DE2854008A1 - Neue 5-fluoruracil-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Neue 5-fluoruracil-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Patentanwälte
69 Heidelberg 1
Gaisbergstr. 3 . Telefon 25335
Gaisbergstr. 3 . Telefon 25335
ELKAWI AG, Gartenstraße 7, CH-£301 Zug/Schweiz
Neue 5-Fluoruracil-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft neue 5-Fluoruracil-Derivate, Verfahren
zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Substanzen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.
Im besonderen betrifft die Erfindung im endständigen Alkyl-Rest
substituierte l-Alkyloxyalkyl-5-fluoruracile der allgemeinen
Formel I
I1
. A
R-CH-O-Alkylen-X
worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 8 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 7 C-Atomen, Alkylen
einen Alkylen-Rest mit 1 bis 6 C-Atomen, der durch 1 bis 2 O-Atome unterbrochen sein kann, und X Halogen,
Mercapto-/ eine Thiosulfat-Gruppe, eine Alkylthio- oder
Alkylsulfoxyd-Gruppe mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen oder
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die Hälfte einer Disulfid-Gruppe (-S-S-) bedeutet.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind 1-Halogen-alkoxyalkyl—5-fluoruracile
der allgemeinen Formel II
R1-CH-O-C H0 -Halogen
J. η 2η
worin R-, Wasserstoff oder Niederalkyl, -C H„ - einen Alkylen-Rest
mit 2 bis 6 C-Atomen, der durch 1 bis 2 O-Atome unterbrochen sein kann, und Halogen Chlor oder Brom bedeutet
.
Eine weitere besonders interessante Untergruppe bilden die Verbindungen der allgemeinen Formel Ha
Ha,
worin R, und -c n H 2n~ d"*"e zu Formel ΙΤ definierte Bedeutung
haben und A Wasserstoff, Methyl- -eines Disulfid-Radikals bedeuten.
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8 285A0Q8
5-Fluoruracil selbst, l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil,
1-Acyl- und l-Sulfonyl-5-fluoruracile sowie einfache 1-Alkoxymethyl-
und Aryloxymethyl-5-fluoruracile sind bekannte
Antimetaboliten die zur Behandlung von Krebskrankheiten verschiedener Organe empfohlen wurden.
5-Fluoruracil ist jedoch in seiner Verwendungsfähigkeit durch seine hohe Toxizität eingeschränkt. Es ist daher vorgeschlagen
worden, Kombinationen von 5-Fluoruracil mit Folinsäure für bestimmte Krebsbehandlungen bei Tieren und am
Menschen zu prüfen. [Maugh, Science Vol. 194. S. 310 (1976).]
l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil ist viel weniger toxisch
als 5-Fluoruracil selbst, Dosis letalis 50 % [(DL50) i.p.
7 50 mg/kg gegenüber 13Ο mg/kg], aber gleichzeitig auch weit weniger aktiv als dieses; [institute of Organic Synthesis,
Academy of Sciences, Letvian S.S.R., Giller et al, französische
Patentschrift 1.574.684, US-Patentschrift 3.635.946.] Die Verbindung wird zur Behandlung von Brustkrebs
und Krebs des Gastro-Intestinal-Traktes verwendet.
1-Acyl- und l-Sulfonyl-5-fluoruracile [Tada, Chemistry Letters 1975(2) 129-130, deutsche Auslegeschrift 2.455.423,
Ishida (Asahi) deutsche Offenlegungsschrift 2.602.175 (29. 7.1976)] sind zwar aktiver als l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
jedoch weit weniger aktiv als 5-Fluoruracil selbst.
Einfache 1-Alkoxymethyl- und l-Aryloxymethyl-5-fluoruracile
sind aus den japanischen Patentanameldungen 75/37,787 (Ono, publiziert am 8.4.1975; Chem. Abstracts 84.17405t) und
76/19,778 (Seiyaku, publiziert am 17.2.1976; Chem. Abstracts 85_.123963c) bekannt. Ihre cytostatische Wirkung ist ziemlich
gering.
Die erfindungsgemässen im endständigen Alkyl-Rest substi-139/lNT
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tuierten l-Alkyloxyalkyl-5-fluoruracile zeichnen sich bei verhältnismässig hoher Verträglichkeit durch eine starke
Aktivität aus.
Als relativ einfache aber höchst aussagekräftige vergleichende Methode zur Bewertung der cytostatischen Aktivität
wurde die Beeinflussung des in vitro Wachstums der sogenannten L-Zellen benutzt.
Diese von einer einzigen Mäusefibrosarkomzelle stammenden
genetisch einheitlichen Tochterzellen wachsen wie normale Fibroblasten in der Gewebekultur, demonstrieren jedoch
ihre unveränderte Bösartigkeit sofort nach Reimplantation in ein gesundes Tier. Die genetische Einheitlichkeit der
L-Zellen bedingt die Genauigkeit ihrer Antwort auf zeilwachs turns fördernde oder hemmende Agentien. Die biologische
Streuung der Resultate liegt mit weniger als 1 % um mehr als eine Grössenordnung niedriger als bei den bisher üblichen
Testmodellen.
Die in vitro-Resultate lassen sich auf das Verhalten im
Ganztier übertragen.
Die für eine 50 %ige und 100 %ige Wachstumshemmung von
L-Zellen (Stamm Monolayer Mausfibroblasten) erforderliche Wirkstoffkonzentration der erfindungsgemässen Verbindungen
A, B, C und D und die des bekannten hochwirksamen Methylbis-(2-chloräthyl)-amin-hydrochlorides
E sowie die des strukturell nahestehenden l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracils
F werden in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Es bedeuten:
A: 1-(4-Chlorbutoxy)-methyl-5-fluoruracil (Beispiel 3)
B: l-(2-Bromäthoxy)-methyl-5-fluoruracil (Beispiel 2) 3O
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C: l-[l-(2-Chloräthoxy)-äthyl[-5-fluoruracil (Beispiel 4)
D: Bis-[(5-fluor-2,4-dioxo-tetrahydro- (Beispiel 7)
pyrimidyl-(I))-methoxyäthylJ-disulfid
E: Methyl-bis-(2-chloräthyl)-amin«hydrochlorid,
das bekannte hochwirksame Stickstoff—Lost
F: l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, ein bekanntes Präparat
, welches für die Behandlung von Brust- und Gastro-Intestinal-Krebsen
empfohlen wird.
| Verbindung | 50 %ige Hemmdosis | 100 %ige Hemmdosis |
| A B C D |
0,225 μg/ml 0,275 0,275 0,275 |
0,5 μg/ml 2,5 2,5 0,5 |
| E F |
0,1 O,235 |
0,25 1,5 |
Aus der Tabelle geht hervor, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine starke Hemmwirkung gegen die hochvirulenten
aus Mausfibroblasten gewonnenen L-Zellen ausüben. Ihre Aktivität erreicht oder übertrifft diejenigen des bekannten
l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracils F und liegt in der gleichen Grössenordnung wie die Aktivität des hochwirksamen
aber auch hochtoxischem Stickstoff-Lost E.
Ein bedeutender Vorteil der erfindungsgemässen Verbindungen gegenüber dem 5-Fluoruracil selbst und dessen 1-Acyl- und
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l-Sulfonyl-Derivaten ist ihr weit stärkerer lipophiler Charakter,
welcher das Eindringen beispielsweise in das Hirngewebe erleichtert, sowie ihre geringe Toxizität. Die erfindungsgemässen
Verbindungen wirken besonders stark hemmend auf das Wachstum von Gehirntumorkulturen. Offenbar
vermögen die neuen Moleküle dank ihres relativ stark lipophilen Charakters gut in die Gehirnzellen einzudringen.
Die bisher bekannten Cytostatika dagegen zeigen keine spezifische Aktivität gegen Gehirntumorzellen.
Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff
enthalten und welche als Antikrebsmittel verwendet werden sollen. Die entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen
bestehen aus den erfindungsgemässen Verbindungen und üblichen
pharmazeutisch inerten Lösungsmitteln, Trägermaterialien oder Bindemitteln.
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Das Verfahren zur Herstellung der l-Alkyloxyalkyl-5-fluoruracile
der allgemeinen Formel I auf Seite 1 besteht darin, dass man 1-Halogen-alkyläther der allgemeinen Formel III
Halogen
R-CH-O-Alkylen-X' III,
R-CH-O-Alkylen-X' III,
worin Halogen Chlor, Brom oder Jod, R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 8 C-Atomen oder
Aryl mit 6 bis 7 C-Atomen, Alkylen einen Alkylen-Rest mit
1 bis 6 C-Atomen, der durch 1 bis 2 O-Atome unterbrochen
sein kann, und X1 Halogen, Alkylthio- oder Alkylsulfoxydmit
1 bis 4 C-Atomen bedeutet, mit 5-Fluoruracil, vorzugsweise
in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, einem Schwermetall-Salz von 5-Fluoruracil oder mit am
Sauerstoff silyliertem 5-Fluoruracil umsetzt und dass man gegebenenfalls anschliessend die schützenden Silylgruppen
durch vorsichtige Hydrolyse entfernt und dass man im erhaltenen l-Alkoxyalkyl-5-fluoruracil der allgemeinen Formel IV
NH
IV,
Ta
R-CH-O-Alkylen-X·
soweit erforderlich die Gruppe X1 durch an sich bekannte
Reaktionen in die Gruppe X umwandelt.
Wenn man freies 5-Fluoruracil umsetzt, muss man im allgemeinen in einem vorzugsweise aprotischen Lösungsmittel und
bei stark erhöhter Temperatur von bis zu über 1OO°C arbeiten. Dabei wird als Nebenprodukt auch etwas entsprechendes
1,3-Bis-(alkoxyalkyl)-5-fluoruracil gebildet. Selektiver
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- pr-
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läuft die Umsetzung in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels,
wie beispielsweise eines Alkalicarbonates, welches die beim Umsatz frei werdende Halogenwasserstoffsäure
neutralisiert, oder bei Verwendung eines Schwermetallsalzes z.B. dem Quecksilber- oder Silbersalz von
5-Fluoruracil.
Das bevorzugte Verfahren besteht darin, dass man 5-Fluoruracil in Gegenwart eines Kondensationsmittels oder das
mit praktisch quantitativer Ausbeute erhältliche am Sauerstoff silylierte 5-Fluoruracil, etwa das 2,4-Bis-trimethylsilyloxy-5-fluor-pyrimidin,
mit einem 1-Chloralkyläther der
allgemeinen Formel V
Cl
I
I
R-CH-O-Alkylen-X' V,
worin R Alkylen und X1 die zur Formel III definierte Bedeutung
besitzen, umsetzt und dass man gegebenenfalls anschliessend die Schutzgruppen durch vorsichtige Hydrolyse
entfernt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I in denen X eine Mercapto-, Thiosulfat-Gruppe oder die Hälfte einer Disulfid-Gruppe
bedeutet, sind nicht durch direkte Umsetzung mit III oder V zugänglich.
Man kann diese Verbindungen erhalten, wenn man ein durch Umsatz von 5-Fluoruracil oder von am Sauerstoff silyliertem
5-Fluoruracil mit einem 1-Halogenalkoxyalkylhalogenid erhaltenes
reaktives l-[l-(Halogenalkoxy)-alkyl]-5-fluoruracil
der allgemeinen Formel VI n
VI,
R-CH-O-Alkylen-Halogen
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worin R und Alkylen die oben definierte Bedeutung haben,
mit einer Metallverbindung der allgemeinen Formel VII
Me-X" VII,
Il
worin Me ein Äquivalent eines Metallions, vorzugsweise ein
Alkyl- oder Silber-ion, und x"Mercapto- oder Alkylthio- mit
1 bis 4 C-Atomen, die Thiosulfat-Gruppe (-S-SO^Me) oder die
Hälfte einer Disulfid-Gruppe (-S-S-) bedeutet, umsetzt.
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-yr-
2 8 5 A O O 8
Verfahrens- und Substanzbeispiele:
l-(2-Chloräthoxy)-methyl-5-fluoruracil
Allgemeine Formel II: R, = H, -C H, = -CH3-CH2, Halogen =
Cl
a) 2,4-Bis-trimethylsilyloxy-5-fluor-pyrimidin
13 g 5-Fluoruracil (O1I Mol) werden in 60 ml Hexamethyldisilazan
suspendiert, mit 1,0 ml Chlortrimethylsilan versetzt und unter Rühren erwärmt. Zwischen ~75 und
135 C tritt starke Gasentwicklung auf (HH-^i). Man rührt
während 4 h bei Rückflusstemperatur (145 C). Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung im Vakuum bei
1 Torr, und 70 C vollständig eingedampft. Der Eindampfrückstand (27,7 g d.s. 101,1 % der Theorie) wird ohne
weitere Behandlung zur Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet.
b) 1-(2-Chloräthoxy)-methyl-5-fluoruracil
88,22 g rohes 2,4-Bis-trimethylsilyloxy-5-fluor-pyrimidin
(O,3 Mol) werden bei -30 4- -40°C mit 38,7 g Chlormethoxyäthylchlorid
(0,3 Mol) verrührt. Die Reaktionsmischung lässt man allmählich auf Raumtemperatur erwärmen;
anschliessend rührt man noch 20 - 24 Stunden bei 20 - 3O°C.
Nun tropft man innert 1-2 Stunden 60 ml einer Mischung
Nun tropft man innert 1-2 Stunden 60 ml einer Mischung
Il
aus 4 Vol.teilen Äthanol und 1 Vol.teil Wasser in das
Reaktionsgut. Unter stark exothermer Reaktion werden die schützenden Trimethylsilyl-Reste abgespalten und das gewünschte
l-(2-Chloräthoxy)-methyl-5-fluoruracil scheidet
■ I
sich kristallin aus. Es wird abfiltriert, mit Äthanol/
Wasser 4:1 gewaschen und getrocknet.
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Ausbeute: 66,08 g (l-(2-Chloräthoxy)-methyl-5-fluoruracil,
d.s. 98,95 % der Theorie. Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Toluol): 107°C.
Aquivalentgewicht (titriert mit Tetramethylammoniumhydroxyd):
ber. 222,61; gef. 221,56.
Löslichkeiten: Die Wasserlöslichkeit bei Raumtemperatur beträgt 1,2 g/100 ml und bei Siedetemperatur
25 - 30 g/100 ml. Die Verbindung ist leicht löslich in
Il
Methanol und Aceton, dagegen wenig löslich in Athern und Benzin.
1-(2-Bromäthoxy)-methyl-5-fluoruracil
Allgemeine Formel II: R, = H, -C Ή. = -CH2CH2-, Halogen =
Br
1O,98 g rohes 2^-Bis-trimethylsilyloxy-S-fluor-pyrimidin
(40 mMol) werden analog Beispiel Ib) mit 6,94 g 2-Chlormethoxy-äthylbromid
(40 mMol) behandelt und anschliessend in gleicher Weise wie dort aufgearbeitet. Ausbeute: 9,1 g 1-(2-Bromäthoxy)-methyl-5-fluoruracil,
d.s. 85,2 % der Theorie.
Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Toluol): 109 C.
Aquivalentgewicht: ber. 267,07; gef. 265,4. Löslichkeiten: In Wasser bei Raumtemperatur 0,6 g/100 ml,
bei Siedetemperatur 20 g/100 ml. Leicht
Il
löslich in Methanol und Aceton, wenig löslich in Athern und Benzin.
1-(4-Chlorbutoxy)-methyl-5-fluoruracil
Allgemeine Formel II: R, = H, -C H_ Halogen = Cl
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10,98 g 2/4-Bis-trimethylsilyloxy-5-fluor-pyrimidin
(40 mMol) werden analog Beispiel Ib) mit 6,28 g 4-Chlormethoxy-butylchlorid
(40 mMol) behandelt und wie dort aufgearbeitet.
Ausbeute: 9,53 g l-(4-Chlorbutoxy)-methyl-5-fluoruracil,
Ausbeute: 9,53 g l-(4-Chlorbutoxy)-methyl-5-fluoruracil,
d.s. 95,01 % der Theorie. Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Toluol): 88 - 89°C
Aquivalentgewicht: ber. 250,67; gef. 250,24. Löslichkeiten: In Wasser bei Raumtemperatur 0,12 %, bei
Siedetemperatur 6 %. Leicht löslich in
■I Il
Methanol, Aceton und Athylacetat; wenig löslich in Athern und Benzinen.
Beispiel 4
l-[l-(2-Chloräthoxy)-äthyl]-5-fluoruracil
l-[l-(2-Chloräthoxy)-äthyl]-5-fluoruracil
Allgemeine Formel II: R-, = CH-, -C H = -CH CH„-,
Halogen = Cl
10,98 g 2,4-Bis-trimethylsilyloxy-5-fluor-pyrimidin (40 mMol) werden mit 5,72 g l-Chloräthyl-2-chloräthyläther
[l-(2-Chloräthoxy)-l-chlor-äthan] (40 mMol) behandelt
und wie dort aufgearbeitet.
Ausbeute: 8,6 g l-[l-(2-Chloräthoxy)-äthyl]-5-fluoruracil,
d.s. 90,8 % der Theorie. Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Toluol): 142 C
Aquivalentgewicht: ber. 236,64; gef. 235,6.
Löslichkeiten: In Wasser bei Raumtemperatur O,3 %, bei
Siedetemperatur 10 %. Leicht löslich in
Il Il
Methanol, Aceton und Athylacetat, wenig löslich in Athern und Benzin.
Beispiel 5
1-[2-(2-Chloräthoxy-äthoxy]-methyl-5-fluoruracil
1-[2-(2-Chloräthoxy-äthoxy]-methyl-5-fluoruracil
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2&5Α008
Allgemeine Formel II: R=H, Alkylen = -CH2CH2-O-CH22
Halogen = Cl
a) 10,98 g rohres 2,4-Bis-trimethylsilyloxy-5-fluor-pyrimidin
(40 mMol) werden analog Beispiel Ib) mit 6,92 g
2-[2-(Chlormethoxy)äthoxy]-äthylchlorid umgesetzt und
ähnlich wie dort beschrieben aufgearbeitet. Man erhält: 7,35 g 1-[2-(2-Chloräthoxy)-äthoxy]-methyl-
5-fluoruracil, d.s. 69 % der Theorie.
Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Isopropanol):
93°C
Il
Aquivalentgewicht: ber. 266,67; gef. 265,55 Löslichkeiten: In Wasser bei 200C 0,3 % bei Siedetemperatur
20 %, leicht löslich in Eisessig
Il
und Aceton, Löslich in Methanol und Athylacetat, wenig
Il
löslich in Athyläther und Benzinen.
b) Das als Ausgangsmaterial verwendete in der Literatur nicht beschriebene 2-[2-(Chlormethoxy)äthoxy]-äthylchlorid
wird wie folgt hergestellt:
1OO g Diäthylenglykol-mono-chlorhydrin [=2-(2-Chloräthoxy)-äthanol]
werden bei 0 - 5 C mit HCl-Gas gesättigt. Nun werden 24,1 g Paraformaldehyd portionenweise
eingetragen. Die Reaktionsmischung wird nochmals mit HCl-Gas gesättigt.
Die Reaktionslösung wird mit 15 g wasserfreiem Calciumchlorid
versetzt und bei 4O C im Vakuum weitgehend von Chlorwasserstoffsäure befreit. Es entstehen 2 flüssige
Phasen. Die obere organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum fraktioniert.
Kp: 16Ο - 165°C/5 Torr.
Ausbeute: 109 g 2-[2-(Chlormethoxy)äthoxy]-äthylchlorid,
d.s. 78,5 % der Theorie.
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1-(6-Chlorhexyloxy)-methyl-5-fluoruracil
Allgemeine Formel II: R1 = H, -c n H 2n = ~
Halogen = Cl
10,98 g rohes 2,4-Bis-trimethylsilyloxy-5-fluor-pyrimidin
(40 mMol) werden analog Beispiel Ib) mit 7,4 g 2-Chlormethoxy-hexyl-chlorid
(40 mMol) umgesetzt und ähnlich wie dort beschrieben aufgearbeitet.
Ausbeute: 8,2 g l-(6-Chlorhexyloxy)-methyl-5-fluoruracil,
d.s. 73,5 % der Theorie.
Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Isopropanol):
87°C.
Aquiνalentgewicht: ber. 278,72; gef. 281,3.
Löslichkeiten: In Wasser bei 20°C 0,01 - 0,02 % bei - 1000C 0,5 %, leicht löslich in Methanol,
Il Il
Äthanol, Athylacetat und Aceton, löslich in Isopropanol,
Il
wenig löslich in Athyläther.
Das als Ausgangsmaterial verwendete, in der Literatur
nicht beschriebene 2-Chlormethoxy-hexylchlorid wird analog
Beispiel 5b) hergestellt durch Umsetzung von 100 g 6-Chlor-hexanol-l mit 22 g Paraformaldehyd und HCl-Gas.
Ausbeute: 80 g, d.s. 80,7 % der Theorie. Kp: 152 - 153°C/6 Torr.
Beispiel 7
1-(2-Methylthioäthoxy)-methyl-5-fluoruracil
1-(2-Methylthioäthoxy)-methyl-5-fluoruracil
Allgemeine Formel I: R = H, Alkylen = -CH-CEL·-,
X = -S-CH3
2,67 g l-(2-Bromäthoxy)-methyl-5-fluoruracil [Beispiel 2]
werden mit IO ml (0,01 Mol) äthanolischer Natriummethylmerkaptan-Lösung
erwärmt. Die Losung wird zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird aus Aceton/Petroläther um-
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gefällt.
Ausbeute: 1,2 g l-(2-Methylthioäthoxy)-methyl-5-fluor-
uracil, d.s. 51 % der Theorie. Schmelzpunkt: 1OO°C
Aquivalentgewicht: ber. 234,25; gef. 236,1.
1-(2-Natrium-thiosulfonatoäthoxy)-methyl-5-fluoruracil
Allgemeine Formel I: R = H, Alkylen = -CH2CEL-,
X = -S-SO3Na
5g l-(2-Bromäthoxy)-methyl-5-fluoruracil [Beispiel 2]
(18,7 mMol) werden in 20 ml Methanol mit 4,65 g Natriumthiosulf at (18,7 mMol) versetzt. Die Reaktionslösung wird
einige Stunden bei Rückflusstemperatur gehalten und danach eingeengt. Der Rückstand wird in frischem trockenen
Methanol aufgenommen, das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und mit Methanol und Aceton gewaschen.
Ausbeute: 3,17 g 1-(2-Natriumthiosulfonatoäthoxy)-methyl-5-f
luoruracil, d.s. 52,5 % der Theorie. Schmelzpunkt: ~2OO C Zersetzung (nicht scharf).
Löslichkeiten: Leicht löslich in Wasser, wenig löslich in
Il
Aceton und Athylacetat.
Bis-[(5-fluor-2,4-dioxo-tetrahydro-pyrimidyl-(l))-methoxyäthyl]-disulfid
Allgemeine Formel I: R=H, Alkylen = -CH2CH2-, X = -S-]2
3 g 1-(2-Natriumthiosulfonatoäthoxy)-methyl-5-fluoruracil
werden in wenig Wasser gelöst und mit 8,5 ml 35 %iger Wasserstoff peroxyd-Lösung versetzt.
Das entstehende Produkt wird abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen, getrocknet und aus Wasser umkristallisiert.
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Ausbeute: 1,1 g Bis-[(5-fluor-2,4-dioxo-tetrahydro-pyrimidyl-(l))-methoxyäthyl]-disulfid#
d.s. 53,5 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 140 - 141°C.
Aquivalentgewxcht: ber. 219,2; gef. 222,2.
Dieselbe Verbindung wird auch erhalten, wenn man 5 g l-(2-Bromäthoxy)-methyl-5-fluoruracil
in 2O ml Methanol mit 2,1 g Natriumdisulfid (Na3S3) einige Stunden bei Rückflusstemperatur
umsetzt, das Lösungsmittel verdampft, den Rückstand in Wasser aufnimmt, das ausgeschiedene Produkt abfiltriert,
mit Wasser wäscht und trocknet. Ausbeute: 3 g Bis[(5-fluor-2,4-dioxo-tetrahydro—pyrimidyl-(1))-methoxyäthyl]-disulfid,
d.s. 73 % der Theorie.
1-(2-Mercaptoäthoxy)-methyl-5-fluoruracil
Allgemeine Formel I: R=H, Alkylen = -CH2CH2-, X = -SH
5 g l-(2-Bromäthoxy)~methyl-5-fluoruracil [Beispiel 2]
(18,7 mMol) werden in eine methanolische Lösung von NaSH
- bereitet aus 30 ml Methanol, eintragen von 0,43 g (18,7 mMol) Natrium und anschliessende Sättigung mit
Schwefelwasserstoff - eingetragen und 4 Stunden am Rück
flusskühler schwach gekocht. Die Reaktionslösung wird zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen,
das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und aus wenig Isopropanol oder aus Benzol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,1 g 1-(2-Mercaptoäthoxy)-methyl-5-fluoruracil,
d.s. 51 % der Theorie.
S chmelzpunkt: 117 °C.
S chmelzpunkt: 117 °C.
139/lNT
909837/0521
2Β5Λ008
l-( 2-Chloräthoxy)-methyl-5-fluoruracil durch Umsetzung
von 2-Chlormethoxyäthylchlorid mit 5-Fluoruracil in Gegenwart
von Kaliumcarbonat
2,6 g 5-Fluoruracil (20 mMol) werden in 20 ml Dimethylformamid
(DMF) mit 2,58 g 2-Chlormethoxyäthylchlorid und 2,765 g trockener Pottasche (20 mMol) und 1 g Natriumjodid
versetzt und ~10 Stunden bei 30 - 40 C gerührt. Die Reaktionslösung
wird filtriert, das Filtrat wird mit Petroläther versetzt, das ausgeschiedene Produkt wird aus Toluol
umkristallisiert.
Ausbeute: 37,8 g l-(2-Chloräthoxy)-methyl-5-fluoruracil,
Ausbeute: 37,8 g l-(2-Chloräthoxy)-methyl-5-fluoruracil,
d.s. 84,5 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 107°C.
Schmelzpunkt: 107°C.
Anstelle von DMF kann auch Dimethylacetamid (DMAC) oder Dimethylsulfoxyd (DMSO) als Lösungsmittel verwendet werden.
l-(2-Chloräthoxy)-methyl-5-fluoruracil durch Umsetzung
von 2-Chlormethoxyäthylchlorid mit 5-Fluoruracil bei erhöhter Temperatur
2,6 g 5-Fluoruracil werden in 20 ml DMF mit 2,58 g 2-Chlormethoxyäthylchorid versetzt und 7 Stunden bei
130 - 150°C gerührt.
Die braune Reaktionslösung wird mit Petroläther versetzt, das ausgeschiedene schmierige Produkt wird wiederholt aus
Toluol umkristallisiert.
Man erhält 1,9 g l-(2-Chloräthoxy)-methyl-5-fluoruracil (42,5 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 105 - 1O7°C.
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285AQQ8
Pharmakologie von 1-(2-Chloräthoxy)-methyl-5-fluoruracil
Obschon diese Verbindung gegenüber L-Zellen aus Mausfibroblasten
nur eine relativ geringe Hemmwirkung aufweist
(50 %ige Wachstumshemmdosis =1,5 μg/ml, 1OO %ige Hemmdosis = 3,5 μg/ml), erweist sie sich im Tierversuch als
ziemlich stark tumorhemmend.
(50 %ige Wachstumshemmdosis =1,5 μg/ml, 1OO %ige Hemmdosis = 3,5 μg/ml), erweist sie sich im Tierversuch als
ziemlich stark tumorhemmend.
Die Toxizität DL,-n intraperitoneal bei der Ratte beträgt
450 mg/kg.
48 männlichen Raten wurden transplantable Tumoren, und
zwar maligne Neurionen, die sich bereits in der 36. subcutanen Tierpassage befanden, eingepflanzt.
12 Tiere blieben als Kontrollen unbehandelt. Die übrigen Tiere erhielten 20, 40 und 60 Tage nach der Tumorimplantation 3 χ 65 mg, 3 χ 130 mg oder 3 χ 260 mg l-(2-Chloräthoxy)-methyl-5-fluoruracil in DMSO gelöst.
12 Tiere blieben als Kontrollen unbehandelt. Die übrigen Tiere erhielten 20, 40 und 60 Tage nach der Tumorimplantation 3 χ 65 mg, 3 χ 130 mg oder 3 χ 260 mg l-(2-Chloräthoxy)-methyl-5-fluoruracil in DMSO gelöst.
•
Resultate:
Resultate:
| 3O | Tgn | Gruppen | 2 | 3 | 130 | 4 | |
| 40 | Tgn | 1 | 3 χ 65 | 3 χ | 3 χ 26Ο | ||
| 50 | Tgn | Kontrol | mg | mg | Tage | mg | |
| 60 | Tgn | len | 109 Tage | 119 | 128 Tage | ||
| 103 Tage | 9 | ||||||
| 0,15 | 0, | 9 | 0,22 | ||||
| 2,9 | 6,1 | 1, | O | 2,8 | |||
| 9,6 | 22,6 | 15, | 3 | 17,1 | |||
| 53,7 | 96,3 | 30, | 27,2 | ||||
| 173,7 | |||||||
| Il mittlere Uberle- |
|||||||
| benszeit | |||||||
| Volumenzu | |||||||
| nahme der | |||||||
| Tumoren in | |||||||
| cm nach | |||||||
Die Grosse der überimpften Tumore wird unter der Chemotherapie
mit 1—(2-Chloräthoxy)-methyl-5-fluoruracil ganz
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wesentlich reduziert, d.h. das Tumorwachstum in vivo wird stark gehemmt. Dadurch verlängert sich auch die Ueberlebenszeit
der Tiere.
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Claims (16)
1. Im endständigen Alkyl-Rest substituierte 1-Alkyloxyalkyl-5-fluoruracile
der allgemeinen Formel I
' -NH
S 0
R-CH-O-Alkylen-X
worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis· 4 C-Atomen, Aralkyl
mit 7 bis 8 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 7 C-Atomen, Alkylen einen Alkylen-Rest mit 1 bis 6 C-Atomen,
der durch 1 bis .2 0-Atome unterbrochen sein kann, und
X Halogen, Mercapto- eine Thiosulfat-Gruppe, eine Alkylthio-
oder Alkylsulfoxy-Gruppe mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen oder die Hälfte einer Disulfid-Gruppe (-S-S-)
bedeutet.
2. l-Halogenalkoxyalkyl-5-fluoruracile der allgemeinen
Formel II
NH
15
15
II,
R,-CH-O-C H2 -Halogen
worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl, ~c n H2n~ e-"-nen
Alkylen-Rest mit 2 bis 6 C-Atomen, der durch 1 bis 2
O-Atome unterbrochen sein kann, und Halogen Chlor oder Brom bedeutet.
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0R1G1NM.
28540Q8
3. 1-(2-Chloräthoxy)-methyl-5-fluoruracil.
4. 1-(2-Bromäthoxy) -methyl-5-f luoruracil.
5. 1-[l-(2-Chloräthoxy)-äthyl]-5-fluoruracil.
6. 1-(4-Chlorbutoxy)-methyl-5-fluoruracil.
7. 1-(6-Chlorhexyloxy)-methyl-5-fluoruracil.
8. 1-[2-(2-Chloräthoxy)-äthoxy]-methyl-5-fluoruracil.
9. 1-(2-Thiosulfonatoäthoxy)-methyl-5-fluoruracil der
Formel II, worin R Wasserstoff und χ eine Thiosulfat-Gruppe
bedeutet.
10. 1-(2-Mercaptoäthoxy)-methyl-5-fluoruracile.
11. 1-(2-Methylthioäthoxy)-methyl-5-fluoruracil.
12. Bis-[(5-fluor-2,4-rdioxo-tetrahydro-pyrimidyl-(l) )-methoxyäthyl]-disulfid
der Formel
NH
CH2-O-CH2-CH2-S-
13. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 definierten im endständigen Alkyl-Rest substituierten 1-Alkyloxyalkyl-5-fluoruracile
der allgemeinen Formel I# d a -
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durch gekennzeichnet, dass man ein 1-Halogenalkyläther der allgemeinen Formel III
Halogen
R-CH-O-Alkylen-X' III,
R-CH-O-Alkylen-X' III,
worin Halogen Chlor, Brom oder Jod, R Wasserstoff, Alkyl
mit 1 bis 4 C-Atomen, Aralkyl mit 7-8 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 7 C-Atomen, Alkylen einen Alkylen-Rest
mit 1 bis 6 C-Atomen, der durch 1 bis 2 O-Atome unterbrochen sein kann, und X1 Halogen, Alkylthio-
oder Alkylsulfoxy- mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, mit
5-Fluoruracil, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen
Kondensationsmittels, einem Schwermetall-Salz von 5-Fluoruracil oder mit am Sauerstoff silyliertem
5-Fluoruracil umsetzt und dass man gegebenenfalls anschliessend die schützenden Silylgruppen durch vorsichtige
Hydrolyse entfernt und dass man im erhaltenen l-Alkoxylalkyl-5-fluoruracil der allgemeinen Formel IV
IV, R-CH-O-Alkylen-X·
soweit erforderlich die Gruppe X1 durch an sich bekannte
Reaktionen in die Gruppe X umwandelt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet , dass man 5-Fluoruracil in
Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder das mit praktisch quantitativer Ausbeute erhältliche
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am Sauerstoff silylierte 5-Fluoruracil, etwa das
2,4-Bis-trimethylsilyloxy-5-fluor-pyrimidin, mit
einem 1-Chloralkyläther der allgemeinen Formel V
Cl
I
R-CH-O-Alkylen-X1 V,
I
R-CH-O-Alkylen-X1 V,
worin R Alkylen und X1 die zur Formel III definierte
Bedeutung besitzen, umsetzt und dass man gegebenenfalls anschliessend die Schutzgruppen durch vorsichtige
Hydrolyse entfernt.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in denen X eine Mercapto-, Alkylthio-, Thiosulfat oder die Hälfte einer Disulfid-Gruppe
(-S-S-) bedeutet, nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man
ein nach Anspruch 11 erhaltenes l-[l-(Halogenalkoxy)-alkyl]-5-fluoruracil
der allgemeinen Formel VI
R-CH-O-Alkylen-Halogen
VI,
worin R und Alkylen die im Anspruch 12 definierte Bedeutung haben, mit einer Metall-Verbindung der allgemeinen
Formel VII
MeX11 VII,
Il
worin Me ein Äquivalent eines Metallions, vorzugswei-
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28540Q8
se eines Alkali- oder Silber-ions und X^Mercapto-,
Alkylthio- oder die Thiosulfat-Gruppe (-S-SO-Me) oder
die Hälfte einer Disulfid-Gruppe (-S-S-) bedeutet, umsetzt.
16. Arzneimittelzubereitung, dadurch gekennzeichnet , dass sie aus einer Verbindung gemäss
den Ansprüchen 1 bis 10 und üblichen pharmazeutisch inerten Lösungsmitteln, Trägermaterialien und/
oder Bindemitteln bestehen.
139/INT
909837/0621
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|---|---|---|---|
| CH254978A CH633280A5 (de) | 1978-03-09 | 1978-03-09 | 5-fluoruracil-derivate und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. |
Publications (1)
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|---|---|
| DE2854008A1 true DE2854008A1 (de) | 1979-09-13 |
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ID=4236289
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|---|---|---|---|
| DE19782854008 Ceased DE2854008A1 (de) | 1978-03-09 | 1978-12-14 | Neue 5-fluoruracil-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
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| CH (1) | CH633280A5 (de) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003055864A1 (en) * | 2001-12-31 | 2003-07-10 | Hans Rudolf Pfaendler | Long chain fatty alcohol substituents in antineoplastic agents |
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|---|---|---|---|---|
| JPS5668674A (en) * | 1979-11-08 | 1981-06-09 | Shionogi & Co Ltd | 5-fluorouracil derivative |
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-
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- 1979-03-09 JP JP2681879A patent/JPS54130586A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003055864A1 (en) * | 2001-12-31 | 2003-07-10 | Hans Rudolf Pfaendler | Long chain fatty alcohol substituents in antineoplastic agents |
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| GB2017082B (en) | 1982-07-21 |
| GB2017082A (en) | 1979-10-03 |
| JPS54130586A (en) | 1979-10-09 |
| FR2419288B1 (de) | 1982-11-05 |
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