NL8104718A

NL8104718A - 4,5-polymethyleen-4-isothiazolin-3-onen, werkwijze ter bereiding daarvan alsmede toepassing daarvan als bactericiden en fungiciden.

Info

Publication number: NL8104718A
Application number: NL8104718A
Authority: NL
Original assignee: Cird
Priority date: 1980-10-17
Filing date: 1981-10-16
Publication date: 1982-05-17
Also published as: FR2492376B1; CH651030A5; DE3141198C2; GB2087388B; SE452614B; JPH0234948B2; FI76077C; NL191790B; NL191790C; CA1239933A; FI813234L; DK167252B1; US4708959A; DK457581A; IT8124541A0; JPS57102878A; SE8106125L; FR2492376A1; FI76077B; GB2087388A

Description

ï * -i 1 =* N.0. 30.2*69 l* ,5-Polymethyleen-i*-iso thiazolin-3-onen, werkwijze ter bereiding daarvan alsmede toepassing daarvan als bactericiden en fungiciden,

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe chemische verbindingen ) die behoren tot de groep van de 2*.,5-polymethyleen-i)—isothia-zolin-3-onen, een werkwijze ter bereiding daarvan alsmede de toepassing daarvan als bactericide en fungicide middelen, 5 De h ,5-polymethyleen-if-isothiazolin-3-onen volgens de uitvin ding ktmnen worden voorgesteld door de algemene formule 1 * waarin en E^ tezamen een polymethyleenketen met 3 tot k koolstofatomen of een door een kleine alkylgroep met 1 tot 2* koolstofatomen gesubstitueerde polymethyleenketen met 3 tot 4 koolstofatomen voor-10 stelleny en E- (i) een waterstofatoom)

P

(ü) een lineaire of vertakte alkylgroep met 1 tot 12 koolstofatomen } (iii) een door één of meer hydroxylgroepen gesubstitueerde li-13 neaire of vertakte alkylgroep met 1 tot 3 koolstofatomen) (iv) een alkenylgroep met 3 tot 6 koolstofatomen) (v) een rest met de formule 2) waarin n 0 of 1 en m 1 of 2 aangeven) E' een waterstofatoom of een kleine alkylgroep en een waterstofatoom) een kleine alkylgroep) een ni- 20 tro- of trifluormethylgroep of een halogeenatoom) bij voorkeur Cl) Br of J aangeven) (vi) een cycloalkylgroep met 3 tot 6 koolstofatomen of (vii) een rest met de formule 3 voorstelt) waarin E^ een waterstofatoom) een lineaire of vertakte alkylgroep met 1 tot 25 12 koolstofatomen of een rest met de formule 2) zoals bo venstaand gedefinieerd) aangeeft, alsmede anorganische en organische zuuradditiezouten daarvan* • Volgens een voorkeurs vorm van de uitvinding kunnen de 2*,5“P°- lymethyleen-2).-isothiazolin-3-onen worden voorgesteld door de alge-30 mene formule waarin t 1 of 2 is en E^ dezelfde betekenissen bezit als bovenstaand vermeld. Het gaat dus om 2f,5-trimethyleen- of -tetramethyleen-ij.-isothiazolin-3-onen.

Wanneer E, in de formules 1 en h, zoals bovenstaand vermeld)

P

een lineaire of vertakte alkylgroep voorstelt) kan het gaan om een 35 methyl-) ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert.butyl-, hexyl-, octyl- of dodecylgroep.

8104718 κ * 2

Wanneer R^ een door éên of meer hydroxylgroepen gesubstitueer-de alkylgroep voorstelt} kan deze een hydroxymethyl-, 2-hydroxy-ethyl-, 2-hydroxypropyl- of 1,2-dihydroxypropylgroep zijn.

Wanneer R-, een alkenylgroep voorstelt» kan deze bijvoorbeeld 3 5 een allylgroep zijn.

Indien R_ een rest met de formule 2 voorstelt, kan deze een 3 fenyl-, p-chloorfenyl-, 2,^-dichloorfenyl-, benzyl-, p-chloorbenzyl-of 2,Λ-dichloorbenzylgroep zijn.

Indien R_, een cycloalkylgroep met 3 tot- 6 koolstof at omen voor-3 10 stelt, kan deze een cyclopropyl-,· cyclobutyl-, cyclopentyl- of cy-clohexylgroep zijn.

Indien R._ tenslotte de rest met de formule 3 voorstelt, kan deze een carbamoyl-, N-methylcarbamoyl-, N-ethylcarbamoyl-, N-iso-propylcarbamoyl-, N-propylcarbamoyl-, N-fenylcarbamoyl-, N-cyclo- 15 hexylcarbamoyl-, N-butylcarbamoyl- of N-octylcarbamoylgroep zijn.

Wanneer in de verbindingen volgens de uitvinding de rest een waterstofatoom voorstelt, kunnen dergelijke verbindingen een structuur van het 3-hydroxyisothiazool-type aannemen.

Deze verbindingen kunnen dus voorkomen in de ene of de twee .

20 tautomere vormen van fig* 1.

Van de zouten van de nieuwe lf,5-polymethyleen-4-isothiazolin-3-onen volgens de uitvinding kunnen in het bijzonder de chloorhy-draten, broomhydraten, nitraten, sulfaten en succinaten worden genoemd .

25 Van de verbindingen volgens de uitvinding, die beantwoorden aan de formules 1 en if, zoals bovenstaand vermeld, kunnen in het bijzonder de volgende worden genoemd: 8104718 3 * ' s~\ Λ ai aJ ai - Ü r- (M u\ φ ^ -__ ps Η Η H v· 0 o o o :: N WW « —

H

H >5

r»3 N

H Ö _, a m >a Φ Η Φ o . *? 5 >> £ ^„wn1

H ® Pt «Pt W « K

>S «MO PJ O 9 O O

M tl O Φ O tl

£n. Q\ © OH rQ H KWW II

INK 0\W ΙΛ O K H Pt W °ΛΙ 2 2 hH ΓΛ rt^ ΙΛ K K\ ON K -d* r- v O Η H O ïj> O Sm hW S S η λι ? fT\ KW KNOK ρΤΟΚΚΗγ^ΛΗΝΟΗ. MKOOÖ Jj K ' K o CM O O -d- O -P NO co o Pi o 9 Ö H ^ °.| °ΛΙ ai λι m S 5

^ ” iöpjraOOPtOO>a© I I Φ K I CM CM CM CM CM K K

11 IJ IIICMIPiCMtltltl*

I t I

CM K\ 05 1 ^:: = = = = :: = = = = = = = = = = = = = = 2511 0 r- ^

05 I

S3 ö 9 pj o t 0 I Kv 1 Kv _ PJ I ö kn pj i ö φ rt 9

pj I O Pi O Γ H I

0 Pj I Ή I KV H Ki

1 *H KvHPJKVIO I

Kv H loOIPJN g

I o pj N t Pj H as *H

ö PjN *H aJ Kv Η Η H . H

ö O -riai HHIHOK pjo pj O I Η H O K Ö O N +f 9« 0 dl K\ O K « -Ρ Η N al O JL®

1 § Κι I N-PPjtdOH CÖH tq^Ki-H

r* rtiA 1 I 000αίΟΟ·ΗΕΟΟ·Η»^·Η«ΙΛ ?g?Ag?il?S?S5ASt§Si|?5| ÏATriAiimfïVoii S f 3 8 J θΑ§"ί rj I cJO IHN I pj βί Pj IQ IvlHPi+5Hl©PJ|St

^PjHNÖOtóÖHHHHpjH t © O * Τί 5 “T

HHH tö -Η N -Η Η Η K Η I © ° f ® » f i ^ n 5 ö OHOHHaJKHO-PO-4-φΜ ρ!ΝΟ«ΚΟΗ+5ΟΝΟΝ ΐΗ0ίΡ!5ϊΙΡ3®ΗΝ-ΡΟ ΟΒίΝΒΪΗΝΚΟΝβίΙΕΙίβρί^ΗΦΚ-^ωΦ-^ ώΟΦ 1 ·Η dj Ή Ο £0+5 CQ as Η Η *Η φΚΚ 9"? JL 2 Γζ1 2 τ3 S V.

Κ\χ!^-ΙΧί©·ΗΟ·Η·ΗΚ ίΚ Φ -Ρ +5 Η Φ Ö Η ^jSK*H

? £ Κ £ Η Κ ra l Κ Η J- 3 Η φ ο *> ε © Ρ £ t a 1- $ ö Ο -Ρ Ο I 4^ Ή «3* -Ρ Ο I Ο^0ί0Λ·ΗΦ»^ί·ΡΗθ •η ra ο ra i- ο ι I οο0®ί·Η·Η^^®ί,;ί2

Η Η Ο Η I ra-3"ÖfflHOTi+5Pit©+fij®S t,«PJS

Ο I ·Η I Ρί Η I Φ Η I ο I © +5 -3- S I Λ ε ·Η ΙΑ I Φ -Η . νΛιΛοΙ pj © I ·ί Η ·ί Ë « IHLTv-PHfj - -f ® £ Ο 0$ I Jt I Φ 4· Φ ri -ί I f» r *Η tf\ Ö k r © ,¾ f f » Η f 2 .JÖIÖH1 Φ>>1 pj ,Ρί Pi Pt - Ο +5 Η- s +5 I I ö >? , ” ^©EJOi>3PjHrEjPi®+>©-p-;1·® 1 Ι·Η Κι'-'ΦΚΙΛ ö OH ΦΗ+5 © K ® ® H BHtfN^tjrH-l? .£ IT o 'll ë i j rn K« pj k. m _i jj g «J bs *ρ| bs φ r*J ^ I A 5 3 .3 £££!£© « 2 ^ 1 o 2 5 *d £ S fS53*3_cis^jiP-pp 1 •-/-sHh-ph^ 3 ^}-φ-Ρ©&45*Η-Ρ-ΡΦ I Φ^«Φ Sri Φ-f1^ n&öÏ fi ΐ ÖT+S-H I a -Ρ ΙΓ\ ε Η ·*Η>ί>Ρ<Ρι2ΡίΗΑ3ρΚ·ΗΙΛΟ © © Pi -H Pi ΙΓ\ ·Ι+ I »-.r|P|H‘PiPi045Pi0^i+5ij©fj.'? m m Jj p, 4J ·> Ρι UN Η" Pi +5 | -Ρ Φ O I ©OKOftPl+f-^ij ^t-PIJ-H-l-P t H 1 ΗΗΙΛΗΗΗ ® in I 1Λ I IJ-H IK!>3K|PiK«fjK©><«>?K;H© K *> 1Λ - ΗΙΛ I >1 IA ' t< - o o gl- O o ao ? j _+ λ k, 2 + «.-j-b-, ^Γ-4+5 * J- © O ·Η I Oi+ >7> P-i P? ©ij-iftj-^^^f-rK ΐΗ'σΗΗ'ΟΝ'Π-π'σίεΚ β _j 1 -»4 o 1 j_a η I 1—{ o H I ί O JL ^ £55§·&ί·§ί & o SS J· i ! i « ΐ A J « 5 g| I © £ Pt ra pi ra Φ © 9 V ΐΥΤ'ΪΥΥ'ιΥ'ί'ΐ 1 ï *f

“ï f ?? 1 i ΐ i'^fMCMCMCVJCMCVlCMCMCMCMCMCVJCMCMCM

-d" CM CM CM CM CM O! ^ r- CM IA d 1Λ VO INCO ON O r- CM KN-d

r^l^-i^vONCOONt-rrrrrrrrrOlfMtMfMCU

8104718 i r' Ij.

P| /-Ν N /*™N O. /*% m ttl fö cö cö cö cd +3 -4" tf\ CO CF\ O r- rj ΙΛ K\ (Λ ff\ 4· -i O Ί_/ ·. ' 'W' ----- ^ V—'

tQ

Η Η Η Η Η H

O O O O O O

WW w w w ta

Η H

O- r*5 15¾ w a n (Λ ON r t(\ ON Γ- o- Η © Ö tf\OWr-r-<r-tTNr- ON r* >5 *£4 © w ' O -4- WWWW W W WW k Ό

OJ CQ O IA N On NO NO ΙΛ 1Λ N IS ON -4" 00® O U

O «H ÖO OOOÜWWWWW W o o +1 o O

ΙΛ I I O C\J K\ ΙΛ CFn -4- ΚΛ !N O Η H O W

WWWWWWWWM I O O O W O -P r-r--PH>jWHO

SBSW SWSS I 10 -4-oaww-aoao+i (\J

OOOOOOOO OOIO©VOOO®>s©löW

OOOOOOOO ·Η p| «H 4* ö O +* O ‘H ft ·Η O

1 1 1 I I I I I I 1 I I I I I I I l w I

•T

PU

I 1 .

<M ΙΛ -4-

M ^ '"V

V-» N-»

W I I

a a a ?

00 I

1 1 ^ K\ Λ . « I a a I a a a a pi 0 0 a a a ° Ü+- *« 0 ·Η Ο I I Ο O rri 1 ^ g 1 Η I NN ΙΛ I I H ^ S ?

ΓΛ Ο (Λ I I ΙΛ f<N O _ -- i S I

I n I a a I in a aa a a γλ a a a ·η -h a a a a .9 00 ·η -h i ·γ4 ·ι4 ·Η r-1 r-4 ·γΗ ·Η ·Η Ο Si. * I a HWHOOHHW . _ I ο ΙΛ ° jf j

0-PONNOO+= a R ΙΛ I I

NONaa^eRo oaoiar^aaaaaaarao a to a «a .a a a ra 1 ο i a 0 1 -a ο ο -a -a ο >a ·η n •Η τί -rt Λ Λ ·Η ·Η -ri (Λ I ΙΛ ·Η I a Η I I Η Η ! +1 I a W IW-P -PWW 1 ΙΚ'\1Η!ΛνΙΟ ΙΛΐΛΟΟ ΐΛ-Ρ-3'·Η

+3-4-+3 0 0+3+3-4- aiaolHNI INNIOIW

ο 1 ο ra ra ο ο 1 •Ha*HNaoaaaaaawa+s ία a ra ·η ή ra ra a η «a η a «a g ·η ·η ·η ·η -a ·α -a © ο ·Η©·Η I 1 Ή ·Η © OHO*arta+3Hr-)+i+3HI© ra

I © | -d- -4- I I <l> aN0NW0*H+500+5+50-4-H*H

•4- Η -4- I |-d--d-HOaNa+»NWO. NN-OON I bl I t>a t a a 1 I f>» I ·η a -a 0 a +» -a . a a a a a a +1 -4- aw a ® © a a +1 ιλ +1 ·>+ -a a >a ο ή *h ·η ·η *a ·η © +5 1 0+200000+5 1 +3 +1 +5 ·η .ij co ι +1 +3 1 1 +1 © © a 0©0HH®0©a0+50 |+3τ+-4"+3+3-4--4-+3|-)8Φ HSH!»5hlHHa*Haoa-ii-oi 100 ij,°>>a© >, -a +1 +3 >5>5·ηη·γι a*H I ra -4- a ra ra a a ra +3 h wa4H+5+5rawaoi,r4ia,Hi®*r4'H©©*ri+5+5*5ï

+5+3+3 Q) ¢)+3+3+3 tSl -4 1-3-0 I a® I I O O I O OW

0 I o 8 8 © © I a I -4" I ©-4"©H-4--4-Hi-)-4-S+3+3 a ιλ s ·η *h a s ιλ ·η a 1 an 1 © >3 i i i^r^i a 1 o •h - .Hi4a*H'H -w©a©^.aHwaa^waf4iAi ^-4-^+3+3^^-4-+3000+1 ©>3·Ρ©©43+>©+3 - a • +3 | +3 | 1+3+3 I OH® H+30W©©0© 0®0-4-a O IH I ΙΛ lf\ I I H K) >3i-) i>sOH+3 8 Η H 8 § H +3 1+3 a ιλ ^ ιλ - · iti ιλ h ή a +1 s £>© a ^ ^ a a >? · -^ © - o - -4 -4- - «o I+3W+3 a +3 a a +3 +1 a a -a ιλ h +5

iio+t-a-4-i i-4-^-a-4-©+3©a+3a+5+3+5+3+3+3»j>si a ! a 1 η h 1 1 a 1 a©a+3©a®©o©©©-4-giA

•HH+2Hi>i!>3HH+>aaaa©a+3-paa-p43aia'; asa^oo^^aoaaa+iaoiaa i ia^o-a· aoaoaiooao+3a+3 1 r ·μ ιλ r aususaH+i 1 •HBoaaaaaoH©4*-©tr\+3 1 - +3+3--+3^,^(^ +30 o+3+3aaHi>3+5©+5 - oiA-4-o©-4--4-©ao>ï a+aH+3aa+3-Q>s+i 1+3 1+3-+3-1+3+3 1 1,·^®°·^ oa>jaaa aaM43iAitAi i+j-h 1 1 h h·· 1 «a h 43.

>0ftcdOO0tf©O - irv - Η ιΓν I l^lAIAhhlARil ©

oooHHoo+ia-4- » -4- >» * r-r +» --+JX-00S

h an >5>jhh o a 1-4- i ft -f a- -4- -f 0 © -^ _g ^

>>, ft i>5 43 +3 i>5 >s H a-H I Η O I 43 +3 1) 0 + I Η Ί3 X

+1 0+3 a fta a 0+5 >ïH a ,· η η ·®ηλ ιό.

+3 a a © © 0 © f>s©+3 >jftft>,+3+3 >,i>5+5h h 0 4 )j o-H+3ft+ia£HO+5+34ioo+3oax43apa 1 * ό 1 I 1 1 1 1 I I I o+3araara©oo©>ïO-4-fNJ!>j swsswaww in s © ft.a +3 -π 43+5 o-p ο'ΗΎΎ'ί

I I I I f I I I - 1 I I I I I I I I I I I I I I

c\jc\Jc\lc\i<\loj(\)CNj-4-(\ja]c\Jcvc\ic\j(\|CV)<\Jc\joj<\J<Mnjcvj /-s /«s />, Ο (^N /-N (^> /-“N /“N ^ ^ ^

U's VO 1>- co ONOt- OJ ΙΛ 4 ΙΛ no IS-00 ON O r-ry tA 4 ΙΛ NO CN CO

Λ10|Λ1ΛΙΛ|ΙΛίΛΑ(ΛΙΛΙΛΙΛ(ΛΙΛΙΛ444444444 8104718 5 * a 0 +>

N

s

K\ CVI OJ tN

43 K W W

o O O KN

«11 IT\ O ON tf\ r-

O 43 43 II

wo o 43 cm m 4· \d vo W w w w ο ο τ* o 0 0 « 1 1 1 1 w w g g g gj g CM CM CM CMS S S g g g g 43 43 43430000000

OOOOOOOOOOO

! I t I I ! I I I I * -=f CM ^ P3 cm _ _ _ i«= = = = £S = = = = 1 0 r v

« I

Ö Ö 0 S3 °

1 O I

ΙΛ I ^

S3 l S3 IA I

S30S3 0 s3 t S3 S3 rt

0 I *H I O S3 O O *H

1 m Η ΙΛ ! Ή I 1 f-J

K\ 1 o I ΚΛ Η ΙΛ K\ O

I pj H S3 I O I I N

S3-HCÖ -Η S3 N Ö $3 <tf •Η Η Ή rl τΐ 3 tI tI ·Η r-t O ,s3 S3 O r-C i-f r-i H S3

Ο N -P O « O ,*3 Ο Ο -P

NGJO ICÖN-PNNO

CÖ-HCQ K\ Ή 3 O 3 «I ®

rl Si Ή 3 I Λ *rj (Q *rj *ij *H

S3 -P I Οί3+>Λ·Η43ΛΙ •P O -4* I -Η Ο -P I -P -P -ί- Ο EQ ΙΚ\ΗΏ0-3·00 1 ο -Η s3 i ο ή 0 I ω ra S3 •Η I © S3 « I -rf S3 Ή t4 ® I 4 Ο iH 3 4 I © I I Φ

-4" IHH-H t -4* ® -4" -4- H

1 £3>>Os3E3IHIIII>? SSe^JN-PesSi^ÖS-ö

©ηφήοηφ-ρφφ© H h S ,ij il >ïH cdHH c (¾ j3 3 -P I s3 4¾ S >s 4? ©

S3 -P S* 0 4 4 3 © Λ ,s3 U

+3 © -P Ο I Φ -P k -P -P -P

©3©*hs3S©+>©©©

B cö -p 1 © «S S © S Η -P

cöiHl-4-®fccö-PcöajI h 4 ιτ\ I H -P h I h μ tf\ -P© *»ö 1¾ ® -P if\ -P -P " g ^ 4 Φ S3 4 Φ *· φ φ -4* • -p I I 0) -P I -P -4* -P -P 1

Ο I if\ ^ H g if\ I I I IH

si its ·> h >5 a » in h m ιλ h * 4 h S3 »i ^ x 2

to -4-1 Pi 4 Si | .4· o -4* -4- S

53 |^-%o©PHISI I® •H 's HS4S©r"sHcdHH>© *U ri ρ^Ριδί4 Ο s3 ^ft^fciaosjoo© Ή -COH-PiArtSröggo JQ -p £i Ο β> ·· ,η £0 Ο CÖ ö Γ-f 54 OpiS|44kSlriiil^ ® f»si>sO· I (tf Sh >ϊ S< ?< Κ > XXÏ’stAHOCÖPlCÖCÖ®

ΟΟΛ »>iHOOOOS3 Sn Sc Ή 4· O 4¾ H Si Η H O

•β Ό Ό I S 43 ï>5 P< >5 >5 H

4a4itH<Ö-P,cjo.PS30 33mf>iSi®4iIl3®>> I I - HSlS®-«-IrOcHO CM CM CM H <01111*1

i I I 1 I I ! I I ! I

CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM

/"N ✓—>» ^ /^\ /"N /*N /^N /^1 o\oriMin4invon.®cn 4ininmininininminin 8104718 * 6

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen op op zichzelf bekende wijze volgens diverse methoden worden bereid en in het bijzonder volgens de methode beschreven door GOERDEIJER en MITTLER Chem. Ber., 96, 9^-95^ (1963) door' oxydatie in inert organisch op-5 losmiddelmilieu van een 2-carbamoyl-thiocyclanon met de formule 5 volgens het reactieschema van fig. 2·

De bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding is evenwel, uitgevoerd volgens een nieuwe werkwijze» waarbij een 2-carbamoyl-thiocyclanon met de formule 5j dat in de tautomere vormen daarvan 10 met de formules 5a en 5b in alcoholische oplossing aanwezig is» bij lage temperatuur en onder krachtig roeren behandeld wordt bij aanwezigheid van natriummetaperjodaat, dat te voren op zuur aluminium-oxide is afgezet, volgens het reactieschema van fig· 3·

Deze werkwijze maakt’ het mogelijk de verbindingen volgens de 15 uitvinding in een goede opbrengst en in een relatief zuivere vorm te verkrijgen.

De bereiding van het op zuur aluminiumoxide afgezette natriummetaperjodaat is beschreven door KWANG-TING LIU en YUNG-CHIEN TONG, J. Org. Chem· 2717-2716 (1978)· 20 Vastgesteld werd, dat het volgens de uitvinding niet noodzake lijk is een molequivalent natriummetaperjodaat toe te voegen en in feite een half molequivalent in het algemeen voldoende is· Dit kan worden verklaard door het feit, dat tengevolge van het zeer sterk zure milieu jodium wordt vrijgemaakt en het mogelijk maakt de oxy-25 datie tot if-isothiazolia-3-on te voltooien.

Na afloop van de reactie wordt het aluminiumoxide afgefiltreerd en vervolgens met alcohol (methanol of ethanol) gewassen en worden de alcoholische fasen dan verenigd en vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd.

30 Het na het indampen verkregen residu kan» indien gewenst, in een geschikt oplosmiddel, zoals chloroform, ethylacetaat, benzeen of ether worden opgenomen en vervolgens hetzij direkt door chroma-tograferen worden gefractioneerd aan een kiezelgel- of aluminiumoxi-de-kolom hetzij onder sterk roeren worden behandeld met een waterige 35 fase, waarvan de pH door toevoeging van natriumcarbonaat op ongeveer 5 wordt ingesteld. De organische fase wordt na decanteren op na-triumsulfaat gedroogd en het if-isothiazolin-3-on wordt vervolgens door fractionering aan kiezelgel of eenvoudig direkt door een stroom gasvormig waterstofchloride in de oplossing te leiden in de vorm van 40 het hydrochloride geïsoleerd.

8104718 7

De 2-carbamoylthiocyclanonen worden uit 2-carbamoylcyclananen met de formule 6 verkregen door een sulfideringsreactie in een met gasvormig waterstofchloride verzadigde watervrije alcoholoplossing door gedurende ten minste 5 uren een stroom van gelijktijdig water-5 stofsulfide en gasvormig waterstofchloride in te leiden.

Tijdens de omzetting wordt het reactiemengsel op een temperatuur van 0°C of lager gehouden.

Hoewel het mogelijk is de 2-carbamoyl-thiocyclanonen met de formule 5 te isoleren, verdient het volgens de uitvinding na de 10 sulfideringsreactie de voorkeur het reactiemengsel direkt na het eerst te ontgassen te behandelen met op zuu^aluminiumoxide afgezet natriummetaperjodaat·

De 2-carbamoylcyclanonen met de formule 6, waarin R^ = H, dat ' wil zeggen de verbindingen met de formule 9 kunnen worden verkregen 15 volgens de methode beschreven door Ch. BISCHOFF en H. HERMA, J.F. Prakt. Chemie 518, 773-778 (1976), waarbij men ureum met een cyclanon met de formule 7 in tot het kookpunt verhit tolueen laat reageren bij aanwezigheid van p-tolueensulfonzuur. Het op deze wijze verkregen tussenprodukt met de formule 8 wordt dan gehydroly-20 seerd met zwavelzuur of zoutzuur.

Deze synthese van 2-carbamoyl-cyclanonen kan worden weergegeven door het reaetieschema van fig. 4·

De 2-carbamoylcyclanonen met de formule 6 waarin R^ φ Ξ kunnen worden bereid volgens de methode beschreven door S. HUNIG c.s·, 25 Chem. Ber. 95, 926-936 (1962), waarbij men een aan het stikstofatoom gesubstitueerd isocyanaat met een enamine met de formule 10 laat reageren en het verkregen additieprodukt met de formule 11 in zuur milieu hydrolyseert.

Deze methode kan worden weergegeven door het reaetieschema van 30 fig. 5.

Volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding, die de voorkeur verdient, worden de 4,5-polymethyleen-4-isothiazolin-3-onen, waarin de rest R_ een door één of hydroxylgroepen gesubstitueerde lineaire 3 of vertakte alkylgroep voorstelt, bereid door een 4,5-p°lymethyleen-35 lf-isothiazolin-3-on (R^ = H) met een al dan niet gesubstitueerd oxiran te laten reageren bij aanwezigheid van een basische katalysator, waardoor het mogelijk is 4,5-polymethyleen-if-isothiazolin-3-onen te verkrijgen, die op de plaats 2 gesubstitueerd zijn door een mono- of polyhydroxyalkylgroep. Deze reactie kan worden voorgesteld 40 door het reaetieschema van fig. 6, 8104718

V

8

Wanneer in de ^,5“P°lyEethyleen-if-isothiazolin-3--onen de rest Ej een carbamoylgroep of .een aan het stikstofatoom gesubstitueerde carbamoylgroep (E^ = -CONH R^) voorstelt, worden deze verbindingen eveneens bij voorkeur bereid door een if,5-polymethyleen- 5 if-isothiazolin-3-on (R_ = H) met een aan het stikstofatoom gesub- 3 stitueerd isocyanaat te laten reageren bij aanwezigheid van een basische katalysator volgens het reactieschema van fig. 7.

De zouten van de *H5-polymethyleen-Jf-isothiazolin-3-onen en sterke minerale of organische zuren kunnen worden bereid door de 10 in het zout om te zetten verbinding op te lossen in een inert organisch oplosmiddel» zoals ether» chloroform of ethylacetaat en vervolgens het zuur hetzij als zodahig hetzij als een oplossing toe te voegen of het in het geval van waterstofbromide of water-stofchloride door de oplossing te laten borrelen· 15 Na de precipitatie en eventueel het laten afkoelen van de op lossing filtreert men het zout af en herkristalliseert men het verkregen zout uit een geschikt oplosmiddel·

Hierbij moet evenwel worden opgemerkt» dat indien de werkwij-ze voor het bereiden van de 4,5-polymethyleen-4-isothiazolin-3-20 onen in een waterstofchloride bevattende oplossing wordt uitgevoerd» de verbindingen direkt in de vorm van het hydrochloride daarvan worden verkregen, wanneer de werkwijze na afloop van de omzetting een chromatograferen met zich mee brengt. Ondanks het instabiele karakter van het grootste gedeelte daarvan worden de lf,5-25 polymethyleen-^-isothiazolin-3-onen in vrije vorm verkregen,

De if ,5-polymethyleen-4-isothiazolin-3-onen volgens de uitvinding vertonen een goede werking tagen bacteriën en fungi. Zij zijn niet alleen werkzaam tegen gram-positieve bacteriën maar eveneens tegen gram-negatieve bacteriën, gisten en schimmels.

30 De uitvinding heeft eveneens betrekking op preparaten* die 0,1 tot 10gew.% van de bovengenoemde if,5-polymethyleen-if-isothiazo-lin-3-onen of additiezouten daarvan als werkzame stoffen bevatten in een vaste, half-vaste of vloeibare drager.

Van de vaste stoffen, die als geschikte dragers voor de berei-35 ding van preparaten in de vorm van poeders kunnen worden gebruikt, kunnen diverse poreuze en poedervormige inerte stoffen van organische of niet-organische aard worden genoemd, zoals tricalciumfos-faat, calciumcarbonaat, kaolien, bentoniet, talk, kiezelgoer, boor-zuur, kurkpoeder, zaagsel en andere fijne poedervormige materialen k0 van plantaardige herkomst.

8104718 ^ * ϊ

Het werkzame bestanddeel wordt met de als dragers gebruikte stoffen gemengd, bijvoorbeeld door bet daarmee te malen. Volgens een variant wordt de als drager gebruikte inerte stof geïmpregneerd met een oplossing van een werkzaam bestanddeel in een gemak-5 kelijk te vervluchtigen oplosmiddel en wordt het oplosmiddel vervolgens door verwarmen of door filtratie onder afzuigen van de verminderde druk verwijderd. Door bevochtigings- en/of dispergeermid-delen toe te voegen aan poedervormige preparaten, die gemakkelijk met water kunnen worden bevochtigd, kan men suspensies verkrijgen, 10 De voor het bereiden van vloeibare preparaten toegepaste in erte oplosmiddelen dienen onbrandbaar en tevens geurloos en niet-toxisch te zijn ten opzichte van warmbloedige dieren of planten.

Eveneens is het mogelijk oplosmiddelenmengsels te gebruiken.

Er kunnen andere vloeibare vormen worden toegepast, die bestaan uit 15 emulsies of suspensies van een werkzame stof volgens de uitvinding in water of geschikte inerte oplosmiddelen of eveneens concentraten voor het bereiden van deze emulsies, die direkt op de gewenste concentratie kunnen worden ingesteld· Hiertoe wordt de werkzame verbinding bijvoorbeeld gemengd met een dispergeer- of emulgeermid-20 del. Het werkzame bestanddeel kan eveneens in een geschikt inert oplosmiddel worden opgelost of gedispergeerd en gelijktijdig of later met een dispergeer- of emulgeermiddel worden gemengd.

Eveneens is het mogelijk halfvaste dragers en in het bijzonder een zachte zalfbasis of pasta te gebruiken, waarin het werkza-25 me bestanddeel wordt opgenomen.

Bovendien is het eveneens mogelijk de werkzame verbindingen volgens de uitvinding in de vorm van aerosols te gebruiken. Het werkzame bestanddeel wordt in dit geval opgelost of gedispergeerd met behulp van geschikte inerte oplosmiddelen. Men verkrijgt op-30 lossingen onder druk, die, wanneer zij worden verstoven, aerosols geven die in het bijzonder goed geschikt zijn voor het bestrijden van microorganismen.

De bovengenoemde preparaten worden volgens gebruikelijke methoden, zoals door bepoederen, besproeien, verstuiven, borstelen, 35 dompelen, bekleden, impregneren, absorptie, injectie of op enige andere geschikte wijze aangebracht.

De ij.,3-polymethyleen-4-isothiazolin-3-onen volgens de uitvinding of zouten daarvan kunnen in de cosmetica worden gebruikt en worden bijvoorbeeld als conserveermiddelen opgenomen in preparaten, /f0 zoals shampoos, haarlotions, desodoriseermiddelen, produkten voor 8104718 • 10 het zonnen, produkten voor het gezicht of het lichaam, enz..

De 4»5-polymethyleen-4“isothiazolin-3-oaen kunnen eveneens als zodanig als werkzame bestanddeel wordt gebruikt in cosmetische preparaten, die de vorm bezitten van oplossingen, dispersies, emul-5 sies, cremes, gelen, pasta’s, aerosols, poeders bf zepen.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op farmaceutische preparaten voor de geneeskunde van mens of dier. Deze preparaten kunnen de vorm bezitten van een oplossing, emulsies, suspensies, cremes, lotions, zalven, aerosols, poeders, de vorm'van injiceer-10 bare oplossingen of suspensies, tabletten, korrels, gelatine-capsules en worden afhankelijk van het type preparaat langs topicale of algemene weg toegediend.

Er wordt een goede activiteit van deze verbindingen voor een breed gamma van verdunningen waargenomen. Zo blijken concentraties 15 van de werkzame stof van 0,1 tot 10 gew.$, betrokken op het gewicht van de toegepaste samenstelling, effectief te. zijn. Het is vanzelfsprekend mogelijk hogere concentraties toe te passen wanneer zulks voor een bepaalde toepassing noodzakelijk is.

voor het behalen ....

De toegepaste techniek/van dé goeds bactericide .activiteit 20 bèstónd.^aarin, dat de bekende diffusiemethode met pastilles werd toegepast.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn zeer in het bijzonder doeltreffend gebleken ten opzichte van de volgende bacteriln: - Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Bacillus subtilis, 25 Staphylococcus aureus, Sarcina lutea, Candida lypolytica en Aspergillus niger.

Bij wijze van voorbeeld vertoont 4,5-trimethyleen-4- isothia-zolin-3-on, dat in een concentratie van 0,5 % in propyleenglycol is gesolubiliseerd, de volgende remraingszones, uitgedrukt in mm: 30 f Escharichia coli '30 gram (-) > I Pseudomonas aeruginosa 20 '"Bacillus subtilis 37 gram (+) / Staphylococcus aureus 30 35 Sarcina lutea > 40 k

Gisteg : Candida lypolytica 12

Fungi s Aspergillus niger 22

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen op zeer verschillende gebieden van de industrie worden gebruikt, zoals de landbouw, 40 papierindustrie, verven en lakken, de cosmetica, de farmacie zowel 8104718 • 11 - voor de geneeskunde van de mens als dier* enz..

Ónderstaand worden bij wijze van voorbeeld en zonder enige beperking in te houden verscheidene voorbeelden van de bereiding van de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding gegeven.

5 Voorbeeld I

Bereiding van 2*,5-trimethyleen-2*-isothiazolin-3-on (no. 1) 3

Men lost 8,5 g 2-carbamoyl-cyclopentanon op in 100 cm water-vrij methanol, dat met gasvormige waterstofchloride is verzadigd en tot 0°C is afgekoeld. In de oplossing leidt men dan gedurende 10 ongeveer 6 uren een stroom van waterstofsulfide en gasvormig wa-terstofhydrochloride. Vervolgens voegt men, nadat het reactiemeng-sel ontgast is, onder roeren bij 0°C 0,5 molequivalent op zuur alu-miniumoxide afgezet natriummetaperjodaat toe.

Nadat ongeveer een half uur is geroerd wordt het aluminium-15 oxide afgefiltreerd en vervolgens met methanol gewassen. De metha-nolische fasen worden onder verminderde druk ingedampt, waarna het residu in kokend ethylacetaat wordt opgenomen.

Na afkoeling kristalliseert het 2*,5-.trimethyleen-2*-isothiazo-lin-3-on uit. Na het drogen en herkristalliseren uit een mengsel 20 van ethylacetaat en ethanol verkrijgt men een beige vaste stof, die een smeltpunt van ongeveer 190°C vertoont.

Analyse: OgH^QSs ber. C = 51,0¼ #, H = 5,00 #, N = 9,92 #, S = 22,71# gev. 50,59 #, 5,03 #, 10,26 #, 22,36#

Voorbeeld II

25 Bereiding van het hydrochloride van 4,5-trimethyleen-4-isothiazo-lin-3-on (no. 1a).

Bij een oplossing van 3,8 g 2*,5-trimethyleen-2*-isothiazolin- 3 3-on, ösreid volgens voorbeeld I, in 250 cm chloroform voegt men 3 onder roeren 13 cm van een 2 N waterstofchlorideoplossing in ether.

30 Het beoogde hydrochloride slaat neer, wordt afgezogen en onder verminderde druk bij een temperatuur beneden 50°C gedroogd. Men verkrijgt op deze wijze 2,8 g van het beoogde hydrochloride met een witte kleur, waarvan het smeltpunt 168°C bedraagt.

Analyse: CgHgClNOS: 35 ber.: C = 2*0,56 #, H = 4,52* n = 7,88 # gev.: 2*0,32#, 2*,69 #, 7,76#

Voorbeeld III

Bereiding van 2-methyl-2*,5-trimethyleen-2*-isothiazolin-3~on (no. 2) 3

Men lost 5 S 2-(N-methylcarbamoyl)-cyclopentanon in 100 cm 2*0 watervrij ethanol op, dat met watervrij waterstofchloridegas is 8104718 12 verzadigd. In deze oplossing, die tot 0°C is afgekoeld, wordt dan gedurende 5 uren een stroom van waterstofsulfide en gas vormige waterstof chloride geleid» Nadat het reactiemengsel is ontgast voegt men onder roeren 0,5 molequivalent op zuur aluminiumoxide afgezet 5 natriummetaperjodaat toe, terwijl men de temperatuur op 0°C houdt.

Na een half uur wordt het reactiemengsel gefiltreerd. Het filtraat wordt onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu wordt opgenomen in een mengsel van ethylacetaat en water (1 : 1). Hierna wordt de pH van de waterige oplossing onder roeren op 6 ingesteld 10 door toevoeging van natriumbicarbonaat. He waterige fase wordt af-geschonken en vervolgens met chloroform geëxtraheerd. De chloro-formfase wordt dan op natriumsulfaat gedroogd en vervolgens geconcentreerd. Door indampen verkrijgt men een amorfe witte vaste stof, die bij 111°C smelt. Het massa-spectrum vertoont de hoofdpiek bij 15 m/e : 155 (C^NOS).

Analyse: C^H^NOS: ber.: C = 5^,16 #, H = 5,8½ #, N = 9»02 #, 0 = 10,31 #» S = 20,66# gev.: 5^ιΐδ #, 5,82 #, 9,13%, 10,27#, 20,82#

Voorbeeld IV

20 Bereiding van het hydrochloride van 2-isopropyl-4,5-trimethyleen-lf-isothiazolin-3-on (no. 5 a).

Men lost 3,5 S 2-N-isopropylcarbamoyl-cyclopentanon in 50 cm^ watervrij ethanol op, dat met gasvormig waterstofchloride en waterstofsulfide is verzadigd. In deze oplossing, die op 0°C wordt ge-25 houden, leidt men dan gedurende ongeveer 6 uren een stroom van waterstofsulfide en gasvormig waterstofchloride. Vervolgens voegt men bij de ontgaste oplossing onder roeren en nog steeds bij 0°C 0,5 molequivalent op zuur aluminiumoxide afgezet natriummetaperjodaat.

Het reactiemengsel wordt afgefiltreerd. Het filtraat wordt onder 30 verminderde druk geconcentreerd en in een mengsel van fiater en ethylacetaat opgenomen. Bij dit mengsel voegt men onder roeren langzaam natriumbicarbonaat om de pH van de waterige fase op 3,5 ia te stellen.

De ethylacetaatfase wordt afgeschonken, op natriumsulfaat ge-35 droogd en vervolgens geconcentreerd. Men verkrijgt op deze wijze 5*8 g van een bruine viskeuze vloeistof, die men in de minimale hoeveelheid chloroform opneemt.

De chloroformfase wordt op een kiezélgelkolom gebracht, waarna het 2-isopropyl-ii.,5-trimethyleen-i|--isothiazolin-3-on met een mengzo sel van chloroform en benzeen (3:2) wordt geelueerd en in de 8104718 13 - ψ « vorm van een vloeistof geïsoleerd.

Deze wordt in ether opgelost, waarna men in de oplossing een stroom gasvormig waterstofchloride leidt, waarbij het beoogde pro-dukt neerslaat in de vorm van het hydrochloride. Dit wordt afgezo-5 gen en vervolgens uit een mengsel van benzeen en ether herkristal-liseerd· Men verkrijgt op deze wijze een witte vaste stof met een smeltpunt van 76°C, waarvan de elementair-analyse overeenkomt met die van een monohydraat.

Analyse: C^H^Cl NOS . IH^O: 10 ber.: C = 45*^6 #, H = 6,78 £, Cl = 1if,91 #, S =Ί3Λ9 # gev.: if6,08 6,30 #, 15*19 #, 13>67 #

Voorbeeld V

Bereiding van het hydrochloride van 2-butyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazolin-3-on (no# 6 a) 3 13 Men lost 5»8 g 2-(N-butylcarbamoyl)-cyclopentanon in 100 cm watervrij methanol op, dat met gasvormig waterstofchloride is verzadigd en tot 0°C is afgekoeld.

In de oplossing leidt men dan gedurende ongeveer 6 uren een stroom van waterstofsulfide en gasvormig waterstofchloride. Nadat 20 het reactiemengsel is ontgast wordt onder roeren bij 0°C 0,3 mol-equivalent op zuur aluminiumoxide afgezet natriummetaperjodaat toegevoegd ·

Nadat gedurende een half uur is geroerd, wordt het aluminiumoxide afgefiltreerd en vervolgens met methanol gewassen. De metha-25 nolische oplossing wordt dan door een kiezelgelkolom geleid en vervolgens voor chromatograferen over neutraal aluminiumoxide.

Na het afdampen van het oplosmiddel voor het chromatograferen onder verminderde druk wordt het 2-butyl-^,5-trimethyleen-4-iso-thiazolin-3-on in diethylether opgelost, waarin men gasvormig wa-30 terstofchloride laat borrelen.

Het hydrochloride slaat neer in de vorm van een ruwe olie. Na afdampen van de ether wordt het residu in een mengsel van ethanol en isopropylether opgenomen, waaruit het hydrochloride in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 112 tot 113°C wordt 35 verkregen.

Analyse: g Cl NOS: ber.: C = 51*38 #, H = 6,90 #, Cl = 15*17 #* N = 5*99 #* S = 13*71# gev.: 51,16#, 7*27#, 15*37 #* 6,22#, 13*82# 8104718

Voorbeeld V*

Bereiding van 2-n.butyl-lH5-trimetfayleen-V-isothiazolin-3-on (No. 6)

Bij een suspensie van 3»50 g van het hydrochloride van 2-butyl- 3 2f,5-trimethyleen-V-isothiazolin-3-on (beschreven in voorbeeld V) •2.

in 30 cm dimethylether voegt men onder roeren en onder afscherming van licht bij kamertemperatuur en onder een inerte atmosfeer ineens 1 equivalent triethylainine. Een uur later wordt het hydrochloride van triethylamine afgezogen* Het filtraat wordt met water gewassen* 10 De etherfase wordt op natriumsulfaat gedroogd en vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd* Na het drogen in vacuo boven wa-tervrij fosforzuur verkrijgt men 2,3 g 2-butyl-l*,5-trimethyleen-J+-isothiazolin-3-on. Dit is bij kamertemperatuur een helder gele vloeistof* 13 Analyse: C^H^NOS: ber.: 0 = 60,88 %, H = 7,66 %, N = 7*10 %, 0 = 8,11 %, S = 16,25 % gev.: 61,00%, 7,61%, 7,18 %, 8,20%, 16,23

Voorbeeld VI

Bereiding van 2-fenyl-ln5-trimethyleen-4--isothiazolin-3-on (no. 12) 20 Een oplossing van 1 g 2-(N-fenylcarbamoyl)-cyclopentanon in x o 20 cm watervrije ethanol, die tot 0 C is afgekoeld, wordt gevoegd bij 10 cm watervrij ethanol, dat met gasvormig waterstofchloride en waterstofsulfide is verzadigd en tot 0°C is afgekoeld. Terwijl deze temperatuur in stand wordt gehouden leidt men gedurende onge-25 veer 3 uren in de oplossing een stroom waterstofsulfide en gasvormig wat erstofchloride* Nadat het reactiemengsel is ontgast worden onder roeren bij 0°C 0,3 molequivalent op zuur aluminiumoxide afgezet natriummetaperjodaat toegevoegd. Het roeren wordt gedurende een half uur voortgezet, waarna het aluminiumoxide wordt afgefil-30 treerd en vervolgens met ethanol gewassen* Het filtraat wordt onder verminderde druk geconcentreerd, waarna het verkregen residu in water wordt opgenomen. Bij de verkregen suspensie voegt men onder roeren natriumbicarbonaat totdat een pH van 5 is bereikt.

Het in dit milieu onoplosbare 2-feny1-4*5-trimethyleen-^-iso-35 thiazoïin-3-on wordt afgezogen, in de minimale hoeveelheid chloroform opgelost en vervolgens op een kiezelgelkolora aangebracht. Het beoogde produkt wordt geelueerd met een mengsel van benzeen, chloroform en ethylacetaat (5 : 3 · 2). Na het indampen van deze oplossing wordt het produkt geïsoleerd in de vorm van een beige vaste JfO stof’met een smeltpunt van 175°C· 8104718 15

Analyse: c-j2H11N0S: ber.: C = 66,33 #, H = 5.10 #* N = 6,45 %% 0 = 7,36 £, S = 14,76 £ gev·: 66,49 #» 5,22 95» 6,4.0 95» 7,45 95» 14,48 $

Voorbeeld VII

5 Bereiding van 2-(2,3-dih.ydroxyprop.yl )-4,5-trimethyleen-4-isothia-zolin-3-on (no. 21)

Bij een oplossing van 0,7 g 4,5-trimethyleen-4-isothiazolin- 3 3-on, zoals volgens voorbeeld I wordt verkregen, in 20 cm water-vrij tolueen voegt men ineens een overmaat glycidol (0,86 g) en 10 vervolgens een druppel 1,5-diaza-bicyclo [5*4.0] undeceen-5 (D.B.U.)· Het reactiemengsel wordt vervolgens gedurende 8 uren tot het kookpunt van het oplosmiddel verhit.

Het oplosmiddel wordt vervolgens onder verminderde druk afgedampt en het residu wordt in de minimale hoeveelheid chloroform 15 opgenomen, waarna het op een kiezelgel-kolom wordt aangebracht. Het beoogde produkt wordt met hexaan gefixeerd en tenslotte direkt met een mengsel van isopropylether (5), ethylacetaat (2) en isopropa-nol (1) geelueerd. De verkregen olie wordt in watervrije diethyl-ether opgenomen, waarbij een beige poeder wordt verkregen, waarvan 20 het smeltpunt 100°C bedraagt.

Analyse: C^H^NO^S: ber.: C = 30,21 #, H = 6,09 95, N = 6,31 %, 8 = 14,89 % gev·: 50,10 95, 6,35 #» 6,65 14,90 95

Voorbeeld VIII

25 Bereiding van 2-N-methylcarbamoyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazolin-3-on (no. 24)

Bij een oplossing van 0,750 g van het hydrochloride van 4,5“ trimethyleen-4-isothiazolin-3“on 3 verkregen volgens voorbeeld II, in 30 cm watervrij tetrahydrofu-30 ran (T.H.i1.), die bij kamertemperatuur onder een inerte atmosfeer en onder uitsluiting van licht en vocht in de atmosfeer wordt geroerd, voegt men ineens 0,426 g triethylamine (één equivalent) en 10 minuten later één equivalent methylisocyanaat. Een uur nadat de omzetting is beëindigd wordt het triethylamine-hydrochloride afge-35 zogen en met tetrahydrofuran gewassen* Het filtraat wordt onder verminderde druk geconcentreerd. De verkregen vaste stof wordt in de minimale hoeveelheid benzeen opgelost en vervolgens op een kiezelgel-kolom voor het chromatograferen aangebracht. Het beoogde produkt wordt met een mengsel van benzeen en chloroform geelueerd 40 en vervolgens uit een mengsel van benzeen en hexaan gekristalli- 8104718 * v 16 seerd. Men verkrijgt op deze wijze 0,8 g witte kristallen, waarvan het smeltpunt 167°C bedraagt.

Analyse: CgH^N^C^S: ber.: C = 48,46 #, H = 5*08 #, N » 14*31 #* 0 = 16,14 #, S = 16,17# 5 gev.: 48,42 #, 5*11#* 14*31 SS* 16,08 #, 16,10#

Voorbeeld IX

Bereiding van 2-N-butylcarbamoyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazolin-3-on (no. 27)

Bij een suspensie van 0,87 g van het hydrochloride van 4*5-10 trimethyleen-4-isothiazolin-3-on, verkregen volgens voorbeeld II, in 30 era·'* watervrij tetrahydrofuran (T.H.F.), die bij kamertemperatuur onder een inerte atmosfeer onder uitsluiting van licht en vocht uit de lucht wordt geroerd, voegt men ineens één equivalent triethylamine en 10 minuten later 1,2 equivalenten butylisocyanaat. 15 Men blijft nog 15 minuten roeren, waarna men het reactiemengsel de gehele nacht laat staan. De volgende dag wordt het triethylamine-hydrochloride afgezogen en met T.H.F. gewassen. De filtraten worden verenigd en vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu wordt in benzeen opgenomen en op een kiezelgel-kolom voor 20 het chromatograferen aangebracht. Het beoogde produkt wordt met een mengsel van benzeen en chloroform (1 : 1) geêlueerd. De vaste stof, die na het concentreren van de geelueerde fasen wordt verkregen, wordt uit petroleumether gekristalliseerd. Men verkrijgt op deze wijze 1 g witte kristallen, waarvan het smeltpunt 96°C bedraagt.

25 Analyse: C^H^N^S: ber.: C = 54,97 #* H = 6,71 #, N = 11,65 #» 0 = 13*31 #» S = 13*34# gev.: 35*09#* 6,68#, 11,64·#* 13*26#, 13*38#

Voorbeeld X

Bereiding van 2-N-pentylcarbamoyl-4*5-trimethyleen-4-isothiazolin- 50 3-on (no0 28)

De omzetting wordt uitgevoerd zoals bij het bovenstaande voorbeeld IX door 2,5 g hydrochloride van 4,5-trimethyleen-4-isothiazo-lin-3-on, dat met één equivalent diethylamine is behandeld, vervolgens met één equivalent' n.pentylisocyanaat te laten reageren. Na 35 het verwijderen van het triethylamine-hydrochloride wordt het fil-.....

traat geconcentreerd. De verkregen vaste stof wordt in tolueen opgelost, waarna de gefiltreerde oplossing wordt geconcentreerd. Men isoleert op deze wijze na het afzuigen van het vaste materiaal, 1,2 g beige kristallen,-waarvan het smeltpunt 70°C bedraagt.

8104718 17

Voorbeeld XI

Bereiding van 2-N-heptylearbamoyl-4,5-trimethyleen--4-isothiazolin- 3-on (no. 29)

De omzetting wordt uitgevoerd zoals bij voorbeeld XX door 5 2,5 g van het hydrochloride van 4,5-trimethyleen-4-isothiazolin- 3-on, dat met één equivalent heptylisocyanaat is behandeld* te laten reageren bij aanwezigheid van één equivalent triethylamine·

Na herkristallisatie uit hexaan verkrijgt men 3,3 g witte kristallen» waarvan het smeltpunt 84°C bedraagt· 10 Analyse: c«j4^22^2^½5: ber.: C = 59,54 #, H = 7*85 #, N = 9*91 #» O = 11,33 #, S = 11,33 # gev.: 59,51#, 7,84#, 9,81 #, 11*50#, 11,23#

Voorbeeld XII

Bereiding van 2-N-nonylcarbamoyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazolin-13 3-on (no. 30)

Door op dezelfde wijze als bij de bovenstaande voorbeelden IX tot XI te werk te gaan worden 2 »3 g van hetzelfde uitgangsprodukt tot omzetting gebracht met êln equivalent n-nonylisocyanaat bij aanwezigheid van één equivalent triethylamine en verkrijgt men na 20 herkristallisatie van het beoogde produkt uit hexaan 3,7 g witte kristallen, waarvan het smeltpunt 87°C bedraagt.

Analyse: C16ïï26N2°2S: ber.: C = 61,90 #, H = 8,44 #, N = 9,02 #, 0 = 10,31 #, fi = 10,33 # gev.: 61,87#, 8,51#, 9,07#, 10,42#, 10,19#

25 Voorbeeld XIII

Bereiding van 2-N-cyclohexylcarbamoyl-4,5-trimethyleen-4-isothia-zolin-3-on (no. 32)

Bij een suspensie van 3,50 g van het hydrochloride van 4,5-trimethyleen-4-isothiazolin-3-on, verkregen volgens voorbeeld II, 30 in 100 cm^ watervrij tetrahydrofuran (T.H.F.), die bij kamertemperatuur onder een inerte atmosfeer onder afsluiting van licht en vocht uit de lucht wordt geroerd, voegt men ineens één equivalent triethylamine en 10 minuten later één equivalent cyclohexylisocya-naat. Na 2 uren roeren bij kamertemperatuur laat men het reactie-35 mengsel gedurende een nacht staan. Het triethylamine-hydrochloride wordt afgezogen· Het filtraat wordt onder verminderde druk geconcentreerd. De op deze wijze verkregen vaste stof wordt in tolueen opgelost, waarna de oplossing over papier wordt afgefiltreerd en het beoogde isothiazolinon door toevoeging van hexaan wordt neerge-40 slagen. Men verkrijgt op deze wijze 3,1 g witte kristallen, waarvan 8104718 \ 4 18 het smeltpunt 128°C bedraagt·

Analyse.* C^H^gN^O^S: ber.: C = 58,62 #, H = 6,81 55» N * 10,52 #, 0 = 12,01 #, S = 12,04# gev.: 58,67 SS, 6,82%, 10,39 55» 11,95 55, 12-,1155

5 Voorbeeld XIV

Bereiding van 4.5-tetramethyleen-4-isothiazolin-5-on (no. 33)

In een door een chloorcalciumbuisje tegen vocht beschermde driehalskolf worden 150 cm^ watervrij ethanol met gasvormig waterstof chloride verzadigd. Bij deze tót -5°C afgekoelde oplossing 10 voegt men 3 g 2-carbamoylcyclohexanon· Daarna leidt men gelijktijdig een stroom van gasvormig waterstofchloride en watervrije waterstofsulfide in de oplossing, waarbij men de oplossing op een temperatuur van 0°C of lager houdt· Na ongeveer 4 uren is de reactie, die door dunne-laag-chromatografie aan kiezelgel wordt ge-15 volgd, beëindigd· Nadat de gastoevoeren zijn afgesloten verwijdert men ènder verminderde druk de overmaat waterstofsulfide.

Bij de oplossing voegt men dan bij 0°C en onder krachtig roeren 5,9 g op aluminiumoxide afgezet natriummetaperjodaat, hetgeen overeenkomt met 0,5 mol per mol 2-carbamoyl-thiocyclohexanon. Na-20 dat het roeren gedurende ongeveer een half uur is voortgezet, wordt het aluminiumoxide afgezogen en met ethanol gewassen* De al-coholfasen worden vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd.

Het residu wordt dan in een mengsel van benzeen en chloroform opgenomen en vervolgens op een kiezelgel-kolom aangebracht* 25 Door eluering met een mengsel van chloroform en ethylacetaat en afdamping van het oplosmiddel verkrijgt men 1,7 g produkt, dat uit een mengsel van hexaan en diethylether kristalliseert in de vorm van witte naalden met een smeltpunt van 154°C·

Analyse: C^H^NOS: 30 ber.: C = 54,17*55, H = 5,84 55, N = 9,02 #, S = 20,66 # gev.: 54,20 55, 5,74 55, 8,97 $, 20,48#

Voorbeeld XV

Bereiding van 2-methyl-4,5“tetramethyleen-4-isothiazolin-3-on (no· 34) 3 35 Men lost 7 g 2-N-methylcarbamoyl-cyclohexanon xn 70 cm water- vrij ethanol op, dat men gasvormig waterstofchloride is verzadigd en tot 0°C is afgekoeld.

In de oplossing leidt men-dan gelijktijdig'gedurende ongeveer 6 uren een stroom van waterstofsulfide en gasvormige waterstof-40 chloride· Nadat het reactiemengsel is ontgast worden 0,5 molequi- 8104718 19 valent op zuur aluminiumoxide afgezet natriummetaperjodaat onder roeren toegevoegd bij 0°C·

Nadat nog ongeveer een half uur is geroerd wordt bet aluminiumoxide afgefiltreerd en vervolgens met ethanol gewassen.

5 Na het afdampen van het oplosmiddel onder verminderde druk wordt het residu gezuiverd door het over een kiezelgelkolom te leiden onder toepassing van chloroform als oplosmiddel voor het afzetten van het produkt. Dit wordt met hexaan gefixeerd en vervolgens geelueerd met een mengsel van chloroform (5)» ethylacetaat 10 (2) en isopropanol (1).

Na het afdampen van het oplosmiddel voor het elueren en herhaalde kristallisatie uit hexaan verkrijgt men een vaste stof* die bij 55° C smelt.

Analyse: CgH^NOS: 15 ber.: C = 56,77 #, H = 6,55 #, N = 8,28 #, S = 18,9½ # gev«: 56,89 #, 6,46#, 7*84 #, 18,76#

Voorbeeld XVI

Bereiding van 2-butyl-4*5-tetramethyleen-4-isothiazolin-3-on (no. 38) 20 Men lost 5 g 2-(N-butylcarbamoyl)-cyclohexanon in 50 cm wa- tervrij ethanol op, dat men gasvormig waterstofchloride is verzadigd en tot 0°C is afgekoeld.

Vervolgens leidt men gelijktijdig gedurende ongeveer 6 uren een stroom gasvormig waterstofsulfide en gasvormig waterstofchlo-25 ride in. Nadat het reactiemengsel is ontgast worden dan 0,5 mol-equivalenten op zuur aluminiumoxide afgezet natriummetaperjodaat onder roeren bij 0°C toegevoegd.

Na ongeveer een half wordt het aluminiumoxide afgefiltreerd en daarna met ethanol gewassen. De ethanolfasen worden onder ver-30 minderde druk ingedampt, waarna men een zuivering uitvoert door achtereenvolgens twee malen door een kiezelgel-kolom te leiden gevolgd door een chromatograferen aan een glasplaat.

Het 2-butyl-4,5-tetramethyleen-4-isothiazolin-3-on, dat na afdamping van het oplosmiddel wordt verkregen, verkeert bij kamer-35 temperatuur in de vorm van een viskeuze vloeistof.

Analyse: C^H^NOS: ber.: C = 62,52 #, H = 8,11 #, N = 6,63 #, S = 15*17 # gev.: 62,47 #» 8,10#, 6,88#, 15*12# 8104718 20

Voorbeeld XVII

Bereiding van 2-cyclohexyl-it-,5-tetramethyleen-1f-isothiazolin-5-on (no. hk)

Men voegt een oplossing van 1,9 S 2-N-cyclohexylcarbamoyl- 3 5 cyclohexanon in 15 cm methanol druppelsgewijs bij een temperatuur tussen -10 en 0°C bij 15 cm^ methanol, dat met gasvormig waterstof chloride en waterstofsulfide is verzadigd en van vocht uit de lucht is afgesloten.

In het op deze wijze verkregen mengsel leidt men dan onder 10 roeren gedurende ongeveer 8 uren een stroom waterstofsulfide en gasvormig waterstofchloride. De oplossing wordt daarna onder verminderde druk ontgast, waarna men bij -10°C ineens onder roeren een half equivalent op aluminiumoxide afgezet natriummetaperjodaat toevoegt. Het aluminiumoxide wordt bij kamertemperatuur afgezogen. 15 Het filtraat wordt onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu wordt opgenomen in een mengsel van ethylacetaat en water (1 : 1), waarna men onder roeren de pH van de waterige fase door toevoeging van bicarbonaat op 5 instelt. De organische fase wordt afgeschonken, vervolgens op natriumsulfaat gedroogd en daarna 20 onder verminderde druk geconcentreerd. De verkregen vloeistof wordt met benzeen verdund, op een kiezelgel-kolom voor het chromatogra-feren aangebracht en vervolgens met chloroform geëlueerd.

Men verkrijgt op deze wijze na het concentreren van de ge-elueerde fasen 1,6 g 2-cyclohexyl-^,5“tetramethyleen-if-isothiazo-25 lin-3-on. Dit is bij kamertemperatuur een vloeistof met een heldere gele kleur, waarvan het massa-spectrura een hoofdpiek bij m/e = 237 (C^H^NQS) vertoont.

Voorbeeld XVIII

, Bereiding van 2-fenyl-4<5^tetramethyleen-if~isothiazolin-3~on 30 (no. h5)

Men voegt een tot 0°C afgekoelde oplossing van 5 g 2-N-fenyl- 3 3 carbamoyl-cyclohexanon in ifO cm watervrij methanol bij 1*0 cm watervrij methanol, dat met waterstofsulfide en gasvormig waterstof chloride is verzadigd en tot 0°C is afgekoeld. Vervolgens leidt 35 men gedurende 8 uren in deze oplossing, die op een temperatuur van 0°C wordt gehouden, een stroom van gasvormig waterstofchloride en waters tofsulfid e·

Men laat het reactiemilieu gedurende een nacht bij kamertemperatuur staan, waarna men het vervolgens ontgast en tot een tempe-1*0 ratuur van 0°C afkoelt, waarna men bij deze temperatuur onder roe- 8104718 21 = ren een half equivalent op zuur aluminiumoxide afgezet metaper-jodaat toevoegt· Het aluminiumoxide wordt vervolgens afgefiltreerd en met methanol gewassen, waarna het filtraat onder verminderde / druk wordt geconcentreerd* De verkregen olie wordt opgenomen ineen 5 mengsel van water en ethylacetaat (1 : 1)·

Het op deze wijze verkregen mengsel wordt geroerd, terwijl door toevoeging van natriumbicarbonaat de pH van de waterige fase op 5*5 wordt ingesteld.

De ethylacetaatfase wordt afgeschonken, op natriumsulfaat ge-10 droogd en vervolgens geconcentreerd. Het verkregen residu wordt in de minimale hoeveelheid chloroform opgelost, waarna de chloroform-fase op een kiezelgel-kolom wordt aangebracht· Het beoogde produkt wordt met chloroform geelueerd· Na het afdampen van de chloroform-fase wordt het mengsel in ether opgenomen, waarna de etherfase op 15 een kiezelgelplaat voor preparatieve doeleinden wordt aangebracht. Op deze wijze wordt een beige vaste stof met een smeltpunt van 109 C geïsoleerd. Het massa-spectrum van dit produkt vertoont een hoofdpiek bij m/e: 231.

Voorbeeld XIX

20 Bereiding van 2-(2-hydroxypropyl)-li.,5-tetrameth;yleen-k-isothiazo-lin-3-on (no. 50)

Een mengsel van 1 g ij.,5-tetramethyleen-^-isothiazolin-3-on en 3 3 2 cnr epoxypropaan in 10 cnr tetrahydrofuran wordt gedurende 48 uren bij aanwezigheid van een druppel 1,5-diaza-bicyclo [5.^.0]-25 undeceen-5 (D.B.ÏÏ.) onder uitsluiting van vocht uit de lucht en licht bij kamertemperatuur geroerd.

Het reactiemengsel wordt vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd.

Het verkregen residu wordt in de minimale hoeveelheid chloro-30 form opgelost en op een kiezelgel-kolom aangebracht. Het beoogde produkt wordt met methanol geelueerd, waarbij men op deze wijze 0,9 g 2-i2-hydroxypropyl)-½,5-tetramethyleen-if-iso thiazolin-3-on verkrijgt, dat men uit een mengsel van hexaan en diethylether her-kristalliseert. Men verkrijgt op deze wijze een vaste stof, die een 35 smeltpunt van 71°C vertoont.

Analyse: C^H^NO^ï ber.; c = 56,30 %, H = 7*03 N = 6,57 S = 15,03 % gev.i 56*25 6,94$, 6,80%, 15,18 % 8104718

·. 22 Voorbeeld XX

Bereiding van 2-(2,5-dihydroxynropyl)-4,5“tetramethyleen-2j-iso-thiazolin-3-Qn (no· 51)

Bij een oplossing 1 g 2).,5-tetramethyleen-2i— isothiazolin-3-on •z 5 in 30 cnr tolueen voegt men ineens 0,960 g glycidol en een druppel D.B.U. Dit reactiemengsel wordt gedurende een nacht bij kamertemperatuur geroerd onder uitsluiting van vocht uit de lucht. Vervolgens verhoogt men de temperatuur gedurende k uren tot het kookpunt van het oplosmiddel teneinde de omzetting te beëindigen. Hierna 10 dampt men het oplosmiddel onder verminderde druk af en neemt het residu op in de minimale hoeveelheid chloroform alvorens aan te brengen op een kiezelgelkolom. Het beoogde produkt wordt met he-xaan gefixeerd en tenslotte direkt met een mengsel van diisopropyl-ether (5), ethylacetaat (2) en isopropanol (1) geelueerd.

15 De na het afdampen van het oplosmiddel voor het elueren ver kregen olie wordt in watervrije ether opgenomen, waarbij men een witte vaste stof met een smeltpunt van 93°C verkrijgt.

Analys e: QH^,_N0y3: ber.: C = 52*38 %» H = 6,59 %, N = 6,11 S = 13,98 % 20 gev.: 52,29 %, 6,20%,, 6,25%, 13,87%

Voorbeeld XXI

Bereiding van 2-N“methylcarbamoyl-2n5-tetramethyleen-li-isothiazo-lin-3-on (no. 3k)

Onder afscherming van licht en onder een stikstofatmosfeer 25 voegt men bij een oplossing van 1 g 4,5-tetramethyleen-2f-isothia- 3 zolin-3-on, verkregen volgens voorbeeld XIV, in 20 cm watervrij tetrahydrofuran 1,2 equivalenten methylisocyanaat bij kamertemperatuur en vervolgens twee druppels D.B.ïï. Het mengsel wordt 3 uren geroerd en vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd* De 30 verkregen vaste stof wordt in de minimale hoeveelheid chloroform opgelost, waarna de chloroformfase op een kiezelgel-kolom wordt aangebracht. Het beoogde produkt wordt met een mengsel van chloroform en tolueen (1 : 1) geelueerd. Na het concentreren van dit oplosmiddelenmengsel, gevolgd door drogen onder verminderde druk ver-35 krijgt men 0,76 g witte kristallen, die bij 15^°C smelten.

Analyse: C^H^N^S: ber.: C = 50,92 %, H = 5,69 %, N = 13,19 %, 0 = 15,07 %, S = 15,10 % gev.: 50,85 %, 5,62^, 13,17%, 15,08%, 15,19% 8104718 23

Voorbeeld XXII

Bereiding van 2-N-isopropylcarbamoyl-ifi5-tetrame thyleen-4-isoth.ia-2olin-3-on (no. 56)

Onder afscherming van licht en onder een stikstofatmosfeer 5 voegt men bij kamertemperatuur bij 1 g 4,5-tetramethyleen-4-iso- 3 thiazolin-3-on , verkregen volgens voorbeeld XIV, dat in 20 cm wa-tervrij tetrahydrofuran is opgelost, 1,2 equivalenten isopropyliso-cyanaat· Het mengsel wordt 5 uren bij kamertemperatuur geroerd· Het oplosmiddel wordt door rectificatie onder verminderde druk verwij-10 derd. De verkregen vaste stof wordt in de minimale hoeveelheid benzeen opgelost. De benzeenfase wordt op een kiezelgel-kolom voor het( chromatograferen aangebracht, waarna het beoogde produkt met een mengsel van tolueen en chloroform, dat geleidelijk met chloroform wordt verrijkt, wordt geelueerd· Na het afdampen van de fasen voor 15 het elueren wordt een witte vaste stof verkregen, die uit petro-leumether wordt herkristalliseerd· Men verkrijgt op deze wijze na het drogen 0,70 g witte kristallen die bij 103°C smelten·

Analyse: ^gN2°2S: ber.: C = 54,97 #, H = 6,71 #, N = 11,65 #, 0 = 13,31 #, S = 13,34# 20 gev.: 55,00 #, 6,72#, 1196836, 13,33# 13,24#

Voorbeeld XXIII

Bereiding van 2-N-fenylc arbamoyl-4,5-1etrame thyleen-4-iso thiazo-lin-3-on (ηο· 53)

Bij een bij kamertemperatuur geroerde oplossing van 1 g 4,5- 25 tetramethyleen-4-isothiazolin-3-on, verkregen volgens voorbeeld 3 XIV, in 30 cm watervrxj tetrahydrofuran, die zich onder een inerte atmosfeer bevindt en van licht is afgesloten, voegt men een druppel D.B.U. en vervolgens 1,2 equivalenten fênylisoeyanaat· Het mengsel wordt gedurende 3 uren geroerd en vervolgens onder vermin-30 derde druk geconcentreerd· Het residu wordt in de minimale hoeveelheid benzeen opgelost, waarna de benzeenfase op een kiezelgel-kolom voor hen chromatograferen wordt aangebracht. Het beoogde produkt wordt met een mengsel van hexaan en benzeen (1 : 1) geelueerd· Na het concentreren van de bij het elueren verkregen fasen verkrijgt 35 men na het drogen 1,1 g van een witte vaste stof, die bij 154° C smelt.

Analyse: i^2°2.S: ber.: C = 61,29 #, H = 5,14 #, N = 10,21 #, 0 = 11,66 #, S =* 11,63# gev.: 61,30#, 5,13#, 10,18 #, 11,69#, 11,65# 40 8104718 5? 2b

Voorbeeld XXIV

Bereiding van 2-N-cyclohexylcarbamoyl--4,5-tetramethyleen-4-iso-thiazolin-3-on (no. 59)

Bij een suspensie van 1*50 g van het hydrochloride van 4,5- 3 5 tetramethyleen-V-isothiazolin-3-on xn 50 cm watervrij tetrahydro-furan (T.H.F.) diê bij kamertemperatuur wordt geroerd, van licht is afgeschermd en onder een inerte atmosfeer verkeert, voegt men éln equivalent triethylamine en vervolgens één equivalent cyclo-hexylisocyanaat.

10 Het mengsel wordt 8 uren bij de omgevingstemperatuur geroerd en vervolgens afgefiltreerd om het triethylaraine-hydrochloride te 3 verwijderen, dat met 10 cm T.H.F. wordt gewassen.

De T.H.F.-fasen worden onder verminderde druk geconcentreerd.

3

De verkregen vaste stof wordt in 30 cm benzeen opgelost. De ben-15 zeenfase wordt op een kiezelgel-kolom voor het chromatograferen aangebracht. Het beoogde produkt wordt met een mengsel van benzeen en chloroform (1 : 1) geelueerd. Na het concentreren van de elue-ringsfasen wordt de vaste stof uit petroleumether herkristalli-seerd.

20 Na het drogen isoleerfcmen·1,20 g witte kristallen met een smeltpunt van 132°C.

Analys e: ^H^N^S: ber.: C = 59i97 g.'H = 7*18 N = 9*99 #, 0 = 11,41 %, S = 11,43 % gev.: 60,03^, 7»20 2$, 10,03 11,50 %, 11,28 %.

8104718

Claims

25 -
1· Nieuwe chemische verbindingen behorende tot de reeks van de 4»5-polymethyleen-4-isothiazolin-3-onen, met het kenmerk, dat zij beantwoorden aan de algemene formule 1, waarin 5 R,j en R^ tezamen een polymethyleenketen met 3 tot k koolstofatomen of een door een kleine alkylgroep met 1 tot k koolstofatomen gesubstitueerde polymethyleenketen met 3 tot if koolstofatomen voorstellen» R^ (i) een waterstofatoom, 10 (ii) een lineaire of vertakte alkylgroep met 1 tot 12 kool stofatomen, (iii) een door één of meer hydroxylgroepen gesubstitueerde lineaire of vertakte alkylgroep met 1 tot 3 koolstofatomen, (iv) een alkenylgroep met 3 tot 6 koolstofatomen, 15 (v) een rest met de formule 2, waarin n 0 of 1 en m 1 of 2 aangeven, Rr een waterstofatoom of een kleine alkylgroep en R^ een waterstofatoom, een kleine alkylgroep, een nitro-of trifluormethylgroep of een halogeenatoom, bij voorkeur 20 Cl, Br, of J aangeven, (vi) een cycloalkylgroep met 3 tot 6 koolstofatomen, en (vii) een rest met de formule 3 voorstelt, waarin R^ een waterstofatoom, een lineaire of vertakte 5 alkylgroep met 1 tot 12 koolstofatomen of een rest met de 25 formule 2, zoals bovenstaand gedefinieerd voorstelt, alsmede zouten daarvan met een mineraal of organisch zuur*
2· Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij beantwoorden aan de algemene formule ki waarin t 1 of 2 is en Sj dezelfde betekenis bezit als aangegeven in con-30 clusie 1·
3· Verbindingen volgens een der voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat de rest R_ een methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert.butyl-, hexyl-, octyl- of dodecylgroep is. 35 k· Verbindingen volgens conclusies 1 en 2, met het kenmerk, dat de rest R^ een hydroxymethyl-, 2-hydroxyethyl-, 2-hydroxypropyl- of 1,2-dihydroxypropylgroep is.
5. Verbindingen volgens een der conclusies 1 en 2, met het kenmerk, dat de rest R, een allylgroep is. IfO 6. Verbindingen volgens een der conclusies 1 en 2, met 8104718 \ -t X - - 2 6 het kenmerk, dat de rest R., een fenyl·-, p-chloorfenyl-, 2,4-dichloorfenyl-, benzyl-, p-chloorbenzyl- of 2,4-dichloorben-zylgroep is.
7· Verbindingen volgens een der conclusies 1 en 2, met 5 het kenmerk, dat de-rest R_ een cyclopropyl-, cyclo- 3 butyl-, cyclopentyl- of cyclohexylgroep is.
8. Verbindingen volgens een der conclusies 1 en 2, met het kenmerk, dat de rest R, een carbamoyl-, N-methyl-carbamoyl-,. N-ethylcarbamoyl-, N-isopropylcarbamoyl-, N-propyl-10 carbamoyl-, N-fenylcarbamoyl-, N-cyclohexylcarbamoyl-, li-butyl-carbamoyl- of N-octylcarbaraoylgroep is.
9· Verbindingen volgens een der voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat zij in de vorm van de hydro-chloriden, hydrobromiden, nitraten, sulfaten of succinaten verke-15 ren.
10. Verbindingen volgens een der voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat zij behoren tot de groep bestaande uit: 1) 4*5-trimethyleen-4-isothiazolin-3-on en het hydrochloride 20 daarvan 2) 2-methyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazolin-3‘-on en het hydrochloride daarvan 3) 2-ethyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazolin-3-on 4) 2-propyl-4»5“trimethyleen-4-isothiazolin-3-on 23 3) 2-isopropyl-4,3-trimethyleen-4-isothiazolin-3-on en het hydro chloride daarvan 6) 2-butyl-4i5-trimethyleen-4-isothiazolin-3“On en het hydrochloride daarvan 7) 2-isobutyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazolin-3-on 30 8) 2-tert.butyl-4»5-trimethyleen-4-isothiazolin-3-on 9) 2-hexyl-4i5~trimethyleèn-4-isothiazolin-3“Ou 10) 2-octyl-4j5-trimethyleen-4-isothiazolin-3-on 11) 2-cyclohexyl-4,3-trimethyleen-4-isothiazolin-3-on 12) 2-fenyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazolin-3-on 35 13) 2-(4-chloorfenyl)-4,3-trimethyleen-4-isothiazolin-3-on 14) 2-(2,4-dic_hloorfenyl)-4,3-trimethyleen-4-isothiazolin-3-on 13) 2-benzyl-4,5”,trimethyleen-4-isothiazolin-3-on 16) 2-(4-chloorbenzyl)-4,5-trimethyleen-4-isothiazolin-3-on 17) 2-(2,4-dichloorbenzyl)-4i5-trimethyleen-4-isothiazolin-3-oh 40 18) 2-hydroxymethyl-4,5“trimethyleen-4-isothiazolin-3“Oa 8104718 19) 2- (2-hydroxyethyl)-1+,5-*trimethyleen-4-isothiazoli]i-3-oii· 20) 2-(2-hydroxypropyl)-4i5-trimethyleen-4-isothiazolin-3-on 21) 2-(2j3-ciihydroxypropyl)-4 j3-trimethyleen-4-isothiazolin-3-oa 22) 2-ally1-4,5-tr imethyleen-if-isothiazolin-3-on 5 23) 2-carbamoyl-4i5-trimethyleen-4-isothiazolin-3-on 24) 2-N-methylearbamoyl-4}5-trime t hy leen-4-isothiazolin-3-on 25) 2-N-ethylcarbamoyl-4 »5-trimethyleen-4-isothiazolin-3-on 26) 2-N-isopropylcarbamoyl-4i5-trimethyleen-4-isothiazolin-3-oa 27) 2-N-butylcarbamoyl-4j5-trimethyleen-4-isothiazolin-3-on 10 28) 2-N-pentylcarbamoyl-if,5-trimethyleen-4-isothiazolin-3-on 29) 2-N-heptylcarbamoyl-4j5-trimethyleen-4-isothiazolin-3-on 30 ) 2-N-nonylcarbamoyl-if ,5-trimethyle en- 4-is 0 thiazo lin-3- on 31) 2-N-fenylcarbamoyl-4>5-trimethyleen-4-isothiazolin-3-on 32 ) 2-N-cycloh.exylcarbamoyl- 4,5- trime tbyle en-4-iso thiazolin-3-on 15 33) 4 }5-tetramethyleen-4-iso thiazolin-3-on 3½) 2-methyl-4i5-tetramethyleen-4-isothiazolin-3-on 35) 2-ethyl-4 5 5 -1 e tr ame thy le en 4-iso thiazo lin-3- on 36) 2-propyl-4»5-tetramethyleen-4-isothiazolin-3-on 37) 2-isopropyl-4j5-tetramethyleen-4-iso thiazolin-3-on en het hy- 20 dr0chloride daarvan 38) 2-buty1-4»3-tetramethyleen-4-isothiazolin-3-on en het hydrochloride daarvan 39) 2-isobutyl-4i5-tetramethyleen-4*-isothiazolin-3-on 2f0) 2-tert,butyl-4i5-tetramethyleen-4-isothiazolin-3-on 25 41) 2-hexyl-4 j 5 -1 e ΐramethyleen-4-is0thiazolin-3-on en het hydro chloride daarvan 42) 2-octyl-4»5-tetramethyleen-4-isothiazolin-3-on en het hydrochloride daarvan 43) 2-tert·octyl-4j5-tetramethyleen-4-isothiazolin-3-on en het 30 hydrochloride daarvan 44) 2-cyclohexyl-4»5-tetramethyleen-4-isothiazolin-3-on en het hydrochloride daarvan 45) 2-fenyl-4i5-tetramethyleen-4-isothxazolin-3-on 46) 2-(4-chloorfenyl)-4 j5-tetramethyleen-4-isothiazolin-3-on 35 47) 2-(2j4-dichloorbenzyl)-4»5-tetramethyleen-4-isothiazolin-3-on 48) 2-hydroxyraethyl-4,5-tetramethyleen-4-isothiazolin-3-on 49) 2-(2-hydroxyethyl)-4i5-tetrainethyleen-4-isothiazolin-3-on 50) 2-(2-hydroxypropyl)-4 > 5-1e trame thyleen-4-iso thiazolin-3-on 51) 2-(2,3-dihydroxypropyl)-4i5-te-cramethyleen-4-isothiazolin-3-on 40 52) 2-allyl-4»5-tetramethyleen-4-isothiazolin-3-on 8104718 * - 28 < ... 53) 2-carbamoyl-^,5-tetramethyleen-if-isothiazolin-3--on 54) 2-N-methylcarbamoyl-ii.,5-tetramethyleen-4-isothiazolin-3-on 53) 2-N-ethylcarbamoyl~4,5-tetramethyleen-ij.-isothiazolin-3~on 56) 2-N-isopropylcarbamoyl-4»5“tetramethyleen-4~isothiazolin-3-on 5 57) 2-N-butylcarbamoyl-ifj5-tetramethyleen-if-isothiazolin-3-on 58) 2-N-fenylcarbamoyl-if ,5-tetramethyleen-i*-isothiazolin-3-*on, en 59) 2-N-cyclolxexylcarbanioyl-4»5“tetramethyleen-lt-isotliiazolin-3~oi1·
11. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen volgens een of meer der conclusies 1 tot 10, met het .kenmerk, 10 dat men bij een eerste trap een 2-carbamoyl-cyclanon met de formule 6, respectievelijk 9 door sulfidering in een watervrije met wa-terstofchloride verzadigde alcoholoplossing met behulp van een waterstofsulfide- en gasvormige waterstofchloride-stroom omzet in een 2-carbamoyl-thiocyclanon met de formule 5 en bij een tweede trap 15 het verkregen 2-carbamoyl-thiocyclanon (aanwezig in de vorm van de tautoraeren met de formules 5a en 5¾) ia alcoholische oplossing behandelt met natriummetaperjodaat, dat op zuur aluminiumoxide is afgezet.
12. Werkwijze volgens conclusie 11, met het ken- 20 merk, dat men de sulfideringsreactie uitvoert bij een temperatuur van 0°C of lager in verloop van een periode van ten minste 5 uren.
13. Werkwijze volgens een der conclusies 11 en 12, met het kenmerk, dat men het op aluminiumoxide afgezette natriummetaperjodaat gebruikt in een hoeveelheid van een half mol- 25 equivalent.
14· Toepassing van de nieuwe verbindingen volgens een of meer der conclusies 1 tot 10 als middel tegen bacteriën, fungi en acne, 15· Cosmetisch preparaat, met het kenmerk, dat het ten minste één werkzame verbinding volgens een der conclusies 30 1 tot 10 bevat.
16. Farmaceutisch preparaat voor het gebruik bij mens of dier, met het kenmerk, dat het ten minste één werkzame verbinding volgens een der conclusies 1 tot 10 bevat.
17· Preparaat volgens een der conclusies 15 en 16, met 35 het kenmerk, dat het 0,1 tot 10 gew,% van de betreffende werkzame verbinding bevat. * * * * *. * 8104718