilo; X é seleccionado do grupo consistindo de arilo, hete-roarilo, Ci_C6 alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aril-Ci-C4 alquilo, heteroaril-Ci-C4 alquilo, arilamino, aril-Ci-C4 alquilamino, heteroaril-Ci-C4 alquilamino, C4_ C6 alquilamino, Ci-C6 dialquilamino amino, ariloxilo, 4 ΡΕ1917246 heteroariloxilo, aril-Ci-C4 alquiloxilo, ou heteroaril-C1-C4 alquiloxilo, cada um dos quais opcionalmente substituído uma ou mais vezes; sendo o substituinte ou substituintes opcionais em X independentemente seleccionado do grupo consistindo de C1-C4 alquilo, halogéneo, C1-C4 alquiloxilo, ciano, tri-fluorometilo, hidroxilo, amino, nitro e C1-C4 alquilo substituído (sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo, hidroxilo, sulfinilo, carbonilo, carboxilo ou carba-moílo); R3 e R4 cada um representa um ou mais substituintes independentemente seleccionados de: H, halogéneo, C1-C4 alquilo opcionalmente substituído e C1-C4 alquiloxilo opcionalmente substituído; sendo o substituinte ou substituintes opcionais em R3 ou R4 independentemente seleccionado do grupo consistindo de C1-C4 alquilo, halogéneo, C1-C4 alquiloxilo, ciano, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo e hidroxilo .
No que se refere aos compostos de fórmula (I) e (I'), Q é preferencialmente N. R2 é preferencialmente isopropilo, ciclopropilo ou t-butilo. Mais preferencialmente, R2 é isopropilo. Alternativamente, R2 é preferencialmente ciclopropilo. R3 e R4 são preferencialmente halogéneo ou H. Mais preferencialmente, R3 e R4 são H. 5 ΡΕ1917246 Y é preferencialmente propargilo.
Preferencialmente X é opcionalmente substituído (arilo, heteroarilo, arilamino, heteroarilamino, aril-C4-C4 alquilamino, heteroaril-C4-C4 alquilamino, ariloxilo, hete-roariloxilo, C4-C6 alquiloxilo, aril-C4-C4 alquiloxilo ou heteroaril-Ci-C4 alquiloxilo). Mais preferencialmente, x é opcionalmente substituído (arilo, heteroarilo, arilamino, heteroarilamino, aril-C4-C4 alquilamino, heteroaril-C4-C4 alquilamino, ariloxilo, C4-C6 alquiloxilo ou aril-Ci-C4 alquiloxilo). Alternativamente preferencialmente X é opcionalmente substituído (arilo, heteroarilo ou heterocicloal-quilo) . Alternativamente preferencialmente X é opcionalmente arilo, preferencialmente fenilo ou naftalenilo substituído. Mais preferencialmente, X é opcionalmente fenilo substituído. Alternativamente, X é opcionalmente heteroarilo substituído. Grupos heteroarilo preferidos são furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, piridinilo e benz[b]tiofen-2-ilo. Alternativamente preferencialmente, X é arilamino ou heteroarilamino. Grupos arilamino e heteroarilamino preferidos são piridinilamino, pirazolilamino, tioazolilamino, naftalenilamino, quinoli-nailamino, isoquinolinailamino, ftalazinilamino, benzoimi-dazolilamino e benzotiazolilamino. Alternativamente preferencialmente, X é ariloxilo, Ci_C6 alquiloxilo ou aril-Ci-C4 alquiloxilo. Alternativamente prefrencialmente, x é opcionalmente heterocicloalquilo substituído. Um substituinte heterocicloalquilo preferido é piperidinilo. 6 ΡΕ1917246
Alternativamente, X é preferencialmente opcionalmente substituído (arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo). Mais preferencialmente, X é opcionalmente substituído fenilo. Ainda mais preferencialmente, X é um grupo fenilo substituído na posição orto- ou para-. Alternativamente preferencialmente, X é um heteroarilo que é opcionalmente substituído. Alternativamente preferencialmente, X é opcionalmente arilamino substituído. Mais preferencialmente, X é arilamino substituído contendo substituinte na posição meta.
Um terceiro aspecto da invenção fornece um composto tendo a fórmula (II) ou um sal f armaceuticamente aceitável ou um seu éster pró-fármaco:
em que: X' é seleccionado do grupo consistindo de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -C1-C4 alquilarilo, -C1-C4 alquil-heteroarilo, arilamino, het-roarilamino, aril-Ci-C4 alquilamino, heteroaril-Ci-C4 7 ΡΕ1917246 alquilamino, ariloxilo, heteroariloxilo, aril-Ci-C4 al-quiloxilo, heteroaril-Ci-C4 alquiloxilo, aril-Ci-C4 alquilo, heteroaril-Ci-C4 alquilo, Ci_C6 alquilo, -C4-C4 alquilamino ou amino, cada um dos quais opcionalmente substituído uma ou mais vezes; sendo o substituinte ou substituintes opcionais em X' independentemente seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxilo e opcionalmente substituído (C4-C4 alquilo, C4-C4 alquiloxilo, amino, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo, hidroxilo, sulfinilo, carbonilo, carboxilo, acilo, acilamino ou carbamoílo); sendo o substituinte opcional ou substituintes seleccionados de Ci_C6 alquilo, Ci_C6 alquiloxilo, carboxilo, hidroxilo e hidroxil-C4-C4 alquilo; cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por Ci_C6 alquiloxilo, Ci_C6 alquilo, Ci_C6 alquiloxilo, carboxilo, hidroxilo, hidroxil-Ci-C4 alquilo, halogéneo, ciano, nitro, e R2' é C1-C4 alquilo.
Em relação aos compostos de fórmula (II), preferencialmente R.2' é isopropilo, t-butilo ou ciclopropilo. Mais preferencialmente, R2' é isopropilo. Alternativamente, R2' é preferencialmente ciclopropilo.
Preferencialmente X' é opcionalmente substituído (arilo, heteroarilo, arilamino, heteroarilamino, aril-Ci-C4 alquilamino, heteroaril-Ci_C4 alquilamino, ariloxilo, heteroariloxilo, Ci_C6 alquiloxilo, aril-C4-C4 alquiloxilo ou ΡΕ1917246 heteroaril-C4-C4 alquiloxilo). Mais preferencialmente, X’ é opcionalmente substituído (arilo, heteroarilo, arilamino, heteroarilamino, aril-Ci-C4 alquilamino, heteroaril-Ci-C4 alquilamino, ariloxilo, Ci_C6 alquiloxilo ou aril-C4-C4 alquiloxilo) . Alternativamente preferencialmente X' é opcionalmente substituído (arilo, heteroarilo ou heterociclo-alquilo). Alternativamente preferencialmente X' é arilo opcionalmente substituído, preferencialmente fenilo ou naftalenilo. Mais preferencialmente, X' é fenilo opcionalmente substituído. Alternativamente, X' é heteroarilo opcionalmente substituído. Grupos heteroarilo preferidos são furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, piridinilo e benz[b]tiofen-2-ilo. Alternativamente preferencialmente, X' é arilamino ou heteroarilamino. Grupos heteroarilamino preferidos são piridinilamino, pirazo-lilemino, tioazolilamino, naftalenilamino, quinolinailamino, isoquinolinailamino, ftalazinilamino, benzoimidazotilamino e benzotiazolilamino. Alternativamente preferencialmente, X' é ariloxilo, Ci-C6 alquiloxilo ou aril-Ci-C4 alquiloxilo. Alternativamente preferencialmente, X' é heterocicloalquilo opcionalmente substituído.
Os documentos WO 2002/102782 e WO 2004/056365 apresentam compostos quinazolina com substituições diferentes das dos compostos da presente invenção.
Para evitar dúvidas, os termos listados a seguir devem ser entendidos como tendo o seguinte significado ao longo da presente descrição e reivindicações: 9 ΡΕ1917246 0 termo "inferior", quando se refere a radicais orgânicos ou compostos significa um composto ou radical que pode ser linear ou ramificado com até e incluindo 7 átomos de carbono.
Um grupo alquilo inferior pode ser linear, ramfi-cado ou cíclico e conter 1 a 7 átomos de carbono, preferencialmente 1 a 4 átomos de carbono. Alquilo inferior representa, por exemplo: metilo, etilo, propilo, butilo, isopro-pilo, isobutilo, butilo terciário ou 2,2-dimetilpropilo.
Um grupo alcoxilo inferior pode ser linear ou ramificado e conter 1 a 6 átomos de carbono. Alcoxilo inferior representa, por exemplo: metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, isopropoxilo, isobutoxilo ou butoxilo terciário.
Halo ou halogéneo representa cloro, flúor, bromo ou iodo.
Arilo representa arilo ou bi-arilo carbocíclico.
Arilo carbocíclico é um hidrocarboneto cíclico aromático contendo de 6 a 18 átomos de anel. Pode ser monocíclico, bicíclico ou tricíclico, por exemplo naftilo, fenilo, ou fenilo mono-, di- ou tri-substituído por um, dois ou três substituintes como definido anteriormente ou posteriormente. 10 ΡΕ1917246
Heterocíclico arilo ou heteroarilo é um hidro-carboneto aromático monocíclico ou bicíclico contendo de 5 a 18 átomos de anel, um ou mais dos quais são heteroátomos seleccionados de O, N ou S. Preferencialmente são um ou dois heteroátomos. Arilo heterocíclico representa, por exemplo: piridilo, indolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazo-lilo, tienilo, oxadiazolilo, benzimidazolilo. Arilo heterocíclico também inclui tais radicais substituídos com um ou mais substituintes como definido anteriormente ou poste-riormente.
Cicloalquilo representa um hidrocarboneto cíclico contendo de 3 a 12 átomos de anel preferencialmente de 3 a 6 átomos de anel. Cicloalquilo representa, por exemplo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ou ciclo-hexilo. O cicloalquilo pode opcionalmente ser substituído com um ou mais substituintes como definido anteriormente ou poste-riormente.
Heterocicloalquilo representa a mono-, di- ou tricíclico hidrocarboneto que pode ser saturado ou insaturado e que contém um ou mais, preferencialmente um a três heteroátomos seleccionados de O, N ou S. Preferencialmente contém entre três e 18 átomos de anel, mais preferencialmente entre 3 e 8 átomos de anel. O termo heterocicloalquilo pretende também incluir pontes de grupos 11 ΡΕ1917246 heterocicloalquilo tal como 3-hiroxi-8-aza-biciclo[3, 2,1]-oct-8-ilo.
Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido com ácidos convencionais, por exemplo ácidos minerais, por exemplo ácido clorídrico, sulfúrico ou ácido fosfórico, ou ácidos orgânicos, por exemplo ácido alifático ou carboxílico aromático ou sulfónico, por exemplo ácido acético, trifluoroacético, propiónico, succí-nico, glicónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, fumárico, hidroximaleico, pirúvico, pamóico, metanossulfónico, toluenossulfónico, naftaleno-sulfónico, sulfanílico ou ciclo-hexilsulfâmico; também aminoácidos, tal como arginina e lisina. Para compostos da invenção tendo grupos acídicos, por exemplo um grupo carboxilo livre, sais farmaceuticamente aceitáveis também representam sais de metal ou de amónio, tal como sais de metais alcalinos ou sais de metais alcalino-terrosos, por exemplo sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, bem como sais de amónio, que são formados com amónia ou aminas orgânicas adequadas.
Os agentes da invenção que compreendem grupos hidroxilo livres também podem existir na forma de ésteres fisiologicamente cliváveis, farmaceuticamente aceitáveis, e como tal estão incluídos nos objectivos da invenção. Tais ésteres farmaceuticamente aceitáveis são preferencialmente derivados éster de pró-fármaco, sendo convertíveis por solvólise ou cliváveis sob condições fisiológicas aos correspondentes agentes da invenção que compreende grupos 12 ΡΕ1917246 hidroxilo livres. Ésteres de pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis adequados são aqueles derivados de um ácido carboxilico, um mono-éster de um ácido carbónico ou um ácido carbâmico, vantajosamente ésteres derivados de um ácido alcanóico inferior opcionalmente substituído ou um ácido arilcarboxílico.
Compostos preferidos de fórmula (I) são: • (4-terc-Butil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • [4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il] -fenil-metanona • (2-Metoxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • (3-Metoxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • (4-Metoxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • (4-Fluoro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • (3-Fluoro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • (3-Cloro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • (4-Cloro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • (4-Fluoro-fenil)-[4-(4-terc-butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 13 ΡΕ1917246 • (3-Fluoro-fenil)-[4-(4-terc-butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • (3-Bromo-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • (4-Bromo-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • (4-Metil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • (4-Isopropil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • (4-Etil-fenil)- [4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • (4-Propil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • (4-Ciano-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • (4-Metiltio-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • (4-Metanossulfonil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • (4-Dimetilamino-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • (4-Etoxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • Éster metilico do ácido 4-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolino-2-carbonil]-benzóico • (4-Dimetilamino-fenil)-[4-(4-terc-butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • (4-Dimetilamino-fenil)-[4-(4-ciclopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 14 ΡΕ1917246 • Éster etílico do ácido 4-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolino-2-carbonil]-benzóico • (4-Metoxi-fenil)-[4-(4-terc-butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • (4-Etoxi-fenil)-[4-(4-ciclopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • (3-Etoxi-4-metoxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • (4-terc-Butiloxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • (4-Hidroxi)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • (4-Butiloxi)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • Furan-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • Furan-3-il-[4-(4-terc-butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • Furan-3-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • Tiofen-2-il-[4-(4-isdpropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • (3-Metil-tiofen-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • Benz[b]tiofen-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • Tiofen-3-il-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • (1-Metil-lH-pirrol)—2—il—[4—(4-isopropil-fenil)-6- propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 15 ΡΕ1917246 • Éster etílico do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolino-2-carboxílico • [4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-piridina-3-il-metanona • [4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-naftalen-1-il-metanona • [4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-naftalen-2-il] metanona • Benzotiazol-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona • [4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il] -tiazol-5-il-metanona • [4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il] -piperidin-l-il-metanona • (3-Cloro-fenil)-amida do ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico • (3-Metoxi-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico • (3-Metilsulfanil-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-di-hidro-quinazolino-2-carboxílico • (3-Metano-sulfonil-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-di-hidro-quinazolino-2-carboxílico • (3-Trifluorometilsulfanil-fenil)-amida do ácido 4 — (4 — isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico • (3-Sulfamoil-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-di-hidro-quinazolino-2-carboxílico 16 ΡΕ1917246 • [3-(2-Hidroxi-etanesulfonil)-fenil]-amida do ácido 4 — (4 — isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-di-hidro-quinazolino-2-carboxílico • (5-Etano-sulfonil-2-hidroxi-fenil)-amida do ácido 4 — (4 — Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-di-hidro-quinazoiino-2-carboxilico • (3-Nitro-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico • (3-Ciano-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico • Éster metilico do ácido 3-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-benzóico • Éster etílico do ácido 3-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-benzóico • Éster isopropílico do ácido 3-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-benzóico • Éster terc-butílico do ácido 3-{ [4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-benzóico • (3-Carbamoil-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico • (3-Acetil-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico • Éster metilico do ácido 3-{ [4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino} -5-metoxibenzóico • (3-Metilcarbamoil-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico • (3-terc-Butilcarbamoil-fenil)-amida do ácido 4-(4-iso-propil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico 17 ΡΕ1917246 • (3-Dimetilcarbamoil-5-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico • Éster metílico do ácido 3-{[4-(4-isopropil-fenil)-6- prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-5- trifluorometilbenzóico • Éster isopropilico do ácido 3-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-inifoxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-5- trifluorometilbenzóico • Éster metilico do ácido 2-fluoro-5-{[4-(4-isopropil- fenil) -6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-benzóico • Éster isopropilico do ácido 2-Fluoro-5-{[4-(4-isopropil-fenil) -6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-benzóico • Éster metilico do ácido 2-cloro-5-{[4-(4-isopropil-fe-nil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-benzóico • Éster metilico do ácido 2,5-dicloro-3-{[4-(4-isopropil-fenil) -6-prop-2-iniloxilo-quinazolino-2-carbonil]-amino}-benzóico • Éster isopropilico do ácido 2,5-dicloro-3-{[4-(4-isopropil-fenil) -6-prop-2-iniloxilo-quinazolino-2-carbonil]-amino}-benzóico • (3-Ciano-5-fluorofenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil )-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico • (3,4-Diciano-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil) -6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico 18 ΡΕ1917246 • (4-Ciano-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 4— (4— isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico • (3-Trifluorometilfenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxilico • (4-Acetilamino-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico • (3-Metoxi-5-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 4—(4— isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico • (3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-amida do ácido 4-(4-iso- propil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxilico • (3-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 4 —(4— isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxilico • (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 4—(4— isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxilico • Éster metilico do ácido 3-{ [4-(4-isopropil-fenil)-6- prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-2-metil-benzóico • Éster metilico do ácido 3-{ [4-(4-isopropil-fenil)-6- prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-4-metil-benzóico • Éster metilico do ácido 3-{[4-(4-isopropil-fenil)-6- prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-4-metoxibenzóico 19 ΡΕ1917246 • Éster metílico do ácido 5-{ [4-(4-isopropil-fenil)-6- prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-isoftálico • Éster metílico do ácido 4-{ [4-(4-isopropil-fenil)-6- prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-ftálico • (3,5-Dicloro-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fe-nil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico • (3,4-Dicloro-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fe-nil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico • (3-Cloro-4-fluorofenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico • (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 4 — (4 — isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico • Éster metílico do ácido 5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-piridino-2-carboxílico • Éster metílico do ácido 5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-nicotínico • Éster isopropílico do ácido 5-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-nicotínico • [4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolin-2-il]-pirrol-l-il-metanona • (5-Metil-lH-pirazol-3-ilo)-amida do ácido 4-(4-isopro-pil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico • Éster etílico do ácido (2-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-tiazol-4-ilo)-acético • Naftalen-l-ilamida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico 20 ΡΕ1917246 • Isoquinolin-8-ilamida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico • Ftalazin-5-ilamida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxilico • Quinolin-5-ilamida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico • Quinolin-8-ilamida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)- prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxilico • Isoquinolin-4-ilamida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico • (5-Acetil-quinolin-8-ilo)-amida do ácido 4-(4-isopropi fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxilico • (3-Bromo-6-metoxi-quinolin-8-ilo)-amida do ácido 4-( isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxilico • Quinolin-2-ilamida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)- prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico • Quinolin-6-ilamida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)- prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxilico • (2-Metil-quinolin-6-ilo)-amida do ácido 4-(4-isopropi fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxilico • Éster etílico do ácido do ácido (6 — {[4-(4-isopropi fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-quinolin-8-iloxi)-acético • (lH-Benzoimidazol-4-ilo)-amida do ácido 4-(4-isopropi fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxilico • Benzotiazol-2-ilamida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxilico 21 ΡΕ1917246 • (Benzo [1,3]dioxol-5-ilmetil)-amida do ácido 4-(4-isopro-pil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico • (Tiofen-2-ilmetil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)- 6- prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico • Éster 3-metoxi-fenilo do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico • Éster etílico do ácido 1-(4-isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxilico • Éster l, 2-dimetil-propilo do ácido 1-(4-isopropil-fe-nil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxilico • Éster isobutilico do ácido 1-(4-isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxilico • Éster ciclopropilmetilico do ácido 1-(4-isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxílico • Éster benzílico do ácido l-(4-isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxílico • Éster 2-metoxi-benzílico do ácido 1-(4-isopropil-fenil)- 7- prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxilico • Éster 3-metoxi-benzílico do ácido 1-(4-isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxílico • Éster 4-metoxicarbonilbenzílico do ácido 1-(4-isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxílico • Fenil-éster etílico do ácido 1-(4-isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxílico • 1-Fenil-éster etílico do ácido l-(4-isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxílico • [3-(2-Hidroxi-etanesulfonil)-fenil]-amida do ácido l—(4— isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxílico 22 ΡΕ1917246 • [1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolin-3-il]-(3-metoxi-fenil)-metanona • [1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolin-3-il]-(4-metoxi-fenil)-metanona.
De acordo com um quarto aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, diluente ou veiculo.
De acordo com um quinto aspecto da invenção é fornecido um composto de fórmula (I) para promover a liber tação da hormona paratiroideia. É agora bem estabelecido que o tratamento controlado de pacientes com hormona paratiroideia (PTH) e análogos e fragmentos destes podem ter um efeito anabólico pronunciado na formação dos ossos. Assim os compostos que promovem a libertação da PTH, tal como os compostos da presente invenção podem ser utilizados para prevenir ou tratar patologias dos ossos que estão associadas com o aumento da depleção ou resorpção de cálcio ou em que é desejável a estimulação da formação e fixação do cálcio nos ossos.
Assim a invenção possibilita um método para prevenir ou tratar patologias dos ossos que estão associadas com o aumento da depleção ou resorpção de cálcio ou em que é desejável a estimulação da formação e fixação 23 ΡΕ1917246 do cálcio nos ossos no qual uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) como definido anteriormente, ou um éster farmaceuticamente aceitável e clivável, ou um seu sal de adição de ácido seja administrado a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Num sexto aspecto a invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) na forma livre ou de sal, compreendendo o passo de: (i) para casos em que Q é N, fazendo reagir um composto de fórmula (III) com um composto de fórmula (IV) e um sal de amónio na presença de um solvente adequado:
Um sal de amónio preferido é acetato de amónio. Preferencialmente o solvente contém água. Solventes adequados são etanol/água. A presença de um agente oxidante, por exemplo DDQ, também é preferida. 0 composto de fórmula III pode ser preparado por 24 ΡΕ1917246 qualquer via, por exemplo, quando Y é propargiloxilo e R2 é isopropilo, como se segue:
Nal, N-etildiisopropilamina acetona GO h, ta. o
THF -75°C-ta. 3 h
Fe
AcOH 20 h, ta.
(ii) quando Q é CH, fazendo reagir um composto de fórmula V ΡΕ1917246 25
LG
v em que LG representa um grupo de saída adequado, por exemplo uma amida Weinreb (N-metoxi-N-metilamida) com um de fórmula VI:
X-Met VI em que Met é Li, a reagente de Grignard (-MgBr) ou outro adequado organometálico sob condições anidras adequadas; ou (iii) fazendo reagir um composto de fórmula Va
Va com um reagente organometálico de fórmula VI:
VI X-Met 26 ΡΕ1917246 sob condições anidras adequadas seguido por oxidação a um composto carbonilo por um apropriado agente de oxidação; ou
(iv) fazendo reagir um composto de fórmula VII
VII
Com um composto X-H em que H forma parte de uma amina ou grupo hidroxilo, a reacção sendo realizada na presença de um reagente de acoplamento; ou
(v) fazendo reagir um composto de fórmula VIII
Hai
VIII em que Hal é halogéneo ou um grupo de saída 27 ΡΕ1917246 com um composto X-H em que o H forma parte de uma amina ou grupo hidroxilo, sendo a reacção realizada na presença de um reagente de acoplamento. 0 composto de fórmula V pode ser preparado por qualquer via adequada, por exemplo como a seguir:
NjCHjCOOEt
Na, EtOH -10 *C
CQGR
reacção de Aza-Wittig
PlOEflj cido-heiano imcialmcirtctermamb. depois aquecer a 35°C OE(
Os compostos de fórmula I na forma livre podem ser convertidos na forma de sal de modo convencional e vice-versa.
Os compostos da invenção podem ser recuperados da mistura reaccional e purificados de modo convencional. Os isómeros, tal como enanteómeros, podem ser obtidos de modo convencional, por exemplo por cristalização fraccionada ou 28 ΡΕ1917246 síntese assimétrica do correspondente assimetricamente substituído, por exemplo materiais de partida opticamente activos.
Num sétimo aspecto a invenção inclui a utilização de um composto de fórmula (I) na manufactura de um medicamento para prevenir ou tratar patologias dos ossos que estejam associadas com o aumento da depleção ou resorpção de cálcio ou em que é desejável a estimulação da formação e fixação do cálcio nos ossos.
Num oitavo aspecto a invenção fornece uma combinação compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como descrito anteriormente e um segundo fármaco seleccionados de: cálcio, uma calcitonina ou um análogo ou seu derivado, uma hormona esteróide, um agonista estrogénio parcial ou uma combinação estrogénio-gestagénio, um SERM (Modulador Receptor Selectivo de Estrogénio), vitamina D ou um seu análogo ou PTH, um fragmento PTH ou um derivado PTH para tratamento simultâneo, separado ou sequencial.
Os agentes da invenção podem ser preparados por processos descritos a seguir, que pretendem ser exemplos.
As condições analíticas de HPLC são como se segue:
Instrumentos e condições: Agilent 110 System com bomba quaternária G1311A (0,8 mL de volume morto), 29 ΡΕ1917246 amostrador automático G1313A (1 pL de volume de injecção), compartimento de coluna G1316A (35° C), G1315A detector por arranjo de díodos (detecção por UV absorção a 210 nm - 250 nm de comprimento de onda), G1946A espectrómetro de massa com ionização APC.
Coluna: Waters Symmetry C8, 50 x 2,1 mm, 3,5 pm de tamanho médio de partícula, razão de fluxo 1,0 mL/min.
Gradiente Linear: 5% B em A a 95% B em A em 2,0 min. A: água contendo 5% acetonitrilo e 0,1 % TF A; B: acetonitrilo contendo 0,1 % TFA.
Exemplo 1: (4-terc-Butil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Uma mistura de 250 mg (0,85 mmol) (2-amino-5-propargiloxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona e 20 mg (2,6 mmol) acetato de amónio é dissolvida em 2,5 mL etanol e 0,82 mL de água. A esta mistura adiciona-se 243 mg (1,28 mmol) de (4-terc-butil-fenil)-oxo-acetaldeído e agita-se 30 ΡΕ1917246 continuamente durante 8 horas à temperatura ambiente. Após extracção com água/éter dietílico a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para obter um óleo amarelo. Este é purificado por cromatografia (hexano/acetato de etilo). Após concentração e secagem sob HV o produto é tratado com uma mistura de éter dietilico/éter de petróleo para obter um sólido amarelo. p.f. 166-168 °C. ^-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,21 (d, 1H) , 8,13 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7, 66-7, 72 (m, 2H) , 7,52 (d, 2H) , 7,44 (d, 2H) , 4,82 (d, 2H), 3,05 (hept, 1H), 2,64 (t, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,35 (d, 6H). MS: 463 (M+l)+
Preparação do material de partida:
Uma mistura de 1,26 g (11,3 mmol) dióxido de selénio em 11 mL de dioxano/água (30:1) é aquecido a 50 °C. Obtendo uma solução limpida adiciona-se 2,0 g (11,3 mmol) de 4-terc-butil-acetofenona em porções e agita-se a mistura resultante é durante toda a noite à temperatura de refluxo, como partes sólidas da suspensão resultante são separadas e a solução é concentrada in vácuo. O resíduo é distribuído entre acetato de etilo e água, a fase orgânica seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. A purificação por 31 ΡΕ1917246 cromatografia (hexano/acetato de etilo) originou (4-terc-butil-fenil)-oxo-acetaldeido como um óleo amarelo que solidifica após secagem sob HV.
Os compostos dos seguintes exemplos são preparados de um modo análogo utilizando o material de partida apropriado.
Exemplo 2: [4-(4-lsopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazo- lin-2-il]-fenil-metanona
^-NMR (CDC13, 300 MHz) : 8,15 (d, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,65 -7,60 (m, 2H), 7, 56 (t, 1H) , 7, 44 (t, 2H) . 7,38 (d, 2H), 4, 76 (d, 2H), 2 ,99 (hept, 1H), 2,59 (t, 1H), 1,29 (d, 6H). MS: 407 (M+l)+ O material de partida fenilglioxal mono-hidratado está comercialmente disponível.
Exemplo 3: (2-Metoxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6- pro-pargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 32 ΡΕ1917246
1H- -NMR (CDCI3, 300 MHz): 8,17 (d, 1H), 7, 83 (dd, 1H), 7, 77 (d f 2H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,52 (td, 1H), 7, 39 (d, 2H), 7, 09 (td, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,79 (d, 2H), 3,53 (s, 3H) , 3, 01 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H) , 1,32 (d, 6H) . MS: 437 (M+l) 0 material de partida 2-metoxifenilglioxal hidratado está comercialmente disponivel.
Exemplo 4: (3-Metoxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6- pro-pargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) : 8,23 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,75-7,66 (m, 4H), 7,44 (d, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,17 (ddd, 1H), 33 ΡΕ1917246 4,82 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,04 (hept, 1H), 2,64 (t, 1H), 1,34 (d, 6H). MS: 437 (M+l)+ O material de partida 3-metoxifenilglioxal hidratado está comercialmente disponível.
Exemplo 5: (4-Metoxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6- pro-pargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
H-NMR ( :cdci3, 300 MHz) : 8,23 (dd, 1H), 8,18 (d, 2H), 7, 84 (d, 2H) , 7,70 -7,65 (m, 2H), 7, 43 (d, 2H) , 6,97 (d, 2H) , 4,81 (d, , 2H), 3,90 (s, 3H) , 3 , 03 (hept, 1H), 2, 63 (t, 1H), 1,34 (d, 6H). MS: 437 (M+l)+ O material de partida 4-metoxifenilglioxal hidratado é preparado de acordo com a literatura, por exemplo por oxidação com Se02 de (4-metoxi-fenil)-etanona.
Exemplo 6: (4-Fluoro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-pro-pargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 34 ΡΕ1917246
F
p.f. 124-126 °C 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,15-8,28 (m, 3H), 7,83 (d, 2H) , 7,65-7,70 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,12-7,20 (m, 2H), 4,80 (d, 2H), 3,04 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,33 (d, 6H). MS: 425 (M+l)+ O material de partida (4-fluoro-fenil)-oxo-acetaldeído é preparado de acordo com a literatura, por exemplo por oxidação com Se02 de 1-(4-fluoro-fenil)-etanona, analogamente ao Exemplo 1.
Exemplo 7: (3-Fluoro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-pro-pargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
35 ΡΕ1917246
p.f. 118-120 °C 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,19 (d, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 7,91 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7, 65-7, 72 (m, 2H), 7,40-7,51 (m, 3H), 7,31 (td, 1H), 4,81 (d, 2H), 3,04 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,34 (d, 6H). MS: 425 (M+l)+ O material de partida (3—fluoro-fenil)-oxo-ace-taldeido é preparado de acordo com a literatura, por exemplo por Se02 oxidação com de 1-(3—fluoro-fenil)-etanona, analogamente ao Exemplo 1.
Exemplo 8: (3-Cloro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propar-giloxi-quinazolin-2-il]-metanona
p.f. 128-130 °C ^-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,16-8,22 (m, 2H), 8,07 (d, 1H) , 7,83 (d, 2H), 7, 65-7, 72 (m, 2H), 7,68 (d, 1H) , 7, 40-7, 48 (m, 3H), 4,81 (d, 2H), 3,04 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H) , 1,34 (d, 6H) . MS: 441 (M+l) 36 ΡΕ1917246 0 material de partida (3-cloro-fenil)-oxo-acetal-deído é preparado de acordo com a literatura, por exemplo por oxidação com SeC>2 de (3-cloro-fenil) -etanona, analogamente ao Exemplo 1.
Exemplo 9: (4-Cloro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propar-giloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Cl
o
p.f. 108-110 °C 3H), 7,83 (d, 2H), 4,81 (d, 2H), 3,04 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,12-8,20 (m, 7, 65-7, 72 (m, 2H) , 7, 40-7, 50 (m, 4H) , (hept, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,34 (d, 6H). MS: 441 (M+l)+ O material de partida (4-cloro-fenil)-oxo-acetal-deido é preparado de acordo com a literatura, por exemplo por oxidação com Se02 de (4-cloro-fenil)-etanona, analogamente ao Exemplo 1.
Exemplo 10: (4-Fluoro-fenil)-[4-(4-terc-butil-fenil)-6-pro-pargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 37 ΡΕ1917246
p.f. 105-107 °C ^-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,15-8,27 (m, 3H) , 7,84 (d, 2H) , 7, 65-7, 72 (m, 2H), 7,59 (d, 2H) , 7,17 (t, 2H) , 4,81 (d, 2H), 2,63 (t, 1H), 1,41 (s, 9H). MS: 439 (M+l)+ O material de partida (4-fluoro-fenil)-oxo-ace-taldeido é preparado de acordo com a literatura, por exemplo por oxidação com Se02 de (4-fluoro-fenil)-etanona, analogamente ao Exemplo 1.
Exemplo 11: (3-Fluoro-fenil)-[4-(4-terc-butil-fenil)-6-pro-pargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
p.f. 156-158 °C 1H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,20 (d, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 7,91 38 ΡΕ1917246 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 7, 65-7, 73 (m, 2H) , 7,59 (d, 2H), 7,33-7,52 (m 1H), 7,31 (td, 1H), 4,81 (d, 2H), 2,63 (t, 1H), 1,41 (s, 9H). MS: 439 (M+l)+ 0 material de partida (3—fluoro-fenil)-oxo-ace-taldeído é preparado de acordo com a literatura, por exemplo por oxidação com Se02 de (3-fluoro-fenil)-etanona, analogamente ao Exemplo 1.
Exemplo 12: (3-Bromo-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-pro- pargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
p.f. 132-132 °C 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,34 (t largo, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,10 (d, 1H) , 7, 83 (d, 2H), 7,65-7,76 (m, 3H) , 7,43 (d, 2H), 7,37 (t, 1H), 4,81 (d, 2H) , 3,03 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,33 (d, 6H). MS: 485/487 (M+l) O material de partida (3-bromo-fenil)-oxo-acetal-deido é preparado de acordo com a literatura, por exemplo por oxidação com Se02 de (3-bromo-fenil)-etanona, analogamente ao Exemplo 1. 39 ΡΕ1917246
Exemplo 13: (4-Bromo-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-pro-pargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Br
p.f. 97-100 °C 1H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,18 (d, 1H), 8, 07 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7, 61-7, 72 (m, 4H), 7,43 (m, 2H) , 4,81 (d, 2H), 3,04 (hept, 1H), 2,63 (t / 1H), 1/34 (d, 6H) . MS: 485/487 (M+l)+ O material de partida (4-bromo-fenil)-oxo-acetal-deído é preparado de acordo com a literatura, por exemplo por oxidação com SeC>2 de (4-bromo-fenil)-etanona, analogamente ao Exemplo 1.
Exemplo 14: (4-Metil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-pro-pargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
40 ΡΕ1917246
p.f. 130-132 °C 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,18 & I—1 8,06 (d, 2H), 7, 83 (d, 2H) , 7, 63-7, 70 (m, 2H) , 7,12 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 4,80 (d , 2H), 3,03 (hept, 1H) , 2,60 (t, 1H) , 2, 44 (s, 3H) , MS: 421 (M+l) O material de partida (4-metil-fenil)-oxo-acetal-deido é preparado de acordo com a literatura, por exemplo por oxidação com Se02 de (4-metil-fenil)-etanona, analogamente ao Exemplo 1.
Exemplo 15: (4-Isopropil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
O
p.f. 132-134 °C 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 8, 18 (d, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7, 63-7, 70 (m, 2H) , 7,42 (d, 2H), 7,34 (d, 2H) , 4,80 (d, 2H), 3,03 (hept, 1H), 2, 99 (hept, 1H), 2, 62 (t, 1H), 1,32 (d, 6H), 1,30 (d, 6H). MS: 449 (M+l)+ 41 ΡΕ1917246 0 material de partida (4-isopropil-fenil)-oxo-acetaldeído é preparado de acordo com a literatura, por exemplo por oxidação com SeC>2 de (4-isopropil-fenil)-etanona, analogamente ao Exemplo 1.
Exemplo 16: (4-Etil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-pro-pargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
p. f. 108- -111 °C -NMR (300 MHz, CDC13) : 8,16 (d, 1H), co 0 00 (d, 2H), 7, 83 (d i 2H), 7, 63-7 r 70 (m, 2H), 7,42 (d, 2H) , 7,31 (d, 2H), 4, 80 (d, 2H) , 3, 03 (hept, 1H) , 2,74 (q, 2H) , 2, 62 (t, 1H), 1, 33 (d, 6H) , i, 28 (t, 3H). MS: 435 (M+l)+ 0 material de partida (4-etil-fenil)-oxo-acetal-deído é preparado de acordo com a literatura, por exemplo por oxidação com Se02 de (4-etil-fenil)-etanona, analogamente ao Exemplo 1. 42 ΡΕ1917246
Exemplo 16a: (4-Propil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-pro- pargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
p.f. 140-142 °C 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,18 (d, 1H), 8,05 (d, 2H) , 7,83 (d, 2H), 7, 62-7, 70 (m, 2H) , 7,42 (d, 2H) , 7,28 (d, 2H) , 4,80 (d, 2H), 3,03 (hept, 1H), 2,67 (t, 2H) , 2,63 (t, 1H), 1,68 (m, 2H) 1,32 (d, 6H), 0,97 (t, 3H) . MS: 449 (M+l)+ O material de partida (4-n-propil-fenil)-oxo-acetaldeído é preparado de acordo com a literatura, por exemplo por oxidação com Se02 de (4-n-propil-fenil)-etanona, analogamente ao Exemplo 1.
Exemplo 17: (4-Ciano-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-pro-pargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 43 ΡΕ1917246
p.f. 130-132 °C ^-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,31 (d, 2H), 8,20 (d, 1H), 7,82 (t, 4H), 7, 64-7, 75 (m, 2H) , 7, 45 (d, 2H), 4,82 (d, 2H), 3,05 (hept, 1H), 2,62 (largo, 1H), 1,35 (d, 6H). MS: 432 (M+l) O material de partida (4-ciano-fenil)-oxo-ace-taldeído é preparado de acordo com a literatura, por exemplo por oxidação com Se02 de (4-ciano-fenil)-etanona, analogamente ao Exemplo 1.
Exemplo 18: (4-Metiltio-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
44 ΡΕ1917246
p.f. 161-164 °C 1H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,19 (d, 1H), 8,11 (d, 2H), co (d, 2H), 7, 64-7, 72 (m, 2H) , 7,43 (d, 2H) , 7,31 (d, 2H) , 4,81 (d, 2H), 3,04 (hept, 1H) , 2,63 (t, 1H), 2,55 (s, 3H) , 1,34 (d, 6H). MS: 453 (M+l) 0 material de partida (4-metiltiofenil)-oxo-acetaldeido é preparado de acordo com a literatura, por exemplo por oxidação com SeCt de (4-metiltiofenil)-etanona, analogamente ao Exemplo 1.
Exemplo 19: (4-Metanossulfonil-fenil)-[4-(4-isopropil-fe-nil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
p.f. 181 -184 °C 1H-NMR ( 300 MHz, CDC13) : : 8,40 (d, 2H) , 8,21 (d, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,70-7,75 (m, 2H) , 7,46 (d, 2H), 4, 83 (d, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,06 (hept , 1H) , 2,65 (largo, 1H), 1,36 (d, 6H). MS: 485 (M+l) 45 ΡΕ1917246 0 material de partida (4-metanesulfonil-fenil)-oxo-acetaldeído é preparado de acordo com a literatura, por exemplo por oxidação com Se02 de (4-metanesulfonil-fenil)-etanona, analogamente ao Exemplo 1.
Exemplo 20: (4-Dimetilamino-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
p.f. 148-151 °C ^-NMR (300 MHz, CDCls) : 8,18 (d, 1H), 8,08 (d, 2H), 7, 85 (d, 2H) , 7,60-7, r 70 (m, 2H), 7, 42 (d, 2H), 6,68 (d, 2H) , 4,80 (d, , 2H), 3, 09 (s, 6H), 3, , 03 (hept, 1H), 2, 63 (t, 1H) , 1,34 (d, 6H). MS: 450 (M+l)+ O material de partida (4-dimetilamino-fenil)-oxo-acetaldeído é preparado de acordo com a literatura, por exemplo por oxidação com Se02 de (4-dimetilamino-fenil)-etanona, analogamente ao Exemplo 1.
Exemplo 21: (4-Etoxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-pro-pargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 46 ΡΕ1917246
p.f. 117-119 °C 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,15-8,22 (m, 3H), 7,85 (d, 2H) , 7, 65-7, 73 (m, 2H) , 7,45 (d, 2H) , 6,97 (d, 2H) , 4,82 (s largo, 2H), 4,11 (q, 2H), 3,06 (hept, 1H), 2,65 (largo, 1H), 1,48 (t, 3H), 1,36 (d, 6H). MS: 451 (M+l)+ (4-etoxi-fenil)-oxo-ace-com a literatura, por (4-etoxi-fenil)-etanona, O material de partida taldeído é preparado de acordo exemplo por oxidação com Se02 de analogamente ao Exemplo 1.
Exemplo 22: Éster metílico do ácido 4-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolino-2-carbonil]-benzóico
V
p.f. 108-110 °C 47 ΡΕ1917246 ^-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,12-8,25 (m, 5H), 7,82 (d, 2H), 7, 65-7, 72 (m, 2H) , 7,42 (d, 2H), 4,81 (d, 2H) , 3,96 (s, 3H), 3,03 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,33 (d, 6H). MS: 465 (M+l)+ O material de partida apropriado glioxal é preparado de acordo com a literatura, por exemplo por oxidação com Se02 de éster metilico do ácido 4-(2-oxo-acetilo)-benzóico, analogamente ao Exemplo 1.
Exemplo 23: (4-Dimetilamino-fenil)-[4-(4-terc-butil-fenil) 6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
p.f. 150-152 °C 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 8,17 (d, 1H), 8,07 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,61-7,70 (m, 2H) , 7,57 (d, 2H) , 6,67 (d, 2H) , 4,79 (d, 2H), 3,08 (s, 6H), 2,62 (t, 1H), 1,40 (s, 9H). MS: 464 (M+l)+ O material de partida apropriado glioxal é preparado de acordo com a literatura, por exemplo por oxidação com Se02 da correspondente cetona, analogamente ao Exemplo 1. 48 ΡΕ1917246
Exemplo 24: (4-Dimetilamino-fenil)-[4-(4-ciclopropil-fe- nil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
p.f. 169 -172 °C 1H-NMR ( 300 MHz, CDC13) : 8,16 (d, 1H), 8,07 (d, 2H), 7, 80 (d, 2H), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,23 (d, 2H), 6,67 (d, 2H) , 4, 78 (d, 2H), 3,08 (s, 6H), 2, 62 (t, 1H) , 1,96-206 (m, 1H), 1, 04 -1/1 1 (m, 2H), 0,78 -0,85 ( ;m, 2H) . MS: 448 (M+l)+
Exemplo 25: Éster etílico do ácido 4-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolino-2-carbonil]-benzóico
49 ΡΕ1917246
p.f. 132-134 °C 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,13-8,26 (m, 5H) , 7, 83 (d, 2H), 7, 65-7, 72 (m, 2H) , 7,41 ( d, 2H), 4,81 (d, 2H) , 4,42 (q, 2H) 3,04 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,43 (t, 3H), 1,33 ( d, 6H) . MS: 479 (M+l)
Exemplo 26: (4-Metoxi-fenil)-[4-(4-terc-butil-fenil)-6-pro-pargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
p.f. 150-152 °C ^-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,13-8,21 (m, 3H) , 7,84 (d, 2H) , 7,62-7,71 (m, 2H), 7,57 (d, 2H) , 6,96 (d, 2H) , 4,80 (d, 2H) 3,89 (s, 3H), 2,62 (largo, 1H), 1,40 (s; 9H). MS: 451 (M+l)+
Exemplo 27: (4-Etoxi-fenil)-[4-(4-ciclopropil-fenil)-6-pro-pargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 50 ΡΕ1917246
p.f. 147-149 °C 7,80 (d, 2H), . 4,78 (d, 2H), η, 1H), 1,03- isopropil-fe- ^-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,13-8,20 (m, 3H) , 7, 62-7, 68 (m, 2H), 7,24 (d, 2H) , 6,96 (d, 2H) 3,89 (s, 3H) , 2,62 (largo, 1H) , 1, 95-2, 06 ( 1,13 (m, 2H), 0,77-0,86 (m, 2H). MS: 435 (M+l)+
Exemplo 28: (3-Etoxi-4-metoxi-fenil)-[4-(4- nil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
p.f. 148 °C 7,86 (m, 3H) , 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,17 (d, 1H) , 7,80- 7, 63-7, 75 (m, 3H), 7,12 (d, 2H) , 6,88 (d, 1H) , 4,80 (d, 2H) 51 ΡΕ1917246 4,18 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,03 (hept, 1H), 2,62 (t, 1H), 1,50 (t, 3H), 1,33 (d, 6H). MS: 481 (M+l)+
Preparação do material de partida:
A) 1-(3-Etoxi-4-metoxi-fenil)-etanol
Uma solução de 2,0 g (11,1 mmol) de 3-etoxi-4-metoxi-benzaldeído em 15 mL tetra-hidrofurano é lentamente tratada com 4,4 mL de uma solução etérea de brometo de metilmagnésio 3 M de modo que a temperatura seja mantida entre -65 e -70 °C. Após cerca de 15 minutos o banho de arrefecimento é removido e permite-se que a mistura alcance a temperatura ambiente. A mistura resultante é vertida numa solução saturada de cloreto de amónio e o álcool é extraído com éter dietílico. como fases orgânicas combinadas são lavadas diversas vezes com solução salina, secas sobre MgS04 e concentradas in vacuo. O produto bruto é directamente utilizado para a oxidação seguinte. ^-NMR (300 MHz, CDC13) : 6,94 (d, 1H) , 6,88 (dd, 1H) , 6,82 (d, 1H), 4,84 (q, lH), 4,12 (q, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,77 (1, OH), 1,48 (d, 3H), 1,47 (t, 3H). 52 ΡΕ1917246 Β) 1-(3-Etoxi-4-metoxi-fenil)-etanona 0 produto bruto (1,0 g; 5,10 mmol) obtido no passo A é dissolvido em 30 mL de diclorometano e tratada à temperatura ambiente com 2,38 g (5,61 mmol) de periodinano Dess-Martin. A oxidação está completa após 4 horas. A suspensão branca é concentrada in vacuo e o produto purificado por cromatografia (hexano/acetato de etilo) .
p.f. 71-72 °C 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,56 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,16 (q, 2H), 3,94 (s, 3H) , 2,56 (s, 3H) , 1,49 (t, 3H) . O 1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-etanona assim obtido é oxidado ao correspondente glioxal como descrito no exemplo 1.
Exemplo 29: (4-terc-Butiloxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
53 ΡΕ1917246
p.f. 130-132 °C XH-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,17 & 1—1 8,10 (d, 2H), 7, 82 (d, 2H) , 7,62-7, ,70 (m, 2H), 7,41 (d, 2H) , 7, 04 (d, 2H) , 4,79 (d , 2H), 3, 02 (hept, 1H), r 2,62 (t, 1H), 1, 49 (s, 9H), 1,32 (d, 6H). MS: 479 (M+l)+ Síntese de 1-(4-terc-butoxi-fenil)-etanona como descrito para o exemplo 29.
Exemplo 30: (4-Hidroxi)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargi-loxi-quinazolin-2-il]-metanona
p.f. 185-187 °C 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 8, 16 (d, 1H), 8,10 (d, 2H), 7, 82 (d, 2H), 7,63-7, 70 (m, 2H) , 7,41 (d, 2H) , 6,88 (d, 2H) , 5,82 (largo, OH) , 4,79 (d, 2H) , 3 , 02 (hept, 1H), 2,62 (t, 1H), 1,32 (d, 6H). MS: 423 (M+l)+
Exemplo 31: (4-Butiloxi)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargi-loxi-quinazolin-2-il]-metanona 54 ΡΕ1917246
p.f. 91-93 °C 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,12-8,20 (m, 3H), 7,83 (d, 2H) , 7, 63-7, 70 (m, 2H), 7,42 (d, 2H) , 6,94 (d, 2H) , 4,81 (d, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,03 (hept, 1H), 2,62 (t, 1H), 1,75-1,86 (m, 2H), 1, 44-1,55 (m, 2H), 1,33 (d, 6H) , 0,99 (t, 3H) . MS: 479 (M+l)+
Exemplo 32: Furan-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargi-loxi-quinazolin-2-il]-metanona
O
p.f. 150-151 °C ^-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,23-8,29 (m, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 7,84 (d, 2H), 7, 75-7, 78 (m, 1H) , 7, 64-7, 70 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 6,63 (dd, 1H), 4,80 (d, 2H), 3,05 (hept, 1H) , 2,62 (t, 1H), 1,35 (d, 6H). 55 ΡΕ1917246 MS: 397 (M+l)+
Preparação de furan-2-il-oxo-acetaldeído como descrito no documento EP 201 221 .
Exemplo 33: Furan-3-il-[4-(4-terc-butil-fenil)-6-propargi-loxi-quinazolin-2-il]-metanona
p.f. 170 °C 1H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,93-8,95 (m, 1H), 8,24-8,27 (m, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,63-7,70 (m, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,16 (dd, 1H), 4,81 (d, 2H) , 2,62 (t, 1H) , 1,43 (S, 9H) . MS: 411 (M+l)+
Preparação de 1-furan-3-il-etanona como descrito no documento EP 230 053, seguido por oxidação com Se02 como descrito anteriormente.
Exemplo 34: Furan-3-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargi-loxi-quinazolin-2-il]-metanona 56 ΡΕ1917246
p.f. 133 °C ^-NMR (300 MHz, CDC13): 8, 93-8, 95 (m, 1H), 8,24 1H), 7,84 (d, 2H), 7, 64-7, 70 (m, 2H) , 7,43-7,49 7,15-7,17 (m, 1H) , 4,80 (d, 2H), 3,06 (hept, 1H), 1H), 1,36 (d, 6H). MS: 397 (M+l)+
Exemplo 35: Tiofen-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6 loxi-quinazolin-2-il]-metanona -8,27 (m, (m, 3H), 2,62 (t, propargi-
p.f. 113-117 °C ^-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,25-8,30 (m, 1H) , 7,89 7,76 (dd, 2H), 7,65-7,71 (m, 2H) , 7,46 (d, 2H) , 1H), 4,80 (d, 2H), 3,06 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H), 6H) . MS: 413 (M+l) (d, 2H), 7,20 (dd, 1,35 (d, 57 ΡΕ1917246 -isopropil-fenil)-6-
Exemplo 36: (3-Metil-tiofen-2-il-[4-(4 propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
p.f. 130-132 °C 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,24 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,58 (d, 1H) , 7,44 (d, 4,79 (d, 2H), 3,04 (hept, 1H), 2,71 (s, 1,34 (d, 6H). MS: 427 (M+l)+
Exemplo 37: Benz[b]tiofen-2-il-[4-(4 propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 7,90 (d, 2H), 7,63-2H), 7,00 (d, 1H), 3H), 2,61 (t, 1H), -isopropil-fenil)-6-
58 ΡΕ1917246
p.f. 167-169 °C 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 8,68 (s, 1H), 8,28-8,33 (m, 1H) CO 1 96 (m, 4H), 7,68- 7, 74 (m, 2H) , 7,37-7,50 (m, 4H) 4,81 (d , 2H), 3,07 (hept, 1H), 2,64 (t, 1H), 1,37 (d, 6H). MS: 463 (M+l)+
Preparação de benzo [b]tiofen-2-il-oxo-acetaldeído como descrito no documento EP 201 221 .
Exemplo 38: Tiofen-3-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargi-loxi-quinazolin-2-il]-metanona
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8, 80-8,84 (dd, 1H), 8,20-8,25 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,61-7,70 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,34 (dd, 1H), 4,80 (d, 2H), 3,04 (hept, 1H), 2,62 (t, 1H), 1,34 (d, 6H). MS: 413 (M+l)+
Exemplo 39: (1-Metil-lH-pirrol)-2-il-[4-(4-isopropil-fe-nil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 59 ΡΕ1917246
p.f. 126-128 °C 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,15-8,20 (m, 1H) , 7,83 (d, 2H) , 7,61- -7, 67 (m, 2H) , 7,42 (d, 2H), 7,28 (dd, 1H), 6,94 (t, 1H), 6, 18 (dd, 1H), , 4,78 (d, 2H) , 3,03 (hept, 1H), 4,12 (s, 3H) , 2, 61 (t, 1H) , 1,33 (d, 6H) . MS: 410 (M+l)
Preparação de (l-metil-lH-pirrol-2-ilo)-oxo-ace-taldeído como descrito no documento EP 201 221 .
Exemplo 40: Éster etílico do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolino-2-carboxílico
A uma mistura de 2 g (6,8 mmol) (2-amino-5-propargiloxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona e 1,6 g de 60 ΡΕ1917246 acetato de amónio são adicionados 7 mL de água e 1,4 g (6,8 mmol) de etilglioxilato (50% em tolueno). Após agitar vigorosamente na presença de ar durante 3 dias a mistura reaccional é extraída com água e CH2CI2. As fases orgânicas são secas sobre MgSCg e evaporadas. A purificação por cromatografia "flash" (hexano/acetato de etilo) obteve o do éster etilico do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-propar-giloxi-quinazolino-2-carboxílico. ^-NMR (300 MHz, CDCI3) : 8,30 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,67 (dd, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 4,79 (d, 2H), 4,60 (q, 2H), 3,04 (hept, 1H), 2,61 (t, 1H), 1,50 (t, 3H), 1,34 (d, 6H) MS: 375 (M+l)+
Exemplo 41: [4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quina- zolin-2-il]-piridina-3-il-metanona
A uma solução de 35 mg (0,085 mmol) de [4— (4 — isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-piridina-3-il-metanol em 2 mL de acetona é adicionado gota a gota 49 pL (0,128 mmol) de reagente de Jones 2,6 M. Toma lugar uma reacção exotérmica e a mistura torna-se escura. A reacção 61 ΡΕ1917246 de oxidação está completa após agitação durante duas horas à temperatura ambiente. Os sais de crómio são removidos por filtração e lavados várias vezes com acetona. Após concentração in vacuo o resíduo é distribuído entre acetato de etilo e água. A secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e evaporação do solvente proporciona um óleo amarelo, que é purificado por cromatografia (diclorometano/metanol). 0 produto é obtido como um sólido amarelo. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 9,46 (d, lH), 8,82 (dd, lH), 8,52-8,56 (m, 1H), 8,22 (dd, 1H) , 7,84 (d, 2H), 7,68-7,71 (m, 2H), 7, 42-7, 49 (m, 3H), 4,81 (d, 2H), 3,03 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,33 (d, 6H). MS: 408 (M+l)+
Preparação do material de partida:
62 ΡΕ1917246 A) [4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-il]-metanol
Uma solução de 1,0 g (2,67 mmol) de éster etílico do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolino-2-carboxílico em 20 mL de THF é arrefecido com um banho de água/gelo e tratada com 1,6 mL de uma solução 1M de hidreto de alumínio lítio. A mistura reaccional é extinta vertendo-a numa solução saturada de cloreto de amónio/acetato de etilo. A extracção e concentração in vácuo proporcionam o produto na forma de um óleo amarelo. O material bruto é directamente utilizado no passo de oxidação seguinte. B) 4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolino-2-car-baldeído
Uma solução de 3,9 g (11,7 mmol) do álcool preparado no passo A em 40 mL de diclorometano é oxidado à temperatura ambiente com 1,1 eq de Reagente Dess-Martin. A mistura é filtrada após agitação durante 3 horas. A distribuição entre acetato de etilo, água e uma solução de tiossulfato de sódio proporciona após concentração das fases orgânicas o aldeído bruto. Este é purificado por recristalização de uma mistura de acetato de etilo/hexanos para obter um sólido amarelo-acastanhado. ^-NMR (400 MHz, CDC13) : 10,29 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7, 67-7, 72 (m, 2H), 7,45 (d, 2H) , 4,80 (d, 2H) , 3,04 (hept, 1H), 2,62 (t, 1H), 1,33 (d, 6H) 63 ΡΕ1917246 C) [4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-piridina-3-il-metanol A uma solução de 0,5 mL de cloreto de isopropilo magnésio 2 M em THF é adicionado gota a gota 3-bromo-piridina (80 mg em 0,5 mL THF) a 0 °C. Após a adição continua-se com agitação por mais 30 minutos à temperatura ambiente, depois a mistura reaccional é arrefecida a -70 °C e adiciona-se o aldeido obtido no passo B (120 mg em 2 mL de THF). O banho de arrefecimento é removido e a mistura é aquecida à temperatura ambiente. A extracção com diclorometano/água proporciona um óleo amarelo que é purificado por cromatografia (diclorometano/metanol). 1H-NMR (400 MHz, CDC13): 8,93 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7, 70-7, 75 (m, 2H) , 7, 60-7, 64 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,34 (d. 1H), 4, 74-4, 75 (m, 2H), 3,03 (hept, 1H), 2,58 (t, 1H) , 1,34 (d, 6H)
Os compostos dos seguintes exemplos são preparados de um modo análogo utilizando os materiais de partida apropriados:
Exemplo 42: [4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazo- lin-2-il]-naftalen-l-il-metanona -64 - ΡΕ1917246
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8,62 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8, 05 P I—1 , 7, 90-7, 94 (m, 1H) , 7,86 (dd, 1H) , 7, 76 -7, 80 (m, 2H), 7, 69 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H) , 7,48-7,60 (m, 3H), 7,39 (d, 2H) , 4,79 (d, 2H), 3,00 (hept, 1H), 2,62 (t, 1H), 1,30 (d, 6H). MS: 457 (M+l)
Exemplo 43: [4-(4-lsopropil-fenil)-6-propargiloxi-naftalen-2-il]-metanona
^-NMR (400 MHz, CDC13) : 8,68 (s 1 , 1H), 8,24 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,84-7,97 (m, 5H), 7, .73 (d, 1H), 7, 69 (dd, 1H) , 7,59-7, 63 (m, 1H), 7,51-7,56 ( :m, 1H), 7,43 (d, 2H) , 4, 81 (d, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,32 (d, 6H) . MS: 457 (M+l) 65 ΡΕ1917246
Exemplo 44: Benzotiazol-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-pro-pargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 8,30-8,33 (m, 2H), 8,02-8,06 (m, 1H), 7, 89-7, 93 (m, 2H), 7, 70-7, 74 (m, 2H) , 7,53-7, 62 (m, 2H), 7,45-7,49 (m, 2H), 4,82 (d, 2H), 3,05 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,35 (d, 6H). MS: 457 (M+l)+
Exemplo 45: [4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazo- lin-2-il]-tia zol-5-il-metanona
Uma mistura de 28,3 mg (0,18 mmol) 5-trime-tilsilanil-tiazole (preparação cf. J. Org. Chem. 1988, 53, 1748), 119 mg (0,36 mmol) 4-(4-isopropil-fenil)-6- 66 ΡΕ1917246 propargiloxi-quinazolino-2-carbaldeído e 27,3 mg (0,18 mmol) fluoreto de césio em 2 mL de THF é agitado durante 3 dias a 60 °C. Após evaporação o resíduo escuro é submetido a cromatografia (hexano/acetato de etilo). O óleo amarelo obtido (álcool) transforma-se lentamente na cetona desejada no repouso, que é obtida pura após outra purificação por cromatografia. ^-NMR (400 MHz, CDC13) : 9,26 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,74-7,81 (m, 2H) , 7,53 (d, 2H) , 4,84 (d, 2H), 3,10 (hept, 1H), 2,68 (t, 1H), 1,39 (d, 6H). MS: 414 (M+l)+
Exemplo 46: [4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazo- lin-2-il]-piperidin-l-il-metanona
A) Ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolino-2-carboxílico:
Uma solução de 1,7 g (4,5 mmol) do éster etílico do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolino-2-carboxílico em 50 mL de etanol é tratada à temperatura ambiente com 15 mL de NaOH aquoso 1 M. Após 1,5 h a mistura 67 ΡΕ1917246 reaccional é acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com CH2C12. As fases orgânicas são secas sobre MgS04 e evaporadas. 0 ácido livre é obtido após cromatografia (hexano/acetato de etilo). ^-NMR (300 MHz, CDCls) : 8,28 (d, 1H), 7, 81 (d, 2H), 7, 73 (dd, 1H), 7 ,71 ( !s, 1H), 7, 47 (d, 2H), 4,81 (d, 2H) , 3,06 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,36 (d, 6H) . B) [4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-piperidin-l-il-metanona:
Uma solução de 22 mg (64 μιηοΐ) do ácido preparado anteriormente, 6,3 pL (64 pmol) piperidina, 43 mg (96 pmol) BOP, e 16 pL (96 pmol) de base de Hunig em 0,5 mL de THF é agitada durante toda a noite. A mistura reaccional é acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com CH2C12. Após secagem sobre MgS04 e evaporação do solvente o produto bruto é purificado por HPLC preparativa de fase reversa. ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8,04 (d, 1H), 7,80 (d, 2H) , 7,74 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 4,94 (d, 2H), 3,74 (t, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,02 (hept, 1H), 1,60 (m, 4H), 1,47 (m, 2H), 1,28 (d, 6H). MS: 414 (M+l)+
Os compostos dos seguintes exemplos são pre parados de modo análogo utilizando os apropriados materiais de partida: 68 ΡΕ1917246
Exemplo 47: (3-Clorofenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 10, 28 (S, 1H), 8,31 (d, 1H), 7, 88 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7, 78 (d, 1H), 7, 71- -7,67 (m, 2H) , 7,49 (d, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,80 (d, 2H) , 3,07 (hept, 1H), 2,62 (t, 1H), 1,37 (d, 6H) . MS: 456 (M+l)+ (padrão isotópico para 1 Cl)
Exemplo 48: (3-Metoxi-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
-NMR ( 300 MHz, , DMSO- d6) : 10,66 ( s, 1H), 8, 23 (d, 1H) 7, 95 (d, 2H) , v, r 84 (dd , 1H) , 7,70 & 1—1 7 ,57 (m, 1H) 7, 54 (d, 2H) , v, 49 (dd, - 1H). , 7,29 (t, 1H), 6, 73 (dd, 1H) 5, 00 (d, 2H) , 3, 79 (t, 1H) , 3,78 (s , 3H), 3, 06 (hept, 1H) 1, 32 (d, 6H) 69 ΡΕ1917246 MS: 452 (M+l)
Exemplo 49: (3-Metilsulfanil-fenil)-amida do ácido 4— (4— isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-di-hidro-quinazolino-2-carboxílico
'H- -NMR (300 MHz, CDC13): 10, 24 (S, 1H), 8,31 (d, 1H), 7, 90 (t f 1H), 7,85 ( d, 2H) , 7,72-7 ,67 (m, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7 , 50 (d, 2H), 7 ,30 (t, 1H), 7 , 06 (dd, 1H), 4,81 (d, 2H) , 3, 09 (hept, 1H), 2, 64 (t , 1H), 2,55 (s, 3H), 1,39 (d, 6 H) . MS: 470 (M+l)
Exemplo 50: (3-Metanesulfonil-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-di-hidro-quinazolino-2-carboxílico
ΡΕ1917246 70 1H-NMR (300 MHz, CDC13) 8,32 (d, 1H), 8,16 (t, 7,51 (d, 2H), 4,81 (d, 2,65 (t, 1H), 1,40 (d, MS: 502 (M+l)+ : 10,47 (s, 1H), 8,48 (d, largo, 1H), 1H), 7,85 (d, 2H), 7,75-7,61 (m, 4H), 2H), 3,12 (s, 3H), 3,10 (hept, 1H), 6H) .
Exemplo 51: (3-Trifluorometilsulfanil-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
^-NMR (400 MHz , CDCI3) : 10, 34 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,16 (dt, 1H), 8 , 05 (m, 1H), 7, 86 (d, 2H), 7, 72 (dd, 1H), 7, 69 (d, 1H), 7, 51 (d, 2H), 7, 48- 7,45 (m, 2H) , 4,81 (d, 2H), 3, 09 (hept, 1H) , 2,64 (t , 1H), 1,39 (d, 6H) . MS: 522 (M+l)
Exemplo 52: (3-Sulfamoil-fenil)-amida do ácido 4— (4— isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-di-hidro-quinazolino-2-carboxílico 71 ΡΕ1917246
1H-NMR (400 MHz , DMSO-d6) : 8, 49 (s, 1H), , 8,25 (d, 1H), 8,08 (dt, 1H), 7,98 (d, 2H), 7, 85 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62- 7,58 (m, 2H), 7,56 (d, 2H), 5,01 (d, 2H), 3,80 (t, 1H), 3,06 hept, 1H), 1,32 (d, 6H) . MS: 503 (M+l)
Exemplo 53: [3-(2-Hidroxi-etanossulfonil)-fenil]-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-di-hidro-quinazolino-2-carboxílico
^-NMR (300 MHz, CDC13): 10,47 (s, 1H) , 8,42 (d, largo, 1H) , 8, 33 (d, 1H), 8,21 (t, 1H), 7, 85 (d, 2H) , 7,75-7,62 (m, 4H), 7, 52 (d, 2H) , 4,82 (d, 2H) , 4,07 (m, 1H), 3,43 ( !m, 1H), 3, 10 (hept, 1H), 2,65 (t, 1H), 1,40 (d, 6H) . MS : 532 (M+l)+ 72 ΡΕ1917246
Exemplo 54: (5-Etanossulfonil-2-hidroxi-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-di-hidro-quinazolino-2-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 10,60 (s, 1H), . 8,34 (d, 1H), 7, 82 (d, 2H), 7, 76-7, 73 m, 2H) , 7, 71 (d, 1H), 7 ,67 (dd, 1H), 7,50 (d, 2H) , 7,23 (d, H), 4,81 (d, 2H) , 3,11 (q, 2H) , 3, 07 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,37 (d, 6H), 1,28 (t, 3H) . MS: 532 (M+l)
Exemplo 55: (3-Nitrofenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil) -6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 10,49 (s, 1H) , 8,54 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,59 (t, 1H) , 7,51 (d, 2H) , 4,81 (d, 73 ΡΕ1917246 2Η), 3,09 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,38 (d, 6H). MS: 467 (M+l)+
Exemplo 56: (3-Cianofenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 10, 40 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8, 17 (m, 1H), 8,14 (m , 1H), 7, 84 (d , 2H) , 7,72 (dd, 1H), 7, 69 (d 1H), 7,53-7,49 ( m, 3H), 7, 45 (dt, 1H), 4,81 (d, 2H), 3, 08 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,38 (d, 6H) . MS: 447 (M+l)
Exemplo 57: Éster metílico do ácido 3-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-benzóico
74 ΡΕ1917246 XH-NMR (300 MHz, CDC13): 10,37 (s, 1H) , 8,41 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,21 (t, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,72-7,68 (m, 2H) , 7,51 (t, 1H) , 7,51 (d, 2H) , 4,81 (d, 2H) , 3,96 (s, 3H), 3,10 (hept, 1H), 2,64 (t, 1H), 1,40 (d, 6H). MS: 480 (M+l)+
Exemplo 58: Éster etílico do ácido 3-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}- benzóico
ΧΗ· -NMR (400 MHz, CDCI3) : 10,36 (s, n \—1 8,36 (dd, 1H), 8,28 (d 7 1H), 8,22 (t, 1H) > > OO 1 7, 84 (m, 1H), 7, 83 (d, 2H), 7, 72 (dd, - 1H), 7,68 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7, 49 (d, 2H), 4, O OO (d, 2H), 4 ,41 (q, 2H) , 3 ,08 (hept, 1H), 2, 62 (t, 1H), 1, 42 (t, 3H), 1, ,37 (d, 6H) . MS: 494 (M+l)+
Exemplo 59: Éster isopropílico do ácido 3-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-benzóico 75 ΡΕ1917246
34 (ddd, 7,83 (d, 7,49 (d, 1H), 2,63 1H), 2H) , 2H) , (t, ^-NMR (400 MHz, CDC13) : 10,35 (s, 1H) , 8 8.27 (d, 1H), 8,22 (t, 1H) , 7,85 (dt, 1H) , 7,71 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,50 (t, 1H) , 5.28 (hept, 1H), 4,80 (d, 2H), 3,08 (hept, 1H), 1,39 (d, 6H), 1,37 (d, 6H). MS: 508 (M+l)+ iso-
Exemplo 60: Éster terc-butílico do ácido 3—{[4— (4 propil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil] amino}-benzóico
76 ΡΕ1917246 1H- -NMR ( 400 MH z, DMSO-d6 >: 10, ,94 (s, 1H) , 8,50 (t, 1H), 8,24 (d r 1H), 8,13 (d, largo , 1H) , 7,97 (d, 2H), 7, 85 (dd, 1H) , 7, 71 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,55 (d, 2H) , 7,52 (t, 1H) , 5, 01 (d, 2H), 3,80 (t, 1H) , 3,06 (hept, 1H) , 1,57 (s, 9H) , 1, 31 (d, 6H) . MS: 522 (M+l)
Exemplo 61: (3-Carbamoil-fenil)-amida do ácido 4-(4-iso-propil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
^-NMR (400 MHz, CDC13): 10,41 (s, 1H) , 8,31 (d, 1H) , 8,26 (t, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,70 (dd, 1H) , 7,68 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,49 (d, 2H), 6,32 (largo, 1H), 5,69 (largo, 1H), 4,80 (d, 2H), 3,08 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,38 (d, 6H). MS: 465 (M+l)+
Exemplo 62: (3-Acetilfenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxilico 77 ΡΕ1917246
^-NMR (400 MHz, CDC13) : 10,38 (s, 1H), 8,30-8,26 (m, 3H), 7, 84 (d, 2H) , 7, 76 (dt , 1H) , 7,71 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7, 52 (t, 1H), 7,50 (d, 2H) , 4,80 (d, 2H), 3, 08 (hept, 1H), 2, 66 (s, 3H), 2, 62 (t, 1H), 1,38 (d, 6H). MS: 464 (M+l)
Exemplo 63: Éster metílico do ácido 3-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-5-metoxi-benzóico
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 10,34 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,18 78 ΡΕ1917246 (s, 1H) , 7,85 (d, 2H), 7,71-7,68 (m, 3H) , 7, 49 (d, 2H) 7,37 (m, 1H), 4,80 (d, 2H), 3,93 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H) 3,08 (hept, 1H) , 2,62 (t, 1H), 1,38 (d, 6H) . MS: 510 (M+l)
Exemplo 64: (3-Metilcarbamoil-fenil)-amida do ácido 4— (4— isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
1H-1 NMR (400 MHz, CDC13): 10, 37 (s, 1H) , 8 ,27 (d, 1H), 8,24 (s, 1H) , 8 ,01 (d, 1H), 7 , 83 (d, 2H) , 7, , 70 (dd, 1H), 7,68 (m 1H) , 7, 57 (d, 1H) co (d, 2H) , 7, 44 (t, 1H), 6,62 (largo, 1H) , 4, 80 (d, 2H) , 3,07 (hept, 1H), - 3, 05 (d, 3H), 2,63 (t, 1H) , 1/ 37 (d, 6H) . MS: 479 (M+l)
Exemplo 65: (3-terc-Butilcarbamoil-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxilico 79 ΡΕ1917246
^-NMR (400 MHz, CDC13) : 10,37 (s, 1H) , 8,29 (d, 1H) , 8,20 (t, 1H), 8,04 (d, largo, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,53 (d, largo, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,45 (t, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,80 (d, 2H), 3,07 (hept, 1H), 2,62 (t, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,37 (d, 6H). MS: 521 (M+l)+
Exemplo 66: (3-Dimetilcarbamoil-5-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-qui-nazolino-2-carboxílico
80 ΡΕ1917246 ^-NMR (400 MHz, CDC13): 10,48 (s, 1H) , 8,33 (d, 1H) , 8,26 (S, 1H), 8,10 (S, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,74 (dd, 1H), 7,71 (d 1H), 7,53 (s, 1H), 7,51 (d, 2H), 4,82 (d, 2H), 3,17 (s, 3H) 3,11 (s, 3H), 3,09 (hept, 1H), 2,64 (t, 1H), 1,38 (d, 6H). MS: 561 (M+l)+
Exemplo 67: Éster metílico do ácido 3-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-5-trifluorometil-benzóico
^-NMR (400 MHz, DMSO-de) : 11,33 (s, 1H), 8,92 (s, 1H) 8,68 ( s, 1H), 8,27 (d, 1H), , 7,99- -7,97 (m, 3H), 7,87 (dd 1H), 7,73 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 5,02 (d, 2H), 3,95 (s, 3H) 3,81 (t, 1H), 3,08 (hept, 1H), 1,33 (d, 6H). MS: 548 (M+l)+
Exemplo 68: Éster isopropílico do ácido 3-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-5-trifluorometil-benzóico ΡΕ1917246 81 Ύ
1H-NMR (400 ΜΗζ, CDC13): 10,45 (s, 1H) , 8,52 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,73 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 5,30 (hept, 1H), 4,81 (d, 2H), 3,08 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,42 (d, 6H), 1,38 (d, 6H). MS: 576 (M+l)+
Exemplo 69: Éster metílico do ácido 2-fluoro-5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-benzóico
HN 82 ΡΕ1917246 -NMR ( 400 MHz, CDC13) : 10,33 (s, 1H), , 8,38 -8,34 (m, 1H) 8, 31 ( d, 1H), 8, . 10 (dd, 1H), 7, 83 (d, 2H) , 7, 71 (dd, 1H) 7, 68 i (d, 1H), 7 , 49 (d, 2H), 7, 21 (t, 1H), 4,80 (d, 2H) 3, 96 ( s, 3H), 3, 08 (hept, 1H), 2,62 (t, 1H), 1,37 (d, 6 H) . MS: 498 (M+l)
Exemplo 70: Éster isopropílico do ácido 2-fluoro-5-{[4- (4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-benzóico Ύ
^-NMR (400 MHz, CDC13): 10,30 (s, 1H), 8,30-8,26 (m, 2H), 8,11 (dd, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,72 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,18 (t, 1H), 5,29 (hept, 1H), 4,80 (d, 2H), 3,07 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,40 (d, 6H), 1,37 (d, 6H) . MS: 526 (M+l)+
Exemplo 71: Éster metílico do ácido 2-cloro-5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-benzóico 83 ΡΕ1917246
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : 11,06 (s, 1H) , 8, 46 (d, 1H), 8,25 ( d; 1H), 8,16 (dd, 1H) , 7,97 (d, 2H) , 7, 86 (dd, 1H), 7, 72 l (d, 1H), 7,63 (d, 1H) , 7,56 (d, 2H) , 5,02 (d, 2H) , 3,91 ( s, 3H), 3,80 (t, 1H)), 3,07 (hept , 1H) , 1,32 (d, 6H) . MS: 514 (M+l)+ (padrão isotópico para 1 Cl)
Exemplo 72: Éster metílico do ácido 2,5-dicloro-3-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-benzóico
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 11,39 (s, 1H) , 9,05 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,47 (d, 2H) , 4,82 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,06 (hept, 1H), 2,64 (t, 1H), 1,36 (d, 6H). 84 ΡΕ1917246 MS: 548 (M+l)+ (padrão isotópico para 2 Cl)
Exemplo 73: Éster isopropílico do ácido 2,5-dicloro-3-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-benzóico
Cl
0
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 11,36 (s, 1H), 9,03 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 5,29 (hept, 1H), 4,82 (d, 2H), 3,06 (hept, 1H), 2,64 (t, 1H), 1,41 (d, 6H), 1,36 (d, 6H). MS: 548 (M+l)+ (padrão isotópico para 2 Cl)
Exemplo 74: (3-Ciano-5-fluoro-fenil)-amida do ácido 4— (4— isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
85 ΡΕ1917246 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 10,44 (s, lH) , 8,29 (d, 1H), 8,12 (dt, 1H) , 7,83-7,81 (m, 3H), 7, 73 (dd, 1H) , 7,69 (d, 1H), 7, 49 (d, 2H), 7,15 (ddd, 1H), 4, 81 (d, 2H), 3,08 (hept, 1H), 2, 63 (t, 1H), 1,37 (d, 6H). MS: 465 (M+l)+
Exemplo 75: (3,4-Diciano-fenil)-amida do ácido 4-(4-iso- propil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
^-NMR (400 MHz, CDCI3): 10, 61 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8, 28 (d, 1H), 8, 25 (dd, 1H), 7, 81 (d, 1H), 7, 81 (d, 2H), 7, 74 (dd, 1H), 7 ,69 (d, 1H), 7, 49 (d, 2H), 4, 81 (d, 2H), 3, 08 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,37 (d, 6H) . MS: 472 (M+l)
Exemplo 76: (4-Ciano-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxilico 86 ΡΕ1917246
^-NMR (400 MHz, CDC13) : 10,57 (s, 1H) , 8,34 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,81 (d, 2H) , 7,75 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 4,81 (d, 2H), 3,08 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,37 (d, 6H). MS: 515 (M+l)+
Exemplo 77: (3-Trifluorometil-fenil)-amida do ácido 4— (4— isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 10,38 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,71 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 4,80 (d, 2H) , 3,08 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,38 (d, 6H) . MS: 490 (M+l) 87 ΡΕ1917246
Exemplo 78: (4-Acetilamino-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 10,32 (s, 1H) , 8,27 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,71 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,44 (s, 1H), 4,80 (d, 2H), 3,07 (hept, 1H), 2,62 (t, 1H), 2,25 (t, 1H), 1,37 (d, 6H). MS: 547 (M+l)+
Exemplo 79: (3-Metoxi-5-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
88 ΡΕ1917246 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 10,33 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,41 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,80 (d, 2H), 3,90 (s, 3H) , 3,08 (hept, 1H), 2,62 (t, 1H), 1,37 (d, 6H). MS: 520 (M+l)+
Exemplo 80: (3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
F 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 10,48 (s, - 1H), 8,33 (s, 2H), 8, 24 & 1—1 ΐζ , 7,81 (d, 2H), 7, 74 (dd, 1H), 7,69- -7,68 (m, 2H) , 7,50 (d , 2H), 4,81 (d, 2H), 3, 08 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H),
1,37 (d, 6H). MS: 558 (M+l)+
Exemplo 81: (3-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxilico 89 ΡΕ1917246 f
^-NMR (400 MHz, CDC13) : 10,42 (s, 1H) , 8,27 (d, 1H) , 8,14 (d, 1H) , 7 , 82 (d, 2H), 7 ,72 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,66 (s, 1H) , 7, 50 (d, 2H) , 7, 13 (d, 1H), 4,80 (d, 2H) , 3, 08 (hept, 1H) , , 2, 63 (t, 1H) , 1,37 (d, 6H) . MS: 508 (M+l)
Exemplo 82: (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 10,34 (dt, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,26 (hept, 1H), 2,64 (t, 1H), 1,39 MS: 508 (M+l)+ (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8, 20 Id, 2H), 7, 72 (dd, 1H), 7, 69 t, 1H), 4, 81 (d, 2H), 3, 09 (d, 6H). 90 ΡΕ1917246
Exemplo 83: Éster metílico do ácido 3-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-2-metil-benzóico
XH -NMR ( 400 MHz, DMSO- d6) : 10,65 (s, 1H) , 8,24 (d, 1H), 8, 00 (d, 2H) , 7,93 (d, 1H) , , 7,85 (dd, 1H), 7, 74 (d, 1H) , 7, 6 4 (d, 1H) , 7,55 (d, 2H) , 7,39 (t, 1H) , 5,01 (d, 2H), 3, 86 (s, 3H), , 3,80 (t, 1H) , 3,06 (hept, 1H), 2, 47 (s, 3H), 1, 31 (d, 6H) , MS: 494 (M+l)+
Exemplo 84: Éster metílico do ácido 3-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-4-metil-benzóico
91 ΡΕ1917246 1H-NMR (400 MHz , CDCI3) : 10,37 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8, 33 & 1—1 ΐζ co co (d, 2H), 7, 81 (dd, 1H), 7,72-7,69 (m, 2H) , 7,49 (d , 2H), 7 ,32 (d, 1H), 4, 82 d, 2H), 3,92 (s, 3H) , 3, 08 (hept, lH), 2,64 (t, 1H), 2,50 (s, 1H), 1,38 (d, 6H). MS: 494 (M+l)+
Exemplo 85: Éster metílico do ácido 3-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-4-metoxi-benzóico
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 10,87 (s, lH), 9,34 (d, lH), 8,32 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,47 (d, 2H), 6,96 (d, 1H), 4,80 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,07 (hept, lH), 2,63 (t, lH), 1,37 (d, 6H) . MS: 510 (M+l)+
Exemplo 86: Éster dimetílico do ácido 5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-isoftálico 92 ΡΕ1917246
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 10,43 (s, lH) , 8,71 (d, 2H), 8,48 (t, 1H), 8, ,29 (d, 1H), 7 ,84 (d, 2H) , 7,71 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), . 7,50 (d, 2H) co 0 (d, 2H) , 3,97 (s, 6H), . 3,08 (hept, 1H), , 2,62 (t, 1H) , 1,38 (d, 6H) . MS: 538 (M+l)
Exemplo 87: Éster dimetílico do ácido 4-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-ftálico
(s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8, 25 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7, 70 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 10,47 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,88 (d, 1H) 93 ΡΕ1917246 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 4,80 (d, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,07 (hept, 1H); 2,62 (t, 1H), 1,37 (d, 6H) . MS: 538 (M+l)+
Exemplo 88: (3,5-Dicloro-fenil)-amida do ácido 4-(4-iso- propil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
Cl
^-NMR (400 MHz, CDC13): 10,29 (s, 1H) , 8,29 (d, 1H) , 7,83 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 4,80 (d, 2H), 3,07 (hept, 1H), 2,62 (t, 1H), 1,37 (d, 6H). MS: 490 (M+l)+ (padrão isotópico para 2 Cl)
Exemplo 89: (3,4-Dicloro-fenil)-amida do ácido 4-(4-iso- propil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico α
94 ΡΕ1917246 1H-NMR (300 MHz, CDCls) : 10,29 s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8, 02 (d, 1H) , 7,85 (d, 2H) , 7,77 (dd, 1H), 7, 71 (dd, 1H), 7, 68 (d, 1H) , 7,50 (d, 2H) , 7,46 (d, 1H), 4,81 (d, 2H), 3, 10 (hept, 1H), 2, 64 (t, 1H), 1,40 (d, 6H). MS: 490 (M+l)+ (padrão isotópico para 2 Cl)
Exemplo 90: (3-Cloro-4-fluoro-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
1H-NMR ( 400 MHz, , CDC13) : 10,25 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7, 97 (d, 1H) , 7,84 (d, 2H), , 7,77- 7,68 (m, 3H) , 7,50 (d, 2H), 7,18 (t, , 1H), 4 ,81 (d, 2H), 3, 09 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H) , 1,38 (d, 6H). MS: 474 (M+l)+ (padrão isotópico para 1 Cl)
Exemplo 91: (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
95 ΡΕ1917246 1H-NMR (400 MHz , CDC13) : 10,37 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8, 18 (dd, 1H), 8 ,07 (d, 1H), 00 r- (d, 2H), 7, 72 (dd, 1H), 7, 68 (d, 1H), 7, 54 (d, 1H), 7,50 (d, 2H) , 4,80 (d, 2H), 3, 08 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,38 (d, 6H). MS: 524 (M+l)+ (padrão isotópico para 1 Cl)
Exemplo 92: Éster metíllco do ácido 5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-piridino-2-carboxílico o
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 10,48 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 8, 75 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 7, 72 (dd, 1H), 7,68 ( d, 1H), 7,49 (d, 2H), 4,80 (d , 2H) , 4, 01 (s 3H), 3,07 (hept, 1H), 2, 62 (t, 1H), 1,37 (d, 6H) . MS: 481 (M+l)+
Exemplo 93: Éster metílico do ácido 5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-nicotínico 96 ΡΕ1917246
-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 11,21 (s, 1H), 9,32 (d, 1H) 8, 93 l ;t, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7, 97 (d, 2H) 7, 86 ( !dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 5,02 (d, 2H) 3, 93 ( s, 3H), 3,80 (t, 1H), 3,07 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H). MS: 481 (M+l)+
Exemplo 94: Éster isopropílico do ácido 5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-nicotínico Ύ
XH-NMR (400 MHz, CDC13): 10,60 (s, 1H), 9,34 (d, 1H) , 9,22 2H), 7,73 (dd (t, 1H), 9,03 (d, 1H), 8,29 (d, 1H) , 7,81 (d 97 ΡΕ1917246 1Η), 7,69 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 5,33 (hept, 1H), 4,80 (d, 2H), 3,07 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,42 (d, 6H), 1,37 (d, 6H) . MS: 509 (M+l)+
Exemplo 95: [4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quina- zolin-2-il]-pirrol-l-il-metanona
O intermediário (2,5-di-hidro-pirrol-l-il)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolin-2-il]-metanona é preparado a partir do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolino-2-carboxilico e 3-pirrolina comercialmente disponível utilizando o método descrito no exemplo 46. Uma solução de 200 mg (0,50 mmol) deste intermediário e 150 mg (0,65 mmol) de DDQ (2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona) em 1 mL de acetato de etilo é agitado durante 18 h à temperatura ambiente. É adicionado água e a mistura reaccional é extraída com acetato de etilo. O solvente é evaporado e o produto é purificado por croma-tografia "flash" utilizando um gradiente acetato de eti-lo/hexano. 1H-NMR (400 MHz, CDC13): 8,22 (m, 1H) , 7,86 (d, 2H), 7,72-7,69 (m, 2H), 7,64 (dd, 2H), 7,46 (d, 2H), 6,37 (dd, 1H), 98 ΡΕ1917246 4,83 (d, 2H), 3,06 (hept, 1H), 2,65 (t, 1H), 1,36 (d, 6H). MS: 396 (M+l)+
Exemplo 96: (5-Metil-lH-pirazol-3-ilo)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
HN
AJ~~ 7, 80 1H), 3H), ^-NMR (400 MHz, CDC13) : 10,64 (s, 1H) , 8,24 (d, 1H) , (d, 2H), 7,65-7,64 (m, 1H), 7,44 (d, 2H), 6,69 (largo, 4,78 (d, 2H), 3,05 hept, 1H), 2,62 (t, 1H), 2,34 (s, 1,35 (d, 6H). MS: 426 (M+l)+
Exemplo 97: Éster etílico do ácido (2—{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-tiazol-4-ilo)-acético ~~\ /° 0-4
99 ΡΕ1917246 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8,28 (d, 1H), 7, 86 (d, 2H), 7,72- 7,70 (m, 2H), 7,46 (d, , 2H), 6,94 (S, 1H) , 4,80 (d, 2H), 4,22 (q, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,06 (hept, 1H), 2,62 (t, 1H), 1,36 (d, 6H), 1,29 (t, 3H) . MS: 515 (M+l)
Exemplo 98: Naftalen-l-ilamida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
^-NMR (400 MHz, CDC13): 11,04 (s, 1H) , 8,53 (d, 1H) , 8,38 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7, 94-7, 90 (m, 3H) , 7,73-7,71 (m, 3H), 7,61-7,50 (m, 5H), 4,82 (d, 2H), 3,09 (hept, 1H), 2,64 (t, 1H), 1,39 (d, 6H). MS: 472 (M+l)+
Exemplo 99: lsoquinolin-8-ilamida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxilquinazolino-2-carboxílico
1H), 9,64 (s, 1H), 8,70 ^-NMR (400 MHz, CDC13): 11,28 (s, 100 ΡΕ1917246 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,91 (d, 2H) , 7,81 (t, 1H), 7,75-7,72 (m, 3H), 7,69 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 4,82 (d, 2H), 3,09 (hept, 1H), 2,65 (t, 1H), 1,39 (d, 6H). MS: 473 (M+l)+
Exemplo 100: Ftalazin-5-ilamida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
XH-NMR (400 MHz, CDC13): 11,38 (s, 1H) , 10,31 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,93 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,29 (t, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,72-7,68 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,00 (hept, 1H), 2,65 (s, 1H), 1,32 (d, 6H). MS: 474 (M+l)+
Exemplo 101: Quinolin-5-ilamida do ácido 4-(4-isopropil-fenil) -6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
NH 101 ΡΕ1917246 XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 10,90 (s, 1H) , 8,97 (dd, 1H), 8,44 (d, 2H), 8,34 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,90 (d, 2H) , 7,81 (t, 1H), 7, 73-7, 70 (m, 2H) , 7,51-7,48 (m, 3H) , 4,81 (d, 2H) , 3,08 (hept, 1H), 2,64 (t, 1H), 1,38 (d, 6H) . MS: 473 (M+l)+
Exemplo 102: Quinolin-8-ilamida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 12,62 (s, 1H) , 9,11 (dd, 1H), 8,95 (dd, 1H) , 8,38 (d, 1H) , 8,21 (dd , 1H), 8,04 (d, 2H), 7,77 (d, 1H), 7, 69 (dd, 1H) , 7,65 (t, 1H), 7 ,59 (dd, 1H), 7,52- 7, 49 (m, 3H), 4, 81 (d, 2H), 3, , 08 (hept, 1H), 2,64 (t, 1H), 1,38 (d, 6H) . MS: 473 (M+l)
Exemplo 103: Isoquinolin-4-ilamida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico 102 ΡΕ1917246
NMR (400 MH :z, cdci3) : 10, 52 ( ;s, ih) , 9,12 (d, 1H), 9,03 (d, 1H) , 8 ,32 (d, 1H), 8, 09 (d, 1H), 7, 90 (dd , 1H) , 7,86 (d 2H) , 7, 71 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H) , 7,66 (ddd, 1H), 7,57 (ddd 1H) , 1, 50 (d, 2H), 4,80 (d, 2H) , 3,08 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H) , 1/ 38 (d, 6H) . MS: 473 (M+l)
Exemplo 104: (5-Acetil-quinolin-8-ilo)-amida do ácido 4—(4— isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
^-NMR (400 MHz, CDCI3) : 12,92 (s, 1H), 9,55 (dd, 1H), 9,13 (d, 1H) ; 8 ,98 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,29 (d , 1H) , 8,05 (d 2H), 7, 79 (d, 1H), 7, 72 (dd, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,53 (d, 2H), 4, 83 (d, 2H), 3,10 (hept, 1H), 2,78 (s, 3H), 2, 66 (t, 1H), 1, 40 (d, 6H) . 103 ΡΕ1917246 MS: 515 (M+l)+
Exemplo 105: (3-Bromo-6-metoxi-quinolin-8-ilo)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
XH-NMR (400 MHz, CDC13): 12,43 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,52 (d, 2H) , 6,79 (d, 1H) , 4,83 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,11 (hept, 1H), 2,65 (t, 1H), 1,40 (d, 6 H) . MS: 581/583 (M+l)+ (padrão isotópico para 1 Br)
Exemplo 106: Quinolin-2-ilamida do ácido 4-(4-isopropil-fenil) -6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
ΡΕ1917246 104 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 11,01 (largo, 1H), 8,82 8,34 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7, 96 (d, 1H) ( , 7,90 co 4^ (d, 1H), >« 4^ 1 0 (m, 3H), 7, 51-7, , 48 (m, 3H) (d, 1H), (d, 2H), 4,82 (d, 2H), 3,09 (hept, 1H), 2,64 (t, 1H), 1,39 (d, 6H). MS: 473 (M+l)+
Exemplo 107: Quinolin-6-ilamida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
1H-NMR (400 MHz , CDCI3) : 10 ,51 (s, 1H), 8,85 (dd, 1H), 8, 71 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H) , 8, 23 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 7, 88 (dd, 1H), 7, 86 (d, 2H) , 7, 70 (dd, 1H), 7, 67 (d, 1H), 7, 50 (d, 2H), 7,42 (dd, 1H), 4,79 (d, 2H), 3,08 (hept, 1H), 2,62 (t, 1H), 1,38 (d, 6H). MS: 473 (M+l)+
Exemplo 108: (2-Metil-quinolin-6-ilo)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico 105 ΡΕ1917246
(d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,83 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H) , 7,49 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 4,79 (d, 2H), 3,08 (hept, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,62 (t, 1H), 1,38 (d, 6H). MS: 487 (M+l)+
Exemplo 109: Éster etílico do ácido (6-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-quinolin-8-iloxi)-acético
, 7,86 (d, 2H), (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H) 8, 32 7, 71 106 ΡΕ1917246 (dd, , 1H) , 7,66 (dd, 1H), 7, 50 (d, 2H), 7,43 (dd, 1H), 5, 04 (s, 2H), 4, 80 (d, 2H), 4 ,30 (q, 2H), 3,08 (hept, 1H), 2, 62 (t, 1H), 1,38 (d, 6H), 1, 29 (t, 1H) . MS: 575 (M+l)+
Exemplo 110: (lH-Benzoimidazol-4-ilo)-amida do ácido 4— (4— isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12,68 (s, 1H) , 11,19 (s, 1H) , 8,32-8, 27 (m, 3H), 7,95 (d, 2H) , 7,87 (dd, 1H) , 7,72 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 5,02 (d, 2H) , 3,81 (t, 1H), 3,08 (hept, 1H), 1,34 (d, 6H). MS: 575 (M+l)+
Exemplo 111: Benzotiazol-2-ilamida do ácido 4-(4-isopropil- fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
^-NMR (400 MHz, CDC13) : 11,56 (largo, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 107 ΡΕ1917246 7, 90-7, 84 (m, 4H), 7,73 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,50-7,46 (m, 3H), 7,35 (td, 1H), 4,81 (d, 2H), 3,07 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,37 (d, 6H). MS: 479 (M+l)+
Exemplo 112: (Benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 8,59 (largo, 1H) , 8,29 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,68-7,63 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,94 (s, 2H), 4,78 (d, 2H) 4,68 (m, 2H), 3,04 (hept, , 1H), 2,61 (t, 1H), 1,34 (d, 6H). MS: 480 (M+l)+
Exemplo 113: (Tiofen-2-ilmetil)-amida do ácido 4-(4-iso-propil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
108 ΡΕ1917246 1H-NMR ( 400 MHz, CDC13) : 8, 65 (t, 1H), 8, 24 (d, 1H), 7, 77 (d, 2H), 7,66 (dd, 1H), 7, 63 (d, 1H), 7, 43 (d, 2H), 7, 24 (dd, 1H) , 7,09 (dd, 1H), 6, 96 (dd, 1H), 4 ,93 (d, 2H), 4, 77 (d, 2H), 3,03 (hept, 1H), 2 , 60 (t, 1H), 1, 34 (d, 6H) . MS: 442 (M+l)
Exemplo 114: Éster 3-metoxi-fenilo do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico
A uma solução de 1,00 g (2,9 mmol)) de ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolino-2-carboxíli-co em THF adiciona-se lentamente 740 pL (8,7 mmol) de cloreto de oxalilo. Após 3 h à temperatura ambiente o solvente é evaporado de modo a remover o cloreto de oxalilo residual, adiciona-se tolueno e evapora-se. Dissolve-se uma porção do cloreto ácido já preparado [200 mg (0,55 mmol)] em 0,5 mL diclorometano antes de adicionar 94 pL (0,55 mmol) de N-etildiisopropilamina e 68 mg (0,55 mmol) de 3-metoxifenol. Após agitação durante toda a noite, adiciona-se ácido clorídrico 0,1 M e extrai-se a mistura reaccional com diclorometano. O produto bruto é purificado por cromatografia "flash" utilizando um gradiente acetato de etilo/hexano. ^-NMR (400 MHz, CDC13) : 8,33 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,74-7,69 (m, 2H), 7,46 (d, 2H) , 7,35 (t, 1H), 6,95 (ddd, 1H) 109 ΡΕ1917246 6,92 (t, 1H), 6,86 (ddd, 1H), 4,82 (d, 2H), 3,84 (s, 3H) 3,06 (hept, 1H), 2,65 (t, 1H), 1,36 (d, 6H). MS: 453 (M+l)+
Exemplo 115: Éster etílico do ácido 1-(4-isopropil-fenil) 7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxílico
A) Preparação do éster dimetílico do ácido 4-hidroxi ftálico 110 ΡΕ1917246
Uma solução de 50 g (270 mmol) de ácido 4-hidroxi-ftálico e 7,4 mL de ácido sulfúrico concentrado em 500 mL de metanol, é aquecida sob refluxo durante 11 h. O metanol é evaporado e o resíduo dissolvido em diclorometano Na adição de hexano o éster dimetílico precipita como cristais brancos.
Tempo de retenção: 1,60 min, MS: 211 (M+l)+ B) Preparação do éster dimetílico do ácido 4-prop-2-iniloxi-ftálico A uma solução da quantidade total do produto
anterior adiciona-se 105 g (1,1 mol) de carbonato de potássio (150 g, 1,1 mol) e 10 minutos mais tarde 43 mL (400 mmol) de brometo de propargilo (80% em tolueno). Após agitação durante 3 h à temperatura ambiente adiciona-se água e a mistura reaccional é extraída com MTBE. Após evaporação do solvente o produto que é obtido é utilizado no passo seguinte sem purificação.
Tempo de retenção: 2,15 min, MS: 249 (M+l)+ C) Preparação do ácido 4-prop-2-iniloxi-ftálico O produto anterior é dissolvido em 500 mL de metanol e tratado com 31 g (780 mmol) de hidróxido de sódio dissolvido em 100 mL água. Após agitação durante toda a noite à temperatura ambiente o metanol é evaporado e o resíduo é recolhido em água. Na adição de ácido clorídrico 111 ΡΕ1917246 concentrado a 0 °C o diácido livre que precipita é seco num forno de vácuo a 70 °C.
Tempo de retenção: 1,64 min, MS: 221 (M+l)+ D) Preparação de 5-prop-2-iniloxi-isobenzofuran-l,3-diona O diácido anterior (50 g, 230 mmol) é aquecido sob refluxo em 350 mL de anidrido acético durante 24 h. Os componentes voláteis são evaporados e o resíduo remanescente é dissolvido em tolueno e evaporado duas vezes para remover o ácido acético residual ou anidrido.
Uma pequena amostra é dissolvida em MeOH e reage ao correspondente éster mono metílico que é detectado por HPLC-MS:
Tempo de retenção: 1,91 min, MS: 235 (M+l)+ E) Preparação do ácido 2-(4-isopropil-benzoil)-4-prop-2-iniloxi-benzóico
Um reagente de Grignard é preparado em 400 mL de THF a partir de 66 g (330 mmol) de 4-bromo-isopropilbenzeno e 8,1 g de Magnésio. O magnésio metálico que não reagiu é removido por filtração e a solução reagente é adicionada gota a gota à temperatura ambiente a uma solução de 55,97 g (280 mmol) 5-prop-2-iniloxi-isobenzofuran-l,3-diona em 400 mL THF. É aplicado arrefecimento para compensar a reacção exotérmica. Quinze minutos após o final da adição de 500 mL 112 ΡΕ1917246 de solução de cloreto de amónio saturado são vertidos a uma mistura reaccional e o THF é evaporado. 0 produto é extraído com diclorometano e purificado por cromatografia "flash" utilizando um gradiente acetato de etilo/hexano • 1H-NMR ( 300 MHz, CDC13) : 10,52 (largo 1H), 8,04 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7, 07 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 4,73 (d, 2H), 2,53 (t, 1H), 1,26 (d, 6H). Tempo de retenção: 2,42 min, MS: 323 (M+l)+ F) Preparação do éster metílico do ácido 2-(4-isopropil-benzoil)-4-prop-2-iniloxi-benzóico
Uma solução de 8,6 g (27 mmol) de ácido 2— (4 — isopropil-benzoil)-4-prop-2-iniloxi-benzóico e 710 pL de ácido sulfúrico em 50 mL de metanol é aquecido a 60 °C durante 16 h. Após evaporação do solvente, adiciona-se água e o produto é extraida com diclorometano. Tempo de retenção HPLC: 2,62 min, MS: 337 (M+l)+ G) Preparação de (2-hidroximetil-5-prop-2-iniloxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanol
Uma solução de 9,14 g (27 mmol) de éster metilico do ácido 2-(4-isopropil-benzoil)-4-prop-2-iniloxi-benzóico em 60 mL THF é tratada com 82 mL (82 mmol) de uma solução de LiAlH4 (1 M em THF). É aplicado arrefecimento para compensar a reacção exotérmica. Dez minutos após o final da adição 3,37 mL de água são muito lentamente gotejados à 113 ΡΕ1917246 mistura reaccional seguida por 2,45 mL de NaOH 20%. Após a adição de mais 9,14 mL de água e agitação durante 1 h à temperatura ambiente um pó branco pode ser removido por filtração. Adiciona-se água ao filtrado e o produto é extraído com diclorometano.
Tempo de retenção HPLC: 2,36 min, MS: 293 (M-17)+ H) Preparação de 2-(4-isopropil-benzoil)-4-prop-2-iniloxi-benzaldeído A uma solução de 14 g (63 mmol) de cloro cromato de piridínio em 60 mL de diclorometano são adicionados 6,5 g (21 mmol) de 2-hidroximetil-5-prop-2-iniloxi-fenil)-(4-isopropil-fenilo)-metanol dissolvidos em 20 mL do mesmo solvente. Após 30 minutos de agitação à temperatura ambiente a mistura reaccional é vertida em água e extraída com diclorometano. O produto é purificado por cromatografia "flash" utilizando um gradiente acetato de etilo/hexano seguido por recristalização de etanol. ^-NMR (400 MHz, CDC13) : 9,89 (S, 1H) , 8,02 (d, 1H) , 7,75 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,79 (d, 2H), 2,99 (hept, 1H), 2,58 (t, 1H), 1,28 (d, 6H).
Tempo de retenção: 2,56 min, MS: 307 (M+l)+ I) Preparação de éster etílico do ácido (Z)-2-azido-3-[2-(4-isopropil-benzoil)-4-prop-2-iniloxi-fenil]-acrílico
Dilui-se 4,8 mL de uma solução de etilato de 114 ΡΕ1917246 sódio (21% em etanol) com 10 mL de etanol. A esta solução de etóxido adiciona-se 1,00 g (3,3 mmol) de 2-(4-isopropil-benzoil)-4-prop-2-iniloxi-benzaldeido a 0 °C, dissolvido em 7,8 mL (13 mmol) de uma solução a 25% de etil-azidoacetato em etanol. Após 1 h permite-se que a temperatura alcance a temperatura ambiente e a agitação continue durante toda a noite. O produto bruto é obtido após adição de água e extracção com diclorometano. ^-NMR (400 MHz, CDC13) : 8,20 (d, 1H), 7,76 (d, 2H) , 7,31 (d, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,72 (d, 2H), 4,20 (q, 2H), 2,98 (hept, 1H), 2,53 (t, 1H), 1,27 (d, 6H), 1,22 (t, 3H) .
Tempo de Retenção: 2,87 min, MS: 390 (M-28+l)+ J) Preparação de éster etílico do ácido 1-(4-isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxílico A uma solução do produto bruto anterior em 50 mL de tolueno é tratada com 2 mL (11 mmol) de trietil-fosfito. Após 2 h adiciona-se água e a mistura reaccional é extraída com diclorometano. O produto é purificado por cromatografia "flash" utilizando um gradiente acetato de etilo/hexano. 1H-NMR (400 MHz, CDC13): 8,47 (s, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,70 (d, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 4,72 (d, 2H) , 4,50 (q, 2H), 3,00 (hept, 1H), 2,57 (t, 1H), 1,45 (t, 3H), 1,31 (d, 6H). MS: 374 (M+l)+ 115 ΡΕ1917246
Exemplo 116: Éster 1,2-dimetil-propilo do ácido l-(4-iso-propil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxílico
A) Ácido 1-(4-isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi- isoquinolino-3-carboxílico A uma solução de 1,5 g (4,0 mmol) do éster etílico do ácido 1-(4-isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-iso-quinolino-3-carboxílico em 10 mL etanol adiciona-se 4 mL de uma de solução de hidróxido de sódio aquoso 2 M. Após 1 h de agitação à temperatura ambiente a mistura reaccional é acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com diclorometano. 116 ΡΕ1917246 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8,58 (s, 1H) , 8,03 (d, 1H), 7,70-7,68 (m, 3H), 7,53 (dd, 1H), 7,45 (d, 2H) , 4,77 (d, 2H), 3,06 (hept, 1H), 2,59 (t, 1H), 1,37 (d, 6H). MS: 346 (M+l)+ B) Éster do 1,2-dimetil-propilo do ácido l-(4-isopropil-fenil) -7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxílico A uma solução de 50 mg (0,14 mmol) do ácido anterior em 1 mL de diclorometano adiciona-se 19 pL (0,22 mmol) de cloreto de oxalilo. Após 2 h de agitação à temperatura ambiente adiciona-se 47 pL (0,43 mmol) de 3-metil-2-butanol. Após conclusão da reacção no espaço de 1 h, adiciona-se 1 mL DMSO e a mistura reaccional é directamente purificada por HPLC preparativa de fase reversa. 1H-NMR ( 400 MHz , CDCI3 co 0 (s , 1H), 7, 94 (d, 1H), 7, 73 (d, 2H), 7,67 (d, 1H) , 7,45 (dd , 1H), 7,37 (d, 2H), 5,09 (quint, 1H), 4, 74 (d, 2H), 3, 00 (hept, 1H), 2,58 (t, 1H), 2,01 (oct, 1H), 1,36 (d, 3H), 1, 32 (d, 6H), 1,05 (d, 3H), 1,03 (d, 3H) . MS: 416 (M+l)+
Os compostos dos seguintes exemplos são preparados de modo análogo utilizando os materiais de partida apropriados:
Exemplo 117: Éster isobutílico do ácido 1-(4-isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxílico 117 ΡΕ1917246
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8,44 (s, lH) , 7,95 (d, lH) , 7,72 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,38 (d, 2H), 4,74 (d, 2H), 4,23 (d, 2H), 3,01 (hept, 1H), 2,57 (t, 1H), 2,18 (non, 1H), 1,32 (d, 6H), 1,05 (d, 6H). MS: 402 (M+l)+
Exemplo 118: Éster ciclopropilmetílico do ácido l-(4-isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxílico o
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,59 (s, 1H), 8,27 (d, lH) , 7,68 (d, 2H), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,4 7 (d, 2H) , 4,92 (d, 2H) , 4,20 (d, 2H), 3,73 (t, 1H), 3 , 03 (hept, 1H), 1,30 (d, 6H) , 0,61- -0,56 (m, 2H), 0, 41- - 0,37 (m, 2H) . MS: 400 (M+l) 118 ΡΕ1917246
Exemplo 119: Éster benzílico do ácido 1-(4-isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxílico
ΧΗ· -NMR ( 400 MHz, CDC13) : 8,48 (s. , 1H) , 7,94 (d, 1H), 7,71 (d , 2H), 7,66 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,47 (dd, 1H), 7,41- 7, 34 (m, 5H), 5,50 (s, 2H) , 4,74 (d, 2H), 3,01 (hept, 1H), 2, 57 (t, 1H), 1,32 (d, 6H) . MS: 436 (M+l)
Exemplo 120: Éster 2-metoxi-benzilo do ácido l-(4-iso-propil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxilico
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 8,48 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7, 72 (d, 2H) , 7,66 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,38 119 ΡΕ1917246 (d, 2H), 7, 32 (ddd, 1H), 6,98 (td, 1H), 6, 92 (d, 1H), 5,55 (s, 2H), 4, 74 (d, 2H), 3, ,87 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 2,57 (t, 1H), 1, 32 (d, 6H). MS: 466 (M+l)
Exemplo 121: Éster 3-metoxi-benzilo do ácido l-(4-iso-propil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxílico
^-NMR (400 MHz, CDC13): 8,48 (s, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,71 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,10-7,08 (m, 2H) , 6, 89-6,86 (m, 1H) , 5,47 (s, 2H) , 4,74 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 2,57 (t, 1H), 1,32 (d, 6H). MS: 466 (M+l)+
Exemplo 122: Ester 4-metoxicarbonil-benzilo do ácido l-(4-isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxilico 120 ΡΕ1917246
^-NMR (400 MHz, CDC13) : 8,49 (s, 1H) , 8,06 (d, 2H) , 7,95 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,47 (dd, 1H), 7,39 (d, 2H), 5,54 (s, 2H) , 4,75 (d, 2H), 3,92 (s, 3H) , 3,02 (hept, 1H), 2,58 (t, 1H), 1,33 (d, 6H). MS: 494 (M+l)+
Exemplo 123: Éster fenetílico do ácido 1-(4-isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxílico
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 8,43 (s, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,72 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H) , 7,39 (d, 2H), 7,37-7,30 (m, 4H), 7, 26-7,22 (m, 1H) , 4,75 (d, 2H), 4,64 (t, 2H) , 3,16 (t, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,57 (t, 1H), 1,33 (d, 6H). 121 ΡΕ1917246 MS: 450 (M+l)+
Exemplo 124: Éster 1-fenil-etílico do ácido 1-(4-isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxílico
^-NMR (400 MHz, CDC13) : 8,45 (s, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,73 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,46 (dd, 2H), 7,40-7,36 (m, 4H) , 7,30 (tt, 1H), 6,26 (q, 1H), 4,74 (d, 2H) , 3,01 (hept, 1H), 2,58 (t, 1H), 1,75 (d, 3H), 1,32 (d, 6H). MS: 450 (M+l)+
Exemplo 125: [3-(2-Hidroxi-etanossulfonil)-fenil]-amida do ácido 1-(4-isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxílico
Uma solução de 75 mg (0,22 mmol) do ácido l-(4- 122 ΡΕ1917246 isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxílico, 52 mg (0,22 mmol) de 2-(3-aminofenilsulfonil)-etanol 93 pL (0,54 mmol), de N-etil-diisopropilamina e 140 mg (0,33 mmol) de BOP em 1 mL de THF é agitada durante 1 h à temperatura ambiente. DMSO (1 mL) é agitada e o produto é isolado por HPLC preparativa de fase reversa. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10,80 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,29-8,27 (m, 1H), 7,90 (d, 2H) 7,69 (d, 1H), 7,67-7,62 (m, 3H), 7,52 (d, 2H), 4,95 (d, 2H) 4,90 (t, 1H), 3,75 (t, 1H), 3,71 (q, 2H) , 3,47 (t, 2H) , 3,06 (hept, 1H), 1,33 (d, 6H) . MS: 529 (M+l)+
Exemplo 126: [1-(4-lsopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-iso- quinolin-3-il]-(3-metoxi-fenil)-metanona
A
.O,
A) 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carbaldeído 123 ΡΕ1917246 A uma solução de 1,1 g (2,9 mmol) de éster etílico do ácido 1-(4-isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxílico em 6 mL THF adiciona-se a -78° C 2,5 mL (2,9 mmol) de uma solução DIBAH 1,2 M em tolueno. Permite-se que a mistura reaccional alcance a temperatura ambiente e após a adição de água extrai-se com dicloro-metano. Uma vez que a mistura do correspondente álcool e aldeído é obtido o produto bruto é dissolvido em 5 mL de diclorometano tratado à temperatura ambiente com 1 g (4,6 mmol) de clorocromato de piridínio e agita-se durante toda a noite. Adiciona-se água e a mistura reaccional é extraída com diclorometano. 0 produto é purificado por cromatografia "flash" utilizando um gradiente acetato de etilo/hexano. B) [1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolin-3-il]-(3-metoxi-fenil)-metanol 0 reagente de Grignard preparado a partir de 38 pL (0,3 mmol) de 3-bromoanisole e 7,4 mg (0,3 mmol) magnésio em 0,2 mL de THF é adicionado à temperatura ambiente a uma solução de 50 mg (0,15 mmol) do aldeído preparado anteriormente em 0,5 mL de THF. Após 10 minutos adiciona-se uma solução saturada de cloreto de amónio e a mistura é extraída com diclorometano. O produto é purificado por HPLC preparativa de fase reversa. C) [1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolin-3-il]-(3-metoxi-fenil)metanona 124 ΡΕ1917246
Uma solução de 25 mg (0,057 mmol) do álcool preparado anteriormente em 0,5 mL de diclorometano é tratada com 22 pL (0, 057 mmol) de reagente de Jones. Após agitação durante toda a noite adiciona-se água e o produto é extraido com diclorometano recristalizado de éter dietilico. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8,38 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,77- 7,74 (m, 4H) , 7,72 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H) , 7,41-7,37 (m, 3H), 7,14 (dd, 1H), 4,77 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 2,59 (t, 1H), 1,32 (d, 6H). MS: 436 (M+l)+ O composto dos seguintes exemplos são preparados de um modo análogo utilizando os materiais de partida apropriados:
Exemplo 127: [1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-iso- quinolin-3-il]-(4-metoxi-fenil)-metanona
7, 98 125 ΡΕ1917246 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,39 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 4,76 (d, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 2,59 (t, 1H), 1,33 (d, 6H) . MS: 436 (M+l)+
Os Agentes da Invenção, como definido anterior-mente, por exemplo, de fórmula (I), particularmente como exemplificado, na forma livre ou sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, exibem actividade farmacológica e são úteis como medicamentos, por exemplo para terapia, no tratamento de doenças e condições como estabelecido daqui em diante.
Ensaio para cálcio livre intracelular:
Um método para determinar o antagonismo em PcaR consiste na medição da inibição dos transientes de cálcio intracelular estimulado por extracelular cálcio.
Fibroblastos CCL39 transfectados de modo estável com PcaR humano são semeadas a 40000 células/poço em placas de 96 poços e incubadas durante 24 horas. O meio é de seguida removido e substituído com meio fresco contendo Fluo-3 AM 2 μΜ (Molecular Probes, Leiden, The Netherlands), Em experiências de rotina, as células são incubadas a 37°C, 5 % C02 durante 1 h. Depois, as placas são lavadas duas vezes com mHBS e os poços são cheios com 100 pL mHBS contendo os compostos teste. A incubação continua à temperatura ambiente durante 15 minutos. Para registar as 126 ΡΕ1917246 alterações no cálcio livre intracelular, as placas são transferidas para placas de leitura de imagem fluorescente (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA). É registada uma linha de base consistindo de 5 medições de 0,4 segundos cada (excitação de laser a 488 nm) . As células são de seguida estimuladas com cálcio (2,5 mM final), e registadas as alterações na fluorescência durante um período de 3 minutos.
Quando medidos no ensaio anterior, os Agentes da Invenção tinham tipicamente um IC50 na gama de cerca de 1000 nM até cerca de 1 nM ou menos.
Está agora bem estabelecido que o tratamento controlado de pacientes com hormona paratireóide (PTH) e análogos e seus fragmentos podem ter um efeito anabólico pronunciado na formação dos ossos. Assim compostos que promovem a libertação de PTH, tal como os Agentes da Invenção podem ser utilizados para prevenir ou tratar patologias dos ossos que estão associadas com o aumento da depleção ou resorpção do cálcio ou em que seja desejável a estimulação da formação do osso e fixação do cálcio. A invenção faculta um método para prevenir ou tratar patologias dos ossos que estão associadas com ou em que seja desejável a estimulação da formação do osso e fixação do cálcio no qual uma quantidade eficaz de um Agente da Invenção é administrado a um paciente em necessidade de tal tratamento. 127 ΡΕ1917246
Ainda noutro aspecto a invenção inclui uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar patologias dos ossos que estão associadas com o aumento da depleção ou resorpção do cálcio ou em que seja desejável a estimulação da formação do osso e fixação do cálcio compreendendo um Agente da Invenção na mistura com um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitáveis.
Agentes da Invenção são por conseguinte indicados para prevenir ou tratar todas as patologias dos ossos que estejam associadas com o aumento da depleção ou resorpção do cálcio ou em que seja desejável a estimulação da formação do osso e fixação do cálcio, por exemplo osteo-porose de várias génesis (por exemplo juvenil, menopáusica, pós-menopáusica, pós-traumático, causada pela idade avançada ou por terapia corticosteróide ou inactividade), frac-turas, osteopatia, incluindo estados agudos e crónicos associados com a desmineralização do esqueleto, osteoma-lacia, perda óssea periodontal ou perda óssea devida a artrites ou osteoartrite ou par tratar o hipopara-tireoidismo.
Outras doenças e desordens que podem ser prevenidas ou tratadas incluem por exemplo crises, ataques, traumatismo craniano, lesões da coluna vertebral, lesões das células nervosas induzidas por hipoxia tal como paragem cardiaca ou insuficiência neonatal, epilepsia, doenças neurodegenerativas tal como doença de Alzheimer, doença de 128 ΡΕ1917246
Huntington e doença de Parkinson, demência, tensão muscular, depressão, ansiedade, perturbação do pânico, perturbação obsessiva compulsiva, perturbação de stress pós-traumático, esquizofrenia, sindrome neuroléptico maligno, paragem cardíaca congestiva; hipertensão; perturbações da mobilidade intestinal tal como diarreia, e cólon espasmódico e perturbações dermatológicas, por exemplo na cicatrização dos tecidos, por exemplo queimaduras, ulcerações e ferimentos .
Os Agentes da Invenção são particularmente indicados para prevenir ou tratar osteoporose de várias géneses.
Para todas as utilizações anteriores, uma dose diária indicada está na gama de cerca de 0,03 até cerca de 300 mg preferencialmente 0,03 a 30, mais preferencialmente 0,1 a 10 mg de um composto da invenção. Os Agentes da Invenção podem ser administrados duas vezes ao dia ou até duas vezes por semana.
Os Agentes da Invenção podem ser administrados na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável. Tais sais podem ser preparadas de modo convencional e exibir a mesma ordem de actividade como os compostos livres. A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um Agente da Invenção na forma de base livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável em associação com diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Tais composições podem ser formulados de modo 129 ΡΕ1917246 convencional. Os Agentes da Invenção podem ser administrados por qualquer via convencional, por exemplo parentericamente por exemplo na forma de solução injectável, micro-emulsões ou suspensões, entericamente, por exemplo oralmente, por exemplo na forma de comprimidos ou cápsulas ou na forma transdérmica, nasal ou a supositório.
De acordo com ainda outra forma de realização da invenção, os Agentes da Invenção podem ser empregues como adjunto ou adjuvante de outra terapia, por exemplo uma terapia utilizando um inibidor de resorpção óssea, por exemplo como na terapia da osteoporose, em particular uma terapia que empregue cálcio, uma calcitonina ou um seu análogo ou derivado, por exemplo salmão, calcitonina humana ou de enguia, uma hormona esteroidal, por exemplo um estro-génio, um agonista parcial de estrogénio ou uma combinação estrogénio-gestagénio, um SERM (Modulador Receptor Selec-tivo de Estrogénio) por exemplo raloxifene, lasofoxifene, bazedoxifene, arzoxifene, FC1271, Tibolone (Livial®), um anticorpo RANKL, por exemplo denosumab, um inibidor de catepsina K, vitamina D ou um seu análogo ou PTH, um fragmento de PTH ou um derivado de PTH por exemplo PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 ou PTS 893.
Quando os Agentes da Invenção são administrados em conjunção com, por exemplo como um adjuvante para a terapia de inibição da resorpção óssea, dosagens para o inibidor co-administrado vai certamente variar dependendo 130 ΡΕ1917246 do tipo de fármaco inibidor empregue, por exemplo quer seja um esteróide ou quer seja uma calcitonina, na patologia a ser tratada, quer seja na terapia curativa ou preventiva, no regime e assim por diante.
De acordo com o antecedente a presente invenção ainda fornece: a) Um Agente da Invenção ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável para utilizar como um medicamento; b) Um Agente da Invenção ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável para utilizar na preparação de uma composição farmacêutica por exemplo para utilizar no método para prevenir ou tratar desordens mencionadas anteriormente e doenças num sujeito em necessidade de tal tratamento, cujo método compreende administrar a um referido sujeito uma quantidade eficaz de Agente da Invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
De acordo com ainda outra forma de realização da invenção, os Agente da Invenção podem ser empregues como adjunto ou adjuvante para outra terapia, por exemplo uma terapia utilizando um inibidor de resorpção óssea, por exemplo como na terapia da osteoporose, em particular uma terapia empregando cálcio, uma calcitonina ou um análogo ou um seu derivado, por exemplo calcitonina de salmão, de enguia ou de humano, uma hormona esteróide, por exemplo um estrogénio, um agonista parcial de estrogénio ou uma combinação estrogénio-gestagénio, um SERM (Modulador Receptor 131 ΡΕ1917246
Selectivo de Estrogénio) por exemplo raloxifene, lasofoxi-fene, TSE-424, FC1271, Tibolone (Livial®), vitamina D ou um seu análogo ou PTH, um fragmento de PTH ou um derivado de PTH por exemplo PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 OU PTS 893.
Quando os Agentes da Invenção são administrados em conjunção com, por exemplo como um adjuvante para terapia de inibição de resorpção óssea, as dosagens para o inibidor co-administrado certamente vai variar dependendo do tipo de inibidor de fármaco empregue, por exemplo quer seja um esteróide ou uma calcitonina, da condição a ser tratada, quer seja terapia curativa ou preventiva, do regime e assim por diante.
Lisboa, 8 de Fevereiro de 2010 1 ΡΕ1917246
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito.
Documentos de patentes citadas na Descrição
> W© 2002192782 A ♦ EP 281221A
* S¥0 2CC>4S5S®5 A * EP 238855 A
Literatura que não é de patentes citada na Descrição • J. õtg. 1986,- we& 53,1748

Claims (12)

  1. ΡΕ1917246 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I) ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável ou éster pró-fármaco:
    (I) em que: Q é CH ou N; R2 é C1-C4 alquilo; Y é R5-0-; em que R5 é etinilo ou propinilo; X é seleccionado do grupo consistindo de arilo, hete-roarilo, C1-C10 alquilo, C1-C10 alquiloxilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aril-Ci-C4 alquilo, heteroaril-Ci-C4 alquilo, cicloalquil-Ci-C4 alquilo, heterocicloalquil-Ci-C4 alquilo, arilamino, heteroarilamino, aril-Ci-C4 alquilamino, heteroaril-Ci-C4 alquilamino, Ci-Cé alqui-lamino, Ci_C6 dialquilamino, ariloxilo, heteroariloxilo, aril-Ci-C4 alquiloxilo, heteroaril-Ci-C4 alquiloxilo, cicloalquil-Ci-C4 alquilamino, heterocicloalquil-Ci-C4 alquilamino, cicloalquil-Ci-C4 alquiloxilo ou hetero- 2 ΡΕ1917246 cicloalquil-Ci-C4 alquiloxilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído uma ou mais vezes; o substituinte ou substituintes opcionais em X sendo independentemente seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxilo e opcionalmente substituído (C1-C4 alquilo, C1-C4 alquilo-xilo, amino, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo, hidroxilo, sulfinilo, aminossulfonilo, sulfonilamino, carbonilo, carboniloxilo, carbonilamino, carboxilo, acilo, acilamino, ou carbamoílo), o substituinte opcional ou substituintes sendo seleccionados de Ci-C6 alquilo, Ci_Cs alquiloxilo, carboxilo, hidroxilo, hidro-XÍI-C1-C4 alquilo, cada um dos quais por sua vez pode ser opcionalmente substituído por Ci_C6 alquiloxilo, Ci_ C6 alquilo, C1-C3 alquilo fluorado, C1-C6 alquiloxilo, carboxilo, hidroxilo, hidroxil-Ci-C4 alquilo, halogéneo, ciano, nitro; e R3 e R4 representam cada um deles um ou mais substituintes independentemente seleccionados de: H, halogéneo, C1-C4 alquilo, C1-C4 alquiloxilo e CF3; o substituinte ou substituintes opcionais em R3 ou R4 sendo independentemente seleccionado do grupo consistindo de C1-C4 alquilo, halogéneo, C1-C4 alquiloxilo, ciano, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo, hidroxilo que por sua vez pode ser opcionalmente substituído uma ou mais vezes por C1-C4 alquilo, halogéneo, C1-C4 alquiloxilo, ciano, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo ou hidroxilo. 3 ΡΕ1917246
  2. 2. Composto de fórmula (I') de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu éster de pró-fármaco:
    (!') em que: Q é CH ou N; R2 é C1-C4 alquilo; Y é R5-0-; em que R5 é etinilo ou propargilo; X é seleccionado do grupo consistindo de arilo, heteroarilo, Ci_C6 alquilo, cicloalquilo, heterociclo-alquilo, aril-Ci-C4 alquilo, heteroaril-Ci-C4 alquilo, arilamino, aril-Ci-C4 alquilamino, heteroaril-Ci-C4 al-quilamino, Ci_C6 alquilamino, Ci_C6 dialquilamino amino, ariloxilo, heteroariloxilo, aril-Ci-C4 alquiloxilo, ou heteroaril-Ci-C4 alquiloxilo, cada um dos quais opcionalmente substituído uma ou mais vezes; sendo o substituinte ou substituintes opcionais em X independentemente seleccionado do grupo consistindo de C1-C4 alquilo, halogéneo, C1-C4 alquiloxilo, ciano, tri-fluorometilo, hidroxilo, amino, nitro e Ci-C4 alquilo 4 ΡΕ1917246 substituído (sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo, hidroxilo, sulfinilo, carbonilo, carboxilo ou carba-moílo); e R3 e R4 cada um representa um ou mais substituintes independentemente seleccionados de: H, halogéneo, C1-C4 alquilo opcionalmente substituído e C1-C4 alquiloxilo opcionalmente substituído; sendo o substituinte ou substituintes opcionais em R3 ou R4 independentemente seleccionado do grupo consistindo de C1-C4 alquilo, halogéneo, C1-C4 alquiloxilo, ciano, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo e hidroxilo.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 tendo a fórmula (II) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu éster de pró-fármaco:
    X' é seleccionado do grupo consistindo de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -C1-C4 alquilarilo, -C1-C4 alquil-heteroarilo, arilamino, he- 5 ΡΕ1917246 teroarilamino, aril-Ci-C4 alquilamino, heteroaril-Ci-C4 alquilamino, ariloxilo, heteroariloxilo, aril-Ci-C4 alquiloxilo, heteroaril-Ci-C4 alquiloxilo, aril-Ci-C4 alquilo, heteroaril-Ci-C4 alquilo, Ci_C6 alquilo, -C4-C4 alquilamino ou amino, cada um dos quais opcionalmente substituído uma ou mais vezes; sendo o substituinte ou substituintes opcionais em X' independentemente seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxilo e opcionalmente substituído (C4-C4 alquilo, C4-C4 alquiloxilo, amino, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbo-nilo, hidroxilo, sulfinilo, carbonilo, carboxilo, acilo, acilamino ou carbamoílo); sendo o substituinte opcional ou substituintes seleccionados de Ci_C6 alquilo, Ci_C6 alquiloxilo, carboxilo, hidroxilo e hidroxil-Ci-C4 alquilo; cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por Ci_C6 alquiloxilo, Ci_C6 alquilo, Ci_C6 alquiloxilo, carboxilo, hidroxilo, hidroxil-Ci-C4 alquilo, halogéneo, ciano, nitro, e R2' é Ci-C4 alquilo.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R2' é isopropilo.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3, em que X' é opcionalmente substituído (arilo, hetroarilo, heterocicloalquilo, arilamino, heteroarilamino, aril-Ci-C4 alquilamino, heteroaril-Ci-C4 alquilamino, ariloxilo, heteroariloxilo, Ci-C6 alquiloxilo, aril-Ci-C4 alquiloxilo, 6 ΡΕ1917246 heteroaril-Ci-C4 alquiloxilo), em que os substituintes são como definido na reivindicação 2 ou reivindicação 3, respectivamente.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes seleccionado dos seguintes: (4-terc-Butil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona [4-(4-1sopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-fenil-metanona (2-Metoxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona (3-Metoxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona (4-Metoxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona (4-Fluoro-fenil)- [4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona (3-Fluoro-fenil)- [4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona (3-Cloro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona (4-Cloro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona (4-Fluoro-fenil)-[4-(4-terc-butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona (3-Fluoro-fenil)-[4-(4-terc-butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona (3-Bromo-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 7 ΡΕ1917246 (4-Bromo-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona (4-Metil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona (4-Isopropil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona (4-Etil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona (4-Propil-fenil)- [4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi- quinazolin-2-il]-metanona (4-Ciano-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi- quinazolin-2-il]-metanona (4-Metiltio-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona (4-Metansulfonil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona (4-Dimetilamino-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona (4-Etoxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona Éster metilico do ácido 4-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propar giloxi-quinazolino-2-carbonil]-benzóico (4-Dimetilamino-fenil)-[4-(4-terc-butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-íl]-metanona Éster etilico do ácido 4-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propar giloxi-quinazolino-2-carbonil]-benzóico (4-Metoxi-fenil)-[4-(4-terc-butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona (3-Etoxi-4-metoxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 8 ΡΕ1917246 (4-terc-Butiloxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona (4-Hidroxi)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona (4-Butiloxi)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona Furan-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona Furan-3-il-[4-(4-terc-butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona Furan-3-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona Tiofen-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona (3-Metil-tiofen-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi quinazolin-2-il]-metanona Benz [b]tiofen-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona Tiofen-3-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona (1-Metil-lH-pirrol)-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona Éster etílico do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-propar giloxi-quinazolino-2-carboxílico [4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-piridina-3-il-metanona [4- (4-lsopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il] -naftalen-l-il-metanona [4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-naftalen-2-il]-metanona 9 ΡΕ1917246 Benzotiazol-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-β-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona [4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-tiazol-5-il-metanona [4- (4-lsopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il] -piperidin-l-il-metanona (3-Cloro-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico (3-Metoxi-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico (3-Metilsulfanil-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil) -6-prop-2-iniloxi-3,4-di-hidro-quinazolino-2-carboxilico (3-Metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil) -6-prop-2-iniloxi-3,4-di-hidro-quinazolino-2-carboxilico (3-Trifluorometilsulfanil-fenil)-amida do ácido 4-(4-iso-propil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2- carboxilico (3-Sulfamoil-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-di-hidro-quinazolino-2-carboxílico [3-(2-Hidroxi-etanossulfonil)-fenil]-amida do ácido 4—(4 — isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-di-hidro-quinazolino-2-carboxilico (5-Etanossulfonil-2-hidroxi-fenil)-amida do ácido 4—(4— isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-di-hidro-quinazolino-2-carboxilico (3-Nitro-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxilico 10 ΡΕ1917246 (3-ciano-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico Éster metílico do ácido 3-{ [4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-benzóico Éster etilico do ácido 3-{ [4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-benzóico Éster isopropilico do ácido 3-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-benzóico Éster terc-butílico do ácido 3-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-benzóico (3-Carbamoil-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico (3-Acetil-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico Éster metilico do ácido 3-{[ 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-5-metoxibenzóico (3-Metilcarbamoilfenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fe-nil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico (3-terc-Butilcarbamoilfenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil ) -6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxilico (3-Dimetilcarbamoil-5-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxilico Éster metilico do ácido 3-{ [4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-5-trifluoro-metilbenzóico Éster isopropilico do ácido 3-{ [4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino} -5-trifluorometilbenzóico 11 ΡΕ1917246 Éster metílico do ácido 2-fluoro-5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-benzóico Éster isopropílico do ácido 2-fluoro-5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-benzóico Éster metilico do ácido 2-cloro-5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-benzóico Éster metilico do ácido 2,5-dicloro-3-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-benzóico Éster isopropílico do ácido 2,5-dicloro-3-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-benzóico (3-Ciano-5-fluorofenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fe-nil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico (3,4-diciano-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico (4-Ciano-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 4-(4-iso-propil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico (3-Trifluorometilfenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fe-nil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico (4-Acetilamino-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 4 —(4 — isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico (3-Metoxi-5-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 4-(4-iso-propil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico 12 ΡΕ1917246 (3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopro-pil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico (3-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 4-(4-iso-propil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxilico (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 4-(4-iso-propil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico Éster metilico do ácido 3-{ [4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-2-metil-benzóico Éster metilico do ácido 3-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-4-metil-benzóico Éster metilico do ácido 3-{ [4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-4-metoxibenzóico Éster dimetilico do ácido 5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-isoftálico Éster dimetilico do ácido 4-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-ftálico (3,5-Dicloro-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxilico (3,4-Dicloro-fenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico (3-Cloro-4-fluorofenil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fe-nil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 4-(4-iso-propil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxilico Éster metilico do ácido 5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-piridino-2-carboxilico 13 ΡΕ1917246 Éster metílico do ácido 5-{[ 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-nicotínico Éster isopropílico do ácido 5-{[ 4-(4-isopropil-fenil)-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-nicotínico [4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolin-2-il]-pirrol-l-il-metanona (5-Metil-lH-pirazol-3-ilo)-amida do ácido 4-(4-isopropi fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico Éster etílico do ácido (2-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-tiazol-4-ilo)-acético Naftalen-l-ilamida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico Isoquinolin-8-ilamida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico Ftalazin-5-ilamida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico Quinolin-5-ilamida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico Quinolin-8-ilamida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico Isoquinolin-4-ilamida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico (5-Acetil-quinolin-8-ilo)-amida do ácido 4-(4-isopropi fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico (3-Bromo-6-metoxi-quinolin-8-ilo)-amida do ácido 4-( isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2- carboxílico 14 ΡΕ1917246 Quinolin-2-ilamida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico Quinolin-6-ilamida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxilico (2-Metil-quinolin-6-ilo)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico Éster etílico do ácido (6-{ [4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carbonil]-amino}-quinolin-8-iloxi)-acético (lH-Benzoimidazol-4-ilo)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil ) -6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico Benzotiazol-2-ilamida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico (Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil) -6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico (Tiofen-2-ilmetil)-amida do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico Éster 3-metoxi-fenilo do ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolino-2-carboxílico Éster etílico do ácido 1-(4-isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxílico Éster 1,2-dimetil-propilo do ácido 1-(4-isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxílico Éster isobutílico do ácido 1-(4-isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxílico Éster ciclopropilmetílico do ácido 1-(4-isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxílico Éster benzílico do ácido 1-(4-isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxílico 15 ΡΕ1917246 Éster 2-metoxi-benzilo do ácido 1-(4-isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxílico Éster 3-metoxi-benzilo do ácido 1-(4-isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxílico Éster 4-metoxicarbonilbenzilo do ácido 1-(4-isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxílico Éster fenilico do ácido 1-(4-isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxilico Éster 1-fenil-etílico do ácido 1-(4-isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxílico [3-(2-Hidroxi-etanossulfonil)-fenil]-amida do ácido 1—(4— isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolino-3-carboxilico [1-(4-lsopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolin-3-il]-(3-metoxi-fenil)-metanona [1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolin-3-il]-(4-metoxi-fenil)-metanona.
  7. 7. Composto seleccionado do grupo consistindo de (4-Dimetilamino-fenil)-[4-(4-ciclopropil-fenil)- 6-propargiloxi-quinazolin-2-il] -metanona e (4-Etoxi-fenil)-[4-(4-ciclopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
  8. 8. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) em associação com um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. 16 ΡΕ1917246
  9. 9. Composto de fórmula (I) para promover a libertação da hormona paratireóide.
  10. 10. Processo para preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 7 na forma livre ou de sal, compreendendo o passo de: (i) para casos em que Q é N, fazendo reagir um composto de fórmula (III) com um composto de fórmula (IV) e um sal de amónio na presença de um solvente adequado:
    ou (ii) fazendo reagir um compostoto de fórmula V
    V 17 ΡΕ1917246 em que LG representa um grupo de saída adequado; com um reagente organometálico de fórmula VI: X-Met VI sob condições anidras adequadas; ou (iii) fazendo reagir um composto de fórmula Va
    com um reagente organometálico de fórmula VI: X-Met VI sob condições anidras adequadas seguido por oxidação ao composto carbonilo por um agente de oxidação apropriado; ou (iv) fazendo reagir um composto de fórmula VII
    V» 18 ΡΕ1917246 com um composto X-H em que o H forma parte de um grupo amino ou hidroxilo, sendo a reacção realizada na presença de um reagente de acoplamento; ou (v) fazendo reagir um composto de fórmula VIII Hal
    em que Hal é um halogéneo ou um grupo de saida com um composto X-H em que o H forma parte de um grupo amino ou hidroxilo, sendo a reacção realizada na presença de um reagente de acoplamento.
  11. 11. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 7 na produção de um medicamento para prevenir ou tratar patologias ósseas que estejam associadas com o aumento da depleção ou resorpção do cálcio ou em que seja desejável a estimulação da formação do osso.
  12. 12. Combinação compreendendo uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 7 e um segundo fármaco seleccionados de: cálcio, uma calcitonina ou um seu análogo ou derivado, uma 19 ΡΕ1917246 hormona esteróide, um agonista estrogénio parcial ou uma combinação estrogénio-gestagénio, um SERM (Modulador Recep-tor Selectivo de Estrogénio), um anticorpo RANKL, um inibidor de catepsina K, vitamina D ou um seu análogo ou PTH, um fragmento PTH ou um derivado PTH para tratamento simultâneo, separado ou sequencial. Lisboa, 8 de Fevereiro de 2010
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