DE69830860T2 - N-Alkylierte Ureide - Google Patents

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Description

  • Ein neues Mittel zur N-Alkylierung von Ureiden wird beschrieben, das zu einer höheren Ausbeute führt, zweckmäßiger und sicherer im Einsatz als bisher verwendete Techniken ist. Dieser Ansatz ist insbesondere zur Herstellung von N-(Alkoxyalkylen) ureiden geeignet, die Antikrampfmittel der Klasse der N-substituierten Barbitursäuren einschließen.
  • Der Begriff Ureid wird beispielsweise in Foye, Principles of Medicinal Chemistry, 3d ed. (1990), Seiten 164, 179 verwendet, auf die hier Bezug genommen wird. Ureide sind eine Klasse von Imiden der allgemeinen Formel I:
    Figure 00010001
  • Beispiele schließen Hypnotika, wie Acecarbromal, Apronalid, Bromisolvalum, Capuride, Carbromal und Ectylurea sowie Antikrampfmittel, wie Hydantoine, Glutarimide, Oxazolidindione, Succinimide und Barbiturate wie Barbitursäure (Struktur II) ein.
  • Figure 00010002
  • Die US 4 628 056 lehrt ein Verfahren zum Herstellen von 1,3-Bis(methoxymethyl)-5,5-diphenylbarbitursäure (auch genannt N,N'-Bis(methoxymethyl)-5,5-diphenylbarbitur genannt N,N'-Bis(methoxymethyl)-5,5-diphenylbarbitursäure) durch Auflösen von Diphenylbarbitursäure in gekühltem Dimethylformamid, Zugabe von Natriumhydrid und anschließender Zugabe von Chlormethylmethylether. Chlormethylmethylether wurde oft zur Alkylierung mit einer Methoxymethylenfunktion eingesetzt. Jedoch ist es hoch toxisch und als Carcinogen eingestuft. Es ist sehr flüchtig und unter exothermen Reaktionsbedingungen entzündlich und Alternativen zu seiner Verwendung sind sehr erwünscht.
  • Vor nahezu drei Jahrzehnten wurde Methoxymethylmethansulfonat als Alkylierungsmittel für einige Alkohole und Amine in einer selbstkatalysierenden Reaktion entdeckt (Karger et al. J.A.C.S. 91:5663 (1969)). Mit Aminen verlief die Reaktion komplex und führte zur Bildung von Salzen, Dimeren und anderen Nebenprodukten. Dieses Verfahren wurde nicht zur Alkylierung von Ureiden oder Imiden eingesetzt, die größere Unterschiede in der Elektronenverfügbarkeit am Stickstoff aufweisen.
  • Die Erfindung betrifft die neuen Verbindungen N-Methoxymethyl-5,5-diphenylbarbitursäure, N-Methoxymethylethosuximid und N-Methoxymethylglutethimid. Verfahren zu deren Herstellung und ein Verfahren umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge eines pharmazeutischen Mittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N-Methoxymethyl-5,5-diphenylbarbitursäure, N-Methoxymetylethosuximid und N-Methoxymethylglutethimid an einen Patienten werden beschrieben.
  • Insbesondere wird hier ein Verfahren beschrieben, das den Einsatz von flüchtigen, carcinogenen Chlormethylmethyle ther vermeidet, wobei dieses Mittel durch eine reaktivere, weniger flüchtige Alternative, die in situ (ohne Risiko für den Benutzer) hergestellt werden kann, ersetzt wird.
  • Dieses Verfahren löst ein bisher unerkanntes Problem, das die Anwendbarkeit der Methoxymethansulfonierungsalkylierung auf Alkohole und Amine limitiert hat. Ureide sind deutlich weniger basisch als Amine, so dass ein anderes Verfahren zur Oxyalkylierung benötigt wird. Dieses Verfahren unterscheidet sich von dem Verfahren von Karger et al. durch den Einsatz eines Ureids, eines nicht wässrigen basischen Katalysators und eines aprotischen Lösungsmittels, Modifikationen, welche bisher noch nicht bekannt waren oder vorgeschlagen wurden. Das hier beschriebene Verfahren ermöglicht den Einsatz einer Vielzahl von Sulfonaten zur Herstellung einer großen Vielzahl oxyalkylierter Ureide, wobei einige vorher unbekannt waren. Die Einfachheit und Dienlichkeit dieses Verfahrens ermöglicht Vorteile, die bisher nicht erhalten werden konnten.
  • Ein Verfahren zur N-Alkoxyalkylierung von Ureiden umfasst das Umsetzen eines Ureids der Struktur I mit einem Alkylierungsmittel der Struktur III in Gegenwart eines basischen Katalysators in einem aprotischen Reaktionsmedium. Das Alkylierungsmittel III kann direkt mit dem Ureid kombiniert werden oder das Verfahren kann die in situ Umsetzung eines gemischten Anhydrids der Essigsäure und einer Sulfonsäure mit Dialkoxymethan umfassen, um das Alkylierungsmittel III bereit zu stellen. Das Verfahren umfasst vorzugsweise die Isolierung des erhaltenen N-alkoxyalkylierten Ureids.
  • Vorzugsweise ist das Ureid eine 5,5-disubstituierte Barbitursäure, Glutethimid oder Ethosuximid. Das Alkylierungsmittel kann Methoxymethylmethansulfonat, Methoxymethylbenzolsulfonat oder Methoxymethyl-p-toluolsulfonat sein. Die Base kann ausgewählt sein aus Natriumhydrid, Triethylamin und Diisopropylethylamin.
  • Wenn das Verfahren den Schritt der Umsetzung eines Dialkoxymethans und eines gemischten Essigsäure/Sulfonsäureanhydrids zur Herstellung des Sulfonsäureesters umschließt, kann diese Reaktion in dem gleichen Gefäß wie die anschließende Reaktion mit dem Ureid ausgeführt werden (nachfolgend ausgeführt).
  • Das Verfahren umfasst die N-Alkylierung von 5,5-Diphenylbarbitursäure mit einem Mittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxymethylmethansulfonat, Methoxymethylbenzolsulfonat und Methoxymethyl-p-toluolsulfonat in Gegenwart von Diisopropylethylamin und Isolierung der erhaltenen N,N'-Bismethoxymethyl-5,5-diphenylbarbitursäure.
  • Weitere Ziele und Vorteile werden aus der Betrachtung der Beschreibung und der Beispiele hervorgehen.
  • Bei der Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, die in den Zeichnungen dargestellt ist, wird um der Klarheit Willen eine besondere Terminologie verwendet. Jedoch soll die Erfindung nicht auf die dahingehend ausgewählte Terminologie beschränkt sein, und es muss verstanden werden, dass jedes spezifische Element alle technischen Äquivalente, die auf ähnliche Weise zur Erreichung eines ähnliches Ziels wirken, einschließt.
  • Die Reagenzienklasse, die die erwünschten N-Alkylierungseigenschaften besitzt, ist durch Verbindungen der Formel III charakterisiert.
    Figure 00050001
    worin die R-Gruppen vorzugsweise
    R3 = H, niederes Alkyl, Phenyl, oder substituiertes Phenyl
    R4 = H, niederes Alkyl, Phenyl, oder substituiertes Phenyl
    R5 = niederes Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl sind.
  • Spezielle Beispiele von Strukturen, die zu dieser Klasse gehören, sind in Tabelle 1 aufgelistet.
  • Tabelle 1
    Figure 00050002
  • Ein besonders bevorzugtes Mittel ist Methoxymethylmethansulfonat.
  • Die Ureide, deren Alkylierung nachgewiesen wurde, gehören zu der Familie der Verbindungen mit der Struktur I:
    Figure 00060001
    die linear (mit R1 und R2 gleich Alkyl, Aryl oder Arylalkyl) oder zyklisch (mit R1 und R2 zu einer Ringform verknüpft) sein können. Beispiele dieser Ureide schließen die oben genannten ein und
    Glutethimid(3-Ethyl-3-phenylpiperidin-2,6-dion)
    Phenytoin(5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidindion)
    Ethosuximid(3-Ethyl-3-methyl-2,5-pyrrolidindion)
    5,5-Diphenylbarbitursäure
    5-Phenyl-5-ethylbarbitursäure
    5,5-Diethylbarbitursäure
  • Die bevorzugten Familien der Ureidreaktanten sind Barbitursäuren, die an 5-Position disubstituiert sind, wie in Struktur IV, wobei die R-Gruppen vorzugsweise gleich oder unterschiedlich sind und Alkyl- oder Arylgruppen sind und wobei besonders bevorzugterweise beide R-Gruppen Phenyl sind.
  • Figure 00060002
  • Das N-Methoxymethylderivat der 5,5-Diphenylbarbitursäure (Formel IX) kann mit dem hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 00070001
  • Das Substrat 5,5-Diphenylbarbitursäure wird in sein Dianionensalz über eine sehr starke Base (so stark wie ein Hydrid, z.B. NaH) überführt, und anschließend wird ein Äquivalent des Alkoxyalkylierungsmittels, Reagenz 1 der Tabelle 1 zugefügt. N-Methoxymethyl-5,5-diphenylbarbitursäure wird über Optimierung der Reaktion zur Begünstigung der Monosubstituierung erhalten. Beispielsweise wird ein Überschuss an der sehr starken Base NaH eingesetzt, der größer als zwei Moläquivalente pro Mol Ureid ist. Das Monosubststitutionsprodukt wird chromatographisch oder über andere konventionelle Verfahren getrennt und kann über seinen Schmelzpunkt und Kernresonanzspektoskropie charakterisiert werden.
  • Pharmazeutisch wirksame Salze der alkylierten Ureide werden ebenfalls als im Schutzbereich der Erfindung liegend betrachtet.
  • Üblicherweise werden stöchiometrische Mengen der Komponenten eingesetzt. Dies bedeutet, für die Monoalkylierung beträgt das Verhältnis von Ureid : Alkylierungsmittel Base etwa 1 : 1 : 2; für die Disubstituierung ist das Verhältnis etwa 1 : 2 : 2, usw. Verschiedene Verhältnisse können in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen vorteilhaft sein. Ein Durchschnittsfachmann wird erkennen, dass über eine Variierung dieser Verhältnisse die Reaktion schneller oder langsamer erfolgen und höhere oder niedrigere Ausbeuten an Endprodukten liefern kann. Beispielsweise wird, wie oben diskutiert, die Monosubstitution eines Ureids der Familie der Barbitursäure bei Verwendung eines Überschusses an Base bevorzugt.
  • Für den Verlauf der Reaktion ist ein nicht wässriger basischer Katalysator notwendig. Die Base kann so stark wie Natriumhydrid oder so schwach wie ein tertiäres Amin sein. Für disubstituierte Produkte ist der basische Katalysator vorzugsweise ein Amin, das nicht mit dem Ureid- (oder Imid-) Substrat konkurriert. Für diesen Zweck werden primäre und sekundäre Aminkatalysatoren ausgeschlossen. Tertiäre Amine, die langsamer mit dem Alkylierungsmittel reagieren, werden bevorzugt, um die Nebenreaktion über sterische Hinderung (Verzweigung der Aminsubstituenten) zu minimieren. Besonders bevorzugt hinsichtlich dieses Merkmals sind stark gehinderte Amine, wie das leicht erhältliche Amin, Ethyldiisopropylamin. Die Hinderung verhindert Quarternisierung des Aminkatalysators über das Alkylierungsmittel in Konkurrenz mit dem Ureidsubstrat, wobei es mit der Fähigkeit des Amins als Base zu fungieren (ein Proton aufzunehmen) nicht stark interferiert. Nützliche Basen schließen Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumhydrid, Triethylamin, Tri-n-propylamin und Diisopropylethylamin ein.
  • Das Lösungsmittel wird dahingehend ausgesucht, dass es nicht mit dem Substrat konkurriert und dass die Alkylierungsrate maximiert wird. Der Einsatz dipolarer aproti scher Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Sulfolan, N-Methylpyrrolidon, usw., scheint diese Eigenschaften zu optimieren. Auf der anderen Seite kann jedes dipolare aprotische Lösungsmittel vom Durchschnittsfachmann ausgewählt werden, soweit dieses Lösungsmittel in der Lage ist, die Reaktanten in Lösung zu bringen. Der bevorzugte Temperaturbereich für das Alkylierungsverfahren liegt bei oder in der Nähe der Raumtemperatur (25 ± 5° C). Höhere Temperaturen stimulieren kompetitive Nebenreaktionen zwischen dem Alkylierungsmittel und dem Tertiäraminkatalysator (wenn letzterer eingesetzt wird).
  • Die Ausbeuten sind mindestens so hoch wie mit den bekannten Verfahren. Die hohen Ausbeuten ergänzen die anderen Vorteile des Verfahrens einschließlich der Tatsache, dass es viel sicherer, einfacher und ökonomischer ist und die Herstellung neuer Verbindungen ermöglicht.
  • Die Alkylierung findet vorzugsweise in einem Lösungsmittel statt, das üblicherweise ein dipolares aprotisches Lösungsmittel wie ein N,N-Dialkylamid ist. Jedoch können andere Typen aprotischer Lösungsmittel ebenfalls eingesetzt werden, sofern diese mit der Base kompatibel sind. Diese Alkylierungstechnik ist insbesondere deshalb zweckmäßig, weil die aktive Alkylierungsverbindung auch in situ durch die Verwendung von Vorläuferverbindungen ohne Isolierung des Sulfonierungsmittels selbst hergestellt werden kann. Demnach kann Dimethoxymethan (Struktur VI) mit dem gemischten Anhydrid von Essigsäure und Methansulfonsäuren (Struktur VII) umgesetzt werden und der dadurch erhältliche in situ generierte Sulfonatester, Methoxymethylmethansufonat (Struktur VIII, die Struktur III ist, worin R3=H, R4=H und R5=CH3) kann ohne Isolierung oder Reinigung zur N-Alkylierung der Barbitursäure eingesetzt werden,
  • Figure 00100001
  • Die folgenden Beispiele sollen verschiedene Ausführungsformen der Erfindung beschreiben, ohne ihren Schutzbereich einzuschränken.
  • Referenzverfahren: N,N'-Bismethoxymethyl-5,5-diphenylbarbitursäure,
  • Verwendung eines gehinderten Tertiäraminkatalysators
  • Dimethoxymethan (10,85 g) wurde bei 0° zu 19,7 g Acetylmethansulfonat gegeben. Die Reaktion wurde bei 25°C 2 Stunden lang gerührt. Die erhaltene Lösung wurde anschließend über einen Zeitraum von 45 Minuten zu einem Gemisch aus 10 g 5,5-Diphenylbarbitursäure und 13,85 g N,N-Diisopropylethylamin in 60 ml trockenen Dimethylformamid gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde etwa 15 Minuten lang gerührt und anschließend mit 180 ml 2 N HCl verdünnt, gefolgt von 300 ml Ethylacetat. Die Phasen wurden getrennt und die Ethylacetatphase wurde zunächst mit 150 ml gesättigtem wässrigen Natriumchlorid und anschließend mit 150 ml 2N wässriger NaOH gewaschen. Die organische (Ethylacetat) Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und zur Trockne konzentriert, wobei 12,2 g N,N'-Bismethoxymethyl-5,5-diphenylbarbitursäure erhalten wurden. Kristallisierung aus 48 ml Toluol ergab 10,5 g reines Produkt (79,6 % Ausbeute).
  • Beispiel 1 N-Methoxymethylglutethimid
  • Über das Referenzverfahren wird unter Verwendung von Glutethimid (15,5 g) anstelle von 5,5-Diphenylbarbitursäure (10 g) in 65 % Ausbeute N-Methoxymethylglutethimid erhalten.
  • Beispiel 2 N-Methoxymethylethosuximid
  • Über das Referenzverfahren wird unter Verwendung von Ethosuximid (10 g) anstelle von 5,5-Diphenylbarbitursäure (10 g) in 60 % Ausbeute N-Methoxymethylethosuximid erhalten.
  • Beispiel 3 N-Methoxymethyl-5,5-Diphenylbarbitursäure
  • Das monosubstituierte Methoxymethylderivat wird über Optimierung des Referenzverfahrens zur Begünstigung der Monosubstitution erhalten, wobei ein Überschuss an NaH und ein Äquivalent Alkylierungsmittel pro Äquivalent Ureid verwendet wird. Das monosubstituierte Produkt wird getrennt und charakterisiert:
    Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 3 weisen vorteilhafte pharmazeutische Eigenschaften über einen langen Zeitraum auf. Sie können zur Behandlung von Säugetieren, einschließlich des Menschen bei Krämpfen, Anfällen, Muskelsteifheit, nervöser Anspannung oder Ängstlichkeit durch Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung in einem pharmazeutisch wirksamen Träger an den Patienten eingesetzt werden.
  • Die in dieser Beschreibung illustrierten und diskutierten Ausführungsformen sollen lediglich den Fachmann über den besten Weg, der den Erfindern zur Verwendung und dem Ein satz der Erfindung bekannt ist, aufzeigen. Nichts in dieser Beschreibung soll als Begrenzung des Schutzbereiches der vorliegenden Erfindung angesehen werden. Modifikationen und Variationen der oben beschriebenen Ausführungsformen der Erfindung sind möglich ohne die Erfindung zu verlassen, wie der Fachmann im Hinblick auf die oben genannten Lehren verstehen wird. Es muss demnach verstanden werden, dass innerhalb des Schutzumfangs der Ansprüche und deren Äquivalente die Erfindung auf eine andere Weise als im Speziellen beschrieben, ausgeführt werden kann.

Claims (10)

  1. Alkoxyalkyliertes Ureid, welches N-Methoymethylethosuximid oder ein pharmazeutisch wirksames Salz hiervon ist.
  2. Alkoxyalkyliertes Ureid, welches N-Methoxymethylglutethimid oder ein pharmazeutisch wirksames Salz hiervon ist.
  3. Alkoxyalkyliertes Ureid, welches N-Methoxymethyl-5,5-diphenylbarbitursäure oder ein pharmazeutisch wirksames Salz hiervon ist.
  4. Alkoxyalkyliertes Ureid nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Ureid künstlich ist.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Ureid nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  6. Verwendung eines Ureids nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krämpfen.
  7. Verwendung eines Ureids nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Anfällen.
  8. Verwendung eines Ureids nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung nervöser Anspannungen.
  9. Verwendung eines Ureids nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Ängstlichkeit.
  10. Verwendung eines Ureids nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Muskelsteifheit.
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