CN101233112A - 苯并喹唑啉衍生物及它们在治疗骨紊乱中的用途 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物或其可药用盐或前药酯，其中基团R2、R3、R4、Q、X和Y如说明书中定义，可用于治疗与钙耗竭或钙吸收增加有关的骨病症。

Description

苯并喹唑啉衍生物及它们在治疗骨紊乱中的用途
本发明涉及双环化合物、特别是2-苯并喹唑啉衍生物及其药物用途。因此，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或前药酯：
Figure S2006800283555D00011
其中：
Q是CH或N；
R2是C1-C4烷基；
Y选自R5-O-、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4炔基、R5-NH-；
其中R5是C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4炔基；
X选自芳基、杂芳基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基C1-C4烷基、杂芳基C1-C4烷基、环烷基C1-C4烷基、杂环烷基C1-C4烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基C1-C4烷基氨基、杂芳基C1-C4烷基氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳氧基、杂芳氧基、芳基C1-C4烷氧基、杂芳基C1-C4烷氧基、环烷基C1-C4烷基氨基、杂环烷基C1-C4烷基氨基、环烷基C1-C4烷氧基或杂环烷基C1-C4烷氧基，其各自任选被取代一次或多次；
X上的任选的取代基独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羟基、任选被取代的(C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硫基、磺酰基、氨基、氧基羰基、羟基、亚硫酰基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、羰基、羰基氧基、羰基氨基、羧基、酰基、酰基氨基或氨甲酰基)；任选的取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羧基、羟基、羟基C1-C4烷基；其各自又可以任选被C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C3氟化的烷基、C1-C6烷氧基、羧基、羟基、羟基C1-C4烷基、卤素、氰基、硝基取代。
R3和R4各自表示一个或多个独立地选自如下的取代基：H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3；
R或R4上的任选的取代基独立地选自C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、氰基、硫基、磺酰基、氨基、氧基羰基、羟基，其又可以任选被如下基团取代一次或多次：C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、氰基、硫基、磺酰基、氨基、氧基羰基或羟基。
在第二个方面，本发明提供了式(I’)化合物或其可药用盐或前药酯：
其中：
Q是CH或N；
R2是C1-C4烷基；
Y选自R5-O-、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4炔基、R5-NH-；
其中R5选自C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4炔基；
X选自芳基、杂芳基、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基C1-C4烷基、杂芳基C1-C4烷基、芳基氨基、芳基C1-C4烷基氨基、杂芳基C1-C4烷基氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基氨基、芳氧基、杂芳氧基、芳基C1-C4烷氧基或杂芳基C1-C4烷氧基，其各自任选被取代一次或多次；
X上的任选的取代基独立地选自C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、羟基、氨基、硝基、烷基、低级烷基取代的(硫基、磺酰基、氨基、氧基羰基、羟基、亚硫酰基、羰基、羧基、氨甲酰基或氨基酰基)；
R3和R4各自表示一个或多个独立地选自如下的取代基：H、卤素、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4烷氧基；
R3或R4上的任选的取代基独立地选自C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、氰基、硫基、磺酰基、氨基、氧基羰基、羟基。
关于式(I)和(I’)化合物，Q优选是N。
R2优选是异丙基、环丙基或叔丁基。更优选R2是异丙基。或者R2优选是环丙基。
R3和R4优选是卤素或H。更优选R3和R4是H。
Y优选是R5-O-。更优选R5是炔丙基。
优选X是任选被取代的(芳基、杂芳基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基C1-C4烷基氨基、杂芳基C1-C4烷基氨基、芳氧基、杂芳氧基、C1-C6烷氧基、芳基C1-C4烷氧基或杂芳基C1-C4烷氧基)。更优选X是任选被取代的(芳基、杂芳基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基C1-C4烷基氨基、杂芳基C1-C4烷基氨基、芳氧基、C1-C6烷氧基或芳基C1-C4烷氧基)。或者，优选X是任选被取代的(芳基、杂芳基或杂环烷基)。或者，优选X是任选被取代的芳基、优选苯基或萘基。更优选X是任选被取代的苯基。或者，X是任选被取代的杂芳基。优选的杂芳基是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、吡啶基和苯并[b]噻吩-2-基。或者，优选X是芳基氨基或杂芳基氨基。优选的芳基氨基和杂芳基氨基是吡啶基氨基、吡唑基氨基、噻唑基氨基(thioazolylamino)、萘基氨基、喹啉基氨基(quinolinaylamino)、异喹啉基氨基(isoquinolinaylamino)、酞嗪基氨基、苯并咪唑基氨基和苯并噻唑基氨基。或者，优选X是芳氧基、C1-C6烷氧基或芳基C1-C4烷氧基。或者，优选X是任选被取代的杂环烷基。优选的杂环烷基取代基是哌啶基。
或者，X优选是任选被取代的(芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基)。更优选X是任选被取代的苯基。还更优选X是在邻位或对位被取代的苯基。或者，优选X是任选被取代的杂芳基。或者，优选X是任选被取代的芳基氨基。更优选X是在间位含有取代基的被取代的芳基氨基。
本发明的第三个方面提供了式(II)化合或其可药用盐或前药酯：
Figure S2006800283555D00041
其中：
X’选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-C1-C4烷基芳基、-C1-C4烷基杂芳基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基C1-C4烷基氨基、杂芳基C1-C4烷基氨基、芳氧基、杂芳氧基、芳基C1-C4烷氧基、杂芳基C1-C4烷氧基、芳基C1-C4烷基、杂芳基C1-C4烷基、C1-C6烷基、-C1-C4烷基氨基或氨基，其各自任选被取代一次或多次；
X’上的任选的取代基独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羟基、任选被取代的(C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硫基、磺酰基、氨基、氧基羰基、羟基、亚硫酰基、羰基、羧基、酰基、酰基氨基、氨甲酰基或氨基酰基)；任选的取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羧基、羟基、羟基C1-C4烷基；其各自又可以任选被C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羧基、羟基、羟基C1-C4烷基、卤素、氰基、硝基取代；
R2’是C1-C4烷基。
本发明的第四个方面提供了式(II)化合物或其可药用盐或前药酯：
Figure S2006800283555D00042
其中：
X’选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基C1-C4烷基、杂芳基C1-C4烷基、芳基C1-C4烷基氨基或杂芳基C1-C4烷基氨基，其各自任选被取代一次或多次；
X’上的任选的取代基独立地选自C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、羟基、氨基、硝基、烷基、低级烷基取代的(硫基、磺酰基、氨基、氧基羰基、羟基、亚硫酰基、羰基、羧基、氨甲酰基或氨基酰基)；
R2’是C1-C4烷基。
关于式(II)和(II’)化合物，优选R2’是异丙基、叔丁基或环丙基。更优选R2’是异丙基。或者，R2’优选是环丙基。
优选X’是任选被取代的(芳基、杂芳基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基C1-C4烷基氨基、杂芳基C1-C4烷基氨基、芳氧基、杂芳氧基、C1-C6烷氧基、芳基C1-C4烷氧基或杂芳基C1-C4烷氧基)。更优选X’是任选被取代的(芳基、杂芳基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基C1-C4烷基氨基、杂芳基C1-C4烷基氨基、芳氧基、C1-C6烷氧基或芳基C1-C4烷氧基)。或者，优选X’是任选被取代的(芳基、杂芳基或杂环烷基)。或者，优选X’是任选被取代的芳基、优选苯基或萘基。更优选X’是任选被取代的苯基。或者，X’是任选被取代的杂芳基。优选的杂芳基是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、吡啶基和苯并[b]噻吩-2-基。或者，优选X’是芳基氨基或杂芳基氨基。优选的杂芳基氨基是吡啶基氨基、吡唑基氨基、噻唑基氨基(thioazolylamino)、萘基氨基、喹啉基氨基(quinolinaylamino)、异喹啉基氨基(isoquinolinaylamino)、酞嗪基氨基、苯并咪唑基氨基和苯并噻唑基氨基。或者，优选X’是芳氧基、C1-C6烷氧基或芳基C1-C4烷氧基。或者，优选X’是任选被取代的杂环烷基。
为避免疑问，下文列出的术语在本说明书和权利要求书通篇将理解为具有下述含义：
术语“低级”当涉及有机基团或化合物时指具有最多且包括7个碳原子的可以是支链或直链的化合物或基团。
低级烷基可以是支链的、直链的或者环状的，含有1至7个碳原子、优选1至4个碳原子。低级烷基表示例如：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基或2，2-二甲基丙基。
低级烷氧基可以是支链或直链的，含有1至7个碳原子、优选1至6个碳原子。低级烷氧基表示例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、异丁氧基或叔丁氧基。低级烷氧基包括环烷氧基和环烷基-低级烷氧基。
低级烯烃、链烯基或链烯氧基是支链或直链的，含有2至7个碳原子、优选1至4个碳原子，并且含有至少一条碳-碳双键。低级烯烃、低级链烯基或低级链烯氧基表示例如乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、异丙烯基或异丁烯基及其氧基等同物。
低级炔烃或炔基是支链或直链的，含有2至7个碳原子、优选1至4个碳原子，并且含有至少一条碳碳三键。低级炔烃或低级炔基或低级炔基氧基表示例如乙炔基或丙炔基。
在本申请中，含有氧的取代基如烷氧基、链烯基氧基、炔基氧基、羰基等囊括它们的含硫同系物，例如烷硫基、烷基-硫基烷基(alkyl-thioalkyl)、链烯基硫基、链烯基-硫基烷基(alkenyl-thioalkyl)、炔基硫基、硫代羰基、砜、亚砜等。
卤代基或卤素表示氯、氟、溴或碘。
芳基表示碳环芳基或联芳基。
碳环芳基是含有6至18个环原子的芳香族环状烃。其可以是单环、双环或三环的，例如萘基、苯基或被一个、两个或三个取代基单-、二-或三-取代的苯基。
杂环芳基或杂芳基是含有5至18个环原子且其中一个或多个环原子是选自O、N或S的杂原子的芳香单环或双环烃。优选有一个或两个杂原子。杂环芳基表示例如：吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、异唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、二唑基、苯并咪唑基。杂环芳基还包括这类被取代的基团。
环烷基表示含有3至12个环原子、优选3至6个环原子的环状烃。环烷基表示例如：环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基可以任选是被取代的。
杂环烷基表示单-、二-或三-环烃，其可以是饱和或不饱和的，并且含有一个或多个、优选一至三个选自O、N或S的杂原子。优选其含有3至18个环原子、更优选3至8个环原子。术语杂环烷基还意欲包括桥连的杂环烷基，例如3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基。
可药用盐包括与常规酸如无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸例如有盐酸、硫酸或磷酸，所述的有机酸例如有脂肪族或芳香族羧酸或磺酸，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、丙酮酸、双羟萘酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、对氨基苯磺酸或环己氨磺酸；还有氨基酸，例如精氨酸和赖氨酸。对于具有酸性基团如游离羧基的本发明的化合物，可药用盐还表示金属盐或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，以及与氨或适宜的有机胺形成的铵盐。
包含游离羟基的本发明的物质还可以以可药用的生理学上可裂解的酯存在，其也包括在本发明的范围内。这类可药用酯优选是前药酯衍生物，其可以通过溶剂解或在生理条件下裂解为相应的包含游离羟基的本发明的物质。适宜的可药用的前药酯是由羧酸、碳酸一元酯或氨基甲酸衍生的那些，方便地由任选被取代的低级链烷酸或芳基羧基衍生的酯。
优选的式(I)化合物是：
(4-叔丁基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-苯基-甲酮
(2-甲氧基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(3-甲氧基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-甲氧基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-氟-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(3-氟-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(3-氯-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-氯-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-氟-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(3-氟-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(3-溴-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-溴-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-甲基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-异丙基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-乙基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-丙基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-氰基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-甲硫基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-二甲基氨基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-乙氧基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-羰基]-苯甲酸甲酯
(4-二甲基氨基-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-二甲基氨基-苯基)-[4-(4-环丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-羰基]-苯甲酸乙酯
(4-甲氧基-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-乙氧基-苯基)-[4-(4-环丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-叔丁氧基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-羟基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-丁氧基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
呋喃-2-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
呋喃-3-基-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
呋喃-3-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
噻吩-2-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(3-甲基-噻吩-2-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
苯并[b]噻吩-2-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
噻吩-3-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(1-甲基-1H-吡咯)-2-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲酸乙酯
[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-吡啶-3-基-甲酮
[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-萘-1-基-甲酮
[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-萘-2-基]-甲酮
苯并噻唑-2-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-噻唑-5-基-甲酮
[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-哌啶-1-基-甲酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-甲酸(3-甲基硫基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-三氟甲基硫基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-甲酸[3-(2-羟基-乙磺酰基)-苯基]-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-甲酸(5-乙磺酰基-2-羟基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-硝基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺
3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯
3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯
3-([4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸异丙酯
3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氨甲酰基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-乙酰基-苯基)-酰胺
3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-甲基氨甲酰基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-叔丁基氨甲酰基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-二甲基氨甲酰基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺
3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯
3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-5-三氟甲基-苯甲酸异丙酯
2-氟-5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯
2-氟-5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸异丙酯
2-氯-5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯
2，5-二氯-3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯
2，5-二氯-3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸异丙酯
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氰基-5-氟-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，4-二氰基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-乙酰基氨基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-2-甲基-苯甲酸甲酯
3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-4-甲基-苯甲酸甲酯
3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-间苯二甲酸二甲酯
4-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-邻苯二甲酸二甲酯
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，5-二氯-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-吡啶-2-甲酸甲酯
5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-烟酸甲酯
5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-烟酸异丙酯
[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-基]-吡咯-1-基-甲酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
(2-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸萘-1-基酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸异喹啉-8-基酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸酞嗪-5-基酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸喹啉-5-基酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸喹啉-8-基酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸异喹啉-4-基酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(5-乙酰基-喹啉-8-基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-溴-6-甲氧基-喹啉-8-基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸喹啉-2-基酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸喹啉-6-基酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(2-甲基-喹啉-6-基)-酰胺
(6-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-喹啉-8-基氧基)-乙酸乙酯
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸苯并噻唑-2-基酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸3-甲氧基-苯基酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸乙酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸1，2-二甲基-丙基酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸异丁基酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸环丙基甲基酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸苄基酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹-33-甲酸2-甲氧基-苄基酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸3-甲氧基-苄基酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸4-甲氧基羰基-苄基酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸苯乙基酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸1-苯基-乙酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸[3-(2-羟基-乙磺酰基)-苯基]-酰胺
[1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
[1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮。
根据本发明的第五个方面，提供了包含与可药用赋形剂、稀释剂或载体联合的式(I)化合物的药物组合物。
根据本发明的第六个方面，提供了用于促进甲状旁腺素释放的式(I)化合物。
现在已经充分地确立，用甲状旁腺素(PTH)及其类似物和片段对患者进行有控制的治疗对骨形成可以具有显著的合成作用。因而促进PTH释放的化合物，例如本发明的化合物，可用于预防或治疗与钙耗竭或钙吸收增加有关的或者其中骨形成的刺激和骨中的钙固定是被希望的骨病症。
因而，在第七个方面，本发明包括预防或治疗与钙耗竭或钙吸收增加有关的或者其中骨形成的刺激和骨中的钙固定是被希望的骨病症的方法，其中有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其药学上-可接受的和-可裂解的酯或其酸加成盐被施用于需要这类治疗的患者。
在第八个方面，本发明提供了制备游离或盐形式的式(I)化合物的方法，该方法包括如下步骤：
(i)当Q是N时，使式(III)化合物与式(IV)化合物和铵盐在适宜溶剂的存在下反应：
Figure S2006800283555D00141
优选的铵盐是乙酸铵。优选溶剂含有水。适宜的溶剂是乙醇/水。氧化剂如DDQ的存在也是优选的。
式III化合物可以通过任意适宜的途径来制备，例如当Y是炔丙基氧基且R2是异丙基时，如下所述来制备：
(ii)当Q是CH时，使式V化合物
Figure S2006800283555D00152
其中LG表示适宜的离去基，例如Weinreb酰胺(N-甲氧基-N-甲基酰胺)，与式VI的有机金属试剂在适宜的无水条件下反应：
X-Met
VI
其中Met是Li、格氏试剂(-MgBr)或其它适宜的有机金属；或者
(iii)使式Va化合物
Figure S2006800283555D00161
与式VI的有机金属试剂在适宜的无水条件下反应：
X-Met
VI
继之以通过适当的氧化剂氧化为羰基化合物；或者
(iv)使VII化合物
Figure S2006800283555D00162
与化合物X-H反应，其中H形成氨基或羟基的一部分，该反应在偶联剂的存在下进行；或者
(v)使式VIII化合物
其中Hal是卤素或离去基，
与化合物X-H反应，其中H形成氨基或羟基的一部分，该反应在偶联剂的存在下进行。
式V化合物可通过任意适宜的途径来制备，例如如下所述：
游离形式的式I化合物可以以常规方式转化为盐形式，反之亦然。
本发明的化合物可以以常规方式从反应混合物中回收和纯化。异构体如对映异构体可以以常规方式获得，例如通过分步结晶或者由相应的不对称取代的、例如具有旋光活性的原料进行不对称合成来获得。
在第九个方面，本发明包括式(I)化合物在制备用于预防或治疗与钙耗竭或钙吸收增加有关的或者其中骨形成的刺激和骨中的钙固定是被希望的骨病症的药物中的用途。
在第十个方面，本发明提供了用于同时、分别或依次治疗的组合，其包含治疗有效量的如上所述的化合物和第二种选自如下的药物：钙、降钙素或其类似物或衍生物、类固醇激素、部分雌激素激动剂或雌激素-孕激素组合、SERM(选择性雌激素受体调节剂)、维生素D或其类似物或者PTH、PTH片段或PTH衍生物。
本发明的物质可以通过下文所述的方法来制备，该方法将是非限制性的实例：
分析型HPLC条件如下：
仪器和设置：Agilent 110 System，具有G1311A四级泵(0.8ml死体积)，G1313A自动进样器(1μl注射体积)，G1316A柱温箱(35℃)，G1315A二极管阵列检测器(通过210nm-250nm波长的UV吸收来检测)，具有APC离子化的G1946A质谱仪。
柱子：Waters Symmetry C8，50×2.1mm，3.5μm平均粒度。流速1.0ml/min。
线性梯度：2.0min内，由5％在A中的B至95％在A中的B。
A：含有5％乙腈和0.1％TFA的水；
B：含有0.1％TFA的乙腈。
实施例1：(4-叔丁基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
将250mg(0.85mmol)(2-氨基-5-炔丙基氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮和20mg(2.6mmol)乙酸铵的混合物溶于2.5ml乙醇和0.82ml水中。向该混合物中加入243mg(1.28mmol)(4-叔丁基-苯基)-氧代基-乙醛，于室温持续搅拌8小时。用水/乙醚萃取后，将有机层经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到黄色油。将其经色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯)。在浓缩和于HV下干燥后，用乙醚/石油醚的混合物处理产物，得到黄色固体。
m.p.166-168℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.21(d，1H)，8.13(d，2H)，7.85(d，2H)，7.66-7.72(m，2H)，7.52(d，2H)，7.44(d，2H)，4.82(d，2H)，3.05(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.38(s，9H)，1.35(d，6H).
MS：463(M+1)+
原料的制备：
Figure S2006800283555D00191
将1.26g(11.3mmol)二氧化硒在11ml二烷/水(30∶1)中的混合物温热至50℃。一旦获得澄清溶液，分批加入2.0g(11.3mmol)4-叔丁基-苯乙酮，将所得混合物回流搅拌过夜。将所得混悬液的固体部分分离出，将溶液在真空中浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配，有机层经硫酸镁干燥，浓缩。经色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到(4-叔丁基-苯基)-氧代基-乙醛，为黄色油，其在HV下干燥后固化。
采用适当的原料，以类似的方式制备下述实施例的化合物：
实施例2：[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-苯基-甲酮
Figure S2006800283555D00192
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：8.15(d，1H)，8.12(d，2H)，7.80(d，2H)，7.65-7.60(m，2H)，7.56(t，1H)，7.44(t，2H)，7.38(d，2H)，4.76(d，2H)，2.99(七重峰，1H)，2.59(t，1H)，1.29(d，6H).
MS：407(M+1)+
原料苯基乙二醛一水合物自商业途径获得。
实施例3：(2-甲氧基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure S2006800283555D00201
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：8.17(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.77(d，2H)，7.66-7.61(m，2H)，7.52(td，1H)，7.39(d，2H)，7.09(td，1H)，6.95(d，1H)，4.79(d，2H)，3.53(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.32(d，6H).
MS：437(M+1)+
原料2-甲氧基苯基乙二醛水合物自商业途径获得。
实施例4：(3-甲氧基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure S2006800283555D00202
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：8.23(d，1H)，7.85(d，2H)，7.75-7.66(m，4H)，7.44(d，2H)，7.38(t，1H)，7.17(ddd，1H)，4.82(d，2H)，3.88(s，3H)，3.04(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.34(d，6H).
MS：437(M+1)+
原料3-甲氧基苯基乙二醛水合物自商业途径获得。
实施例5：(4-甲氧基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure S2006800283555D00211
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：8.23(dd，1H)，8.18(d，2H)，7.84(d，2H)，7.70-7.65(m，2H)，7.43(d，2H)，6.97(d，2H)，4.81(d，2H)，3.90(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，134(d，6H).
MS：437(M+1)+
原料4-甲氧基苯基乙二醛水合物按照文献制得，例如通过(4-甲氧基-苯基)-乙酮的SeO2氧化制备。
实施例6：(4-氟-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure S2006800283555D00212
m.p.124-126℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.15-8.28(m，3H)，7.83(d，2H)，7.65-7.70(m，2H)，7.43(d，2H)，7.12-7.20(m，2H)，4.80(d，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.33(d，6H).
MS：425(M+1)+
原料(4-氟-苯基)-氧代基-乙醛按照文献制得，例如通过1-(4-氟-苯基)-乙酮的SeO2氧化、类似于实施例1来制得。
实施例7：(3-氟-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure S2006800283555D00221
m.p.118-120℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.19(d，1H)，7.97(d，1H)，7.91(d，1H)，7.83(d，2H)，7.65-7.72(m，2H)，7.40-7.51(m，3H)，7.31(td，1H)，4.81(d，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.34(d，6H).
MS：425(M+1)+
原料(3-氟-苯基)-氧代基-乙醛按照文献制得，例如通过1-(3-氟-苯基)-乙酮的SeO2氧化、类似于实施例1来制得。
实施例8：(3-氯-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure S2006800283555D00222
m.p.128-130℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.16-8.22(m，2H)，8.07(d，1H)，7.83(d，2H)，7.65-7.72(m，2H)，7.68(d，1H)，7.40-7.48(m，3H)，4.81(d，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.34(d，6H).
MS：441(M+1)+
原料(3-氯-苯基)-氧代基-乙醛按照文献制得，例如通过(3-氯-苯基)-乙酮的SeO2氧化、类似于实施例1来制得。
实施例9：(4-氯-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure S2006800283555D00231
m.p.108-110℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.12-8.20(m，3H)，7.83(d，2H)，7.65-7.72(m，2H)，7.40-7.50(m，4H)，4.81(d，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.34(d，6H).
MS：441(M+1)+
原料(4-氯-苯基)-氧代基-乙醛按照文献制得，例如通过(4-氯-苯基)-乙酮的SeO2氧化、类似于实施例1来制得。
实施例10：(4-氟-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.105-107℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.15-8.27(m，3H)，7.84(d，2H)，7.65-7.72(m，2H)，7.59(d，2H)，7.17(t，2H)，4.81(d，2H)，2.63(t，1H)，1.41(s，9H).
MS：439(M+1)+
原料(4-氟-苯基)-氧代基-乙醛按照文献制得，例如通过(4-氟-苯基)-乙酮的SeO2氧化、类似于实施例1来制得。
实施例11：(3-氟-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure S2006800283555D00241
m.p.156-158℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.20(d，1H)，7.97(d，1H)，7.91(d，1H)，7.84(d，2H)，7.65-7.73(m，2H)，7.59(d，2H)，7.33-7.52(m 1H)，7.31(td，1H)，4.81(d，2H)，2.63(t，1H)，1.41(s，9H).
MS：439(M+1)+
原料(3-氟-苯基)-氧代基-乙醛按照文献制得，例如通过(3-氟-苯基)-乙酮的SeO2氧化、类似于实施例1来制得。
实施例12：(3-溴-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure S2006800283555D00242
m.p.132-132℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.34(br t，1H)，8.19(d，1H)，8.10(d，1H)，7.83(d，2H)，7.65-7.76(m，3H)，7.43(d，2H)，7.37(t，1H)，4.81(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.33(d，6H).
MS：485/487(M+1)+
原料(3-溴-苯基)-氧代基-乙醛按照文献制得，例如通过(3-溴-苯基)-乙酮的SeO2氧化、类似于实施例1来制得。
实施例13：(4-溴-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure S2006800283555D00251
m.p.97-100℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.18(d，1H)，8.07(d，2H)，7.82(d，2H)，7.61-7.72(m，4H)，7.43(m，2H)，4.81(d，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.34(d，6H).
MS：485/487(M+1)+
原料(4-溴-苯基)-氧代基-乙醛按照文献制得，例如通过(4-溴-苯基)-乙酮的SeO2氧化、类似于实施例1来制得。
实施例14：(4-甲基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure S2006800283555D00252
m.p.130-132℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.18(d，1H)，8.06(d，2H)，7.83(d，2H)，7.63-7.70(m，2H)，7.12(d，2H)，7.29(d，2H)，4.80(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.60(t，1H)，2.44(s，3H)，1.33(d，6H).
MS：421(M+1)+
原料(4-甲基-苯基)-氧代基-乙醛按照文献制得，例如通过(4-甲基-苯基)-乙酮的SeO2氧化、类似于实施例1来制得。
实施例15：(4-异丙基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.132-134℃
lH-NMR(300MHz，CDCl3)：8.18(d，1H)，8.09(d，2H)，7.83(d，2H)，7.63-7.70(m，2H)，7.42(d，2H)，7.34(d，2H)，4.80(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.99(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.32(d，6H)，1.30(d，6H)。
MS：449(M+1)+
原料(4-异丙基-苯基)-氧代基-乙醛按照文献制得，例如通过(4-异丙基-苯基)-乙酮的SeO2氧化、类似于实施例1来制得。
实施例16：(4-乙基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.108-111℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.16(d，1H)，8.08(d，2H)，7.83(d，2H)，7.63-7.70(m，2H)，7.42(d，2H)，7.31(d，2H)，4.80(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.74(q，2H)，2.62(t，1H)，1.33(d，6H)，1.28(t，3H).
MS：435(M+1)+
原料(4-乙基-苯基)-氧代基-乙醛按照文献制得，例如通过(4-乙基-苯基)-乙酮的SeO2氧化、类似于实施例1来制得。
实施例16a：(4-丙基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.140-142℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.18(d，1H)，8.05(d，2H)，7.83(d，2H)，7.62-7.70(m，2H)，7.42(d，2H)，7.28(d，2H)，4.80(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.67(t，2H)，2.63(t，1H)，1.68(m，2H)1.32(d，6H)，0.97(t，3H).
MS：449(M+1)+
原料(4-正丙基-苯基)-氧代基-乙醛按照文献制得，例如通过(4-正丙基-苯基)-乙酮的SeO2氧化、类似于实施例1来制得。
实施例17：(4-氰基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure S2006800283555D00281
m.p.130-132℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.31(d，2H)，8.20(d，1H)，7.82(t，4H)，7.64-7.75(m，2H)，7.45(d，2H)，4.82(d，2H)，3.05(七重峰，1H)，2.62(宽，1H)，1.35(d，6H).
MS：432(M+1)+
原料(4-氰基-苯基)-氧代基-乙醛按照文献制得，例如通过(4-氰基-苯基)-乙酮的SeO2氧化、类似于实施例1来制得。
实施例18：(4-甲硫基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure S2006800283555D00282
m.p.161-164℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.19(d，1H)，8.11(d，2H)，7.84(d，2H)，7.64-7.72(m，2H)，7.43(d，2H)，7.31(d，2H)，4.81(d，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，2.55(s，3H)，1.34(d，6H).
MS：453(M+1)+
原料(4-甲硫基苯基)-氧代基-乙醛按照文献制得，例如通过(4--甲硫基苯基)-乙酮的SeO2氧化、类似于实施例1来制得。
实施例19：(4-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure S2006800283555D00291
m.p.181-184℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.40(d，2H)，8.21(d，1H)，8.10(d，2H)，7.84(d，2H)，7.70-7.75(m，2H)，7.46(d，2H)，4.83(d，2H)，3.13(s，3H)，3.06(七重峰，1H)，2.65(宽，1H)，1.36(d，6H).
MS：485(M+1)+
原料(4-甲磺酰基-苯基)-氧代基-乙醛按照文献制得，例如通过(4-甲磺酰基-苯基)-乙酮的SeO2氧化、类似于实施例1来制得。
实施例20：(4-二甲基氨基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure S2006800283555D00292
m.p.148-151℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.18(d，1H)，8.08(d，2H)，7.85(d，2H)，7.60-7.70(m，2H)，7.42(d，2H)，6.68(d，2H)，4.80(d，2H)，3.09(s，6H)，3.03(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.34(d，6H).
MS：450(M+1)+
原料(4-二甲基氨基-苯基)-氧代基-乙醛按照文献制得，例如通过(4-二甲基氨基-苯基)-乙酮的SeO2氧化、类似于实施例1来制得。
实施例21：(4-乙氧基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure S2006800283555D00301
m.p.117-119℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.15-8.22(m，3H)，7.85(d，2H)，7.65-7.73(m，2H)，7.45(d，2H)，6.97(d，2H)，4.82(br s，2H)，4.11(q，2H)，3.06(七重峰，1H)，2.65(宽，1H)，1.48(t，3H)，1.36(d，6H).
MS：451(M+1)+
原料(4-乙氧基-苯基)-氧代基-乙醛按照文献制得，例如通过(4-乙氧基-苯基)-乙酮的SeO2氧化、类似于实施例1来制得。
实施例22：4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-羰基]-苯甲酸甲酯
Figure S2006800283555D00311
m.p.108-110℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.12-8.25(m，5H)，7.82(d，2H)，7.65-7.72(m，2H)，7.42(d，2H)，4.81(d，2H)，3.96(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.33(d，6H).
MS：465(M+1)+
适当的乙二醛原料按照文献制得，例如通过4-(2-氧代基-乙酰基)-苯甲酸甲酯的SeO2氧化、类似于实施例1来制得。
实施例23：(4-二甲基氨基-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.150-152℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.17(d，1H)，8.07(d，2H)，7.85(d，2H)，7.61-7.70(m，2H)，7.57(d，2H)，6.67(d，2H)，4.79(d，2H)，3.08(s，6H)，2.62(t，1H)，1.40(s，9H).
MS：464(M+1)+
适当的乙二醛原料按照文献制得，例如通过相应酮的SeO2氧化、类似于实施例1来制得。
实施例24：(4-二甲基氨基-苯基)-[4-(4-环丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.169-172℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.16(d，1H)，8.07(d，2H)，7.80(d，2H)，7.60-7.66(m，2H)，7.23(d，2H)，6.67(d，2H)，4.78(d，2H)，3.08(s，6H)，2.62(t，1H)，1.96-206(m，1H)，1.04-1.11(m，2H)，0.78-0.85(m，2H).
MS：448(M+1)+
实施例25：4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-羰基]-苯甲酸乙酯
Figure S2006800283555D00322
m.p.132-134℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.13-8.26(m，5H)，7.83(d，2H)，7.65-7.72(m，2H)，7.41(d，2H)，4.81(d，2H)，4.42(q，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.43(t，3H)，1.33(d，6H)。
MS：479(M+1)+
实施例26：(4-甲氧基-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure S2006800283555D00331
m.p.150-152℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.13-8.21(m，3H)，7.84(d，2H)，7.62-7.71(m，2H)，7.57(d，2H)，6.96(d，2H)，4.80(d，2H)，3.89(s，3H)，2.62(宽，1H)，1.40(s，9H).
MS：451(M+1)+
实施例27：(4-乙氧基-苯基)-[4-(4-环丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.147-149℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.13-8.20(m，3H)，7.80(d，2H)，7.62-7.68(m，2H)，7.24(d，2H)，6.96(d，2H)，4.78(d，2H)，3.89(s，3H)，2.62(宽，1H)，1.95-2.06(m，1H)，1.03-1.13(m，2H)，0.77-0.86(m，2H).
MS：435(M+1)+
实施例28：(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure S2006800283555D00341
m.p.148℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.17(d，1H)，7.80-7.86(m，3H)，7.63-7.75(m，3H)，7.12(d，2H)，6.88(d，1H)，4.80(d，2H)，4.18(q，2H)，3.95(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.50(t，3H)，1.33(d，6H).
MS：481(M+1)+
原料的制备：
Figure S2006800283555D00342
A)1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙醇
将2.0g(11.1mmol)3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛在15ml四氢呋喃中的溶液缓慢用4.4ml 3M甲基溴化镁的醚溶液处理，以便温度保持在-65和-70℃之间。约15分钟后，除去冷却浴，使混合物达到室温。将所得混合物倒入饱和氯化铵溶液中，用乙醚萃取醇。将合并的有机层用盐水洗涤数次，经MgSO4干燥，真空浓缩。将粗产物直接用于随后的氧化。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：6.94(d，1H)，6.88(dd，1H)，6.82(d，1H)，4.84(q，1H)，4.12(q，2H)，3.86(s，3H)，1.77(br，OH)，1.48(d，3H)，1.47(t，3H).
B)1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙酮
将步骤A所得的粗产物(1.0g；5.10mmol)溶于30ml二氯甲烷中，于室温用2.38g(5.61mmol)Dess-Martin过碘烷(periodinane)处理。4小时后氧化完全。将白色混悬液i.V.浓缩，产物经色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯)。
m.p.71-72℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.56(dd，1H)，7.51(d，1H)，6.88(d，1H)，4.16(q，2H)，3.94(s，3H)，2.56(s，3H)，1.49(t，3H).
如实施例1所述，将由此所得的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙酮氧化为相应的乙二醛。
实施例29：(4-叔丁氧基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure S2006800283555D00351
m.p.130-132℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.17(d，1H)，8.10(d，2H)，7.82(d，2H)，7.62-7.70(m，2H)，7.41(d，2H)，7.04(d，2H)，4.79(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.49(s，9H)，1.32(d，6H).
MS：479(M+1)+
如对实施例29所述的1-(4-叔丁氧基-苯基)-乙酮的合成。
实施例30：(4-羟基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure S2006800283555D00352
m.p.185-187℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.16(d，1H)，8.10(d，2H)，7.82(d，2H)，7.63-7.70(m，2H)，7.41(d，2H)，6.88(d，2H)，5.82(宽，OH)，4.79(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.32(d，6H).
MS：423(M+1)+
实施例31：(4-丁氧基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure S2006800283555D00361
m.p.91-93℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.12-8.20(m，3H)，7.83(d，2H)，7.63-7.70(m，2H)，7.42(d，2H)，6.94(d，2H)，4.81(d，2H)，4.05(t，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.75-1.86(m，2H)，1.44-1.55(m，2H)，1.33(d，6H)，0.99(t，3H).
MS：479(M+1)+
实施例32：呋喃-2-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure S2006800283555D00362
m.p.150-151℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.23-8.29(m，1H)，8.03(d，1H)，7.84(d，2H)，7.75-7.78(m，1H)，7.64-7.70(m，2H)，7.45(d，2H)，6.63(dd，1H)，4.80(d，2H)，3.05(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.35(d，6H).
MS：397(M+1)+
如EP 201221中所述的呋喃-2-基-氧代基-乙醛的制备。
实施例33：呋喃-3-基-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure S2006800283555D00371
m.p.170℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.93-8.95(m，1H)，8.24-8.27(m，1H)，7.84(d，2H)，7.63-7.70(m，2H)，7.61(d，2H)，7.48(t，1H)，7.16(dd，1H)，4.81(d，2H)，2.62(t，1H)，1.43(s，9H).
MS：411(M+1)+
如EP 230053中所述的1-呋喃-3-基-乙酮的制备，继之以如上所述的SeO2氧化。
实施例34：呋喃-3-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure S2006800283555D00372
m.p.133℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.93-8.95(m，1H)，8.24-8.27(m，1H)，7.84(d，2H)，7.64-7.70(m，2H)，7.43-7.49(m，3H)，7.15-7.17(m，1H)，4.80(d，2H)，3.06(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.36(d，6H).
MS：397(M+1)+
实施例35：噻吩-2-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure S2006800283555D00381
m.p.113-117℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.25-8.30(m，1H)，7.89(d，2H)，7.76(dd，2H)，7.65-7.71(m，2H)，7.46(d，2H)，7.20(dd，1H)，4.80(d，2H)，3.06(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.36(d，6H).
MS：413(M+1)+
实施例36：(3-甲基-噻吩-2-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure S2006800283555D00382
m.p.130-132℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.24(d，1H)，7.90(d，2H)，7.63-7.70(m，2H)，7.58(d，1H)，7.44(d，2H)，7.00(d，1H)，4.79(d，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.71(s，3H)，2.61(t，1H)，1.34(d，6H).
MS：427(M+1)+
实施例37：苯并[b]噻吩-2-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
m.p.167-169℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.68(s，1H)，8.28-8.33(m，1H)，7.89-7.96(m，4H)，7.68-7.74(m，2H)，7.37-7.50(m，4H)，4.81(d，2H)，3.07(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.37(d，6H).
MS：463(M+1)+
如EP 201 221中所述的苯并[b]噻吩-2-基-氧代基-乙醛的制备。
实施例38：噻吩-3-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure S2006800283555D00392
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.80-8.84(dd，1H)，8.20-8.25(m，1H)，7.94(dd，1H)，7.83(d，2H)，7.61-7.70(m，2H)，7.44(d，2H)，7.34(dd，1H)，4.80(d，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.34(d，6H).
MS：413(M+1)+
实施例39：(1-甲基-1H-吡咯)-2-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure S2006800283555D00401
m.p.126-128℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.15-8.20(m，1H)，7.83(d，2H)，7.61-7.67(m，2H)，7.42(d，2H)，7.28(dd，1H)，6.94(t，1H)，6.18(dd，1H)，4.78(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，4.12(s，3H)，2.61(t，1H)，1.33(d，6H).
MS：410(M+1)+
如EP 201221中所述的(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-氧代基-乙醛的制备。
实施例40：4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲酸乙酯
Figure S2006800283555D00402
向2g(6.8mmol)(2-氨基-5-炔丙基氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮和1.6g乙酸铵的混合物中加入7ml水和1.4g(6.8mmol)乙醛酸乙酯(50％甲苯溶液)。在空气存在下剧烈搅拌3天后，将反应混合物用水和CH2Cl2萃取。将有机层经MgSO4干燥，浓缩。经快速色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲酸乙酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.30(d，1H)，7.83(d，2H)，7.67(dd，1H)，7.65(s，1H)，7.43(d，2H)，4.79(d，2H)，4.60(q，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.61(t，1H)，1.50(t，3H)，1.34(d，6H)
MS：375(M+1)+
实施例41：[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-吡啶-3-基-甲酮
Figure S2006800283555D00411
向35mg(0.085mmol)[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-吡啶-3-基-甲醇在2ml丙酮中的溶液中滴加49μl(0.128mmol)2.6M琼斯试剂。发生放热反应，混合物变为暗色。于室温搅拌2小时后氧化反应完全。滤出铬盐，用丙酮洗涤数次。i.V.浓缩后，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。经无水硫酸镁干燥有机相，蒸发溶剂，获得黄色油，将其经色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇)。获得产物，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：9.46(d，1H)，8.82(dd，1H)，8.52-8.56(m，1H)，8.22(dd，1H)，7.84(d，2H)，7.68-7.71(m，2H)，7.42-7.49(m，3H)，4.81(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.33(d，6H).
MS：408(M+1)+
原料的制备：
Figure S2006800283555D00412
A)[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-]甲醇
将1.0g(2.67mmol)4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲酸乙酯在20ml THF中的溶液用水/冰浴冷却，用1.6ml 1M氢化铝锂溶液处理。添加完全后，将反应混合物通过倒入饱和氯化铵/乙酸乙酯溶液中进行淬灭。萃取和i.V.干燥后，生成黄色油形式的产物。粗物质直接用于随后的氧化步骤。
B)4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲醛
将3.9g(11.7mmol)步骤A制备的醇在40ml二氯甲烷中的溶液于室温用1.1当量Dess-Martin试剂氧化。搅拌3小时后，过滤混合物。在乙酸乙酯、水和硫代硫酸钠溶液之间分配，浓缩有机相后，获得醛粗品。将其通过从乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶进行纯化，获得黄褐色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.29(s，1H)，8.25(d，1H)，7.82(d，2H)，7.67-7.72(m，2H)，7.45(d，2H)，4.80(d，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.33(d，6H)
C)[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-吡啶-3-基-甲醇
于0℃向0.5ml 2M异丙基氯化镁在THF中的溶液中滴加3-溴-吡啶(80mg，在0.5ml THF中)。添加后，继续于室温搅拌另外30分钟，然后将反应混合物冷却至-70℃，加入步骤B所得的醛(120mg，在2ml THF中)。移去冷却浴，将混合物温热至室温。用二氯甲烷/水萃取，得到黄色油，将其经色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.93(d，1H)，8.50(dd，1H)，8.03(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.70-7.75(m，2H)，7.60-7.64(m，2H)，7.42(d，2H)，7.20-7.25(m，1H)，6.08(d，1H)，5.34(d.1H)，4.74-4.75(m，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，1.34(d，6H)
采用适当的原料，以类似的方式制备下述实施例的化合物：
实施例42：[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-萘-1-基-甲酮
Figure S2006800283555D00431
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.62(d，1H)，8.16(d，1H)，8.05(d，1H)，7.90-7.94(m，1H)，7.86(dd，1H)，7.76-7.80(m，2H)，7.69(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.48-7.60(m，3H)，7.39(d，2H)，4.79(d，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.30(d，6H).
MS：457(M+1)+
实施例43：[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-萘-2-基]-甲酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.68(br s，1H)，8.24(dd，1H)，8.21(d，1H)，7.84-7.97(m，5H)，7.73(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.59-7.63(m，1H)，7.51-7.56(m，1H)，7.43(d，2H)，4.81(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.32(d，6H).
MS：457(M+1)+
实施例44：苯并噻唑-2-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure S2006800283555D00441
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.30-8.33(m，2H)，8.02-8.06(m，1H)，7.89-7.93(m，2H)，7.70-7.74(m，2H)，7.53-7.62(m，2H)，7.45-7.49(m，2H)，4.82(d，2H)，3.05(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.35(d，6H).
MS：457(M+1)+
实施例45：[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-噻唑-5-基-甲酮
Figure S2006800283555D00442
将28.3mg(0.18mmol)5-三甲基甲硅烷基-噻唑(其制备参考J.Org.Chem.1988，53，1748)、119mg(0.36mmol)4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲醛和27.3mg(0.18mmol)氟化铯在2ml THF中的混合物于60℃搅拌3天。蒸发后，将暗色残余物进行色谱法(己烷/乙酸乙酯)。将所得黄色油(醇)经放置缓慢转化为所需的酮，经另一次色谱法纯化后获得纯的形式。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：9.26(s，1H)，9.11(s，1H)，8.35(d，1H)，7.94(d，2H)，7.74-7.81(m，2H)，7.53(d，2H)，4.84(d，2H)，3.10(七重峰，1H)，2.68(t，1H)，1.39(d，6H).
MS：414(M+1)+
实施例46：[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-哌啶-1-基-甲酮
Figure S2006800283555D00451
A)4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲酸：
于室温将1.7g(4.5mmol)4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲酸乙酯在50ml乙醇中的溶液用15ml 1M NaOH水溶液处理。1.5小时后，将反应混合物用1M盐酸酸化，用CH2Cl2萃取。将有机层经MgSO4干燥，蒸发。经色谱法(己烷/乙酸乙酯)后获得游离酸。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.28(d，1H)，7.81(d，2H)，7.73(dd，1H)，7.71(s，1H)，7.47(d，2H)，4.81(d，2H)，3.06(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.36(d，6H).
B)[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-哌啶-1-基-甲酮：
将22mg(64μmol)上文制备的酸、6.3μl(64μmol)哌啶、43mg(96μmol)BOP和16μl(96μmmol)Hünig’s碱在0.5ml THF中的溶液搅拌过夜。将反应混合物用1M盐酸酸化，用CH2Cl2萃取。经MgSO4干燥和蒸发溶剂后，粗产物经制备型反相HPLC纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.04(d，1H)，7.80(d，2H)，7.74(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.49(d，2H)，4.94(d，2H)，3.74(t，1H)，3.63(m，2H)，3.17(m，2H)，3.02(七重峰，1H)，1.60(m，4H)，1.47(m，2H)，1.28(d，6H).
MS：414(M+1)+
采用适当的原料，以类似的方式制备下述实施例的化合物：
实施例47：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.28(s，1H)，8.31(d，1H)，7.88(s，1H)，7.84(d，2H)，7.78(d，1H)，7.71-7.67(m，2H)，7.49(d，2H)，7.32(t，1H)，7.14(d，1H)，4.80(d，2H)，3.07(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.37(d，6H).
MS：456(M+1)+(1 Cl的同位素模式)
实施例48：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
Figure S2006800283555D00462
1H-NMR(300MHz，DMSO d6)：10.66(s，1H)，8.23(d，1H)，7.95(d，2H)，7.84(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.57(m，1H)，7.54(d，2H)，7.49(dd，1H)，7.29(t，1H)，6.73(dd，1H)，5.00(d，2H)，3.79(t，1H)，3.78(s，3H)，3.06(七重峰，1H)，1.32(d，6H).
MS：452(M+1)+
实施例49：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-甲酸(3-甲基硫基-苯基)-酰胺
Figure S2006800283555D00471
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：10.24(s，1H)，8.31(d，1H)，7.90(t，1H)，7.85(d，2H)，7.72-7.67(m，2H)，7.56(dd，1H)，7.50(d，2H)，7.30(t，1H)，7.06(dd，1H)，4.81(d，2H)，3.09(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，2.55(s，3H)，1.39(d，6H).
MS：470(M+1)+
实施例50：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺
Figure S2006800283555D00472
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：10.47(s，1H)，8.48(d，宽，1H)，8.32(d，1H)，8.16(t，1H)，7.85(d，2H)，7.75-7.61(m，4H)，7.51(d，2H)，4.81(d，2H)，3.12(s，3H)，3.10(七重峰，1H)，2.65(t，1H)，1.40(d，6H).
MS：502(M+1)+
实施例51：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-三氟甲基硫基-苯基)-酰胺
Figure S2006800283555D00481
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.34(s，1H)，8.34(d，1H)，8.16(dt，1H)，8.05(m，1H)，7.86(d，2H)，7.72(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.51(d，2H)，7.48-7.45(m，2H)，4.81(d，2H)，3.09(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.39(d，6H).
MS：522(M+1)+
实施例52：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺
Figure S2006800283555D00482
1H-NMR(400MHz，DMSO d6)：8.49(s，1H)，8.25(d，1H)，8.08(dt，1H)，7.98(d，2H)，7.85(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.56(d，2H)，5.01(d，2H)，3.80(t，1H)，3.06七重峰，1H)，1.32(d，6H).
MS：503(M+1)+
实施例53：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-甲酸[3-(2-羟基-乙磺酰基)-苯基]-酰胺
Figure S2006800283555D00491
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：10.47(s，1H)，8.42(d，宽，1H)，8.33(d，1H)，8.21(t，1H)，7.85(d，2H)，7.75-7.62(m，4H)，7.52(d，2H)，4.82(d，2H)，4.07(m，1H)，3.43(m，1H)，3.10(七重峰，1H)，2.65(t，1H)，1.40(d，6H).
MS：532(M+1)+
实施例54：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-甲酸(5-乙磺酰基-2-羟基-苯基)-酰胺
Figure S2006800283555D00492
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.60(s，1H)，8.34(d，1H)，7.82(d，2H)，7.76-7.73m，2H)，7.71(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.50(d，2H)，7.23(d，H)，4.81(d，2H)，3.11(q，2H)，3.07(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.37(d，6H)，1.28(t，3H).
MS：532(M+1)+
实施例55：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-硝基-苯基)-酰胺
Figure S2006800283555D00501
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.49(s，1H)，8.54(t，1H)，8.45(d，1H)，8.33(d，1H)，8.02(dd，1H)，7.85(d，2H)，7.70(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.59(t，1H)，7.51(d，2H)，4.81(d，2H)，3.09(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.38(d，6H).
MS：467(M+1)+
实施例56：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺
Figure S2006800283555D00502
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.40(s，1H)，8.33(d，1H)，8.17(m，1H)，8.14(m，1H)，7.84(d，2H)，7.72(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.53-7.49(m，3H)，7.45(dt，1H)，4.81(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.38(d，6H).
MS：447(M+1)+
实施例57：3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯
Figure S2006800283555D00503
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：10.37(s，1H)，8.41(dd，1H)，8.32(d，1H)，8.21(t，1H)，7.86(d，2H)，7.83(d，1H)，7.72-7.68(m，2H)，7.51(t，1H)，7.51(d，2H)，4.81(d，2H)，3.96(s，3H)，3.10(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.40(d，6H).
MS：480(M+1)+
实施例58：3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯
Figure S2006800283555D00511
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.36(s，1H)，8.36(dd，1H)，8.28(d，1H)，8.22(t，1H)，7.87-7.84(m，1H)，7.83(d，2H)，7.72(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.50(t，1H)，7.49(d，2H)，4.80(d，2H)，4.41(q，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.42(t，3H)，1.37(d，6H).
MS：494(M+1)+
实施例59：3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸异丙酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.35(s，1H)，8.34(ddd，1H)，8.27(d，1H)，8.22(t，1H)，7.85(dt，1H)，7.83(d，2H)，7.71(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.50(t，1H)，7.49(d，2H)，5.28(七重峰，1H)，4.80(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.39(d，6H)，1.37(d，6H).
MS：508(M+1)+
实施例60：3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯
Figure S2006800283555D00521
1H-NMR(400MHz，DMSO d6)：10.94(s，1H)，8.50(t，1H)，8.24(d，1H)，8.13(d，宽，1H)，7.97(d，2H)，7.85(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.67(d，1H)，7.55(d，2H)，7.52(t，1H)，5.01(d，2H)，3.80(t，1H)，3.06(七重峰，1H)，1.57(s，9H)，1.31(d，6H).
MS：522(M+1)+
实施例61：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氨甲酰基-苯基)-酰胺
Figure S2006800283555D00522
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.41(s，1H)，8.31(d，1H)，8.26(t，1H)，8.15(d，1H)，7.84(d，2H)，7.70(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.62(d，1H)，7.50(t，1H)，7.49(d，2H)，6.32(宽，1H)，5.69(宽，1H)，4.80(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.38(d，6H).
MS：465(M+1)+
实施例62：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-乙酰基-苯基)-酰胺
Figure S2006800283555D00531
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.38(s，1H)，8.30-8.26(m，3H)，7.84(d，2H)，7.76(dt，1H)，7.71(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.52(t，1H)，7.50(d，2H)，4.80(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.66(s，3H)，2.62(t，1H)，1.38(d，6H).
MS：464(M+1)+
实施例63：3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.34(s，1H)，8.31(d，1H)，8.18(s，1H)，7.85(d，2H)，7.71-7.68(m，3H)，7.49(d，2H)，7.37(m，1H)，4.80(d，2H)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H)，3.08(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.38(d，6H).
MS：510(M+1)+
实施例64：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-甲基氨甲酰基-苯基)-酰胺
Figure S2006800283555D00541
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.37(s，1H)，8.27(d，1H)，8.24(s，1H)，8.01(d，1H)，7.83(d，2H)，7.70(dd，1H)，7.68(m，1H)，7.57(d，1H)，7.48(d，2H)，7.44(t，1H)，6.62(宽，1H)，4.80(d，2H)，3.07(七重峰，1H)，3.05(d，3H)，2.63(t，1H)，1.37(d，6H).
MS：479(M+1)+
实施例65：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-叔丁基氨甲酰基-苯基)-酰胺
Figure S2006800283555D00542
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.37(s，1H)，8.29(d，1H)，8.20(t，1H)，8.04(d，宽，1H)，7.83(d，2H)，7.70(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.53(d，宽，1H)，7.49(d，2H)，7.45(t，1H)，6.14(s，1H)，4.80(d，2H)，3.07(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.48(s，9H)，1.37(d，6H).
MS：521(M+1)+
实施例66：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-二甲基氨甲酰基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure S2006800283555D00551
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.48(s，1H)，8.33(d，1H)，8.26(s，1H)，8.10(s，1H)，7.86(d，2H)，7.74(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.53(s，1H)，7.51(d，2H)，4.82(d，2H)，3.17(s，3H)，3.11(s，3H)，3.09(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.38(d，6H).
MS：561(M+1)+
实施例67：3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯
Figure S2006800283555D00552
1H-NMR(400MHz，DMSO d6)：11.33(s，1H)，8.92(s，1H)，8.68(s，1H)，8.27(d，1H)，7.99-7.97(m，3H)，7.87(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.57(d，2H)，5.02(d，2H)，3.95(s，3H)，3.81(t，1H)，3.08(七重峰，1H)，1.33(d，6H).
MS：548(M+1)+
实施例68：3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-5-三氟甲基-苯甲酸异丙酯
Figure S2006800283555D00561
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.45(s，1H)，8.52(m，2H)，8.28(d，1H)，8.08(m，1H)，7.83(d，2H)，7.73(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.50(d，2H)，5.30(七重峰，1H)，4.81(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.42(d，6H)，1.38(d，6H).
MS：576(M+1)+
实施例69：2-氟-5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯
Figure S2006800283555D00562
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.33(s，1H)，8.38-8.34(m，1H)，8.31(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.83(d，2H)，7.71(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.49(d，2H)，7.21(t，1H)，4.80(d，2H)，3.96(s，3H)，3.08(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.37(d，6H).
MS：498(M+1)+
实施例70：2-氟-5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸异丙酯
Figure S2006800283555D00571
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.30(s，1H)，8.30-8.26(m，2H)，8.11(dd，1H)，7.82(d，2H)，7.72(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.49(d，2H)，7.18(t，1H)，5.29(七重峰，1H)，4.80(d，2H)，3.07(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.40(d，6H)，1.37(d，6H).
MS：526(M+1)+
实施例71：2-氯-5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO d6)：11.06(s，1H)，8.46(d，1H)，8.25(d，1H)，8.16(dd，1H)，7.97(d，2H)，7.86(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.63(d，1H)，7.56(d，2H)，5.02(d，2H)，3.91(s，3H)，3.80(t，1H))，3.07(七重峰，1H)，1.32(d，6H).
MS：514(M+1)+(1 Cl的同位素模式)
实施例72：2，5-二氯-3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯
Figure S2006800283555D00581
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：11.39(s，1H)，9.05(d，1H)，8.32(d，1H)，7.91(d，2H)，7.76(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.47(d，2H)，4.82(d，2H)，3.96(s，3H)，3.06(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.36(d，6H).
MS：548(M+1)+(2 Cl的同位素模式)
实施例73：2，5-二氯-3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸异丙酯
Figure S2006800283555D00582
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：11.36(s，1H)，9.03(d，1H)，8.34(d，1H)，7.91(d，2H)，7.76(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.47(d，2H)，5.29(七重峰，1H)，4.82(d，2H)，3.06(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.41(d，6H)，1.36(d，6H).
MS：548(M+1)+(2 Cl的同位素模式)
实施例74：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氰基-5-氟-苯基)-酰胺
Figure S2006800283555D00591
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.44(s，1H)，8.29(d，1H)，8.12(dt，1H)，7.83-7.81(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.49(d，2H)，7.15(ddd，1H)，4.81(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.37(d，6H).
MS：465(M+1)+
实施例75：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，4-二氰基-苯基)-酰胺
Figure S2006800283555D00592
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.61(s，1H)，8.33(d，1H)，8.28(d，1H)，8.25(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.81(d，2H)，7.74(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.49(d，2H)，4.81(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.37(d，6H).
MS：472(M+1)+
实施例76：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure S2006800283555D00601
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.57(s，1H)，8.34(dd，1H)，8.28(d，1H)，8.16(d，1H)，7.87(d，1H)，7.81(d，2H)，7.75(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.50(d，2H)，4.81(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.37(d，6H).
MS：515(M+1)+
实施例77：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.38(s，1H)，8.32(d，1H)，8.20(d，1H)，8.01(s，1H)，7.85(d，2H)，7.71(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.54(t，1H)，7.50(d，2H)，7.42(d，1H)，4.80(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.38(d，6H).
MS：490(M+1)+
实施例78：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-乙酰基氨基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.32(s，1H)，8.27(d，1H)，8.21(s，1H)，8.12(d，1H)，7.97(d，1H)，7.83(d，2H)，7.71(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.49(d，2H)，7.44(s，1H)，4.80(d，2H)，3.07(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，2.25(t，1H)，1.37(d，6H).
MS：547(M+1)+
实施例79：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure S2006800283555D00612
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.33(s，1H)，8.30(d，1H)，8.01(t，1H)，7.84(d，2H)，7.70(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.49(d，2H)，7.41(s，1H)，6.94(s，1H)，4.80(d，2H)，3.90(s，3H)，3.08(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.37(d，6H).
MS：520(M+1)+
实施例80：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure S2006800283555D00621
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.48(s，1H)，8.33(s，2H)，8.24(d，1H)，7.81(d，2H)，7.74(dd，1H)，7.69-7.68(m，2H)，7.50(d，2H)，4.81(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.37(d，6H).
MS：558(M+1)+
实施例81：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure S2006800283555D00622
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.42(s，1H)，8.27(d，1H)，8.14(d，1H)，7.82(d，2H)，7.72(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.66(s，1H)，7.50(d，2H)，7.13(d，1H)，4.80(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.37(d，6H).
MS：508(M+1)+
实施例82：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure S2006800283555D00631
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.34(s，1H)，8.33(d，1H)，8.20(dt，1H)，8.01(dd，1H)，7.85(d，2H)，7.72(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.51(d，2H)，7.26(t，1H)，4.81(d，2H)，3.09(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.39(d，6H).
MS：508(M+1)+
实施例83：3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-2-甲基-苯甲酸甲酯
Figure S2006800283555D00632
1H-NMR(400MHz，DMSO d6)：10.65(s，1H)，8.24(d，1H)，8.00(d，2H)，7.93(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.64(d，1H)，7.55(d，2H)，7.39(t，1H)，5.01(d，2H)，3.86(s，3H)，3.80(t，1H)，3.06(七重峰，1H)，2.47(s，3H)，1.31(d，6H).
MS：494(M+1)+
实施例84：3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-4-甲基-苯甲酸甲酯
Figure S2006800283555D00641
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.37(s，1H)，8.93(s，1H)，8.33(d，1H)，7.88(d，2H)，7.81(dd，1H)，7.72-7.69(m，2H)，7.49(d，2H)，7.32(d，1H)，4.82 d，2H)，3.92(s，3H)，3.08(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，2.50(s，1H)，1.38(d，6H).
MS：494(M+1)+
实施例85：3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
Figure S2006800283555D00642
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.87(s，1H)，9.34(d，1H)，8.32(d，1H)，7.92(d，2H)，7.85(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.47(d，2H)，6.96(d，1H)，4.80(t，2H)，4.03(s，3H)，3.90(s，3H)，3.07(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.37(d，6H).
MS：510(M+1)+
实施例86：5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-间苯二甲酸二甲酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.43(s，1H)，8.71(d，2H)，8.48(t，1H)，8.29(d，1H)，7.84(d，2H)，7.71(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.50(d，2H)，4.80(d，2H)，3.97(s，6H)，3.08(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.38(d，6H).
MS：538(M+1)+
实施例87：4-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-邻苯二甲酸二甲酯
Figure S2006800283555D00652
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.47(s，1H)，8.29(d，1H)，8.25(dd，1H)，7.92(d，1H)，7.88(d，1H)，7.83(d，2H)，7.70(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.49(d，2H)，4.80(d，2H)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H)，3.07(七重峰，1H)：2.62(t，1H)，1.37(d，6H).
MS：538(M+1)+
实施例88：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，5-二氯-苯基)-酰胺
Figure S2006800283555D00661
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.29(s，1H)，8.29(d，1H)，7.83(d，2H)，7.81(d，2H)，7.70(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.49(d，2H)，7.15(t，1H)，4.80(d，2H)，3.07(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.37(d，6H).
MS：490(M+1)+(2 Cl的同位素模式)
实施例89：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
Figure S2006800283555D00662
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：10.29s，1H)，8.32(d，1H)， 8.02(d，1H)，7.85(d，2H)，7.77(dd，1H)，7.71(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.50(d，2H)，7.46(d，1H)，4.81(d，2H)，3.10(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.40(d，6H).
MS：490(M+1)+(2 Cl的同位素模式)
实施例90：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺
Figure S2006800283555D00671
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.25(s，1H)，8.31(d，1H)，7.97(d，1H)，7.84(d，2H)，7.77-7.68(m，3H)，7.50(d，2H)，7.18(t，1H)，4.81(d，2H)，3.09(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.38(d，6H).
MS：474(M+1)+(1 Cl的同位素模式)
实施例91：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure S2006800283555D00672
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.37(s，1H)，8.32(d，1H)，8.18(dd，1H)，8.07(d，1H)，7.84(d，2H)，7.72(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.54(d，1H)，7.50(d，2H)，4.80(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.38(d，6H).
MS：524(M+1)+(1 Cl的同位素模式)
实施例92：5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-吡啶-2-甲酸甲酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.48(s，1H)，8.91(d，1H)，8.75(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.22(d，1H)，7.84(d，2H)，7.72(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.49(d，2H)，4.80(d，2H)，4.01(s，3H)，3.07(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.37(d，6H).
MS：481(M+1)+
实施例93：5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-烟酸甲酯
Figure S2006800283555D00682
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.21(s，1H)，9.32(d，1H)，8.93(t，1H)，8.87(d，1H)，8.26(d，1H)，7.97(d，2H)，7.86(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.56(d，2H)，5.02(d，2H)，3.93(s，3H)，3.80(t，1H)，3.07(七重峰，1H)，1.32(d，6H).
MS：481(M+1)+
实施例94：5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-烟酸异丙酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.60(s，1H)，9.34(d，1H)，9.22(t，1H)，9.03(d，1H)，8.29(d，1H)，7.81(d，2H)，7.73(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.48(d，2H)，5.33(七重峰，1H)，4.80(d，2H)，3.07(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.42(d，6H)，1.37(d，6H).
MS：509(M+1)+
实施例95：[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-基]-吡咯-1-基-甲酮
Figure S2006800283555D00692
采用实施例46中所述的方法，由4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲酸和市售3-吡咯啉制得中间体(2，5-二氢-吡咯-1-基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮。将200mg(0.50mmol)该中间体和150mg(0.65mmol)DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-p-苯醌)在1ml乙酸乙酯中的溶液于室温搅拌18小时。加入水，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。蒸发溶剂，产物经采用乙酸乙酯/己烷梯度的快速色谱法纯化。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.22(m，1H)，7.86(d，2H)，7.72-7.69(m，2H)，7.64(dd，2H)，7.46(d，2H)，6.37(dd，1H)，4.83(d，2H)，3.06(七重峰，1H)，2.65(t，1H)，1.36(d，6H).
MS：396(M+1)+
实施例96：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.64(s，1H)，8.24(d，1H)，7.80(d，2H)，7.65-7.64(m，1H)，7.44(d，2H)，6.69(宽，1H)，4.78(d，2H)，3.05七重峰，1H)，2.62(t，1H)，2.34(s，3H)，1.35(d，6H).
MS：426(M+1)+
实施例97：(2-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯
Figure S2006800283555D00702
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.28(d，1H)，7.86(d，2H)，7.72-7.70(m，2H)，7.46(d，2H)，6.94(s，1H)，4.80(d，2H)，4.22(q，2H)，3.78(s，2H)，3.06(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.36(d，6H)，1.29(t，3H)
MS：515(M+1)+
实施例98：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸萘-1-基酰胺
Figure S2006800283555D00711
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：11.04(s，1H)，8.53(d，1H)，8.38(d，1H)，8.10(d，1H)，7.94-7.90(m，3H)，7.73-7.71(m，3H)，7.61-7.50(m，5H)，4.82(d，2H)，3.09(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.39(d，6H).
MS：472(M+1)+
实施例99：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸异喹啉-8-基酰胺
Figure S2006800283555D00712
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：11.28(s，1H)，9.64(s，1H)，8.70(d，1H)，8.61(d，1H)，8.37(d，1H)，7.91(d，2H)，7.81(t，1H)，7.75-7.72(m，3H)，7.69(d，1H)，7.53(d，2H)，4.82(d，2H)，3.09(七重峰，1H)，2.65(t，1H)，1.39(d，6H).
MS：473(M+1)+
实施例100：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸酞嗪-5-基酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：11.38(s，1H)，10.31(s，1H)，9.74(s，1H)，8.93(d，1H)，8.33(d，1H)，8.29(t，1H)，8.09(d，1H)，7.85(d，2H)，7.72-7.68(m，2H)，7.42(d，2H)，4.80(s，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.65(s，1H)，1.32(d，6H).
MS：474(M+1)+
实施例101：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸喹啉-5-基酰胺
Figure S2006800283555D00721
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.90(s，1H)，8.97(dd，1H)，8.44(d，2H)，8.34(d，1H)，8.02(d，1H)，7.90(d，2H)，7.81(t，1H)，7.73-7.70(m，2H)，7.51-7.48(m，3H)，4.81(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.38(d，6H).
MS：473(M+1)+
实施例102：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸喹啉-8-基酰胺
Figure S2006800283555D00722
1H-NMR(400MHz，GDCl3)：12.62(s，1H)，9.11(dd，1H)，8.95(dd，1H)，8.38(d，1H)，8.21(dd，1H)，8.04(d，2H)，7.77(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.65(t，1H)，7.59(dd，1H)，7.52-7.49(m，3H)，4.81(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.38(d，6H).
MS：473(M+1)+
实施例103：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸异喹啉-4-基酰胺
Figure S2006800283555D00731
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.52(s，1H)，9.12(d，1H)，9.03(d，1H)，8.32(d，1H)，8.09(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.86(d，2H)，7.71(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.66(ddd，1H)，7.57(ddd，1H)，7.50(d，2H)，4.80(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.38(d，6H).
MS：473(M+1)+
实施例104：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(5-乙酰基-喹啉-8-基)-酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：12.92(s，1H)，9.55(dd，1H)，9.13(d，1H)；8.98(dd，1H)，8.40(d，1H)，8.29(d，1H)，8.05(d，2H)，7.79(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.64(dd，1H)，7.53(d，2H)，4.83(d，2H)，3.10(七重峰，1H)，2.78(s，3H)，2.66(t，1H)，1.40(d，6H).
MS：515(M+1)+
实施例105：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-溴-6-甲氧基-喹啉-8-基)-酰胺
Figure S2006800283555D00741
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：12.43(s，1H)，8.87(d，1H)，8.75(d，1H)，8.39(d，1H)，8.22(d，1H)，8.02(d，2H)，7.78(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.52(d，2H)，6.79(d，1H)，4.83(d，2H)，3.98(s，3H)，3.11(七重峰，1H)，2.65(t，1H)，1.40(d，6H).
MS：581/583(M+1)+(1 Br的同位素模式)
实施例106：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸喹啉-2-基酰胺
Figure S2006800283555D00742
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：11.01(宽，1H)，8.82(d，1H)，8.34(d，1H)，8.30(d，1H)，7.96(d，1H)，7.90(d，2H)，7.84(d，1H)，7.74-7.70(m，3H)，7.51-7.48(m，3H)，4.82(d，2H)，3.09(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.39(d，6H).
MS：473(M+1)+
实施例107：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸喹啉-6-基酰胺
Figure S2006800283555D00751
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.51(s，1H)，8.85(dd，1H)，8.71(d，1H)，8.31(dd，1H)，8.23(dd，1H)，8.13(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.86(d，2H)，7.70(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.50(d，2H)，7.42(dd，1H)，4.79(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，.1.38(d，6H).
MS：473(M+1)+
实施例108：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(2-甲基-喹啉-6-基)-酰胺
Figure S2006800283555D00752
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.48(s，1H)，8.67(d，1H)，8.31(d，1H)，8.12(d，1H)，8.05(d，1H)，7.86(d，2H)，7.83(dd，1H)，7.69(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.49(d，2H)，7.30(d，1H)，4.79(d，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.75(s，3H)，2.62(t，1H)，1.38(d，6H).
MS：487(M+1)+
实施例109：(6-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-喹啉-8-基氧基)-乙酸乙酯
Figure S2006800283555D00761
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.41(s，1H)，8.88(dd，1H)，8.32(d，1H)，8.15(dd，1H)，7.97(d，1H)，7.86(d，2H)，7.71(dd，1H)，7.66(dd，1H)，7.50(d，2H)，7.43(dd，1H)，5.04(s，2H)，4.80(d，2H)，4.30(q，2H)，3.08(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.38(d，6H)，1.29(t，1H).
MS：575(M+1)+
实施例110：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺
Figure S2006800283555D00762
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.68(s，1H)，11.19(s，1H)，8.32-8.27(m，3H)，7.95(d，2H)，7.87(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.59(d，2H)，7.34(d，1H)，7.27(t，1H)，5.02(d，2H)，3.81(t，1H)，3.08(七重峰，1H)，1.34(d，6H).
MS：575(M+1)+
实施例111：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸苯并噻唑-2-基酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：11.56(宽，1H)，8.30(d，1H)，7.90-7.84(m，4H)，7.73(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.50-7.46(m，3H)，7.35(td，1H)，4.81(d，2H)，3.07(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.37(d，6H).
MS：479(M+1)+
实施例112：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-酰胺
Figure S2006800283555D00772
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.59(宽，1H)，8.29(d，1H)，7.78(d，2H)，7.68-7.63(m，2H)，7.44(d，2H)，6.92(s，1H)，6.87(d，1H)，6.77(d，1H)，5.94(s，2H)，4.78(d，2H)，4.68(m，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.61(t，1H)，1.34(d，6H)
MS：480(M+1)+
实施例113：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺
Figure S2006800283555D00781
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.65(t，1H)，8.24(d，1H)，7.77(d，2H)，7.66(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.43(d，2H)，7.24(dd，1H)，7.09(dd，1H)，6.96(dd，1H)，4.93(d，2H)，4.77(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.60(t，1H)，1.34(d，6H).
MS：442(M+1)+
实施例114：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸3-甲氧基-苯基酯
Figure S2006800283555D00782
向1.00g(2.9mmol)4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲酸在THF中的溶液中缓慢加入740μl(8.7mmol)草酰氯。于室温下3小时后，蒸发溶剂，并且，为了除去残余的草酰氯，加入甲苯并蒸发。将一部分如此制备的酰氯[200mg(0.55mmol)]溶于0.5ml二氯甲烷中，然后加入94μl(0.55mmol)N-乙基二异丙基胺和68mg(0.55mmol)3-甲氧基苯酚。搅拌过夜后，加入0.1M盐酸，将反应混合物用二氯甲烷萃取。产物粗品采用乙酸乙酯/己烷梯度、经快速色谱法纯化。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.33(d，1H)，7.89(d，2H)，7.74-7.69(m，2H)，7.46(d，2H)，7.35(t，1H)，6.95(ddd，1H)，6.92(t，1H)，6.86(ddd，1H)，4.82(d，2H)，3.84(s，3H)，3.06(七重峰，1H)，2.65(t，1H)，1.36(d，6H).
MS：453(M+1)+
实施例115：1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸乙酯
Figure S2006800283555D00791
A)4-羟基-邻苯二甲酸二甲酯的制备
将50g(270mmol)4-羟基-邻苯二甲酸和7.4ml浓硫酸在500ml甲醇中的溶液回流加热1l小时。蒸发甲醇，残余物溶于二氯甲烷中。通过加入己烷，沉淀出二甲酯，为白色结晶。
保留时间：1.60min，MS：211(M+1)+
B)4-丙-2-炔基氧基-邻苯二甲酸二甲酯的制备
向全量的上述产物105g(1.1mol)的溶液中加入碳酸钾(150g，1.1mol)，10分钟后，加入43ml(400mmol)炔丙基溴(80％甲苯溶液)。于室温搅拌3小时后，加入水，将反应混合物用MTBE萃取。蒸发溶剂后，获得产物，其未经纯化用于下一步骤。
保留时间：2.15min，MS：249(M+1)+
C)4-丙-2-炔基氧基-邻苯二甲酸的制备
将来自上文的产物溶于500ml甲醇中，用溶于100ml水中的31g(780mmol)氢氧化钠处理。于室温搅拌过夜后，蒸发甲醇，将残余物加入水中。于0℃加入浓盐酸后，沉淀出游离的二元酸，将其在真空烘箱中于70℃干燥。
保留时间：1.64min，MS：221(M+1)+
D)5-丙-2-炔基氧基-异苯并呋喃-1，3-二酮的制备
将来自上文的二元酸(50g，230mmol)在350ml乙酸酐中回流加热24小时。蒸发挥发性的组分，将剩余的残余物溶于甲苯中，蒸发两次以除去残余的乙酸或酸酐。
将少量样品溶于MeOH中，与相应的单甲基酯反应，其通过HPLC-MS检测：保留时间：1.91min，MS：235(M+1)+
E)2-(4-异丙基-苯甲酰基)-4-丙-2-炔基氧基-苯甲酸的制备
在400ml THF中由66g(330mmol)4-溴-异丙基苯和8.1g镁制备格氏试剂。滤出未反应的金属镁，将试剂溶液于室温滴加至55.97g(280mmol)5-丙-2-炔基氧基-异苯并呋喃-1，3-二酮在400ml THF中的溶液中。应用冷却以补偿放热反应。加入结束后15分钟时，将500ml饱和氯化铵溶液倒入反应混合物中，蒸发THF。产物用二氯甲烷萃取，采用乙酸乙酯/己烷梯度经色谱法纯化。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：10.52(宽1H)，8.04(d，1H)，7.65(d，2H)，7.25(d，2H)，7.07(dd，1H)，6.86(d，1H)，4.73(d，2H)，2.53(t，1H)，1.26(d，6H).
保留时间：2.42min，MS：323(M+1)+
F)2-(4-异丙基-苯甲酰基)-4-丙-2-炔基氧基-苯甲酸甲酯的制备
将8.6g(27mmol)2-(4-异丙基-苯甲酰基)-4-丙-2-炔基氧基-苯甲酸和710μl硫酸在50ml甲醇中的溶液于60℃加热16小时。蒸发溶剂后，加入水，产物用二氯甲烷萃取。
HPLC保留时间：2.62min，MS：337(M+1)+
G)(2-羟基甲基-5-丙-2-炔基氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇的制备
将9.14g(27mmol)2-(4-异丙基-苯甲酰基)-4-丙-2-炔基氧基-苯甲酸甲酯在60ml THF中的溶液用82ml(82mmol)LiAlH4(1M THF溶液)溶液处理。应用冷却以补偿放热反应。加入结束后10分钟时，非常缓慢地向反应混合物中滴加3.37ml水，然后加入2.45ml 20％NaOH。加入另外的9.14ml水并于室温搅拌1小时后，可以过滤出白色粉末。向滤液中加入水，产物用二氯甲烷萃取。
HPLC保留时间：2.36min，MS：293(M-17)+
H)2-(4-异丙基-苯甲酰基)-4-丙-2-炔基氧基-苯甲醛的制备
向14g(63mmol)吡啶氯铬酸盐在60ml二氯甲烷中的溶液中加入溶于20ml相同溶剂中的6.5g(21mmol)2-羟基甲基-5-丙-2-炔基氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇。于室温搅拌30分钟后，将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取。产物通过采用乙酸乙酯/己烷梯度的快速色谱法、继之以从乙醇中重结晶进行纯化。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：9.89(s，1H)，8.02(d，1H)，7.75(d，2H)，7.31(d，2H)，7.22(dd，1H)，7.03(d，1H)，4.79(d，2H)，2.99(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，1.28(d，6H).
保留时间：2.56min，MS：307(M+1)+
I)(Z)-2-叠氮基-3-[2-(4-异丙基-苯甲酰基)-4-丙-2-炔基氧基-苯基]-丙烯酸乙酯的制备
将4.8ml乙醇钠溶液(21％，在乙醇中)用10ml乙醇稀释。于0℃向该乙醇化物溶液中加入溶于7.8ml(13mmol)25％叠氮基乙酸乙基酯在乙醇中的溶液中的1.00g(3.3mmol)2-(4-异丙基-苯甲酰基)-4-丙-2-炔基氧基-苯甲醛。1小时后，使温度到达室温，继续搅拌过夜。加入水和用二氯甲烷萃取后，获得粗产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.20(d，1H)，7.76(d，2H)，7.31(d，2H)，7.15(dd，1H)，7.00(d，1H)，4.72(d，2H)，4.20(q，2H)，2.98(七重峰，1H)，2.53(t，1H)，1.27(d，6H)，1.22(t，3H).
保留时间：2.87min，MS：390(M-28+1)+
J)1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸乙酯的制备
将上文的粗产物在50ml甲苯中的溶液用2ml(11mmol)亚磷酸三乙酯处理。2小时后加入水，反应混合物用二氯甲烷萃取。产物采用乙酸乙酯/己烷梯度经快速色谱法纯化。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.47(s，1H)，7.94(d，1H)，7.70(d，2H)，7.45(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.37(d，2H)，4.72(d，2H)，4.50(q，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.57(t，1H)，1.45(t，3H)，1.31(d，6H).
MS：374(M+1)+
实施例116：1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸1，2-二甲基-丙基酯
Figure S2006800283555D00821
A)1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸
向1.5g(4.0mmol)1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸乙酯在10ml乙醇中的溶液中加入4ml 2M氢氧化钠水溶液。于室温搅拌1小时后，将反应混合物用1M盐酸调节至酸性，用二氯甲烷萃取。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.58(s，1H)，8.03(d，1H)，7.70-7.68(m，3H)，7.53(dd，1H)，7.45(d，2H)，4.77(d，2H)，3.06(七重峰，1H)，2.59(t，1H)，1.37(d，6H).
MS：346(M+1)+
B)1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸1，2-二甲基-丙基酯
向50mg(0.14mmol)来自上文的酸在1ml二氯甲烷中的溶液中加入19μl(0.22mmol)草酰氯。于室温搅拌2小时后，加入47μl(0.43mmol)3-甲基-2-丁醇。1小时内反应完全后，加入1ml DMSO，反应混合物直接通过制备型反相HPLC纯化。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.40(s，1H)，7.94(d，1H)，7.73(d，2H)，7.67(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.37(d，2H)，5.09(五重峰，1H)，4.74(d，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，2.01(八重峰，1H)，1.36(d，3H)，1.32(d，6H)，1.05(d，3H)，1.03(d，3H).
MS：416(M+1)+
采用适当的原料，以类似方式制备下述实施例的化合物：
实施例117：1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸异丁基酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.44(s，1H)，7.95(d，1H)，7.72(d，2H)，7.67(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.38(d，2H)，4.74(d，2H)，4.23(d，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.57(t，1H)，2.18(九重峰，1H)，1.32(d，6H)，1.05(d，6H).
MS：402(M+1)+
实施例118：1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸环丙基甲基酯
1H-NMR(400MHz，DMSO d6)：8.59(s，1H)，8.27(d，1H)，7.68(d，2H)，7.62-7.59(m，2H)，7.47(d，2H)，4.92(d，2H)，4.20(d，2H)，3.73(t，1H)，3.03(七重峰，1H)，1.30(d，6H)，0.61-0.56(m，2H)，0.41-0.37(m，2H).
MS：400(M+1)+
实施例119：1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸苄基酯
Figure S2006800283555D00842
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.48(s，1H)，7.94(d，1H)，7.71(d，2H)，7.66(d，1H)，7.53(d，2H)，7.47(dd，1H)，7.41-7.34(m，5H)，5.50(s，2H)，4.74(d，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.57(t，1H)，1.32(d，6H).
MS：436(M+1)+
实施例120：1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸2-甲氧基-苄基酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.48(s，1H)，7.94(d，1H)，7.72(d，2H)，7.66(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.38(d，2H)，7.32(ddd，1H)，6.98(td，1H)，6.92(d，1H)，5.55(s，2H)，4.74(d，2H)，3.87(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.57(t，1H)，1.32(d，6H).
MS：466(M+1)+
实施例121：1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸3-甲氧基-苄基酯
Figure S2006800283555D00852
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.48(s，1H)，7.94(d，1H)，7.71(d，2H)，7.66(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.38(d，2H)，7.30(t，1H)，7.10-7.08(m，2H)，6.89-6.86(m，1H)，5.47(s，2H)，4.74(d，2H)，3.82(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.57(t，1H)，1.32(d，6H).
MS：466(M+1)+
实施例122：1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸4-甲氧基羰基-苄基酯
Figure S2006800283555D00861
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.49(s，1H)，8.06(d，2H)，7.95(d，1H)，7.71(d，2H)，7.67(d，1H)，7.58(d，2H)，7.47(dd，1H)，7.39(d，2H)，5.54(s，2H)，4.75(d，2H)，3.92(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，1.33(d，6H).
MS：494(M+1)+
实施例123：1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸苯乙基酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.43(s，1H)，7.94(d，1H)，7.72(d，2H)，7.67(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.39(d，2H)，7.37-7.30(m，4H)，7.26-7.22(m，1H)，4.75(d，2H)，4.64(t，2H)，3.16(t，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.57(t，1H)，1.33(d，6H).
MS：450(M+1)+
实施例124：1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸1-苯基-乙基酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.45(s，1H)，7.95(d，1H)，7.73(d，2H)，7.67(d，1H)，7.53(d，2H)，7.46(dd，2H)，7.40-7.36(m，4H)，7.30(tt，1H)，6.26(q，1H)，4.74(d，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，1.75(d，3H)，1.32(d，6H).
MS：450(M+1)+
实施例125：1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸[3-(2-羟基-乙磺酰基)-苯基]-酰胺
将75mg(0.22mmol)1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸、52mg(0.22mmol)2-(3-氨基苯基磺酰基)乙醇、93μl(0.54mmol)N-乙基-二异丙基胺和140mg(0.33mmol)BOP在1ml THF中的溶液于室温搅拌1小时。加入DMSO(1ml)，通过制备型反相HPLC分离产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO d6)：10.80(s，1H)，8.66(s，1H)，8.49(m，1H)，8.31(d，1H)，8.29-8.27(m，1H)，7.90(d，2H)，7.69(d，1H)，7.67-7.62(m，3H)，7.52(d，2H)，4.95(d，2H)，4.90(t，1H)，3.75(t，1H)，3.71(q，2H)，3.47(t，2H)，3.06(七重峰，1H)，1.33(d，6H).
MS：529(M+1)+
实施例126：[1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure S2006800283555D00881
A)1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲醛
于-78℃，向1.1g(2.9mmol)1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸乙酯在6ml THF中的溶液中加入2.5ml(2.9mmol)1.2M DIBAH在甲苯中的溶液。使反应混合物达到RT，加入水后用二氯甲烷萃取。由于获得相应的醇与醛的混合物，将溶于5ml二氯甲烷中的产物粗品于室温用1g(4.6mmol)吡啶-氯-铬酸盐处理，搅拌过夜。加入水，将反应混合物用二氯甲烷萃取。产物采用乙酸乙酯/己烷梯度、经快速色谱法纯化。
B)[1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲醇
将由38μl(0.3mmol)3-溴茴香醚和7.4mg(0.3mmol)镁在0.2ml THF中制备的格氏试剂于室温加入50mg(0.15mmol)上述制备的醛在0.5ml THF中的溶液中。10分钟后，加入饱和氯化铵溶液，混合物用二氯甲烷萃取。产物经制备型反相HPLC纯化。
C)：[1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-基]-(3-甲氧基-苯基)甲酮
将25mg(0.057mmol)上述制备的醇在0.5ml二氯甲烷中的溶液用22μl(0.057mmol)琼斯试剂处理。搅拌过夜后，加入水，产物用二氯甲烷萃取，从乙醚中重结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.38(s，1H)，8.00(d，1H)，7.77-7.74(m，4H)，7.72(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.41-7.37(m，3H)，7.14(dd，1H)，4.77(d，2H)，3.86(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.59(t，1H)，1.32(d，6H).
MS：436(M+1)+
采用适当的原料，以类似的方式制备下述实施例的化合物：
实施例127：[1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure S2006800283555D00891
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.37(s，1H)，8.27(d，2H)，7.98(d，1H)，7.74(d，2H)，7.70(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.39(d，2H)，6.98(d，2H)，4.76(d，2H)，3.89(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.59(t，1H)，1.33(d，6H).
MS：436(M+1)+
游离或可药用的酸加成盐形式的如上文定义的本发明的物质、例如具有式(I)的那些、特别是所举例的那些显示出药理活性，可用作药物，例如用于疗法来治疗如下文所述的疾病和病症。
细胞内游离钙的分析：
确定PcaR上的拮抗作用的方法在于测定受细胞外钙刺激的细胞内钙瞬变的抑制。
将用人PcaR稳定转染的CCL39成纤维细胞以40’000个细胞/孔接种至96-孔Viewplates中，孵育24小时。然后除去培养基，替换以含有2μMFluo-3 AM(Molecular Probes，Leiden，The Netherlands)的新鲜培养基。在例行试验中，将细胞在37℃和5％CO2下孵育1小时。然后，将板用mHBS洗涤两次，各孔重新填充含有测试化合物的100μl mHBS。于室温下继续孵育15分钟。为了记录细胞内游离钙的变化，将板转移至荧光成像板读数器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA)中。记录5次测定的基线，每次测定记录0.4秒(激光激发488nm)。然后将细胞用钙刺激(最终2.5mM)，记录3分钟的荧光变化。
当在上述分析中测定时，本发明的物质通常具有从约1000nM低至约1nM或更低的IC50。
现在已经充分地确立，用甲状旁腺素(PTH)及其类似物和片段对患者进行有控制的治疗对骨形成可以具有显著的合成作用。因而促进PTH释放的化合物，例如本发明的物质，可用于预防或治疗与钙耗竭或钙吸收增加有关的或者其中骨形成的刺激和骨中的钙固定是被希望的骨病症。
因而，在另一个方面，本发明包括预防或治疗与钙耗竭或钙吸收增加有关的或者其中骨形成的刺激和骨中的钙固定是被希望的骨病症的方法，其中将有效量的本发明的物质施用于需要这类治疗的患者。
在另一方面，本发明包括用于预防或治疗与钙耗竭或钙吸收增加有关的或者其中骨形成的刺激和骨中的钙固定是被希望的骨病症的药物组合物，其包含与可药用赋形剂、稀释剂或载体联合的本发明的物质。
因此，本发明的物质被指示用于预防或治疗所有与钙耗竭或钙吸收增加有关的或者其中骨形成的刺激和骨中的钙固定是被希望的骨病症，例如各种起源的骨质疏松症(例如幼年型骨质疏松、绝经期骨质疏松、绝经后骨质疏松、创伤后骨质疏松、因年龄大或因皮质类固醇治疗或无活动引起的骨质疏松)、骨折、骨病、包括与骨骼脱矿质、骨软化、牙周骨丢失或因关节炎或骨关节炎引起的骨丢失有关的急性和慢性状态，或者用于治疗甲状旁腺功能减退。
可被预防或治疗的其它疾病或紊乱包括例如癫痫发作、中风、头创伤、脊髓损伤、低氧诱导的神经细胞损伤如在心脏停搏或新生儿窘迫(neonataldistress)中、癫痫、神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、亨廷顿病和帕金森病、痴呆、肌紧张、抑郁、焦虑、惊恐障碍、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、精神分裂症、抗精神病药恶性综合征、充血性心力衰竭；高血压；肠能动性紊乱如腹泻和痉挛性结肠和皮肤病学紊乱，例如在组织愈合中，例如烧伤、溃疡和创伤。
本发明的物质特别被指示用于预防或治疗各种起源的骨质疏松症。
对于上述所有用途，指示日剂量为约0.03mg至约300mg、优选0.03mg至30mg、更优选0.1mg至10mg的本发明的化合物。本发明的物质可以每日两次或至多每周两次施用。
本发明的物质可以以游离形式或可药用盐形式进行施用。这类盐可以以常规方式来制备，并且显示出与游离化合物相同级别的活性。本发明还提供了包含与可药用稀释剂或载体联合的游离碱形式或可药用盐形式的本发明的物质的药物组合物。这类组合物可以以常规方式配制。本发明的物质可以通过任何常规途径来施用，例如经胃肠道外(例如以可注射溶液、微乳或混悬剂的形式)、经肠内如口服、例如以片剂或胶囊剂或者以透皮、经鼻或栓剂的形式施用。
根据本发明的另一项实施方案，本发明的物质可以用作其它疗法如采用骨吸收抑制剂的疗法的辅助物质或佐剂；例如当在骨质疏松症治疗中，特别是采用下述物质的疗法：钙，降钙素或其类似物或衍生物，如鲑降钙素、鳗降钙素(eel calcitonin)或人降钙素，类固醇激素，例如雌激素、部分雌激素激动剂或雌激素-孕激素组合，SERM(选择性雌激素受体调节剂)，例如雷洛昔芬、拉索昔芬、苯卓昔芬(bazedoxifene)、阿佐昔芬、FC1271、Tibolone(Livial)，RANKL抗体，例如狄诺塞麦(denosumab)，组织蛋白酶K抑制剂，维生素D或其类似物或者PTH、PTH片段或PTH衍生物，例如PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2或PTS 893。
当本发明的物质联合施用时，例如作为骨吸收抑制疗法的佐剂时，共同施用的抑制剂的剂量将当然根据所用抑制剂药物的类型(例如是类固醇还是降钙素)、所治疗病症、是治疗性还是预防性治疗、方案等而不同。
根据上述的本发明，还提供了：
a)用作药物的本发明的物质或其可药用盐；
b)在需要这类治疗的患者中预防或治疗上述紊乱和疾病的方法，该方法包括给所述受治疗者施用有效量的本发明的物质或其可药用盐；
c)用于制备药物组合物、例如用于上述b)中所述的方法的药物组合物的本发明的物质或其可药用盐。
根据本发明的另一项实施方案，本发明的物质可以用作其它疗法如采用骨吸收抑制剂的疗法的辅助物质或佐剂；例如在骨质疏松症治疗中，特别是采用下述物质的疗法：钙，降钙素或其类似物或衍生物，如鲑降钙素、鳗降钙素或人降钙素，类固醇激素，例如雌激素、部分雌激素激动剂或雌激素-孕激素组合，SERM(选择性雌激素受体调节剂)，例如雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、FCl271、Tibolone(Livial)，维生素D或其类似物或者PTH、PTH片段或PTH衍生物，例如PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2或PTS 893。
当本发明的物质联合施用时，例如作为骨吸收抑制疗法的佐剂时，共同施用的抑制剂的剂量将当然根据所用抑制剂药物的类型(例如是类固醇还是降钙素)、所治疗病症、是治疗性还是预防性治疗、方案等而不同。

Claims (13)

1.式(I)化合物或其可药用盐或前药酯：
Figure S2006800283555C00011
其中：
Q是CH或N；
R2是C1-C4烷基；
Y选自R5-O-、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4炔基、R5-NH-；
其中R5是C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4炔基；
X选自芳基、杂芳基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基C1-C4烷基、杂芳基C1-C4烷基、环烷基C1-C4烷基、杂环烷基C1-C4烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基C1-C4烷基氨基、杂芳基C1-C4烷基氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳氧基、杂芳氧基、芳基C1-C4烷氧基、杂芳基C1-C4烷氧基、环烷基C1-C4烷基氨基、杂环烷基C1-C4烷基氨基、环烷基C1-C4烷氧基或杂环烷基C1-C4烷氧基，其各自任选被取代一次或多次；
X上的任选的取代基独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羟基、任选被取代的(C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硫基、磺酰基、氨基、氧基羰基、羟基、亚硫酰基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、羰基、羰基氧基、羰基氨基、羧基、酰基、酰基氨基或氨甲酰基)；任选的取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羧基、羟基、羟基C1-C4烷基；其各自又可以任选被C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C3氟化的烷基、C1-C6烷氧基、羧基、羟基、羟基C1-C4烷基、卤素、氰基、硝基取代；
R3和R4各自表示一个或多个独立地选自如下的取代基：H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3；
R3或R4上的任选的取代基独立地选自C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、氰基、硫基、磺酰基、氨基、氧基羰基、羟基，其又可以被如下基团取代一次或多次：C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、氰基、硫基、磺酰基、氨基、氧基羰基或羟基。
2.式(I’)化合物或其可药用盐或前药酯：
Figure S2006800283555C00021
其中：
Q是CH或N；
R2是C1-C4烷基；
Y选自R5-O-、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4炔基、R5-NH-；
其中R5是C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4炔基；
X选自芳基、杂芳基、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基C1-C4烷基、杂芳基C1-C4烷基、芳基氨基、芳基C1-C4烷基氨基、杂芳基C1-C4烷基氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基氨基、芳氧基、杂芳氧基、芳基C1-C4烷氧基或杂芳基C1-C4烷氧基，其各自任选被取代一次或多次；
X上的任选的取代基独立地选自C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、羟基、氨基、硝基、烷基、低级烷基取代的(硫基、磺酰基、氨基、氧基羰基、羟基、亚硫酰基、羰基、羧基、氨甲酰基或氨基酰基)；
R3和R4各自表示一个或多个独立地选自如下的取代基：H、卤素、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4烷氧基；
R3或R4上的任选的取代基独立地选自C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、氰基、硫基、磺酰基、氨基、氧基羰基、羟基。
3.根据权利要求1的化合物或其可药用盐或前药酯，其中所述的化合物具有式(II)结构：
Figure S2006800283555C00031
其中：
X’选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-C1-C4烷基芳基、-C1-C4烷基杂芳基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基C1-C4烷基氨基、杂芳基C1-C4烷基氨基、芳氧基、杂芳氧基、芳基C1-C4烷氧基、杂芳基C1-C4烷氧基、芳基C1-C4烷基、杂芳基C1-C4烷基、C1-C6烷基、-C1-C4烷基氨基或氨基，其各自任选被取代一次或多次；
X’上的任选的取代基独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羟基、任选被取代的(C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硫基、磺酰基、氨基、氧基羰基、羟基、亚硫酰基、羰基、羧基、酰基、酰基氨基、氨甲酰基或氨基酰基)；任选的取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羧基、羟基、羟基C1-C4烷基；其各自又可以任选被C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羧基、羟基、羟基C1-C4烷基、卤素、氰基、硝基取代；
R2’是C1-C4烷基。
4.根据权利要求1的化合物或其可药用盐或前药酯，其中所述的化合物具有式(II)结构：
Figure S2006800283555C00041
其中：
X’选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基或氨基，其各自任选被取代一次或多次；
X’上的任选的取代基独立地选自C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、羟基、氨基、硝基、烷基、低级烷基取代的(硫基、磺酰基、氨基、氧基羰基、羟基、亚硫酰基、羰基、羧基、氨甲酰基或氨基酰基)；
R2’是C1-C4烷基。
5.根据权利要求3或4的化合物，其中R2’是异丙基、叔丁基或环丙基。
6.根据权利要求2或3的化合物，其中X’是任选被取代的(芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基C1-C4烷基氨基、杂芳基C1-C4烷基氨基、芳氧基、杂芳氧基、C1-C6烷氧基、芳基C1-C4烷氧基、杂芳基C1-C4烷氧基)。
7.根据前述权利要求任一项的化合物，选自：
(4-叔丁基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-苯基-甲酮
(2-甲氧基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(3-甲氧基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-甲氧基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-氟-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(3-氟-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(3-氯-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-氯-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-氟-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(3-氟-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(3-溴-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-溴-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-甲基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-异丙基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-乙基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-丙基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-氰基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-甲硫基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-二甲基氨基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-乙氧基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-羰基]-苯甲酸甲酯
(4-二甲基氨基-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-二甲基氨基-苯基)-[4-(4-环丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-羰基]-苯甲酸乙酯
(4-甲氧基-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-乙氧基-苯基)-[4-(4-环丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-叔丁氧基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-羟基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-丁氧基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
呋喃-2-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
呋喃-3-基-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
呋喃-3-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
噻吩-2-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(3-甲基-噻吩-2-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮苯并[b]噻吩-2-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮噻吩-3-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(1-甲基-1H-吡咯)-2-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲酸乙酯
[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-吡啶-3-基-甲酮
[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-萘-1-基-甲酮
[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-萘-2-基]-甲酮
苯并噻唑-2-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-噻唑-5-基-甲酮
[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-哌啶-1-基-甲酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-甲酸(3-甲基硫基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-三氟甲基硫基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-甲酸[3-(2-羟基-乙磺酰基)-苯基]-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-甲酸(5-乙磺酰基-2-羟基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-硝基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺
3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯
3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯
3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸异丙酯
3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氨甲酰基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-乙酰基-苯基)-酰胺
3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-甲基氨甲酰基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-叔丁基氨甲酰基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-二甲基氨甲酰基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺
3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯
3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-5-三氟甲基-苯甲酸异丙酯
2-氟-5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯
2-氟-5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸异丙酯
2-氯-5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯
2，5-二氯-3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯
2，5-二氯-3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸异丙酯
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氰基-5-氟-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，4-二氰基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-乙酰基氨基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-2-甲基-苯甲酸甲酯
3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-4-甲基-苯甲酸甲酯
3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-间苯二甲酸二甲酯
4-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-邻苯二甲酸二甲酯
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，5-二氯-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-吡啶-2-甲酸甲酯
5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-烟酸甲酯
5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-烟酸异丙酯
[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-基]-吡咯-1-基-甲酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
(2-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸萘-1-基酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸异喹啉-8-基酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸酞嗪-5-基酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸喹啉-5-基酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸喹啉-8-基酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸异喹啉-4-基酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(5-乙酰基-喹啉-8-基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-溴-6-甲氧基-喹啉-8-基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸喹啉-2-基酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸喹啉-6-基酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(2-甲基-喹啉-6-基)-酰胺
(6-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-喹啉-8-基氧基)-乙酸乙酯
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸苯并噻唑-2-基酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸3-甲氧基-苯基酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸乙酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸1，2-二甲基-丙基酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸异丁基酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸环丙基甲基酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸苄基酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸2-甲氧基-苄基酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸3-甲氧基-苄基酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸4-甲氧基羰基-苄基酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸苯乙基酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸1-苯基-乙基酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸[3-(2-羟基-乙磺酰基)-苯基]-酰胺
[1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
[1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮。
8.药物组合物，包含与可药用赋形剂、稀释剂或载体联合的式(I)化合物。
9.用于促进甲状旁腺素释放的式(I)化合物。
10.预防或治疗与钙耗竭或钙吸收增加有关的或者其中骨形成的刺激和骨中的钙固定是被希望的骨病症的方法，其中有效量的如上文定义的式(I)化合物或其药学上-可接受的和-可裂解的酯或酸加成盐被施用于需要这类治疗的患者。
11.制备游离或盐形式的式(I)化合物的方法，该方法包括如下步骤：(i)当Q是N时，使式(III)化合物与式(IV)化合物和铵盐在适宜溶剂的存在下反应：
Figure S2006800283555C00111
或者
(ii)使式V化合物
Figure S2006800283555C00112
其中LG表示适宜的离去基；
与式VI的有机金属试剂在适宜的无水条件下反应：
X-Met
VI
或者
(iii)使式Va化合物
与式VI的有机金属试剂在适宜的无水条件下反应：
X-Met
VI
继之以通过适当的氧化剂氧化为羰基化合物；或者
(iv)使VII化合物
与化合物X-H反应，其中H形成氨基或羟基的一部分，该反应在偶联剂的存在下进行；或者
(v)使式VIII化合物
Figure S2006800283555C00122
其中Hal是卤素或离去基，
与化合物X-H反应，其中H形成氨基或羟基的一部分，该反应在偶联剂的存在下进行。
12.式(I)化合物在制备用于预防或治疗与钙耗竭或钙吸收增加有关的或者其中骨形成的刺激和骨中的钙固定是被希望的骨病症的药物中的用途。
13.用于同时、分别或依次治疗的组合，包含治疗有效量的根据权利要求1至7任一项的化合物第二种选自如下的药物物质：钙、降钙素或其类似物或衍生物、类固醇激素、部分雌激素激动剂或雌激素-孕激素组合、SERM(选择性雌激素受体调节剂)、RANKL抗体、组织蛋白酶K抑制剂、维生素D或其类似物或者PTH、PTH片段或PTH衍生物。
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