ES2336484T3 - Benzoderivados de quinazolina y su uso en el tratamiento de trastornos oseos. - Google Patents
Benzoderivados de quinazolina y su uso en el tratamiento de trastornos oseos. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de profármaco del mismo: **(Ver fórmula)** en donde: Q es CH o N; R2 es alquilo C1-C4; Y es R5-O-; donde R5 es etinilo o propinilo; X se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, alquilo C1-C10, alquiloxi C1-C10, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo C1-C4, heteroarilalquilo C1-C4, cicloalquil alquilo C1-C4, heterocicloalquil alquilo C1-C4, arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino C1-C4, heteroarilalquilamino C1-C4, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi C1-C4, heteroarilalquiloxi C1-C4, cicloalquil alquilamino C1-C4, heterocicloalquil alquilamino C1-C4, cicloalquil alquiloxi C1-C4 o heterocicloalquil alquiloxi C1-C4 cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente una vez o más, el sustituyente o sustituyentes opcionales en X se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxi y (alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, amino, sulfanilo, sulfonilo, oxicarbonilo, hidroxilo, sulfinilo, aminosulfonilo, sulfonilamino, carbonilo, carboniloxi, carbonil amino, carboxilo, acilo, acilamino, o carbamoilo) opcionalmente sustituido, el sustituyente o sustituyentes opcionales se seleccionan de alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, carboxilo, hidroxilo, hidroxi alquilo C1-C4; cada uno de los cuales en cambio se pueden sustituir opcionalmente por alquiloxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilo fluorinado C1-C3, alquiloxi C1-C6, carboxilo, hidroxilo, hidroxi alquilo C1-C4, halo, ciano, nitro; y R3 y R4 cada uno representa uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: H, halo, alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4 y CF3, el sustituyente o sustituyentes opcionales en R3 o R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-C4, halo, alquiloxi C1-C4, ciano, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo y hidroxilo, que en cambio se pueden sustituir opcionalmente una vez o más por alquilo C1-C4, halo, alquiloxi C1-C4, ciano, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo o hidroxilo.
Description
Benzoderivados de quinazolina y su uso en el
tratamiento de trastornos óseos.
La presente invención se relaciona con
compuestos bicíclicos, en particular con derivados de
2-benzoquinazolina y con usos farmacéuticos de los
mismos.
De acuerdo con lo anterior la invención
proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable o éster de profármaco del mismo:
en
donde:
Q es CH o N;
R2 es alquilo
C_{1}-C_{4};
Y es R5-O-;
donde R5 es etinilo o propinilo;
X se selecciona del grupo que consiste de arilo,
heteroarilo, alquilo C_{1}-C_{10}, alquiloxi
C_{1}-C_{10}, cicloalquilo, heterocicloalquilo,
arilalquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{4}, cicloalquil alquilo
C_{1}-C_{4}, heterocicloalquil alquilo
C_{1}-C_{4}, arilamino, heteroarilamino,
arilalquilamino C_{1}-C_{4},
heteroarilalquilamino C_{1}-C_{4}, alquilamino
C_{1}-C_{6}, dialquilamino
C_{1}-C_{6}, ariloxi, heteroariloxi,
arilalquiloxi C_{1}-C_{4}, heteroarilalquiloxi
C_{1}-C_{4}, cicloalquil alquilamino
C_{1}-C_{4}, heterocicloalquil alquilamino
C_{1}-C_{4}, cicloalquil alquiloxi
C_{1}-C_{4} o heterocicloalquil alquiloxi
C_{1}-C_{4},
cada uno de los cuales se sustituye
opcionalmente una vez o más;
el sustituyente o sustituyentes opcionales en X
se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo,
ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxi y (alquilo
C_{1}-C_{4}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, amino, sulfanilo, sulfonilo,
amino, oxicarbonilo, hidroxilo, sulfinilo, aminosulfonilo,
sulfonilamino, carbonilo, carboniloxi, carbonil amino, carboxilo,
acilo, acilamino, o carbamoilo) opcionalmente sustituido, el
sustituyente o sustituyentes opcionales se seleccionan de alquilo
C_{1}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{8}, carboxilo, hidroxilo, hidroxi
alquilo C_{1}-C_{4}, cada uno de los cuales en
cambio se pueden sustituir opcionalmente por alquiloxi
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo fluorinado
C_{1}-C_{3}, alquiloxi
C_{1}-C_{6}, carboxilo, hidroxilo, hidroxi
alquilo C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro;
R3 y R4 cada uno representa uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados de: H, halo, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquiloxi
C_{1}-C_{4} y CF_{3};
el sustituyente o sustituyentes opcionales en R3
o R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de
alquilo C_{1}-C_{4}, halo, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, ciano, sulfanilo, sulfonilo, amino,
oxicarbonilo, hidroxilo que en cambio se pueden sustituir
opcionalmente una vez o más por alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, ciano, sulfanilo, sulfonilo, amino,
oxicarbonilo o hidroxilo.
\newpage
En un segundo aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula (I') o una sal
farmacéuticamente aceptable o éster de profármaco del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
Q es CH o N;
R2 es alquilo
C_{1}-C_{4};
Y es R5-O-;
donde R5 es etinilo o propargilo;
X se selecciona del grupo que consiste de arilo,
heteroarilo, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, arilalquilo C_{1}-C_{4},
heteroarilalquilo C_{1}-C_{4}, arilamino,
arilalquilamino C_{1}-C_{4},
heteroarilalquilamino C_{1}-C_{4}, alquilamino
C_{1}-C_{6}, dialquilamino
C_{1}-C_{6} amino, ariloxi, heteroariloxi,
arilalquiloxi C_{1}-C_{4}, o heteroarilalquiloxi
C_{1}-C_{4}, cada uno de los cuales se sustituye
opcionalmente una vez o más;
el sustituyente o sustituyentes opcionales en X
se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, ciano, trifluorometilo, hidroxi,
amino, nitro y alquilo C_{1}-C_{4} (sulfanilo,
sulfonilo, amino, oxicarbonilo, hidroxilo, sulfinilo, carbonilo,
carboxilo o carbamoilo) sustituido;
R3 y R4 cada uno representa uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados de: H, halo,
opcionalmente sustituido alquilo C_{1}-C_{4} y
alquiloxi C_{1}-C_{4} opcionalmente
sustituido;
el sustituyente o sustituyentes opcionales en R3
o R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de
alquilo C_{1}-C_{4}, halo, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, ciano, sulfanilo, sulfonilo, amino,
oxicarbonilo e hidroxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Con referencia a los compuestos de la fórmula
(I) y (I'), Q es preferiblemente N.
R2 es preferiblemente isopropilo, ciclopropilo o
t-butilo. Más preferiblemente, R_{2} es
isopropilo. Alternativamente, R_{2} es preferiblemente
ciclopropilo.
R3 y R4 son preferiblemente halo o H. Más
preferiblemente, R3 y R4 es H.
Y es preferiblemente propargilo.
Preferiblemente X es (arilo, heteroarilo,
arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino
C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilamino
C_{1}-C_{4}, ariloxi, heteroariloxi, alquiloxi
C_{1}-C_{6}, arilalquiloxi
C_{1}-C_{4} o heteroarilalquiloxi
C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido. Más
preferiblemente, X es (arilo, heteroarilo, arilamino,
heteroarilamino, arilalquilamino C_{1}-C_{4},
heteroaril alquilamino C_{1}-C_{4}, ariloxi,
alquiloxi C_{1}-C_{6} o arilalquiloxi
C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido.
Alternativa y preferiblemente X es (arilo, heteroarilo o
heterocicloalquilo) opcionalmente sustituido. Alternativa y
preferiblemente X es arilo opcionalmente sustituido,
preferiblemente fenilo o naftalenilo. Más preferiblemente, X es
fenilo opcionalmente sustituido. Alternativamente, X es heteroarilo
opcionalmente sustituido. Los grupos arilo preferidos son furanilo,
tienilo, pirrolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, piridinilo y
benz[b]tiofen-2-ilo.
Alternativa y preferiblemente, X es arilamino o heteroarilamino.
Grupos arilamino y heteroarilamiino preferidos son piridinilamino,
pirazolilamino, tioazolilamino, naftalenilamino, quinolinailamino,
isoquinolinailamino, ftalazinilamino, benzoimidazolilamino y
benzotiazolilamino. Alternativa y preferiblemente, X es ariloxi,
alquiloxi C_{1}-C_{6} o arilalquiloxi
C_{1}-C_{4}. Alternativa y preferiblemente, X
es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. Un sustituyente
heterocicloalquilo preferido es piperidinilo.
Alternativamente, X es preferiblemente (arilo,
heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo) opcionalmente
sustituido. Más preferiblemente, X es fenilo opcionalmente
sustituido. Aún más preferiblemente, X es un grupo fenilo
sustituido en la posición orto o para. Alternativa y
preferiblemente, X es un heteroarilo que es opcionalmente
sustituido. Alternativa y preferiblemente, X se sustituye
opcionalmente arilamino. Más preferiblemente, X es arilamino
sustituido que contiene el sustituyente en la posición meta.
Un tercer aspecto de la invención proporciona un
compuesto que tiene la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente
aceptable o éster de profármaco del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
X' se selecciona del grupo que consiste de
arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -alquilarilo
C_{1}-C_{4}, -alquilheteroarilo
C_{1}-C_{4}, arilamino, heteroarilamino,
arilalquilamino C_{1}-C_{4},
heteroarilalquilamino C_{1}-C_{4}, ariloxi,
heteroariloxi, arilalquiloxi C_{1}-C_{4},
heteroarilalquiloxi C_{1}-C_{4}, arilalquilo
C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{6}, -alquilamino
C_{1}-C_{4} o amino, cada uno de los cuales se
sustituye opcionalmente una vez o más;
el sustituyente o sustituyentes opcionales en X'
que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de
halo, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxi y (alquilo
C_{1}-C_{4}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, amino, sulfanilo, sulfonilo,
amino, oxicarbonilo, hidroxilo, sulfinilo, carbonilo, carboxilo,
acilo, acilamino o carbamoilo) opcionalmente sustituido; el
sustituyente o sustituyentes opcionales se seleccionan de alquilo
C_{1}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{6}, carboxilo, hidroxilo y hidroxi
alquilo C_{1}-C_{4}; cada uno de los cuales en
cambio se pueden sustituir opcionalmente por alquiloxi
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{6}, carboxilo, hidroxilo, hidroxi
alquilo C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, y
R_{2}' es alquilo
C_{1}-C_{4}.
Con referencia a los compuestos de la fórmula
(II), preferiblemente R_{2}' es isopropilo,
t-butilo o ciclopropilo. Más preferiblemente,
R_{2}' es isopropilo. Alternativamente, R_{2}' es
preferiblemente ciclopropilo.
Preferiblemente X' es (arilo, heteroarilo,
arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino
C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilamino
C_{1}-C_{4}, ariloxi, heteroariloxi, alquiloxi
C_{1}-C_{6}, arilalquiloxi
C_{1}-C_{4} o heteroarilalquiloxi
C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido. Más
preferiblemente, X' es (arilo, heteroarilo, arilamino,
heteroarilamino, arilalquilamino C_{1}-C_{4},
heteroarilalquilamino C_{1}-C_{4}, ariloxi,
alquiloxi C_{1}-C_{6} o arilalquiloxi
C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido.
Alternativa y preferiblemente X' es (arilo, heteroarilo o
heterocicloalquilo) opcionalmente sustituido. Alternativa y
preferiblemente X' es arilo opcionalmente sustituido,
preferiblemente fenilo o naftalenilo. Más preferiblemente, X' es
fenilo opcionalmente sustituido. Alternativamente, X' es
heteroarilo opcionalmente sustituido. Los grupos arilo preferidos
son furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, benzotiazolilo,
piridinilo y
benz[b]tiofen-2-ilo.
Alternativa y preferiblemente, X' es arilamino o heteroarilamino.
Los grupos heteroarilamino preferidos son piridinilamino,
pirazolilamino, tioazolilamino, naftalenilamino, quinolinailamino,
isoquinolinailamino, ftalazinilamino, benzoimidazotilamino y
benzotiazolilamino. Alternativa y preferiblemente, X' es ariloxi,
alquiloxi C_{1}-C_{6} o arilalquiloxi
C_{1}-C_{4}. Alternativa y preferiblemente, X'
es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.
La WO 2002/102782 y WO 2004/056365 muestra
compuestos de quinazolina con sustitución diferente de aquella de
los compuestos de la presente invención.
Para evitar dudas, se debe entender que los
términos listados adelante son tienen los siguientes significados a
lo largo de la presente descripción y reivindicaciones:
El término "inferior", cuando se refiere a
radicales orgánicos o compuestos significa un compuesto o radical
que puede ser ramificado o no ramificado con hasta e incluyendo 7
átomos de carbono.
Un grupo alquilo inferior puede ser ramificado,
no ramificado o cíclico y contiene 1 a 7 átomos de carbono,
preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. El alquilo inferior
representa, por ejemplo: metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo,
isobutilo, butilo terciario o
2,2-dimetilpropilo.
Un grupo alcoxi inferior puede ser ramificado o
no ramificado y contiene 1 a 6 átomos de carbono. El alcoxi inferior
representa, por ejemplo: metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi,
isobutoxi o butoxi terciario.
Halo o halógeno representa cloro, flúor, bromo o
iodo.
Arilo representa arilo carbocíclico o
biarilo.
El arilo carbocíclico es un hidrocarburo cíclico
aromático que contiene de 6 a 18 átomos en el anillo. Este puede
ser monocíclico, bicíclico o tricíclico, por ejemplo naftilo,
fenilo, o fenil mono-, di- o trisustituido por uno, dos o tres
sustituyentes como se definió anteriormente o se define
adelante.
Arilo o heteroarilo heterocíclico es un
hidrocarburo monocíclico o bicíclico aromático que contiene de 5 a
18 átomos en el anillo uno o más de los cuales son heteroátomos
seleccionados de O, N o S. Preferiblemente tienen uno o dos
heteroátomos. El arilo heterocíclico representa, por ejemplo:
piridilo, indolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
benzotienilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo,
furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, oxadiazolilo,
bencimidazolilo. El arilo heterocíclico también incluye tales
radicales sustituidos con uno o más sustituyentes como se definió
anteriormente o se define adelante.
El cicloalquilo representa un hidrocarburo
cíclico que contiene de 3 a 12 átomos en el anillo preferiblemente
de 3 a 6 átomos en el anillo. El cicloalquilo representa, por
ejemplo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. El
cicloalquilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más
sustituyentes como se definió anteriormente o se define
adelante.
El heterocicloalquilo representa un hidrocarburo
mono-, di- o tricíclico que puede ser saturado o no saturado y que
contiene uno o más, preferiblemente uno a tres heteroátomos
seleccionados de O, N o S. Preferiblemente contiene entre tres y 18
átomos en el anillo, más preferiblemente entre 3 y 8 átomos en el
anillo. También se destina el término heterocicloalquilo a incluir
grupos heterocicloalquilo puente tal como
3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyes
sales de adición ácida con ácidos convencionales, por ejemplo
ácidos minerales, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o
fosfórico, o ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos alifáticos o
aromáticos carboxílicos o sulfónicos, por ejemplo ácido acético,
trifluoroacético, propionico, succínico, glicólico, láctico,
málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, fumárico,
hidroxilmaleico, pirúvico, pamoico, metanosulfónico,
toluenosulfónico, naftalenosulfónico, sulfanílico o
ciclohexilsulfámico; también aminoácidos, tales como arginina y
lisina. Para los compuestos de la invención que tienen grupos
acídicos, por ejemplo un grupo carboxi libre, las sales
farmacéuticamente aceptables también representan sales de metal o
amonio, tales como sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo,
por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, así como
también sales de amonio, que se forman con amoniaco o aminas
orgánicas adecuadas.
Los agentes de la invención que comprenden
grupos hidroxilo libres también pueden existir en la forma de
ésteres farmacéuticamente aceptables, fisiológicamente dividibles,
y como tal se incluyen dentro del alcance de la invención. Tales
ésteres farmacéuticamente aceptables son preferiblemente derivados
de éster de profármaco, que son convertibles mediante solvólisis o
división bajo condiciones fisiológicas a los agentes
correspondientes de la invención que comprenden grupos hidroxilo
libres. Los ésteres de profármaco farmacéuticamente aceptables son
aquellos derivados de un ácido carboxílico, un monoéster de ácido
carbónico o un ácido carbámico, ventajosamente ésteres derivados de
un ácido alcanoico inferior o ácido arilcarboxílico opcionalmente
sustituido.
Los compuestos preferidos de la fórmula (I)
son:
(4-terc-Butil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-fenil-metanona
(2-Metoxi-fenil)-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(3-Metoxi-fenil)-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Metoxi-fenil)-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Fluoro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(3-Fluoro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(3-Cloro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Cloro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Fluoro-fenil)-[4-(4-terc.butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(3-Fluoro-fenil)-[4-(4-terc.butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(3-Bromo-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Bromo-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Metil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-isopropil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Etil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Propil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Ciano-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Metiltio-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Metansulfonil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Dimetilamino-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Etoxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Éster de metilo de ácido
4-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carbonil]-benzoico
(4-Dimetilamino-fenil)-[4-(4-terc.butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Dimetilamino-fenil)-[4-(4-ciclopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Éster de etilo de ácido
4-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carbonil]-benzoico
(4-Metoxi-fenil)-[4-(4-terc.butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Etoxi-fenil)-[4-(4-ciclopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(3-Etoxi-4-metoxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-terc.Butiloxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Hidroxi)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Butiloxi)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Furan-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Furan-3-il-[4-(4-terc.butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Furan-3-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Tiofen-2-il-[4-(4-isdpropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(3-Metil-tiofen-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Benz[b]tiofen-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Tiofen-3-il-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(1-Metil-1H-pirrol)-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Éster de etilo de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carboxílico
[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-piridina-3-il-metanona
[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-naftalen-1-il-metanona
[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-naphathalen-2-il]-metanona
Benzotiazol-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-tiazol-5-il-metanona
[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-piperidin-1-il-metanona
(3-cloro-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-metoxi-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-metilsulfanil-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-dihidro-quinazolina-2-carboxílico
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-dihidro-quinazolina-2-carboxílico
(3-trifluorometilsulfanil-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-sulfamoil-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-dihidro-quinazolina-2-carboxílico
[3-(2-hidroxi-etanosulfonil)-fenil]-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-dihidro-quinazolina-2-carboxílico
(5-etanosulfonil-2-hidroxifenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-dihidro-quinazolina-2-carboxílico
(3-nitro-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-ciano-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de metilo de ácido
3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico
Éster de etilo de ácido
3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico
Éster de isopropilo de ácido
3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico
Éster de butilo de ácido
3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico
(3-carbamoil-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-acetil-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de metilo de ácido
3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-5-metoxibenzoico
(3-metilcarbamoil-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-terc-butilcarbamoil-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-dimetilcarbamoil-5-trifluorometil-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de metilo de ácido
3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-5-trifluorometilbenzoico
\newpage
Éster de isopropilo de ácido
3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-inifoxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-5-trifluorometilbenzoico
Éster de metilo de ácido
2-Fluoro-5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-ben-
zoico
zoico
Éster de isopropilo de ácido
2-Fluoro-5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico
Éster de metilo de ácido
2-Cloro-5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-ben-
zoico
zoico
Éster de metilo de ácido
2,5-Dicloro-3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico
Éster de isopropilo de ácido
2,5-Dicloro-3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-ami-
no}-benzoico
no}-benzoico
(3-ciano-5-fluorofenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3,4-diciano-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-trifluorometilfenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(4-acetilamino-3-trifluorometil-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de metilo de ácido
3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-2-metil-benzoico
Éster de metilo de ácido
3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-4-metil-benzoico
Éster de metilo de ácido
3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-4-metoxibenzoico
Éster de metilo de ácido
5-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-isoftálico
Éster de dimetilo de ácido
4-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-ftálico
(3,5-dicloro-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3,4-dicloro-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-cloro-4-fluorofenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de metilo de ácido
5-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-piridina-2-
carboxílico
carboxílico
Éster de metilo de ácido
5-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-nicotínico
Éster de isopropilo de ácido
5-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-nicotínico
[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolin-2-il]-pirrol-1-il-metanona
(5-metil-1
H-pirazol-3-il)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de etilo de ácido
(2-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-a
mino}-tiazol-4-il)-acético
naftalen-1-ilamida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
isoquinolin-8-ilamida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
ftalazin-5-ilamida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
quinolin-5-ilamida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
quinolin-8-ilamida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
isoquinolin-4-ilamida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(5-acetil-quinolin-8-il)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-bromo-6-metoxi-quinolin-8-il)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
quinolin-2-ilamida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
quinolin-6-ilamida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(2-metil-quinolin-6-il)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de etilo de ácido
(6-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-quinolin-8-iloxi)-acético
(1H-benzoimidazol-4-il)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
benzotiazol-2-ilamida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(tiofen-2-ilmetil)-amida
de
(tiofen-2-ilmetil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de fenilo de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de etilo de ácido
1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de
1,2-dimetil-propilo de ácido
1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de isobutilo de ácido
1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de ciclopropilmetilo de ácido
1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de bencilo de ácido
1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de
2-metoxi-bencilo de ácido
1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de
3-metoxi-bencilo de ácido
1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de 4-metoxicarbonilbencilo
de ácido
1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de fenetilo de ácido
1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de
1-fenil-etilo de ácido
1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
\newpage
[3-(2-hidroxi-etanosulfonil)-fenil]-amida
de ácido
1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
[1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolin-3-il]-(3-metoxi-fenil)-metanona
[1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolin-3-il]-(4-metoxi-fenil)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con un cuarto aspecto de la invención
se proporciona una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la fórmula (I) en asociación con un excipiente,
diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con un quinto aspecto de la invención
se proporciona un compuesto de la fórmula (I) para promover la
liberación de hormona paratiroide.
Ahora se ha establecido bien que el tratamiento
controlado de pacientes con hormona paratiroide (PTH) y análogos y
fragmentos de la misma puede tener un efecto anabólico pronunciado
en la formación ósea. Así los compuestos que promueven la
liberación de PTH, tal como los compuestos de la presente invención
se pueden utilizar para prevenir o tratar afecciones óseas que se
asocian con agotamiento de calcio incrementado o resorción o en los
que es deseable la estimulación de la formación ósea y la fijación
de calcio en el hueso.
Así la invención permite un método para prevenir
o tratar las afecciones óseas que se asocian con agotamiento de
calcio incrementado o resorción o en los que es deseable la
estimulación de la formación ósea y la fijación de calcio en el
hueso en los que se administra una cantidad efectiva de un compuesto
de la fórmula (I) como se definió anteriormente, o un éster
divisible y farmacéuticamente aceptable, o sal de adición ácida del
mismo a un paciente en necesidad de tal tratamiento.
En un sexto aspecto la invención proporciona un
proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en
forma libre o de sal, que comprende la etapa de:
(i) para casos donde Q es N, hacer reaccionar un
compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV) y
una sal de amonio en la presencia de un disolvente adecuado:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una sal de amonio preferida es acetato de
amonio. Preferiblemente el disolvente contiene agua. Los disolventes
adecuados son etanol/agua. También se prefiere la presencia de un
agente de oxidación, por ejemplo DDQ.
\newpage
El compuesto de la fórmula III se puede preparar
mediante cualquier ruta adecuada, por ejemplo, cuando Y es
propargiloxi y R_{2} es isopropilo, como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) cuando Q es CH, hacer reaccionar un
compuesto de la fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
en donde LG representa un grupo
saliente adecuado, por ejemplo una amida Weinreb
(N-metoxi-N-metilamida)
con un reactivo organometálico de la fórmula
VI:
VIX-Met
donde Met es Li, un reactivo de
Grignard (-MgBr) u otro organometálico adecuado bajo condiciones
anhidras adecuadas;
o
\newpage
(iii) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula Va
con un reactivo organometálico de
la fórmula
VI:
VIX-Met
bajo condiciones anhidras adecuadas
seguido por oxidación al compuesto carbonilo mediante un agente de
oxidación apropiado;
o
\vskip1.000000\baselineskip
(iv) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
VII
con un compuesto
X-H en donde el H forma parte de un grupo amino o
hidroxi, se lleva a cabo la reacción en la presencia de un reactivo
de acoplamiento;
o
\vskip1.000000\baselineskip
(v) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
VIII
en donde Hal es halógeno o un grupo
saliente con un compuesto X-H en donde el H forma
parte de un grupo amino o hidroxi, se lleva a cabo la reacción en la
presencia de un reactivo de
acoplamiento.
\newpage
Se puede preparar el compuesto de la fórmula V
mediante cualquier ruta adecuada, por ejemplo como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I en forma libre se
pueden convertir en formas de sal en maneras convencionales y
viceversa.
Se pueden recuperar los compuestos de la
invención a partir de la mezcla de reacción y purificar en forma
convencional. Se pueden obtener los isómeros, tales como
enantiómeros, en forma convencional, por ejemplo mediante
cristalización fraccional o síntesis asimétrica de los materiales de
partida sustituidos asimétricamente de manera correspondiente, por
ejemplo, materiales de partida activos ópticamente.
En un séptimo aspecto la invención incluye el
uso de un compuesto de la fórmula (I) en la fabricación de un
medicamento para prevenir o tratar afecciones óseas que se asocian
con agotamiento de calcio incrementado o resorción o en los que es
deseable la estimulación de la formación ósea y la fijación de
calcio en el hueso.
En un octavo aspecto la invención proporciona
una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto como se describió anteriormente y una
segunda sustancia de profármaco seleccionada de: calcio, una
calcitonina o un análogo o derivado de la misma, una hormona
esteroide, un agonista de estrógeno parcial o combinación de
gestágeno-estrógeno, un SERM (Modulador del Receptor
de Estrógeno Selectivo), vitamina D o un análogo de la misma o PTH,
un fragmento de PTH o un derivado de PTH para tratamiento
simultáneo, separado o secuencial.
Se puede preparar los agentes de la invención
mediante los procesos descritos adelante, que están destinados a ser
los ejemplos:
Las condiciones de HPLC analíticas son como
sigue:
- Instrumento y configuraciones:
- Sistema Agilent 110 con bomba cuaternaria G1311A (0.8 ml volumen muerto), autimuestreador G1313A (1 \mul volumen de inyección), compartimiento de columna G1316A (35ºC), detector diposición de diodo G1315A (detección mediante absorción UV a 210 nm - 250 nm longitud de onda), espectrómetro de masa G1946A con ionización APC.
- Columna:
- Waters Symmetry C8, 50 x 2.1 mm, tamaño de partícula medio 3.5 \mum, índice de flujo 1.0 ml/min.
- Gradiente lineal:
- 5% B en A a 95% B en A dentro de 2.0 min. A: agua que contiene 5% de acetonitrilo y 0.1% de TFA; B: acetonitrilo que contiene 0.1% de TFA.
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Una mezcla de 250 mg (0.85 mmol) de
(2-amino-5-propargiloxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona
y 20 mg (2.6 mmol) de acetato de amonio se disuelve en 2.5 ml de
etanol y 0.82 ml de agua. A esta mezcla, se agrega 243 mg (1.28
mmol) de
(4-terc-butil-fenil)-oxo-acetaldehído
y se continúa agitando durante 8 horas a ta. Después de la
extracción con agua/éter de dietilo se seca la capa orgánica sobre
sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida para
producir un aceite amarillo. Este se purifica mediante cromatografía
(hexano/acetato de etilo). Después de concentración y secado bajo
HV el producto se trata con una mezcla de éter de dietilo/éter de
petróleo para producir un sólido amarillo.
p.f. 166-168ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.21 (d, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.85 (d, 2H),
7.66-7.72 (m, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 4.82
(d, 2H), 3.05 (hept, 1H), 2.64 (t, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.35 (d,
6H).
MS: 463 (M+1)^{+}
Una mezcla de 1.26 g (11.3 mmol) de dióxido de
selenio en 11 ml de dioxano/agua (30:1) se calienta a 50ºC. En la
obtención de una solución clara se agrega 2.0 g (11.3 mmol) de
4-terc-butil-acetofenona
en porciones y la mezcla resultante se agita durante la noche a
reflujo. Las partes sólidas de la suspensión resultante se separan
y la solución se concentra in vacuo. El residuo se distribuye entre
acetato de etilo y agua, la capa orgánica se seca sobre sulfato de
magnesio y se concentra. La purificación mediante cromatografía
(hexano/acetato de etilo) produce
(4-terc-butil-fenil)-oxo-acetaldehído
como un aceite amarillo que se solidifica después de secar bajo
HV.
Se preparan los compuestos de los siguientes
ejemplos en una forma análoga utilizando los materiales de partida
apropiados:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz): 8.15 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.80 (d, 2H),
7.65-7.60 (m, 2H), 7.56 (t, 1 H), 7.44 (t, 2H). 7.38
(d, 2H), 4.76 (d, 2H), 2.99 (hept, 1H), 2.59 (t, 1H), 1.29 (d,
6H).
MS: 407 (M+1)^{+}
El material de partida monohidrato de
fenilglioxal está disponible comercialmente.
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\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz): 8.17 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H),
7.66-7.61 (m, 2H), 7.52 (td, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.09
(td, 1 H), 6.95 (d, 1H), 4.79 (d, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.01 (hept, 1
H), 2.63 (t, 1 H), 1.32 (d, 6H).
MS: 437 (M+1)^{+}
El material de partida hidrato de
2-metoxifenilglioxal está disponible
comercialmente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz): 8.23 (d, 1 H), 7.85 (d, 2H), 7.75-7.66 (m,
4H), 7.44 (d, 2H), 7.38 (t, 1 H), 7.17 (ddd, 1 H), 4.82 (d, 2H),
3.88 (s, 3H), 3.04 (hept, 1 H), 2.64 (t, 1 H), 1.34 (d, 6H).
MS: 437 (M+1)^{+}
El material de partida hidrato de
3-metoxifenilglioxal está disponible
comercialmente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz): 8.23 (dd, 1H), 8.18 (d, 2H),7.84 (d, 2H),
7.70-7.65 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 4.81
(d, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.03 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.34 (d,
6H).
MS: 437 (M+1)^{+}
El material de partida hidrato de
4-metoxifenilglioxal se prepara de acuerdo con la
bibliografía, por ejemplo mediante oxidación de SeO_{2} de
(4-metoxi-fenil)-etanona.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
124-126ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.15-8.28 (m, 3H), 7.83 (d, 2H),
7.65-7.70 (m, 2H), 7.43 (d, 2H),
7.12-7.20 (m, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.04 (hept, 1H),
2.63 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 425 (M+1)^{+}
El material de partida
(4-fluoro-fenil)-oxo-acetaldehído
se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante
oxidación de SeO_{2} de
1-(4-fluoro-fenil)-etanona,
de forma análoga al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
118-120ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.19 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.83 (d, 2H),
7.65-7.72 (m, 2H), 7.40-7.51 (m,
3H), 7.31 (td, 1H), 4.81 (d, 2H), 3.04 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H),
1.34 (d, 6H).
MS: 425 (M+1)^{+}
El material de partida
(3-fluoro-fenil)-oxo-acetaldehído
se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante
oxidación de SeO_{2} de
1-(3-fluoro-fenil)-etanona,
de forma análoga al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
128-130ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.16-8.22 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.83
(d, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.68 (d, 1H),
7.40-7.48 (m, 3H), 4.81 (d, 2H), 3.04 (hept, 1H),
2.63 (t, 1H), 1.34 (d, 6H).
MS: 441 (M+1)^{+}
El material de partida
(3-cloro-fenil)-oxo-acetaldehído
se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante
oxidación de SeO_{2} de
(3-cloro-fenil)-etanona,
de forma análoga al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
108-110ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.12-8.20 (m, 3H), 7.83 (d, 2H),
7.65-7.72 (m, 2H), 7.40-7.50 (m,
4H), 4.81 (d, 2H), 3.04 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.34 (d, 6H).
MS: 441 (M+1)^{+}
El material de partida
(4-cloro-fenil)-oxo-acetaldehído
se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante
oxidación de SeO_{2} de
(4-cloro-fenil)-etanona,
de forma análoga al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
105-107ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.15-8.27 (m, 3H), 7.84 (d, 2H),
7.65-7.72 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.17 (t, 2H), 4.81
(d, 2H), 2.63 (t, 1H), 1.41 (s, 9H).
MS: 439 (M+1)^{+}
El material de partida
(4-fluoro-fenil)-oxo-acetaldehído
se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante
oxidación de SeO_{2} de
(4-fluoro-fenil)-etanona,
de forma análoga al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
156-158ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.20 (d, 1 H), 7.97 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.84 (d,
2H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.59 (d, 2H),
7.33-7.52 (m 1H), 7.31 (td, 1 H), 4.81 (d, 2H), 2.63
(t, 1H), 1.41 (s, 9H).
MS: 439 (M+1)^{+}
El material de partida
(3-fluoro-fenil)-oxo-acetaldehído
se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante
oxidación de SeO_{2} de
(3-fluoro-fenil)-etanona,
de forma análoga al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
132-132ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.34 (br t, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.83 (d,
2H), 7.65-7.76 (m, 3H), 7.43 (d, 2H), 7.37 (t, 1H),
4.81 (d, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.63 (t, 1 H), 1.33 (d, 6H). MS:
485/487 (M+1)^{+}
El material de partida
(3-bromo-fenil)-oxo-acetaldehído
se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante
oxidación de SeO_{2} de
(3-bromo-fenil)-etanona,
de forma análoga al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
97-100ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.18 (d, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.82 (d, 2H),
7.61-7.72 (m, 4H), 7.43 (m, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.04
(hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.34 (d, 6H).
MS: 485/487 (M+1)^{+}
El material de partida
(4-bromo-fenil)-oxo-acetaldehído
se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante
oxidación de SeO_{2} de
(4-bromo-fenil)-etanona,
de forma análoga al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
130-132ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.18 (d, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.83 (d, 2H),
7.63-7.70 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 4.80
(d, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.60 (t, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.33 (d,
6H).
MS: 421 (M+1)^{+}
El material de partida
(4-metil-fenil)-oxo-acetaldehído
se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante
oxidación de SeO_{2} de
(4-metil-fenil)-etanona,
de forma análoga al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
132-134ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.18 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.83 (d, 2H),
7.63-7.70 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.80
(d, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.99 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.32 (d,
6H), 1.30 (d, 6H).
MS: 449 (M+1)^{+}
El material de partida
(4-isopropil-fenil)-oxo-acetaldehído
se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante
oxidación de SeO_{2} de
(4-isopropil-fenil)-etanona,
de forma análoga al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
108-111ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.16 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.83 (d, 2H),
7.63-7.70 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 4.80
(d, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.74 (q, 2H), 2.62 (t, 1H), 1.33 (d, 6H),
1.28 (t, 3H).
MS: 435 (M+1)^{+}
El material de partida
(4-etil-fenil)-oxo-acetaldehído
se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante
oxidación de SeO_{2} de
(4-etil-fenil)-etanona,
de forma análoga al Ejemplo 1.
\newpage
Ejemplo
16a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
140-142ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.18 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.83 (d, 2H),
7.62-7.70 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 4.80
(d, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.67 (t, 2H), 2.63 (t, 1H), 1.68 (m, 2H)
1.32 (d, 6H), 0.97 (t, 3H).
MS: 449 (M+1)^{+}
El material de partida
(4-n-propil-fenil)-oxo-acetaldehído
se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante
oxidación de SeO_{2} de
(4-n-propil-fenil)-etanona,
de forma análoga al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
130-132ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.31 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.82 (t, 4H),
7.64-7.75 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.05
(hept, 1H), 2.62 (amplio, 1H), 1.35 (d, 6H).
MS: 432 (M+1)^{+}
El material de partida
(4-ciano-fenil)-oxo-acetaldehído
se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante
oxidación de SeO_{2} de
(4-ciano-fenil)-etanona,
de forma análoga al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
161-164ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.19 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.84 (d, 2H),
7.64-7.72 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 4.81
(d, 2H), 3.04 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.34 (d,
6H).
MS: 453 (M+1)^{+}
El material de partida
(4-metiltiofenil)-oxo-acetaldehído
se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante
oxidación de SeO_{2} de
(4-metiltiofenil)-etanona, de forma
análoga al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
181-184ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.40 (d, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.84 (d, 2H),
7.70-7.75 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 4.83 (d, 2H), 3.13
(s, 3H), 3.06 (hept, 1H), 2.65 (amplio, 1H), 1.36 (d, 6H).
MS: 485 (M+1)^{+}
El material de partida
(4-metanosulfonil-fenil)-oxo-acetaldehído
se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante
oxidación de SeO_{2} de
(4-metanosulfonil-fenil)-etanona,
de forma análoga al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
148-151ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.18 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.85 (d, 2H),
7.60-7.70 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 4.80
(d, 2H), 3.09 (s, 6H), 3.03 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.34 (d,
6H).
MS: 450 (M+1)^{+}
El material de partida
(4-dimetilamino-fenil)-oxo-acetaldehído
se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante
oxidación de SeO_{2} de
(4-dimetilamino-fenil)-etanona,
de forma análoga al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
117-119ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.15-8.22 (m, 3H), 7.85 (d, 2H),
7.65-7.73 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 4.82
(br s, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.06 (hept, 1H), 2.65 (amplio, 1H), 1.48
(t, 3H), 1.36 (d, 6H).
MS: 451 (M+1)^{+}
El material de partida
(4-etoxi-fenil)-oxo-acetaldehído
se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante
oxidación de SeO_{2} de
(4-etoxi-fenil)-etanona,
de forma análoga al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
108-110ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.12-8.25 (m, 5H), 7.82 (d, 2H),
7.65-7.72 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.96
(s, 3H), 3.03 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 465 (M+1)^{+}
El material de partida glioxal apropiado se
prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante
oxidación de SeO_{2} de éster de metilo de ácido
4-(2-oxo-acetil)-benzoico,
de forma análoga al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
150-152ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.17 (d, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.85 (d, 2H),
7.61-7.70 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 4.79
(d, 2H), 3.08 (s, 6H), 2.62 (t, 1H), 1.40 (s, 9H).
MS: 464 (M+1)^{+}
El material de partida glioxal apropiado se
prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante
oxidación de SeO_{2} de la correspondiente cetona, de forma
análoga al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
169-172ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.16 (d,1H), 8.07 (d, 2H), 7.80 (d, 2H),
7.60-7.66 (m, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 4.78
(d, 2H), 3.08 (s, 6H), 2.62 (t, 1H), 1.96-206 (m,
1H), 1.04-1.11 (m, 2H), 0.78-0.85
(m, 2H).
MS: 448 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
132-134ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.13-8.26 (m, 5H), 7.83 (d, 2H),
7.65-7.72 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 4.42
(q, 2H), 3.04 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.43 (t, 3H), 1.33 (d,
6H).
MS: 479 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
150-152ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.13-8.21 (m, 3H), 7.84 (d, 2H),
7.62-7.71 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 4.80
(d, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.62 (amplio, 1H), 1.40 (s; 9H).
MS: 451 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
147-149ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.13-8.20 (m, 3H), 7.80 (d, 2H),
7.62-7.68 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 4.78
(d, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.62 (amplio, 1H), 1.95-2.06
(m, 1H), 1.03-1.13 (m, 2H),
0.77-0.86 (m, 2H).
MS: 435 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
148ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.17 (d, 1H), 7.80-7.86 (m, 3H),
7.63-7.75 (m, 3H), 7.12 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 4.80
(d, 2H), 4.18 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.03 (hept, 1 H), 2.62 (t, 1H),
1.50 (t, 3H), 1.33 (d, 6H).
MS: 481 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 2.0 g (11.1 mmol)
3-etoxi-4-metoxi-benzaldehído
en 15 ml tetrahidrofurano se trata lentamente con 4.4 ml de una
solución de bromuro de metil magnesio 3 M etérea tal que la
temperatura se mantiene entre -65 y -70ºC. Después de ca. 15 minutos
se remueve el baño enfriado y la mezcla se le permite llegar a
temperatura ambiente. La mezcla resultante se vierte en solución de
cloruro de amonio saturada y el alcohol se extrae con éter de
dietilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan varias veces con
solución salina, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran in vacuo.
El producto crudo se utiliza directamente para la siguiente
oxidación.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 6.94 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.84 (q,
1H), 4.12 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.77 (br, OH), 1.48 (d, 3H), 1.47
(t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto crudo (1.0 g; 5.10 mmol) obtenido en
la etapa A se disuelve en 30 ml de diclorometano y se trata a
temperatura ambiente con 2.38 g (5.61 mmol) de peryodinano de
Dess-Martin. Se completa la oxidación después de 4
horas. La suspensión blanca se concentra i.V. y el producto se
purifica mediante cromatografía (hexano/acetato de etilo).
p.f. 71-72ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 7.56 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.16 (q,
2H), 3.94 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.49 (t, 3H).
La
1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-etanona
así obtenida se oxida al glioxal correspondiente como se describe en
el ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
130-132ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.17 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.82 (d, 2H),
7.62-7.70 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 4.79
(d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.32 (d,
6H).
MS: 479 (M+1)^{+}
Síntesis de
1-(4-terc.butoxi-fenil)-etanona
como se describe por el ejemplo 29.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
185-187ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.16 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.82 (d, 2H),
7.63-7.70 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 5.82
(amplio, OH), 4.79 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.32 (d,
6H).
MS: 423 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
91-93ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.12-8.20 (m, 3H), 7.83 (d, 2H),
7.63-7.70 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.81
(d, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H),
1.75-1.86 (m, 2H), 1.44-1.55 (m,
2H), 1.33 (d, 6H), 0.99 (t, 3H).
MS: 479 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
150-151ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.23-8.29 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.84
(d, 2H), 7.75-7.78 (m, 1H),
7.64-7.70 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.63 (dd, 1H), 4.80
(d, 2H), 3.05 (hept., 1H), 2.62 (t, 1H), 1.35 (d, 6H).
MS: 397 (M+1)^{+}
Preparación de
furan-2-il-oxo-acetaldehído
como se describe en la EP 201 221.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
170ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.93-8.95 (m, 1H),
8.24-8.27 (m, 1H), 7.84 (d, 2H),
7.63-7.70 (m, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.16
(dd, 1H), 4.81 (d, 2H), 2.62 (t, 1H), 1.43 (s, 9H).
MS: 411 (M+1)^{+}
Preparación de
1-furan-3-il-etanona
como se describe en la EP 230 053, seguido por oxidación de
SeO_{2} como se describió anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
133ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.93-8.95 (m, 1H),
8.24-8.27 (m, 1H), 7.84 (d, 2H),
7.64-7.70 (m, 2H), 7.43-7.49 (m,
3H), 7.15-7.17 (m, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.06 (hept.,
1H), 2.62 (t, I H), 1.36 (d, 6H).
MS: 397 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
113-117ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.25-8.30 (m, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.76
(dd, 2H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.20 (dd,
1H), 4.80 (d, 2H), 3.06 (hept., 1H), 2.63 (t, 1H), 1.35 (d, 6H).
MS: 413 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
130-132ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.24 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.63-7.70
(m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.79 (d, 2H),
3.04 (hept., 1H), 2.71 (s, 3H), 2.61 (t, 1H), 1.34 (d, 6H).
MS: 427 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
167-169ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.68 (s, 1H), 8.28-8.33 (m, 1H),
7.89-7.96 (m, 4H), 7.68-7.74 (m,
2H), 7.37-7.50 (m, 4H), 4.81 (d, 2H), 3.07 (hept.,
1H), 2.64 (t, 1H), 1.37 (d, 6H).
MS: 463 (M+1)^{+}
Preparación de
benzo[b]tiofen-2-il-oxo-acetaldehído
como se describe en la EP 201 221.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.80-8.84 (dd, 1H),
8.20-8.25 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.83 (d, 2H),
7.61-7.70 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.34 (dd, 1H), 4.80
(d, 2H), 3.04 (hept., 1H), 2.62 (t, 1H), 1.34 (d, 6H).
MS: 413 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.
126-128ºC
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.15-8.20 (m, 1H), 7.83 (d, 2H),
7.61-7.67 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 6.94
(t, 1H), 6.18 (dd, 1H), 4.78 (d, 2H), 3.03 (hept., 1H), 4.12 (s,
3H), 2.61 (t, 1 H), 1.33 (d, 6H).
MS: 410 (M+1)^{+}
Preparación de
(1-metil-1H-pirrol-2-il)-oxo-acetaldehído
como se describe en la EP 201 221.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 2 g (6.8 mmol) de
(2-amino-5-propargiloxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona
y 1.6 g de acetato de amonio se agregan 7 ml de agua y 1.4 g (6.8
mmol) de glioxilato de etilo (50% en tolueno). Después de agitar
vigorosamente en la presencia de aire durante 3 días la mezcla de
reacción se extrae con agua y CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas
se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan. La purificación mediante
cromatografía flash (hexano/acetato de etilo) proporciona éster de
etilo de ácido
4-(4-isopropilfenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carboxílico.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.30 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.67 (dd, 1 H), 7.65 (s, 1
H), 7.43 (d, 2H), 4.79 (d, 2H), 4.60 (q, 2H), 3.04 (hept, 1H), 2.61
(t, 1H), 1.50 (t, 3H), 1.34 (d, 6H)
MS: 375 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 35 mg (0.085 mmol) de
[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-piridina-3-ilmetanol
en 2 ml de acetona se agrega en forma de gota 49 \mul (0.128
mmol) de reactivo de Jones 2.6 M. Tiene lugar una reacción
exotérmica y la mezcla se torna oscura. Se completa la reacción de
oxidación después de agitar durante dos hrs a ta. Las sales de
cromo se filtran y se lavan varias veces con acetona. Después de
concentración i.V. el residuo se distribuye entre acetato de etilo
y agua. El secado de la fase orgánica sobre sulfato de magnesio
anhidro y evaporación del disolvente proporciona un aceite amarillo,
que se purifica mediante cromatografía (diclorometano/metanol). Se
obtiene el producto como un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 9.46 (d, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.52-8.56
(m, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.68-7.71 (m,
2H), 7.42-7.49 (m, 3H), 4.81 (d, 2H), 3.03 (hept.,
1H), 2.63 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 408 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1.0 g (2.67 mmol) de éster de
etilo de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carboxílico
en 20 ml de THF se enfría con un baño de agua/hielo y se trata con
1.6 ml de solución de hidruro de aluminio 1M. Después de completar
la adición la mezcla de reacción se apaga al verter esta en una
solución de cloruro de amonio/acetato de etilo saturada. La
extracción y concentración i.V. produce el producto en la forma de
un aceite amarillo. El material crudo se utiliza directamente en la
siguiente etapa de oxidación.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 3.9 g (11.7 mmol) del alcohol
preparado en la etapa A en 40 ml de diclorometano se oxida a ta con
1.1 eq de reactivo de Dess-Martin. La mezcla se
filtra después de agitar durante 3 hrs. Distribución entre acetato
de etilo, agua y solución de tiosulfato de sodio proporciona después
de concentración de las fases orgánicas el aldehído crudo. Este se
purifica mediante recristalización a partir de una mezcla de acetato
de etilo/hexanos para dar un sólido
amarillo-marrón.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}):10.29 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.82 (d, 2H),
7.67-7.72 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.04
(hept., 1H), 2.62 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0.5 ml de cloruro de isopropil
magnesio 2 M en THF se agrega en forma de gota
3-bromo-piridina (80 mg en 0.5 ml
de THF) a 0ºC. Después de la adición la agitación se continúa
durante otros 30 minutos a ta, luego se enfría la mezcla de
reacción a -70ºC y el aldehído obtenido en la etapa B se agrega (120
mg en 2 ml de THF). Se remueve el baño enfriado y la mezcla se
calienta a ta. La extracción con diclorometano/agua proporciona un
aceite amarillo que se purifica mediante cromatografía
(diclorometano/metanol).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 8.93 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.93 (dd,
1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.60-7.64
(m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 6.08 (d,
1H), 5.34 (d. 1H), 4.74-4.75 (m, 2H), 3.03 (hept.,
1H), 2.58 (t, 1H), 1.34 (d, 6H).
Se preparan los compuestos de los siguientes
ejemplos en una forma análoga utilizando los materiales de partida
apropiados:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 8.62 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.05 (d, 1H),
7.90-7.94 (m, 1H), 7.86 (dd, 1H),
7.76-7.80 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H),
7.48-7.60 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 4.79 (d, 2H), 3.00
(hept., 1H), 2.62 (t, 1H), 1.30 (d, 6H).
MS: 457 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 8.68 (br s, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H),
7.84-7.97 (m, 5H), 7.73 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H),
7.59-7.63 (m, 1H), 7.51-7.56 (m,
1H), 7.43 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.02 (hept., 1H), 2.63 (t, 1H),
1.32 (d, 6H).
MS: 457 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 8.30-8.33 (m, 2H),
8.02-8.06 (m, 1H), 7.89-7.93 (m,
2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.53-7.62
(m, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.05
(hept., 1H), 2.63 (t, 1H), 1.35 (d, 6H).
MS: 457 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 28.3 mg (0.18 mmol)
5-trimetilsilanil-tiazol
(preparación cf. J. Org. Chem. 1988, 53, 1748), 119 mg (0.36 mmol)
4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carbaldehído
y 27.3 mg (0.18 mmol) fluoruro de cesio en 2 ml de THF se agita
durante 3 días a 60ºC. Después de evaporación el residuo oscuro se
cromatografía (hexano/acetato de etilo). El aceite amarillo obtenido
(alcohol) se transforma lentamente en la cetona deseada en reposo,
que se obtiene puro después de otra purificación cromatográfica.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 9.26 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.94 (d, 2H),
7.74-7.81 (m, 2H), 7.53 (d, 2H), 4.84 (d, 2H), 3.10
(hept., 1H), 2.68 (t, 1H), 1.39 (d, 6H).
MS: 414 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
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Una solución de 1.7 g (4.5 mmol) éster de etilo
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carboxílico
en 50 ml de etanol se trata a TA con 15 ml de NaOH 1 M acuoso.
Después de 1.5 h la mezcla de reacción se acidifica con ácido
clorhídrico 1 M y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Las capas
orgánicas se secan sobre MgSO_{4} y se evapora. El ácido libre se
obtiene después de la cromatografía (hexano/acetato de etilo).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8.28 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.71 (s,
1H), 7.47 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.06 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.36
(d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 22 mg (64 \mumol) del ácido
preparado más arriba, 6.3 \mul (64 \mumol) de piperidina, 43 mg
(96 \mumol) BOP, y 16 \mul (96 Pmmol) base Hünig en 0.5 ml de
THF se agita durante la noche. La mezcla de reacción se acidifica
con ácido clorhídrico 1 M y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Después
de secar sobre MgSO_{4} y evaporación del disolvente el producto
crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa preparativo.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.74 (dd,
1 H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 4.94 (d, 2H), 3.74 (t, 1H), 3.63
(m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.02 (hept, 1 H), 1.60 (m, 4H), 1.47 (m, 2H),
1.28 (d, 6H).
MS: 414 (M+1)^{+}
Se preparan los compuestos de los siguientes
ejemplos en una forma análoga utilizando los materiales de partida
apropiados:
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\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.28 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.84 (d,
2H), 7.78 (d, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.49 (d, 2H),
7.32 (t, 1 H), 7.14 (d, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.07 (hept, 1 H), 2.62
(t, 1 H), 1.37 (d, 6H).
MS: 456 (M+1)^{+} (patrón de isótopo
durante 1 Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
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^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO d6):
10.66 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.70 (d, 1
H), 7.57 (m, 1 H), 7.54 (d, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.73
(dd, 1H), 5.00 (d, 2H), 3.79 (t, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.06 (hept,
1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 452 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 10.24 (s, 1H), 8.31 (d, 1 H), 7.90 (t, 1 H), 7.85 (d,
2H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.56 (dd, 1 H), 7.50 (d,
2H), 7.30 (t, 1H), 7.06 (dd, 1H), 4.81 (d, 2H), 3.09 (hept, 1H),
2.64 (t, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.39 (d, 6H).
MS: 470 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 10.47 (s, 1H), 8.48 (d, amplio, 1H), 8.32 (d, 1 H),
8.16 (t, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.75-7.61 (m, 4H), 7.51
(d, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.10 (hept, 1H), 2.65 (t, 1H),
1.40 (d, 6H).
MS: 502 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.34 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.16 (dt, 1H), 8.05 (m,
1H), 7.86 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.69 (d, 1 H), 7.51 (d, 2H),
7.48-7.45 (m, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.09 (hept, 1 H),
2.64 (t, 1 H), 1.39 (d, 6H).
MS: 522 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO d6):
8.49 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.08 (dt, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.85 (dd,
1H), 7.72 (d, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.56 (d, 2H),
5.01 (d, 2H), 3.80 (t, 1H), 3.06 hept, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 503 (M+1)^{+}
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\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 10.47 (s, 1H), 8.42 (d, amplio, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.21
(t, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.75-7.62 (m, 4H), 7.52 (d,
2H), 4.82 (d, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.10 (hept, 1H), 2.65
(t, 1H), 1.40 (d, 6H).
MS: 532 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.60 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.82 (d, 2H),
7.76-7.73 m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.50
(d, 2H), 7.23 (d, H), 4.81 (d, 2H), 3.11 (q, 2H), 3.07 (hept, 1H),
2.63 (t, 1H), 1.37 (d, 6H), 1.28 (t, 3H).
MS: 532 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.49 (s, 1 H), 8.54 (t, 1 H), 8.45 (d, 1H), 8.33 (d, 1
H), 8.02 (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.70 (d, 1 H), 7.73 (dd, 1H), 7.59
(t, 1H), 7.51 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.09 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H),
1.38 (d, 6H).
MS: 467 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.40 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.14 (m,
1H), 7.84 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H),
7.53-7.49 (m, 3H), 7.45 (dt, 1H), 4.81 (d, 2H), 3.08
(hept, 1 H), 2.63 (t, 1 H), 1.38 (d, 6H).
MS: 447 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
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^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 10.37 (s, 1 H), 8.41 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.21 (t, 1
H), 7.86 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H),
7.51 (t, 1H), 7.51 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.10 (hept,
1H), 2.64 (t, 1H), 1.40 (d, 6H).
MS: 480 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
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^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.36 (s, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.22 (t, 1
H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.72 (dd, 1 H),
7.68 (d, 1 H), 7.50 (t, 1H), 7.49 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 4.41 (q,
2H), 3.08 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.42 (t, 3H), 1.37 (d, 6H).
MS: 494 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
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^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.35 (s, 1H), 8.34 (ddd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.22 (t,
1H), 7.85 (dt, 1 H), 7.83 (d, 2H), 7.71 (dd, 1 H), 7.68 (d, 1H),
7.50 (t, 1H), 7.49 (d, 2H), 5.28 (hept, 1 H), 4.80 (d, 2H), 3.08
(hept, 1 H), 2.63 (t, 1H), 1.39 (d, 6H), 1.37 (d, 6H).
MS: 508 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
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^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO d6):
10.94 (s, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.24 (d, 1 H), 8.13 (d, amplio, 1H),
7.97 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.55 (d,
2H), 7.52 (t, 1H), 5.01 (d, 2H), 3.80 (t, 1H), 3.06 (hept, 1 H),
1.57 (s, 9H), 1.31 (d, 6H).
MS: 522 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.41 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.15 (d,
1H), 7.84 (d, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50
(t, 1H), 7.49 (d, 2H), 6.32 (amplio, 1H), 5.69 (amplio, 1 H), 4.80
(d, 2H), 3.08 (hept, 1 H), 2.63 (t, 1 H), 1.38 (d, 6H).
MS: 465 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.38 (s, 1 H), 8.30-8.26 (m, 3H), 7.84
(d, 2H), 7.76 (dt, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.52 (t, 1 H),
7.50 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.62 (t,
1H), 1.38 (d, 6H).
MS: 464 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.34 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.85 (d,
2H), 7.71-7.68 (m, 3H), 7.49 (d, 2H), 7.37 (m, 1 H),
4.80 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.08 (hept, 1 H), 2.62 (t,
1H), 1.38 (d, 6H).
MS: 510 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
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^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.37 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (d,
1H), 7.83 (d, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48
(d, 2H), 7.44 (t, 1H), 6.62 (amplio, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.07 (hept,
1H), 3.05 (d, 3H), 2.63 (t, 1H), 1.37 (d, 6H).
MS: 479 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
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^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}):1 0.37 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.04 (d,
amplio, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (d,
amplio, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.80 (d, 2H),
3.07 (hept, 1 H), 2.62 (t, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.37 (d, 6H).
MS: 521 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
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^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.48 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (s,
1H), 7.86 (d, 2H), 7.74 (dd, 1 H), 7.71 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51
(d, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.09 (hept, 1H),
2.64 (t, 1H), 1.38 (d, 6H).
MS: 561 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
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^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO
d6):11.33 (s, 1H), 8.92 (s, 1 H), 8.68 (s, 1H), 8.27 (d, 1H),
7.99-7.97 (m, 3H), 7.87 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.57
(d, 2H), 5.02 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.81 (t, 1H), 3.08 (hept, 1H),
1.33 (d, 6H).
MS: 548 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
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^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.45 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.08 (m,
1H), 7.83 (d, 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.69 (d, 1 H), 7.50 (d, 2H), 5.30
(hept, 1H), 4.81 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.42 (d,
6H), 1.38 (d, 6H).
MS: 576 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
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^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.33 (s, 1H), 8.38-8.34 (m, 1H), 8.31
(d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.71 (dd, 1 H), 7.68 (d, 1H),
7.49 (d, 2H), 7.21 (t, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.08 (hept,
1 H), 2.62 (t, 1H), 1.37 (d, 6H).
MS: 498 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.30 (s, 1H), 8.30-8.26 (m, 2H), 8.11
(dd, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (d, 2H),
7.18 (t, 1H), 5.29 (hept, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.07 (hept, 1 H), 2.63
(t, 1H), 1.40 (d, 6H), 1.37 (d, 6H).
MS: 526 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
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^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO d6):
11.06 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.25 (d; 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.97 (d,
2H), 7.86 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 5.02
(d, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (t, 1H)), 3.07 (hept, 1H), 1.32 (d,
6H).
MS: 514 (M+1)^{+} (patrón de isótopo
durante 1 Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
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^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 11.39 (s, 1H), 9.05 (d, 1 H), 8.32 (d, 1H), 7.91 (d,
2H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 4.82
(d, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.06 (hept, 1H), 2.64 (t, 1H), 1.36 (d,
6H).
MS: 548 (M+1)^{+} (patrón de isótopo
durante 2 Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 11.36 (s, 1 H), 9.03 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.91 (d,
2H), 7.76 (d, 1 H), 7.71 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 5.29
(hept, 1H), 4.82 (d, 2H), 3.06 (hept, 1H), 2.64 (t, 1H), 1.41 (d,
6H), 1.36 (d, 6H).
MS: 548 (M+1)^{+} (patrón de isótopo
durante 2 Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.44 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.12 (dt, 1H),
7.83-7.81 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.49
(d, 2H), 7.15 (ddd, 1H), 4.81 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.63 (t, 1
H), 1.37 (d, 6H).
MS: 465 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.61 (s, 1H), 8.33 (d, 1 H), 8.28 (d, 1H), 8.25 (dd,
1H), 7.81 (d, 1 H), 7.81 (d, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.49
(d, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.08 (hept, 1 H), 2.63 (t, 1 H), 1.37 (d,
6H).
MS: 472 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.57 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.16 (d,
1H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.50
(d, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.37 (d,
6H).
MS: 515 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.38 (s, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.01 (s,
1 H), 7.85 (d, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.50
(d, 2H), 7.42 (d, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H),
1.38 (d, 6H).
MS: 490 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.32 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, 1
H), 7.97 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.71 (dd, 1 H), 7.67 (d, 1H), 7.49
(d, 2H), 7.44 (s, 1 H), 4.80 (d, 2H), 3.07 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H),
2.25 (t, 1H), 1.37 (d, 6H).
MS: 547 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.33 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.01 (t, 1 H), 7.84 (d,
2H),7.70 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.94
(s, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.08 (hept, 1H), 2.62 (t, 1 H),
1.37 (d, 6H).
MS: 520 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.48 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.24 (d, 1H), 7.81 (d,
2H), 7.74 (dd, 1H), 7.69-7.68 (m, 2H), 7.50 (d, 2H),
4.81 (d, 2H), 3.08 (hept, 1 H), 2.63 (t, 1H), 1.37 (d, 6H).
MS: 558 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.42 (s, 1 H), 8.27 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82 (d,
2H), 7.72 (dd, 1H), 7.68 (d, 1 H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.13
(d, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.08 (hept, 1 H), 2.63 (t, 1 H), 1.37 (d,
6H).
MS: 508 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.34 (s, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 8.20 (dt, 1 H), 8.01
(dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.51 (d, 2H),
7.26 (t, 1H), 4.81 (d, 2H), 3.09 (hept, 1 H), 2.64 (t, 1H), 1.39 (d,
6H).
MS: 508 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO d6):
10.65 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.85 (dd, 1
H), 7.74 (d, 1 H), 7.64 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 5.01
(d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (t, 1H), 3.06 (hept, 1H), 2.47 (s, 3H),
1.31 (d, 6H).
MS: 494 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.37 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.88 (d,
2H), 7.81 (dd, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.49 (d, 2H),
7.32 (d, 1H), 4.82 d, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.08 (hept, 1H), 2.64 (t,
1H), 2.50 (s, 1 H), 1.38 (d, 6H).
MS: 494 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.87 (s, 1H), 9.34 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.92 (d,
2H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.47 (d, 2H), 6.96
(d, 1H), 4.80 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.07 (hept, 1 H),
2.63 (t, 1H), 1.37 (d, 6H).
MS: 510 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.43 (s, 1H), 8.71 (d, 2H), 8.48 (t, 1H), 8.29 (d,
1H), 7.84 (d, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 4.80
(d, 2H), 3.97 (s, 6H), 3.08 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.38 (d,
6H).
MS: 538 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.47 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.92 (d,
1H), 7.88 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49
(d, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.07 (hept, 1 H);
2.62 (t, 1 H), 1.37 (d, 6H).
MS: 538 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.29 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.81 (d,
2H), 7.70 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.15 (t, 1 H), 4.80
(d, 2H), 3.07 (hept, 1 H), 2.62 (t, 1H), 1.37 (d, 6H).
MS: 490 (M+1)^{+} (patrón de isótopo
durante 2 Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 10.29 s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.85 (d, 2H),
7.77 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.46 (d,
1H), 4.81 (d, 2H), 3.10 (hept, 1H), 2.64 (t, 1 H), 1.40 (d, 6H).
MS: 490 (M+1)^{+} (patrón de isótopo
durante 2 Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.25 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.84 (d,
2H), 7.77-7.68 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 7.18 (t, 1H),
4.81 (d, 2H), 3.09 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.38 (d, 6H).
MS: 474 (M+1)^{+} (patrón de isótopo
durante 1 Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.37 (s, 1 H), 8.32 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.07 (d,
1H), 7.84 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.68 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.50
(d, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.08 (hept, 1 H), 2.63 (t, 1 H), 1.38 (d,
6H).
MS: 524 (M+1)^{+} (patrón de isótopo
durante 1 Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.48 (s, 1 H), 8.91 (d, 1H), 8.75 (dd, 1 H), 8.31 (d,
1H), 8.22 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49
(d, 2H), 4.80 (d, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.07 (hept, 1 H), 2.62 (t, 1
H), 1.37 (d, 6H).
MS: 481 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 11.21 (s, 1 H), 9.32 (d, 1 H), 8.93
(t, 1H), 8.87 (d, 1 H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.86 (dd, 1H),
7.72 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 5.02 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (t,
1H), 3.07 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 481 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.60 (s, 1H), 9.34 (d, 1H), 9.22 (t, 1H), 9.03 (d,
1H), 8.29 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.48
(d, 2H), 5.33 (hept, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.07 (hept, 1 H), 2.63 (t, 1
H), 1.42 (d, 6H), 1.37 (d, 6H).
MS: 509 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el intermedio
(2,5-dihidro-pirrol-1-il)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolin-2-il]-metanona
a partir de ácido
4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carboxílico
y 3-pirrolina disponible comercialmente utilizando
el método descrito en el ejemplo 46. Una solución de 200 mg (0.50
mmol) de este intermedio y 150 mg (0.65 mmol) de DDQ
(2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona)
en 1 ml de acetato de etilo se agita durante 18 h a ta. Se agrega
agua y la mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo. El
disolvente se evapora y el producto se purifica mediante
cromatografía flash utilizando un gradiente de acetato de
etilo/hexano.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 8.22 (m, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.72-7.69
(m, 2H), 7.64 (dd, 2H), 7.46 (d, 2H), 6.37 (dd, 1H), 4.83 (d, 2H),
3.06 (hept, 1H), 2.65 (t, 1H), 1.36 (d, 6H).
MS: 396 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.64 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.80 (d, 2H),
7.65-7.64 (m, 1H), 7.44 (d, 2H), 6.69 (amplio, 1H),
4.78 (d, 2H), 3.05 hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.35 (d,
6H).
MS: 426 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 8.28 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.72-7.70
(m, 2H), 7.46 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.80 (d, 2H), 4.22 (q, 2H),
3.78 (s, 2H), 3.06 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.36 (d, 6H), 1.29 (t,
3H).
MS: 515 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 11.04 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.10 (d,
1H), 7.94-7.90 (m, 3H), 7.73-7.71
(m, 3H), 7.61-7.50 (m, 5H), 4.82 (d, 2H), 3.09
(hept, 1H), 2.64 (t, 1 H), 1.39 (d, 6H).
MS: 472 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 11.28 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.61 (d,
1H), 8.37 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.81 (t, 1H),
7.75-7.72 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 4.82
(d, 2H), 3.09 (hept, 1 H), 2.65 (t, 1 H), 1.39 (d, 6H).
MS: 473 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 11.38 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.93 (d,
1H), 8.33 (d, 1H), 8.29 (t, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.85 (d, 2H),
7.72-7.68 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.00
(hept, 1 H), 2.65 (s, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 474 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.90 (s, 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.44 (d, 2H), 8.34 (d,
1H), 8.02 (d, 1 H), 7.90 (d, 2H), 7.81 (t, 1 H),
7.73-7.70 (m, 2H), 7.51-7.48 (m,
3H), 4.81 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.64 (t, 1H), 1.38 (d, 6H).
MS: 473 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 12.62 (s, 1H), 9.11 (dd, 1H), 8.95 (dd, 1H), 8.38 (d, 1
H), 8.21 (dd, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.69 (dd, 1 H), 7.65
(t, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 4.81 (d,
2H), 3.08 (hept, 1 H), 2.64 (t, 1H), 1.38 (d, 6H).
MS: 473 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.52 (s, 1 H), 9.12 (d, 1 H), 9.03 (d, 1H), 8.32 (d,
1H), 8.09 (d, 1 H), 7.90 (dd, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.68
(d, 1 H), 7.66 (ddd, 1H), 7.57 (ddd, 1 H), 7.50 (d, 2H), 4.80 (d,
2H), 3.08 (hept, 1H), 2.63 (t, 1 H), 1.38 (d, 6H).
MS: 473 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 12.92 (s, 1H), 9.55 (dd, 1H), 9.13 (d, 1H); 8.98 (dd,
1H), 8.40 (d, 1 H), 8.29 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.79 (d, 1 H), 7.72
(dd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.53 (d, 2H), 4.83 (d, 2H), 3.10 (hept,
1H), 2.78 (s, 3H), 2.66 (t, 1H), 1.40 (d, 6H).
MS: 515 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 12.43 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.39 (d, 1
H), 8.22 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.52
(d, 2H), 6.79 (d, 1H), 4.83 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.11 (hept, 1H),
2.65 (t, 1 H), 1.40 (d, 6H).
MS: 581/583 (M+1)^{+} (patrón de
isótopo durante 1 Br)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 11.01 (amplio, 1H), 8.82 (d, 1 H), 8.34 (d, 1H), 8.30
(d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.84 (d, 1H),
7.74-7.70 (m, 3H), 7.51-7.48 (m,
3H), 4.82 (d, 2H), 3.09 (hept, 1 H), 2.64 (t, 1H), 1.39 (d, 6H).
MS: 473 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.51 (s, 1H), 8.85 (dd, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.31 (dd, 1
H), 8.23 (dd, 1H), 8.13 (d, 1 H), 7.88 (dd, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.70
(dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.42 (dd, 1H), 4.79 (d, 2H),
3.08 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.38 (d, 6H).
MS: 473 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.48 (s, 1 H), 8.67 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d,
1H), 8.05 (d, 1 H), 7.86 (d, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.67
(d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 4.79 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H),
2.75 (s, 3H), 2.62 (t, 1H), 1.38 (d, 6H).
MS: 487 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10.41 (s, 1 H), 8.88 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.15 (dd,
1H), 7.97 (d, 1 H), 7.86 (d, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.50
(d, 2H), 7.43 (dd, 1 H), 5.04 (s, 2H), 4.80 (d, 2H), 4.30 (q, 2H),
3.08 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.38 (d, 6H), 1.29 (t, 1 H).
MS: 575 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 12.68 (s, 1H), 11.19 (s, 1H),
8.32-8.27 (m, 3H), 7.95 (d, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.72
(d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 5.02 (d, 2H),
3.81 (t, 1 H), 3.08 (hept, 1 H), 1.34 (d, 6H).
MS: 575 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 11.56 (amplio, 1H), 8.30 (d, 1H),
7.90-7.84 (m, 4H), 7.73 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H),
7.50-7.46 (m, 3H), 7.35 (td, 1H), 4.81 (d, 2H), 3.07
(hept, 1H), 2.63 (t, 1 H), 1.37 (d, 6H).
MS: 479 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 8.59 (amplio, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.78 (d, 2H),
7.68-7.63 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.87
(d, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.78 (d, 2H), 4.68 (m, 2H),
3.04 (hept, 1H), 2.61 (t, 1H), 1.34 (d, 6H).
MS: 480 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 8.65 (t, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.77 (d, 2H), 7.66 (dd,
1H), 7.63 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1 H), 6.96
(dd, 1H), 4.93 (d, 2H), 4.77 (d, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.60 (t, 1H),
1.34 (d, 6H).
MS: 442 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1.00 g (2.9 mmol)) de ácido de
4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carboxílico
en THF se agregan lentamente 740 \mul (8.7 mmol) de cloruro
oxalílico. Después de 3 h a ta el disolvente se evapora y con el
fin de remover cloruro oxalílico residual, se agrega tolueno y se
evapora. Una porción del cloruro de ácido preparado de esta manera
[200 mg (0.55 mmol)] se disuelve en 0.5 ml de diclorometano antes
se agregan 94 \mul (0.55 mmol) de
N-etildiisopropilamina y 68 mg (0.55 mmol) de
3-metoxifenol. Después de agitar durante la noche,
se agrega ácido clorhídrico 0.1 M y la mezcla de reacción se extrae
con diclorometano. El producto crudo se purifica mediante
cromatografía flash utilizando un gradiente de acetato de
etilo/hexano.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 8.33 (d, 1 H), 7.89 (d, 2H), 7.74-7.69
(m, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.35 (t, 1 H), 6.95 (ddd, 1H), 6.92 (t, 1H),
6.86 (ddd, 1H), 4.82 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.06 (hept, 1 H), 2.65
(t, 1 H), 1.36 (d, 6H).
MS: 453 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 50 g (270 mmol) de ácido
4-hidroxi-ftálico y 7.4 ml de ácido
sulfúrico concentrado en 500 ml de metanol se calienta bajo reflujo
durante 11 h. El metanol se evapora y el residuo se disuelve en
diclorometano. Luego de la adición de hexano los precipitados de
éster de dimetilo como cristales blancos.
Tiempo de retención: 1.60 min, MS: 211
(M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la cantidad completa del
producto por encima de 105 g (1.1 mol) de carbonato de potasio (150
g, 1.1 mol) y 10 minutos antes se agregan 43 ml (400 mmol) de
bromuro de propargilo (80% en tolueno). Después de agitar durante 3
h a ta se agrega agua y la mezcla de reacción se extrae con MTBE.
Después de evaporación del disolvente se obtiene el producto que se
utiliza en la siguiente etapa sin purificación.
Tiempo de retención: 2.15 min, MS: 249
(M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto anterior se disuelve en 500 ml de
metanol y se trata con 31 g (780 mmol) de hidróxido de sodio
disuelto en 100 ml de agua. Después de agitar durante la noche a ta
el metanol se evapora y los residuos se toman en agua. Luego de la
adición de ácido clorhídrico concentrado a 0ºC los precipitados de
diácido libres se secan en un horno de vacío a 70ºC.
Tiempo de retención: 1.64 min, MS: 221
(M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El diácido anterior (50 g, 230 mmol) se calienta
bajo reflujo en 350 ml de anhídrido acético durante 24 h. Los
componentes volátiles se evaporan y el residuo restante se disuelve
en tolueno y se evapora dos veces para remover ácido o anhídrido
acético residual. Una pequeña muestra se disuelve en MeOH y
reacciona con el mono metil éster correspondiente que se detecta
mediante HPLC-MS:
Tiempo de retención: 1.91 min, MS: 235
(M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara un reactivo de Grignard en 400 ml de
THF a partir de 66 g (330 mmol) de
4-bromo-isopropilbenceno y 8.1 g de
Magnesio. Se filtra el magnesio metálico no reactivo y se agrega la
solución reactiva en forma de gota a ta a una solución de 55.97 g
(280 mmol) de
5-prop-2-iniloxi-isobenzofuran-1,3-diona
en 400 ml de THF. Se aplica el enfriamiento para compensar a la
reacción exotérmica. Quince minutos después del final de la adición
se vierten 500 ml solución de cloruro de amonio saturada a la mezcla
de reacción y se evapora el THF. El producto se extrae con
diclorometano y se purifica mediante cromatografía flash utilizando
un gradiente de acetato de etilo/hexano.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 10.52 (amplio 1H), 8.04 (d, 1 H), 7.65 (d, 2H), 7.25
(d, 2H), 7.07 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.73 (d, 2H), 2.53 (t, 1H),
1.26 (d, 6H).
Tiempo de retención: 2.42 min, MS: 323
(M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 8.6 g (27 mmol) de ácido
2-(4-isopropil-benzoil)-4-prop-2-iniloxi-benzoico
y 710 \mul de ácido sulfúrico en 50 ml de metanol se calienta a
60ºC durante 16 h. Después de evaporación del disolvente, se agrega
agua y el producto se extrae con diclorometano. Tiempo de retención
HPLC: 2.62 min, MS: 337 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 9.14 g (27 mmol) de éster de
metilo de ácido
2-(4-isopropil-benzoil)-4-prop-2-iniloxi-benzoico
en 60 ml de THF se trata con 82 ml (82 mmol) de una solución de
LiAlH4 (1 M en THF). Se aplica el enfriamiento para compensar a la
reacción exotérmica. Diez minutos después del final de la adición se
gotean muy lentamente 3.37 ml de agua a la mezcla de reacción
seguido por 2.45 ml 20% de NaOH. Después de la adición de 9.14 ml
adicionales de agua y agitación durante 1 h a ta se puede filtrar un
polvo blanco. Se agrega agua al filtrado y el producto se extrae con
diclorometano.
Tiempo de retención HPLC: 2.36 min, MS: 293
(M-17)+ H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 14 g (63 mmol) de cromato de
cloro piridinio en 60 ml de diclorometano se agregan 6.5 g (21
mmol) de
2-hidroximetil-5-prop-2-iniloxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanol
disuelto en 20 ml del mismo disolvente. Después de 30 minutos de
agitación a ta la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae
con diclorometano. El producto se purifica mediante cromatografía
flash utilizando un gradiente de acetato de etilo/hexano seguido por
recristalización a partir de etanol.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 9.89 (s, 1H), 8.02 (d, 1 H), 7.75 (d, 2H), 7.31 (d,
2H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.79 (d, 2H), 2.99 (hept, 1 H),
2.58 (t, 1H), 1.28 (d, 6H).
Tiempo de retención: 2.56 min, MS: 307
(M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Se diluye con 10 ml de etanol 4.8 ml de una
solución de etilato de sodio (21% en etanol). A esta solución de
etóxido se agrega a 0ºC 1.00 g (3.3 mmol) de
2-(4-isopropil-benzoil)-4-prop-2-iniloxi-benzaldehído
disuelto en 7.8 ml (13 mmol) de un solución de
etil-azidoacetato al 25% en etanol. Después de 1 h
la temperatura se le permite alcanzar ta y la agitación se continúa
durante la noche. El producto crudo se obtiene después de la adición
de agua y extracción con diclorometano.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 8.20 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.15 (dd,
1H), 7.00 (d, 1H), 4.72 (d, 2H), 4.20 (q, 2H), 2.98 (hept, 1H), 2.53
(t, 1H), 1.27 (d, 6H), 1.22 (t, 3H).
Tiempo de retención: 2.87 min, MS: 390
(M-28+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto crudo anterior en 50
ml de tolueno se trata con 2 ml (11 mmol) de fosfito de trietilo.
Después de 2 h se agrega agua y la mezcla de reacción se extrae con
diclorometano. El producto se purifica mediante cromatografía flash
utilizando un gradiente de acetato de etilo/hexano.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 8.47 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.45 (dd, 1
H), 7.64 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 4.72 (d, 2H), 4.50 (q, 2H), 3.00
(hept, 1H), 2.57 (t, 1H), 1.45 (t, 3H), 1.31 (d, 6H).
MS: 374 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1.5 g (4.0 mmol) éster de
etilo de ácido
1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
en 10 ml de etanol se agregan 4 ml de solución de hidróxido de sodio
acuosa 2 M. Después de 1 h de agitación a ta la mezcla de reacción
se fija con ácido clorhídrico 1 M y se extrae con diclorometano.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 8.58 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.70-7.68
(m, 3H), 7.53 (dd, 1H), 7.45 (d, 2H), 4.77 (d, 2H), 3.06 (hept, 1H),
2.59 (t, 1H), 1.37 (d, 6H).
MS: 346 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 50 mg (0.14 mmol) del ácido
anterior en 1 ml de diclorometano se agregan 19 \mul (0.22 mmol)
de cloruro de oxalilo. Después de 2 h de agitación a ta se agregan
47 \mul (0.43 mmol) de
3-metil-2-butanol.
Después de terminación de la reacción en 1 h, se agrega 1 ml de DMSO
y la mezcla de reacción se purifica directamente mediante HPLC de
fase inversa preparativo.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 8.40 (s, 1H), 7.94 (d, 1 H), 7.73 (d, 2H), 7.67 (d,
1H), 7.45 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 5.09 (quint, 1H), 4.74 (d, 2H),
3.00 (hept, 1H), 2.58 (t, 1H), 2.01 (oct, 1H), 1.36 (d, 3H), 1.32
(d, 6H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (d, 3H).
MS: 416 (M+1)^{+}
Se preparan los compuestos de los siguientes
ejemplos en una forma análoga utilizando los materiales de partida
apropiados:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 8.44 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.67 (d, 1H),
7.46 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 4.74 (d, 2H), 4.23 (d, 2H), 3.01 (hept,
1H), 2.57 (t, 1H), 2.18 (non, 1H), 1.32 (d, 6H), 1.05 (d, 6H).
MS: 402 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO d6):
8.59 (s, 1H), 8.27 (d, 1 H), 7.68 (d, 2H), 7.62-7.59
(m, 2H), 7.47 (d, 2H), 4.92 (d, 2H), 4.20 (d, 2H), 3.73 (t, 1H),
3.03 (hept, 1H), 1.30 (d, 6H), 0.61-0.56 (m, 2H),
0.41-0.37 (m, 2H).
MS: 400 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 8.48 (s, 1 H), 7.94 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.66 (d,
1H), 7.53 (d, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.41-7.34 (m, 5H),
5.50 (s, 2H), 4.74 (d, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.57 (t, 1H), 1.32 (d,
6H).
MS: 436 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 8.48 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.66 (d, 1H),
7.51 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.32 (ddd, 1H), 6.98
(td, 1 H), 6.92 (d, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.74 (d, 2H), 3.87 (s, 3H),
3.01 (hept, 1H), 2.57 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 466 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 8.48 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.71 (d, 2H), 7.66 (d, 1
H), 7.46 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (t, 1H),
7.10-7.08 (m, 2H), 6.89-6.86 (m,
1H), 5.47 (s, 2H), 4.74 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 2.57
(t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 466 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 8.49 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.95 (d, 1 H), 7.71 (d,
2H), 7.67 (d, 1 H), 7.58 (d, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 5.54
(s, 2H), 4.75 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.02 (hept, 1 H), 2.58 (t, 1H),
1.33 (d, 6H).
MS: 494 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 8.43 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.67 (d, 1H),
7.47 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.37-7.30 (m, 4H),
7.26-7.22 (m, 1H), 4.75 (d, 2H), 4.64 (t, 2H), 3.16
(t, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.57 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 450 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 8.45 (s, 1H), 7.95 (d, 1 H), 7.73 (d, 2H), 7.67 (d,
1H), 7.53 (d, 2H), 7.46 (dd, 2H), 7.40-7.36 (m, 4H),
7.30 (tt, 1H), 6.26 (q, 1 H), 4.74 (d, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.58
(t, 1H), 1.75 (d, 3H), 1.32 (d, 6H).
MS: 450 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 75 mg (0.22 mmol) de ácido
1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico,
52 mg (0.22 mmol) de 2-(3-aminofenilsulfonil) etanol
93 \mul (0.54 mmol) de
N-etil-diisopropilamina y 140 mg
(0.33 mmol) de BOP en 1 ml de THF se agita durante 1 h a ta. Se
agrega DMSO (1 ml) y el producto se aísla mediante HPLC de fase
inversa preparativo.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO d6):
10.80 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.31 (d, 1H),
8.29-8.27 (m, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.69 (d, 1 H),
7.67-7.62 (m, 3H), 7.52 (d, 2H), 4.95 (d, 2H), 4.90
(t, 1H), 3.75 (t, 1H), 3.71 (q, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.06 (hept, 1H),
1.33 (d, 6H).
MS: 529 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1.1 g (2.9 mmol) de éster de
etilo de ácido
1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
en 6 ml de THF se agregan a -78ºC 2.5 ml (2.9 mmol) de solución de
DIBAH 1.2 M en tolueno. La mezcla de reacción se le permite
alcanzar ta y después de la adición de agua se extrae con
diclorometano. Ya que se obtiene una mezcla del alcohol
correspondiente y aldehído el producto crudo disuelto en 5 ml de
diclorometano se trata a TA con 1 g (4.6 mmol) de cromato de cloro
piridinio y se agita durante la noche. Se agrega agua y la mezcla
de reacción se extrae con diclorometano. El producto se purifica
mediante cromatografía flash utilizando un gradiente de acetato de
etilo/hexano.
\vskip1.000000\baselineskip
El reactivo de Grignard preparado de 38 \mul
(0.3 mmol) de 3-bromoanisol y 7.4 mg (0.3 mmol) de
magnesio en 0.2 ml de THF se agrega a ta a una solución de 50 mg
(0.15 mmol) del aldehído preparado anteriormente en 0.5 ml de THF.
Después de 10 minutos se agrega solución de cloruro de amonio
saturada y la mezcla se extrae con diclorometano. El producto se
purifica mediante HPLC de fase inversa preparativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 25 mg (0.057 mmol) del alcohol
preparado anteriormente en 0.5 ml de diclorometano se trata con 22
\mul (0.057 mmol) reactivo de Jones. Después de agitar durante la
noche se agrega agua y el producto se extrae con diclorometano y se
recristaliza a partir de éter de dietilo.
\newpage
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.77-7.74
(m, 4H), 7.72 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.41-7.37 (m,
3H), 7.14 (dd, 1H), 4.77 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H),
2.59 (t, 1 H), 1.32 (d, 6H).
MS: 436 (M+1)^{+}
Se preparan los compuestos de los siguientes
ejemplos en una forma análoga utilizando los materiales de partida
apropiados:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 8.37 (s, 1H), 8.27 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.74 (d, 2H),
7.70 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.76 (d,
2H), 3.89 (s, 3H), 3.01 (hept, 1 H), 2.59 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 436 (M+1)^{+}
Los agentes de la Invención, como se definió
anteriormente, por ejemplo, de la fórmula (I), particularmente según
se ejemplifican, en forma libre o de sal de adición ácida
farmacéuticamente aceptable, exhiben actividad farmacológica y son
útiles como productos farmacéuticos, por ejemplo para terapia, en el
tratamiento de enfermedades y afecciones como se establece aquí
adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Un método para determinar el antagonismo en el
PcaR consiste en medir la inhibición del calcio intracelular
transitorio estimulado por el calcio extracelular.
Se siembran los fibroblastos CCL39 transfectados
establemente con PCaR humano en 40'000 células/pozo en Viewplates
de 96 pozos y se incuban durante 24 horas. Luego se remueve el medio
y se reemplaza con medio fresco que contiene 2 \muM de
Fluo-3 AM (Molecular Probes, Leiden, Holanda), en
los experimentos de rutina, se incuban las células a 37ºC, 5% de
CO2 durante 1 h. Después de eso, se lavan las placas dos veces con
mHBS y se rellenan los pozos con 100 \mul de mHBS que contienen
los compuestos de prueba. Se continúa la incubación a temperatura
ambiente durante 15 minutos. Para registrar los cambios el calcio
libre intracelular, se transfieren las placas al lector de placa de
imagen fluorescente (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA). Se
registra un valor inicial que consiste de 5 medidas de 0.4 segundos
cada una (excitación láser 488 nm). Luego se estimulan las células
con calcio (2.5 mM final), y se registran los cambios en la
fluorescencia durante un periodo de 3 minutos.
Cuando se miden en los ensayos anteriores, los
Agentes de la invención típicamente tienen IC_{50}s en el rango de
aproximadamente 1000 nM por debajo de aproximadamente 1 nM o
menos.
Ahora se establece bien que el tratamiento
controlado de pacientes con hormona paratiroide (PTH) y análogos y
fragmentos del mismo pueden tener un efecto anabólico pronunciado en
la formación ósea. Así se pueden utilizar los compuestos que
promueven la liberación de PTH, tal como los agentes de la invención
para prevenir o tratar afecciones óseas que se asocian con
agotamiento de calcio incrementado o resorción o en los que es
deseable la estimulación de la formación ósea y la fijación de
calcio en el hueso.
\newpage
La invención permite un método para prevenir o
tratar afecciones óseas que se asocian con agotamiento de calcio
incrementado o resorción o en los que es deseable la estimulación de
la formación ósea y la fijación de calcio en el hueso en el cual se
administra una cantidad efectiva de un Agente de la invención a un
paciente en necesidad de tal tratamiento.
En un aspecto adicional la invención incluye una
composición farmacéutica para prevenir o tratar afecciones óseas que
se asocian con agotamiento de calcio incrementado o resorción o en
los que es deseable la estimulación de la formación ósea y la
fijación de calcio en el hueso que comprende un Agente de la
invención en mezcla con un excipiente, diluyente o portador
farmacéuticamente aceptable.
Los Agentes de la invención son de acuerdo con
lo anterior indicados para prevenir o tratar todas las afecciones
óseas que se asocian con agotamiento de calcio incrementado o
resorción o en los que es deseable la estimulación de la formación
ósea y la fijación de calcio en el hueso, por ejemplo osteoporosis
de varios géneros (por ejemplo juvenil, menopaúsico,
post-menopaúsico, post-traumático,
originado por la vejez o por terapia corticosteroide o
inactividad), fracturas, osteopatía, que incluyen estados agudos o
crónicos asociados con desmineralización del esqueleto,
osteo-malacia, pérdida de hueso periodontal o
pérdida de hueso debido a artritis o osteoartritis o para tratar
hipoparatiroidismo.
Las enfermedades y trastornos adicionales que se
pueden prevenir o tratar incluyen por ejemplo convulsiones,
apoplejía, trauma de cabeza, lesión de médula espinal, daño en
célula nerviosa inducido por hipoxia tal como un paro cardiaco o
malestar neonatal, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales
como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y enfermedad
de Parkinson, demencia, tensión muscular, depresión, ansiedad,
trastorno de pánico, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de
estrés postraumático, esquizofrenia, síndrome maligno por
neurolépticos, insuficiencia cardiaca congestiva; hipertensión;
trastornos de movilidad del intestino tal como diarrea, y colon
irritable y trastornos dermatológicos, por ejemplo en cicatrización
de tejido, por ejemplo quemaduras, ulceraciones y heridas.
Se indican particularmente los agentes de la
invención para prevenir o tratar osteoporosis de varios géneros.
Para todos los usos anteriores, una dosificación
diaria indicada está en el rango de aproximadamente 0.03 a
aproximadamente 300 mg preferiblemente 0.03 a 30, más
preferiblemente 0.1 a 10 mg de un compuesto de la invención. Se
pueden administrar los Agentes de la invención dos veces al día o
hasta dos veces una semana.
Se pueden administrar los agentes de la
invención en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente
aceptable. Se pueden preparar tales sales en forma convencional y
exhiben el mismo orden de actividad como los compuestos libres. La
presente invención también proporciona una composición farmacéutica
que comprende un Agente de la invención en forma de base libre o en
forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con un
diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Se pueden
formular tales composiciones en forma convencional. Los agentes de
la invención se pueden administrar mediante cualquier ruta
convencional, por ejemplo parenteralmente por ejemplo en forma de
soluciones, microemulsiones o suspensiones inyectables,
enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de
comprimidos o cápsulas o en una forma transdérmica, nasal o un
supositorio.
De acuerdo con una realización adicional de la
invención, se pueden emplear los Agentes de la invención como
auxiliares o adyuvantes para otra terapia, por ejemplo una terapia
utilizando un inhibidor de resorción ósea, por ejemplo como en
terapia para osteoporosis, en particular una terapia que emplea
calcio, una calcitonina o un análogo o derivado del mismo, por
ejemplo calcitonina de salmón, anguila o humana, una hormona
esteroide, por ejemplo un estrógeno, un agonista de estrógeno
parcial o combinación de gestágeno-estrógeno, un
SERM (Modulador del Receptor de Estrógeno Selectivo) por ejemplo
raloxifeno, lasofoxifeno, bazedoxifeno, arzoxifeno, FC1271,
Tibolona (Livial®), un anticuerpo RANKL, por ejemplo denosumab, un
inhibidor de catepsina K, vitamina D o un análogo de los mismos o
PTH, un fragmento de PTH o un derivado de PTH por ejemplo PTH
(1-84), PTH (1-34), PTH
(1-36), PTH (1-38), PTH
(1-31) NH_{2} o PTS 893.
Cuando se administran los Agentes de la
invención en relación con, por ejemplo como un adyuvante para
terapia de inhibición de resorción ósea, las dosificaciones para el
inhibidor coadministrado variarán por supuesto dependiendo del tipo
de fármaco inhibidor empleado, por ejemplo si este es un esteroide o
una calcitonina, en la afección a ser tratada, si este es una
terapia curativa o preventiva, en el régimen y así
sucesivamente.
De acuerdo con lo anterior la presente invención
proporciona adicionalmente:
- a)
- un Agente de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como un producto farmacéutico;
- b)
- un Agente de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en la preparación de una composición farmacéutica por ejemplo para uso en el método para prevenir o tratar los trastornos y enfermedades anteriormente mencionados en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, cuyo método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un Agente de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con una realización adicional de la
invención, los agentes de la invención se pueden emplear como
auxiliar o adyuvante para otra terapia, por ejemplo una terapia
utilizando un inhibidor de resorción ósea, por ejemplo como en
terapia para osteoporosis, en particular una terapia que emplea
calcio, una calcitonina o un análogo o derivado de la misma, por
ejemplo calcitonina de salmón, anguila o humana, una hormona
esteroide, por ejemplo un estrógeno, un agonista de estrógeno
parcial o combinación de gestágeno-estrógeno, un
SERM (Modulador del Receptor de Estrógeno Selectivo) por ejemplo
raloxifeno, lasofoxifeno, TSE-424, FC1271, Tibolona
(Livial®), vitamina D o un análogo de los mismos o PTH, un fragmento
de PTH o un derivado de PTH por ejemplo PTH (1-84),
PTH (1-34), PTH (1-36), PTH
(1-38), PTH (1-31) NH_{2} o PTS
893.
Cuando se administran los Agentes de la
invención en relación con, por ejemplo como un adyuvante para
terapia de inhibición de resorción ósea, las dosificaciones para el
inhibidor coadministrado variarán por supuesto dependiendo del tipo
de fármaco inhibidor empleado, por ejemplo si este es un esteroide o
una calcitonina, en la afección a ser tratada, si este es una
terapia curativa o preventiva, en el régimen y así
sucesivamente.
Claims (12)
1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable o éster de profármaco del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
Q es CH o N;
R_{2} es alquilo
C_{1}-C_{4};
Y es R5-O-;
donde R5 es etinilo o propinilo;
X se selecciona del grupo que consiste de arilo,
heteroarilo, alquilo C_{1}-C_{10}, alquiloxi
C_{1}-C_{10}, cicloalquilo, heterocicloalquilo,
arilalquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{4}, cicloalquil alquilo
C_{1}-C_{4}, heterocicloalquil alquilo
C_{1}-C_{4}, arilamino, heteroarilamino,
arilalquilamino C_{1}-C_{4},
heteroarilalquilamino C_{1}-C_{4}, alquilamino
C_{1}-C_{6}, dialquilamino
C_{1}-C_{6}, ariloxi, heteroariloxi,
arilalquiloxi C_{1}-C_{4}, heteroarilalquiloxi
C_{1}-C_{4}, cicloalquil alquilamino
C_{1}-C_{4}, heterocicloalquil alquilamino
C_{1}-C_{4}, cicloalquil alquiloxi
C_{1}-C_{4} o heterocicloalquil alquiloxi
C_{1}-C_{4} cada uno de los cuales se sustituye
opcionalmente una vez o más,
el sustituyente o sustituyentes opcionales en X
se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo,
ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxi y (alquilo
C_{1}-C_{4}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, amino, sulfanilo, sulfonilo,
oxicarbonilo, hidroxilo, sulfinilo, aminosulfonilo, sulfonilamino,
carbonilo, carboniloxi, carbonil amino, carboxilo, acilo, acilamino,
o carbamoilo) opcionalmente sustituido, el sustituyente o
sustituyentes opcionales se seleccionan de alquilo
C_{1}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{6}, carboxilo, hidroxilo, hidroxi
alquilo C_{1}-C_{4}; cada uno de los cuales en
cambio se pueden sustituir opcionalmente por alquiloxi
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo fluorinado
C_{1}-C_{3}, alquiloxi
C_{1}-C_{6}, carboxilo, hidroxilo, hidroxi
alquilo C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro; y
R3 y R4 cada uno representa uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados de: H, halo, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquiloxi
C_{1}-C_{4} y CF_{3},
el sustituyente o sustituyentes opcionales en R3
o R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de
alquilo C_{1}-C_{4}, halo, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, ciano, sulfanilo, sulfonilo, amino,
oxicarbonilo y hidroxilo, que en cambio se pueden sustituir
opcionalmente una vez o más por alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, ciano, sulfanilo, sulfonilo, amino,
oxicarbonilo o hidroxilo.
\newpage
2. Un compuesto de la fórmula (I') de acuerdo
con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o
éster de profármaco del mismo:
en
donde:
Q es CH o N;
R_{2} es alquilo
C_{1}-C_{4};
Y es R5-O-,
donde R5 es etinilo o propargilo;
X se selecciona del grupo que consiste de arilo,
heteroarilo, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, arilalquilo C_{1}-C_{4},
heteroarilalquilo C_{1}-C_{4}, arilamino,
arilalquilamino C_{1}-C_{4},
heteroarilalquilamino C_{1}-C_{4}, alquilamino
C_{1}-C_{6}, dialquilamino
C_{1}-C_{6} amino, ariloxi, heteroariloxi,
arilalquiloxi C_{1}-C_{4}, o heteroarilalquiloxi
C_{1}-C_{4}, cada uno de los cuales se sustituye
opcionalmente una vez o más,
el sustituyente o sustituyentes opcionales en X
se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, ciano, trifluorometilo, hidroxi,
amino, nitro y alquilo C_{1}-C_{4} sustituido
(sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo, hidroxilo, sulfinilo,
carbonilo, carboxilo o carbamoilo); y
R3 y R4 cada uno representa uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados de: H, halo,
opcionalmente sustituido alquilo C_{1}-C_{4} y
alquiloxi C_{1}-C_{4} opcionalmente
sustituido,
el sustituyente o sustituyentes opcionales en R3
o R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de
alquilo C_{1}-C_{4}, halo, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, ciano, sulfanilo, sulfonilo, amino,
oxicarbonilo y hidroxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable o
éster de profármaco del mismo:
en
donde:
X' se selecciona del grupo que consiste de
arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -alquilarilo
C_{1}-C_{4}, -alquilheteroarilo
C_{1}-C_{4}, arilamino, heteroarilamino,
arilalquilamino C_{1}-C_{4},
heteroarilalquilamino C_{1}-C_{4}, ariloxi,
heteroariloxi, arilalquiloxi C_{1}-C_{4},
heteroarilalquiloxi C_{1}-C_{4}, arilalquilo
C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{6}, -alquilamino
C_{1}-C_{4} o amino, cada uno de los cuales se
sustituye opcionalmente una vez o más,
el sustituyente o sustituyentes opcionales en X'
que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de
halo, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxi y (alquilo
C_{1}-C_{4}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, amino, sulfanilo, sulfonilo, amino,
oxicarbonilo, hidroxilo, sulfinilo, carbonilo, carboxilo, acilo,
acilamino o carbamoilo) opcionalmente sustituido; el sustituyente o
sustituyentes opcionales se seleccionan de alquilo
C_{1}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{6}, carboxilo, hidroxilo y hidroxi
alquilo C_{1}-C_{4}; cada uno de los cuales en
cambio se pueden sustituir opcionalmente por alquiloxi
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{6}, carboxilo, hidroxilo, hidroxi
alquilo C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, y
R_{2}' es alquilo C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3 en donde R_{2}' es isopropilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 o 3 en donde X' es (arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo,
arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino
C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilamino
C_{1}-C_{4}, ariloxi, heteroariloxi, alquiloxi
C_{1}-C_{6}, arilalquiloxi
C_{1}-C_{4}, heteroarilalquiloxi
C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido, en donde
los sustituyentes son como se define en la reivindicación 2 o
reivindicación 3, respectivamente.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes seleccionados de los
siguientes:
(4-terc-Butil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-fenil-metanona
(2-Metoxi-fenil)-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(3-Metoxi-fenil)-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Metoxi-fenil)-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Fluoro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(3-Fluoro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(3-Cloro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Cloro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Fluoro-fenil)-[4-(4-terc.butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(3-Fluoro-fenil)-[4-(4-terc.butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(3-Bromo-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Bromo-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Metil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Isopropil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Etil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Propil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Ciano-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Metiltio-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Metansulfonil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Dimetilamino-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Etoxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Éster de metilo de ácido
4-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carbonil]-benzoico
(4-Dimetilamino-fenil)-[4-(4-terc.butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Éster de etilo de ácido
4-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carbonil]-benzoico
(4-Metoxi-fenil)-[4-(4-terc.butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(3-Etoxi-4-metoxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-terc.Butiloxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Hidroxi)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Butiloxi)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Furan-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Furan-3-il-[4-(4-terc.butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Furan-3-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Tiofen-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(3-Metil-tiofen-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Benz[b]tiofen-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Tiofen-3-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(1-Metil-1H-pirrol)-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Éster de etilo de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carboxílico
[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-piridina-3-il-metanona
[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-naftalen-1-il-metanona
[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-naphathalen-2-il]-metanona
Benzotiazol-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-tiazol-5-il-metanona
[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-piperidin-1-il-metanona
(3-cloro-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-metoxi-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-metilsulfanil-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-dihidro-quinazolina-2-carboxílico
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-dihidro-quinazolina-2-carboxílico
(3-trifluorometilsulfanil-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-sulfamoil-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-dihidro-quinazolina-2-carboxílico
[3-(2-hidroxi-etanosulfonil)-fenil]-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-dihidro-quinazolina-2-carboxílico
(5-etanosulfonil-2-hidroxi-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-dihidro-quinazolina-2-carboxílico
(3-nitro-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-ciano-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de metilo de ácido
3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico
Éster de etilo de ácido
3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico
Éster de isopropilo de ácido
3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico
Éster de butilo de ácido
3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico
(3-carbamoil-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-acetil-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de metilo de ácido
3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-5-metoxibenzoico
(3-metilcarbamoilfenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-terc-butilcarbamoilfenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-dimetilcarbamoil-5-trifluorometilfenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-
carboxílico
carboxílico
Éster de metilo de ácido
3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-5-trifluorometilbenzoico
Éster de isopropilo de ácido
3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-5-trifluorometilbenzoico
Éster de metilo de ácido
2-Fluoro-5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-ben-
zoico
zoico
Éster de isopropilo de ácido
2-Fluoro-5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico
Éster de metilo de ácido
2-Cloro-5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-ben-
zoico
zoico
Éster de metilo de ácido
2,5-Dicloro-3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico
Éster de isopropilo de ácido
2,5-Dicloro-3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-ami-
no}-benzoico
no}-benzoico
(3-ciano-5-fluorofenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3,4-diciano-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-trifluorometilfenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(4-acetilamino-3-trifluorometil-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de metilo de ácido
3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-2-metil-benzoico
Éster de metilo de ácido
3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-4-metil-benzoico
Éster de metilo de ácido
3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-4-metoxibenzoico
Éster de metilo de ácido
5-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-isoftálico
Éster de dimetilo de ácido
4-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-ftálico
(3,5-dicloro-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3,4-dicloro-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-cloro-4-fluorofenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de metilo de ácido
5-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-piridina-2-carboxílico
Éster de metilo de ácido
5-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-nicotínico
Éster de isopropilo de ácido
5-{[4-(4-Isopropil-fenil)-5-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-nicotínico
[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolin-2-il]-pirrol-1-il-metanona
(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de etilo de ácido
(2-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-a
mino}-tiazol-4-il)-acético
naftalen-1-ilamida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
isoquinolin-8-ilamida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
ftalazin-5-ilamida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
quinolin-5-ilamida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
quinolin-8-ilamida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
isoquinolin-4-ilamida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(5-acetil-quinolin-8-il)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-bromo-6-metoxi-quinolin-8-il)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
quinolin-2-ilamida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
quinolin-6-ilamida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(2-metil-quinolin-6-il)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de etilo de ácido
(6-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-quinolin-8-iloxi)-acético
(1H-benzoimidazol-4-il)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
benzotiazol-2-ilamida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(tiofen-2-ilmetil)-amida
de
(tiofen-2-ilmetil)-amida
de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de fenilo de ácido
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de etilo de ácido
1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de
1,2-dimetil-propilo de ácido
1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de isobutilo de ácido
1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de ciclopropilmetilo de ácido
1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de bencilo de ácido
1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de
2-metoxi-bencilo de ácido
1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de
3-metoxi-bencilo de ácido
1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de 4-metoxicarbonilbencilo
de ácido
1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de fenetilo de ácido
1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de
1-fenil-etilo de ácido
1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
[3-(2-hidroxi-etanosulfonil)-fenil]-amida
de ácido
1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
[1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolin-3-il]-(3-metoxi-fenil)-metanona
[1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolin-3-il]-(4-metoxi-fenil)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste de
(4-Dimetilamino-fenil)-[4-(4-ciclopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
y
(4-Etoxi-fenil)-[4-(4-ciclopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la fórmula (I) en asociación con un excipiente,
diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de la fórmula (I) para promover
la liberación de hormona paratiroide.
10. Un proceso para preparación de un compuesto
de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o
reivindicación 7 en forma libre o de sal, que comprende la etapa
de:
(i) para casos donde Q es N, hacer reaccionar un
compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV) y
una sal de amonio en la presencia de un disolvente adecuado:
o
(ii) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
V
en donde LG representa un grupo
saliente
adecuado;
con un reactivo organometálico de la fórmula
VI:
VIX-Met
bajo condiciones anhidras
adecuadas;
o
\vskip1.000000\baselineskip
(iii) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula Va
con un reactivo organometálico de
la fórmula
VI:
VIX-Met
bajo condiciones anhidras adecuadas
seguido por oxidación al compuesto carbonilo mediante un agente de
oxidación apropiado;
o
\vskip1.000000\baselineskip
(iv) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
VII
con un compuesto
X-H en donde el H forma parte de un grupo amino o
hidroxi, se lleva a cabo la reacción en la presencia de un reactivo
de acoplamiento;
o
\vskip1.000000\baselineskip
(v) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
VIII
en donde Hal es halógeno o un grupo
saliente
con un compuesto X-H en donde el
H forma parte de un grupo amino o hidroxi, se lleva a cabo la
reacción en la presencia de un reactivo de acoplamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Uso de un compuesto de la fórmula (I) de
acuerdo con la reivindicación 1 o 7 en la fabricación de un
medicamento para prevenir o tratar afecciones óseas que se asocian
con agotamiento de calcio incrementado o resorción o en los que es
deseable la estimulación de la formación ósea y la fijación de
calcio en el hueso.
12. Una combinación que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y una segunda sustancia de
fármaco seleccionada de: calcio, un calcitonina o un análogo o
derivado de la misma, una hormona esteroide, un agonista de
estrógeno parcial o combinación de
gestágeno-estrógeno, un SERM (Modulador del Receptor
de Estrógeno Selectivo), un anticuerpo RANKL, un inhibidor de
catepsina K, vitamina D o un análogo de los mismos o PTH, un
fragmento de PTH o un derivado de PTH para tratamiento simultáneo,
separado o secuencial.
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