DK167252B1

DK167252B1 - 4,5-polymethylen-4-isothiazolin-3-oner, deres anvendelse til ikke-terapeutiske formaal samt kosmetiske midler, der indeholder en saadan forbindelse

Info

Publication number: DK167252B1
Application number: DK457581A
Authority: DK
Inventors: Braham Shroot; Jean Maignan
Original assignee: Cird
Priority date: 1980-10-17
Filing date: 1981-10-15
Publication date: 1993-09-27
Also published as: FR2492376B1; DK457581A; IT8124541A0; IT1195280B; GB2087388B; GB2087388A; CA1239933A; FR2492376A1; SE8106125L; FI76077C; NL8104718A; NL191790C; NL191790B; DE3141198A1; DE3141198C2; SE452614B; BE890751A; US4708959A; CH651030A5; JPS57102878A

Description

i DK 167252 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte baktericidt og fungicidt virksomme 4,5-polymethylen-4-iso-thiazolin-3-oner med den almene formel - FU . 0 5 ' ^-6 '' \

i. .N - R

'-R^V^ 3 (I) 10 hvori og R2 tilsammen betyder en polymethylen-kæde med 3-4 carbonatomer eller en polymethylen-kæde med 3-4 carbonatomer, der er substitueret med en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og 15 Rg betyder et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1-12 carbonatomer, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, der er substitueret med én eller flere hydroxylgrupper, en alkenylgruppe med 3-6 carbonatomer, en gruppe med 20 formlen - (CHR1) n _^111 25 hvori n betyder 0 eller 1, m betyder 1 eller 2, R1 betyder hydrogen eller lavere alkyl, og R4 betyder hydrogen, lavere alkyl, nitro, trifluormethyl 30 eller halogen, fortrinsvis chlor, brom eller iod en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonatomer eller en gruppe med formlen - C - NH-R-O 35 2 DK 167252 B1 hvori R5 betyder hydrogen, cycloalkyl, fortrinsvis cyclohexyl, lineært eller forgrenet alkyl med 1-12 carbonatomer eller en gruppe med formlen 5 - (CHR*) n —^ 3)--(R4*m som tidligere defineret, 10 og deres salte med mineralsyrer og organiske syrer.

Ifølge en foretrukken udførelsesform for opfindelsen kan 4,5-polymethylen-4-isothiazolin-3-onerne illustreres ved den almene formel 15 y*2*2^] —\ (CH~) . N - R_ (II) 3 hvori t betyder 1 eller 2, og R3 har de tidligere angivne 20 betydninger. Der er da tale om 4,5-trimethylen- eller -tetra-methylen-4-isothiazolin-3-oner.

Når R3 i de nævnte formler (I) og (II) betyder en lineær eller forgrenet alkylgrupe, kan denne være methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, hexyl, 25 octyl eller dodecyl.

Når R3 betyder en med en eller flere hydroxylgrupper substitueret alkylgruppe, kan denne være hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl eller 1,2-dihydroxypropyl.

Når R3 betyder en alkenylgruppe, kan denne eksempelvis 30 være allyl.

Når R3 betyder en gruppe med formlen -(CHR»)n—^ (R4}m kan denne være phenyl, p-chlorphenyl, 2,4-dichlorphenyl, 35 3 DK 167252 B1 benzyl, p-chlorbenzyl eller 2,4-dichlorbenzyl.

Når R3 betyder en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonato-mer, kan denne være cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl eller cyclohexyl.

5 Når betyder en gruppe med formlen II 5 0 10 kan denne være carbamoyl, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarba-moyl, N-isopropylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl, N-phenyl-carbamoyl, N-cyclohexylcarbamoyl, N-butylcarbamoyl eller N-octylcarbamoyl.

Når i forbindelserne ifølge opfindelsen R_ bety-15 -i der hydrogen, kan disse antage en struktur som 3-hydroxy-isothiazol.

Disse forbindelser kan således foreligge på den ene eller de to følgende tautomere former:

B 0 QH

20 / ^2 \-// /R2\_/

9 - H -Z ' J

Blandt saltene af de hidtil ukendte 4,5-polyme-25 thylen-4-isothiazolin-3-oner ifølge opfindelsen kan især nævnes hydrogenchloriderne, hydrogenbromiderne, nitraterne, sulfaterne og succinaterne.

Blandt forbindelserne ifølge opfindelsen med de nævnte formler (I) og (II) skal især nævnes: 30 t 35 4 DK 167252 B1 o <d ni to td Φ rH cm ifl w

I—I

(d |H iH rH rH

cn u u u u 53 W 53 53

rH rH

Ή >1 >1

5 5*1 β N

K 0 53 ta Γ"~ ΓΟΓ^ΦΗΗΛ η 0 o 53 σι rH H xl >i >i ft η >1 XI 53 co roinr-n cn5353530550>iN0O cm 03 53 53 53 53 U σ> 53 •m’VocohøøonSO 53

0 cm m o 53 ^υυυο,β,βτΗβφ,-Η cm O

UUW ^υ-Ρ >iO)0),5 0,Q.553

1 5 -H U O O I I O O O Λ 0 O U CM

II 5 ω 0 I O -H o -ri 53

ll-H-P I HOlrHTdlO

A I X3 I I

in II O --31 O ^

Ιυ I * I

& CM Ot CM

Il II

CM CO

03 -s

CM

153= = = = = = = = = = = = = = = = = =

U

15 53 I 5 C

0 O

1 I

co co a

5 1 5 1 O

0 5 0 5 I

1 -H I -H β co

co H cn rH o I

w r, l 0 10 15

5 5 5N5NC0-H

5 O O Ή (d -Η (ΰ I rH

O 51 I. rH -Ο Η -Η β O

on I O co co, O -5 O .5 -Η N

5 5 co II ΙβΝ-ΡβΝ-prHCti

050 1 5 m 5 5 5 5 OcdOOcdOO-H

101 5 O I Ή O O ·Η I -H W | -Η ID N X3

nim-HicjHi iHco^-Hcoxi-rHrd+i I co i rHcn-H o co ro O l+>l. I+JI-HO

51 5 O 1 Η N I IN 50^50^^10

-Ηβ-ΟΝβΟββββτΗωΙ -HCQI +J-H H -H H Cd -H N -ri iH -ri -H I-H -ri β rH -H 5 O I

OHO-rlrHcdXjrHHX! 0 1 Q) O I 0)10^

5NONXJO-rl-POO-P N Ί Η N ·ί Η -Η I

OCdN(d+>NX!ONNO (dl >itdl >i I β i -ricd-rio cd -P ω cd cd t n -η β .β -η β ,β ø

25 CnÆ-HXjCD-HO-P-rl-rl-rl^O-PÆOHJlrH

1-Ρ,β.μ-Η.βωΐ.β,βΐ ·ΡΗΟ)-μΗφβ>ι • 5 O -P O I -P -H -sr -P -P -3· 0>ig0>iiø.5 o -πωοω-Φοι ιοοι ωΛ-πωΛ-ΗΗ-Ρ β H-Hlfl-HI ΙΟ-'ΦβωΜβ-ιΗ.Ρβ-Η.μβί^,φ 0 1-01 5 -O I 0) ·Η -H (!) I <D+)| 0 .μ .β g 0 N «3· I -m< 0 I 5 Η I I H g I "3* £ I -p ·Η W cdl'3,lrHMi'(i)>iMr'a'i>i|.rHir)i-Hin(D5 Η -O 5 I β >1 I rH X! I I .β β O - β p - g .p (3) Χ30)5<ϋΛβ>ιΗ-»ββ·Ρ(1)+>'3'α)·Ρ·^<-ΗΙ Ό -PrH0rH.pO.5O00 0 rHI I rH I I β in 5 O >lH >1 0) rH +J g rH rH g r*l LO .—, LT) r-* -P - on "O CD j5 «β g >i CD -O 5*1 5*1 -O »5 — i—I A — rH I ^ ou A -H^Æ-P-HÆgPÆ^Pi-P'M'^+i'a'iHLni O ΐω-ΡΦΡ-Ρ-Η-Ρ-Ρ-Ρ-ΡΟΙβΟΙΝ-^-.

O 'tf g 0 g -P 0 O 1 (D 0 1 gri)gr5-iH

li) I -H g -ri I g-Pinggm-rlrHÆi-rlHCDI >, 5 O -H O m -Η I ^·Η·Η-Ρ>(θ4Ρ>,ΛΗΛ 0 -P 0 -P - Ριη-3<ΡΡ-ϊΤ+)5ΡΗ->ΝΡ>ι4-) Η I -P I »tf -P " I -P H-> I I ΦΟΙ 5 O X3 0 >1 tn i in i i^rHi ΐιΗΐη,βΗΐηφΗ+)>ι A - m - rH m i m in >i - ft β » ,ο ,β ø χ

* -P 'tf * >ι * H 4J ‘-^X^PO-H’POgO

0 I "tf I Ο) -tf >ι 5 -tf "tf 0 I Ο -Η I 0 -Ο >ι Ο g Ό | rH Ο I -Ρ ,β I Ι>5>ΗγΗΌγΗι-Η *77 X Ό 35 -Η>ιι-Η>ιΡΗ5 · Η η Ο ίό .5 I 5*ι X3 I Ο 5*ι 0.5 >1 Ο) Ο) >1 Λ -Ρ >1 >1 Η β O -tf Ν θ'* 0X3 Ε-ΐ-ΡΧίΟΟ-ΡΟΟΗ-ΡϋΦΙ - 51 -ΌΙ

1 0-POCD5CD00O>iX3-^,CM0-*1<CN>iCM

- I I I I I I I I I I I I I I I I I I

'tfCNCMCMCMCMCMCMCNCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM

r^r-*r~.r-*r-»r-.r-.r^r-*OrHCM P) If til CDC-00 CTl rHCMm-M-iniOt— COOli-Hr-Ht-Hi-Hi—IrHi—IrHrHrH

DK 167252 B1 c: aS nj ti J ^ in co ro ro ro o $ :

I I—l I—I rH

ti u u u

rø ffi K M

ro iS

K o

m ni cm r- σι H in σι iH

i a a inaK<-)^Hin^ j3"1 _ auu ro a m a a a a a J° ® *3

c O I a CN u U in t" σι 10 to ro a a ro σι γ *r H

5 a a II Νϋ u o β u o υ u o a CM cou a ϋ υ a ro U Ο a I I CD * aUUUO ^O vo aiaaaaa-Haaaaaa . . . ® y 3 u u <Nuuoas agggga ι ι 1 'H β H ft , aiiuooaoooooo ,,,¾1

UcncnIUUSUUOUOO lll-P

i a a ι ι ο ι ι ι ι * * u u u 10 > CM N CM _____ a a= = = = = = = = = = = = a= = = -- -- - h η - * ' .

β β ο β Ο

15 I Ο I

ro I ro

I β ro β β β I

β ΟβΙβΟΟβΟβ G ·Η I Ο β Ο I I Ο I ·Η

Ο Η ro I -Η I ro ro I ro rH

ίΟ I ro H ro I I ro I O

ro N βΙΟΙββίβΝ ^ £ I rt -Η β N β Ή -Η β -Η (0 β 9 β -Η Η ·Η (β-ΗιΗιΗιΗι—Ι*Η Ο β * Η β βΟΗ-ΗΗΟΟΗΟΛ · O ro rH-P ΟΝΟΛΟΝΝΟΝ-Ρ

0 O I π5Ν+)Ν(ΰίΰΝ(βΟ OgplgcoCC

20 ΝΜ rO-H(dOnJ-rt-HnJ-HW ι 0 1 β Ο ι 'Η Ο

ι« -Η 1 Η -Η U1 Ή .β »β ·Η -β ·Η ro I ΓΟ -Η I β Η I

ÆM'O-HO-PI-POO-PO'f β·£0'^Νΐ +) ι iHwo^otntnorai Ο β CO Ο Η CO I CG ·Η ·Η 10 -Η β Η ^ ^ ”5 ‘Ί S Ti ϋΐ

CQ φ I N I ·Η β ·Η I I -Η I CD

-ΗιΗββ^Ι φ|'ί,'^Ι'ΦΗβΝ0ΝΛ0*Η-Ρ0 1 >ι ·Η ·Η I ^ Η ^ I 1^1 ^ΛΗ^ίβΙ >ι I β β I β.£Ι*ΗΦ·ΗΟΐΟ+>ΙΟΦ . ι +>ο+>Φβ.ββΦΦβΟ)+)<ν).β-'Η-βΦ-ΗΟ*,*Ι·3 Μ ΗΦΝΟΗΦ^ΦΗΗΟΗΟΙ+ΙΛ-Ρ-ΗΛΜΙ-β 25 fi >ιβΦω>ΊΓΗΦ>Η>ι>ιΗ>ιββΟ·ΡΟΙ·β*Η'^·β φ •ΡΡ.βΙ-Ρ.β'Η-β-Ρ-Μ.β-Ρμ'ΗΉΜ'ΉΙ W ^ β Μ Μ φ-μί'ΨΦ-ΡΜ-ΡΦΦ-ΡΦ-ΡΟΙ-ΗΙβ-ΗΙΦ-Η η βίοιεΦ-ΡΦ^βαιει νπ-ιπ-φι β .η ι φ ·Ηω§β·3|ιε·Η-5§5ιηφΐγΐΗγΦ>ιγ

τί U * -Η φ ^ ri in -ri U Μ·Η U

ai in ^ ι ai tn ι I iminimHO^HMH^E^ ij *, η β 4-> - in H in ·· *· in ».>ϊαιΛ>ιώε>ιΦ Φ>ι n *3* So Φ Φ *· S*i · Η1 Η* *.^0*Η·ΡίΗ·Ρ|θΛ6ΜΛ ti I Q, rH S I ^ O 'ί' I I ς}' I SI φ+1φβ4-1(0·Ρ-Ρ

30 hJLo>,5HTålH^lrHgv6gg+»gM®S

Hi-i.£ik>i«-l<erH>i>iH>i,QI CD§|CSWS-P-PS

^πΟτ-Ρ+ΐΟϊ^ιΛίΗΟΟκόΟΜβίΗΦΙ-ΐ-ββ^Ι (0 &So)isot!osgoeS5+)n+ji p-ptnp 0 H S 10 Ό 6 (eg(OfOS<ou,~iO+,a>tn+ii''-p

P O-H - Λ (0 O +J

ο,μρ->τρ,οηλ u ΜΛ U >· i I f ' ? f ; i, T

ϊηΌ+ιι njiHt^iJHfdniMnJXi+JLn i lo i i 'f ' ^>iilHOfdft(dOO(0OOO " 1/1 ' ^ ^ i Π ^

- O Jd * >1 H O O O 1—1 1 I U H il S ^ ^ JT ^ _T

M-H^ O >1 rH β rH >1 >1 H >1 O (0 1 'f i T f? S T

<d Ό I £,d>iai>i+J+> >id'-HMrHlrHpl+>,Qt ος ίν,Ι^-ΐΦ+ΐΧίΟ+ΙβΟιβΦΟ+Ι^Ήίτι+ΐΉβ ·ιΗ .£ ro >i Λ Φ +> Φ d Φ Φ Ο β >ιΦ,β>ϊΟιΟι>ιΛ+> >ι 1 -'HMSO-H.-Qa.rdSpiO&H-PrdOO+JOM^ niNrHOI I I I i I I I I |φ+>ί-ιω2® φφ

'(ouaasaaaaastnswP'i-cfflH^® i I ι ι I ι I I I I I I I * I 1 I ι ι ι ι I

Λ)(ΝΝΝ(Ν£ΝΝ£Ν(Ν(Ν£Ν£Ν£Ν^ί<ΝΝ<ΜΝ£Ν01(Ν<Ν

oHCNro'a'intor^cocnoiHojro-^'inion'OOcnorH

(NINNMCNlNNMMMOrOrOrOfOfOnrOniO^^ 6 DK 167252 B1 n cd cd cd

cu σι o .H

4J ro «4« -<4< cd CO i—ii—if—i O O O H I—· i—i M cc ίο h >i n a: ns æ a ti ti ro O cm mu æ cd

r-Η Φ Φ W cm m ro® O O U O

h>i λ λ æuæo n cm co i i i c mxHCuMKOiu cMuo-HKKffi 3 P'OOCUiHkOO OJ a i ncai i sss η o λ β o h cNiuoffi sffimmooo roæ OCDr-iXJiBOæOWOSSiSUUU ej oo p Hjajaouiomuuoooi i i

0 k O Gi O Ή I CM I O I I O O O

1 Φ >ι I I Ό P5 CM 1 CM III

P O a I O tu CM in

II I "=r I o EC O

- I O I

CM I

10 L·

CM CM

a P5= = = = = = = = = = = = s = = = = I o i—! —

Pi I G G

O ti o

til O I

0 CO I ro

1 Cl ti CO c I

« m G O G O G I G O G

15 Cl 0 I -H I o C O I -H

0 C iron ro I ·Η I ro r-l

1 -Η C <o I O I co H ro I O

COHOICN CIOICN

I O I C -H cd -H C N C «Η cd CC CNCO*HiH*H i—1 Ή Cd Ή i—1 Ή

0 O *H cd I .Η O JC G O Ή -k <-H O .G

1 I H-HCON+) ΟΝΟΛΟΝ+)

coco ΟΛ-HNcdO IcdN+lNCdO

I I G N P H Cd *H 01 CO -ri id O Cd Ή Dl GGGO<dOO-rl,G*HG I a -H B H C Ή

O-H-H I -H 01 N .G p I O G P .G -Η Λ P I

20 1 Hr—IroÆJ-H cd P OM« I «Η O P I P O ^

CO O O I +> I Ή O CO I ro r—I 0) O M* O 0) I

I NNGO'tf.COl-HGI O -k 01 I 01 P G

Ccdcd-Hoii+i-Hi cdcni-hc-hi cd Ή τ| ·Η I—I P G O 1 Μ· Γ—1 P cd Μ1 1 0 I «4* i—1 H .G .G O I Φ 01 «4· I >i Η -Η I PPM« I >1 0 P P N *4· P P | G .G O .G G I >c I ti Λ NOOcdl >1 I GØPnPØG-GGOP rdWOlPG.GM’ØPØCdOPØPOPØ P P P ,G Φ P I i—1 >i £ Ή U1 >i ri ØrH >i g .GlIPP<l)G>i.Gld,C-k,C>ig>4.Gcd • prf«4-o>igø.GPkPiP,Cid.GPk

oc k oiioi.GcdPPOPo-u’øPkpøP

25 C 0)GGPPk>cOg001lgOPOgO

P Φ Φ l OPpigcdPPGcdgOgidP

Cl) IPP«5fgØPcdkl I Φ k cd P cd k I

01 -Μ1 >ι >ι I cdPØMPin^PPkl k P m η i.G,GGkigPø-i>iøpinPo~ Φ GPPOPmcdøp^GrGPO - Φ P -41 tJ Φ Φ Φ i—1 Φ « k P 1 I 0) +) | p rj· p | i C Pgg>iPM<Plin^pøLni I imp •H >i co co x; i i Φ m - h >i g - m H m * >1

A .G k k P m P - «4· >i .G cd M' * >i - p O

k P P P φ - H I «51· I ft +) il I M« O M· I g O 0)©<»g'<4'>iin|.-HO®PHIglH<d

30 Pc g P P cd I N -^Pkg®>iHCdP>i.G

Cd I I k—*G«a,P>)a(idPO>i.Q>iOk k m m ρ p φ i ίχ Qi >1 k l g O k O g cd

P «. «.®>,,QP.COx:Pinidgcdgcdo φ·ςΐ<·<3·+)βΜ>ιΡΜΟΦ - Λ cd O cd Λ P

PI I I ΦΟΡΦα.^Ρ«5ΤΡΛΗΛΜ>ι lPPtn,GPP>i>iTSiicdk>ikcd:*i ιn>1>ι^o^x;φ^^>1ιnHϋcdAcdOΦ -PX^kOgOO-G « >1 H o o o p p

•Μ·ϋφ| 0«k>ikk-k-5P0>iPkP>t0 ‘ IOjC^HH>OXO'OTl|gx:>i04>iCH

H · O >1 Λ I O >1 >1 I Γ-^cdPrCOPΦO

oc ^PPGO'S’kKWcoS^PØPoiG.c:*

P k O Φ I * Ό I I - i—I u g Φ Ρ Λ fto 00>lXj«^CM>iCMCMCMHCdl I I I I I

O&cOPc—— 35 — — — rGOSiSS&ESiz;

1 I I I I I I I I I I I I I I I I I

CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM

cMcoTfincohcooioHCMcoifin'flpcoa' Μ·'5ΤΜ’’4,'4'Μ’'4,'3,ιηιηιηιηιηιηιηιηιηιη DK 167252 Bl

O

7

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved forskellige fremgangsmåder og især ved fremgangsmåden, der beskrives af GOERDELER og MITTLER, Chem. Ber.

96, 944-954 (1963), hvorved i indifferent organisk opløs-5 ningsmiddel en 2-carbamoylthiocyclanon (2) oxideres i overensstemmelse med følgende reaktionsskema: 0 * . C 'R 0 " ^ Λ.

A ~R1

Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen kan imidlertid også gennemføres ved anvendelse af 15 en ny fremgangsmåde, hvorved ved lav temperatur og under kraftig omrøring en 2-carbamoylthiocyclanon med formlen (2), der foreligger på sine tautomere former (2a) og (2b), behandles i alkoholisk opløsning i nærvær af natriummeta-periodat fixeret på forhånd på sur aluminiumoxid i over-20 ensstemmelse med følgende reaktionsskema: 0 rO- / NHR, ( NHR3 R„\_^

25: _ Ao -KlA ^4»·' >R

^_Rl ROH 1 k (2a) Al2°3 £ JL 3

(1) V

0 .(1)

30 ·- s A

, Jf NHR3 - JRjyS \sh (2b) 35 (2) 8 DK 167252 B1

Ved denne fremgangsmåde fås forbindelserne ifølge opfindelsen i godt udbytte og på relativt ren form.

Fremstillingen af natriummetaperiodat fixeret på sur aluminiumoxid beskrives af KWANG-TING LIU og 5 ZUNG-CHIEN TONG, J. Org. Chem. 43 2717-2718 (1978).

Det har vist sig, at det ikke er nødvendigt at tilsætte en ækvivalent molær mængde natriummetaperiodat; faktisk er i almindelighed den halve ækvivalente molære mængde tilstrækkeligt. Dette kan forklares ved, at da miljøet er meget 10 stærkt surt, frigøres iodet og tillader en fuldstændig oxidation til 4-isothiazolin-3-on.

Når reaktionen er afsluttet, skilles aluminium-oxidet fra ved filtrering og vaskes med alkohol (methanol eller ethanol), hvorpå de alkoholiske faser samles og 15 koncentreres ved reduceret tryk.

Den efter inddampning fremkomne remanens kan om ønsket igen optages med et egnet opløsningsmiddel, f.eks. chloroform, ethylacetat, benzen eller ether, og derpå fraktioneres direkte ved chromatografi på en søjle af 20 silicagel eller aluminiumoxid og behandles ved kraftig omrøring med en vandig fase, hvori pH er indstillet på ca. 5 ved tilsætning af natriumcarbonat. Den organiske fase tørres efter dekantering over natriumsulfat, hvorefter 4-isothiazolin-3-onen isoleres ved fraktionering på 25 silicagel eller simpelthen direkte på hydrogenchlorid--form, ved at en strøm af hydrogenchlorid-gas ledes gennem opløsningen.

2-carbamoylthiocyclanonerne (2) fås ud fra 2-car-bamoylcyclanonerne (1) ved behandling med svovl i vand-30 fri, med hydrogenchlorid-gas mættet alkoholisk opløsning ved anvendelse af en samtidig strøm af hydrogensulfid og hydrogenchlorid-gas i mindst 5 timer.

Under reaktionen holdes reaktionsblandingen ved en temperatur under eller på 0°C.

35 Selv om det er muligt at isolere 2-carbamoylthiocycla- nonerne (2), foretrækkes det efter behandlingen med svovl 9 DK 167252 B1 direkte at behandle reaktionsblandingen, efter at den i forvejen er afgasset, med natriummetaperiodat fixeret på sur aluminiumoxid.

2-carbamoylcyclanonerne (1), hvori betyder 5 hydrogen, kan fås ved metoden, der beskrives af Ch. BISCHOFF og H. HERMA, J. F. Prakt. Chemie 318, 773-778 (1976), hvorved urinstof omsættes med en cyclanon (3) i toluen ved dets kogepunkt i nærvær af p-toluensulfonsyre. Det således fremkomne mellemprodukt (4) hydrolyseres derpå med svovlsyre 10 eller saltsyre.

Denne syntese af 2-carbamoylcyclanonerne kan illustreres ved følgende reaktionsskema: • o V1 15 jl / TJH Jl CONH„ T H+ . XV 2 \ , Ri ΥΛ \ r2 ~-12 20 <i) 2-carbamoylcyclanonerne (1), hvori R^ er forskellig fra hydrogen, kan fremstilles ved metoden, der beskrives af S. HUNIG et al, Chem. Ber. 95, 926-936 (1962), hvor-25 ved et N-substitueret isocyanat omsættes med en enamin (5). og det fremkomne additionsprodukt (6) hydrolyseres i surt medium.

Denne metode kan illustreres ved følgende reaktionsskema: o 30 rS ? CONH-R. II C0KH R3 C J R^N=C=0 ^ 3 H2°

A T

* V Ro .R

R - - " 2 ^ - '2 α 35 ''--«2 (5) (6) (1)

R3 1 H

10 DK 167252 B1

Ifølge en foretrukken udførelsesform fremstilles 4,5-polymethylen-4-isothiazolin-3-onerne, hvori R3 betyder en lineær eller forgrenet, med 1 eller flere hydroxylgrupper substitueret alkylgruppe, ved omsætning af en 4,5-polymethy-5 len-4-isothiazolin-3-on (R3 betyder hydrogen) med en substitueret eller usubstitueret oxiran ved basisk katalyse, hvilket fører til dannelsen af 4,5-polymethylen-4-isothiazo-lin-3-oner, der er substitueret i 2-stillingen med en monoeller polyhydroxyalkylgruppe. Denne reaktion kan illustreres 10 ved følgende reaktionsskema: ch9-ch-a -( V _; 15 x N-R- -> \

v S V / 3 N-CH 0 -CHOH-A

(I) R^ = H A = H, alkyl eller hydroxyalkyl 20 Når ligeledes i 4,5-polymethylen-4-isothiazolin--3-onerne R^ betyder carbamoyl eller N-substitueret carbamoyl (R^ betyder - CONH R^), fremstilles disse forbindelser fortrinsvis ved omsætning af en 4,5-polymethylen-4-25 -isothiazolin-3-on (R^ betyder hydrogen) med et N-substitueret isocyanat ved basisk katalyse i overensstemmelse med følgende reaktionsskema: 30 (I ^ R,.N=C=0 2X|-^ ' JL ^ \ N-CONH Rc 1 (I)

35 R3 = H

11 DK 167252 B1

Saltene af 4,5-polymethylen-4-isothiazolin-3-onerne med stærke mineralsyrer eller organiske syrer kan fremstilles ved opløsning af forbindelsen, der skal omdannes til salt, i et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks.

5 ether, chloroform eller ethylacetat, og efterfølgende tilsætning af syren på ren form, i opløsning eller ved gen-nembobling i tilfælde med hydrogenbromid- eller hydrogen-chlorid-syre.

Efter udfældning og eventuel afkøling af opløsnin-10 gen filtreres der, og det fremkomne salt omkrystalliseres fra et egnet opløsningsmiddel.

Det skal bemærkes, at da fremgangsmåden til fremstilling af 4,5-polymethylen-4-isothiazolin-3-onerne gennemføres i saltsur opløsning, fås forbindelserne direkte 25 på hydrogenchlorid-form, når der ved fremgangsmåden ved afslutningen af reaktionen indskydes en chromatografering.

På grund af instabiliteten af størstedelen af forbindelserne fås imidlertid 4,5-polymethylen-4-isothiazolin-3--onerne på fri form.

20 4,5-polymethylen-4-isothiazolin-3-onerne ifølge opfindelsen udviser en god antibaktericid og antifungicid virkning.

De er ikke blot virksomme imod gram-positive bakterier, men ligeledes mod gram-negative bakterier, gær-25 arter og skimmelsvampe.

Opfindelsen angår således anvendelsen til ikke-tera-peutiske formål af de her omhandlede forbindelser med formlen I som antibakterielle eller antifungicide midler, og opfindelsen angår også et kosmetisk middel indeholdende mindst én 30 af de her omhandlede aktive forbindelser med formlen I, fortrinsvis 0,1 til 10 vægt-% deraf.

Blandt de faste stoffer, der kan anvendes som egnede bærestoffer til fremstilling af midlerne på pul- 1 verform, kan nævnes forskellige indifferente, porøse og 35 pulverformige midler af organisk eller uorganisk natur,

O

12 DK 167252 B1 f.eks. tricalciumphosphat, calciumcarbonat, kaolin, bento-nit, talkum, kiselgur, borsyre, pulverformigt kork, savsmuld og andre fint pulverformige stoffer af vegetabilsk oprindelse.

5 Den aktive bestanddel blandes med de som bære stofferanvendte stoffer, eksempelvis ved formaling dermed. Ved en metode kan det indifferente stof, der anvendes som bærestof, imprægneres med en opløsning af den aktive bestanddel i et let flygtigt opløsningsmiddel, 10 hvorefter opløsningsmidlet fjernes ved opvarmning eller ved filtrering ved sugning under reduceret tryk. Ved tilsætning af fugtemidler og/eller dispergeringsmidler kan der ud fra pulverformige præparater, der let kan fugtes med vand, fås suspensioner.

15 De indifferente opløsningsmidler, der anvendes til fremstilling af flydende midler, skal være ikke-brænd-bare og ligeledes lugtfri og ikke-toksiske overfor varmblodede dyr eller planter.

Det er ligeledes muligt at anvende blandinger af 20 opløsningsmidler. Der kan anvendes andre flydende former, der består af emulsioner eller suspensioner af den aktive forbindelse ifølge opfindelsen i vand eller hensigtsmæssige indifferente opløsningsmidler eller ligeledes koncentrater til fremstilling af disse emulsioner, der kan 25 indstilles direkte til den ønskede koncentration. Til dette formål blandes eksempelvis den aktive forbindelse med et dispersions- eller emulgeringsmiddel. Den aktive bestanddel kan ligeledes opløses eller dispergeres i et egnet indifferent opløsningsmiddel og samtidig eller senere 30 blandes med et dispersions- eller emulgeringsmiddel.

Det er ligeledes muligt at anvende halvfaste bærestoffer og især en flødeagtig creme eller en pasta, hvori den aktive bestanddel indkorporeres.

- Det er ligeledes muligt at anvende de aktive for- 35 bindeiser ifølge opfindelsen på aerosolform. Den aktive bestanddel opløses eller dispergeres i dette tilfælde ved

O

13 DK 167252 B1 hjælp af egnede indifferente opløsningsmidler. Der fås opløsninger under tryk, som, når de pulveriseres, giver aerosoler, der er særligt velegnede til bekæmpelse af mikroorganismer.

5 De nævnte midler kan påføres ved gængse metoder, f.eks. ved pudring, stænkning, pulverisering, børstning, dypning, enduktion, imprægnering, absorption eller enhver anden egnet metode.

4.5- polymethylen-4-isothiazolin-3-onerne ifølge 10 opfindelsen eller deres salte kan anvendes i kosmetiske midler og eksempelvis indgå som konserveringsmidler i midler såsom hårvaskemidler, hårlotioner, deodoranter, solprodukter og produkter til ansigt og krop.

4.5- polymethylen-4-isothiazolin-3-onerne kan lige-15 ledes anvendes i kosmetiske midler, der foreligger som opløsninger, dispersioner, emulsioner, cremer, geléer, pastaer, aerosoler, pulvere eller sæber.

Der ses én god aktivitet af disse forbindelser over en meget stor fortyndingsskala. Koncentrationer af 20 aktiv forbindelse på 0,1-10 vægt-%, beregnet på vægten af det anvendte middel, har eksempelvis vist sig effektive. Det er naturligvis muligt at anvende større koncentrationer, når dette har vist sig nødvendigt til en speciel anvendelse.

25

Til bestemmelse af den gode baktericide aktivitet anvendes den kendte metode for diffusion med tabletter. Forbindelserne ifølge opfindelsen har vist sig ganske særligt virksomme imod følgende mikroorganismer:

Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Bacillus 30 . .

subtilis, Staphylococcus aureus, Sarcina lutea, Candida lypolytica og Aspergillus niger.

0,5% 4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on opløst i propylenglycol udviser eksempelvis følgende inhiberings- * zoner udtrykt i mm: 35

O

14 DK 167252 B1 gram (-) :

Escherichia coli: 30, Pseudomonas aeruginosa: 20, gram (+):

Bacillus subtilis: 37, Staphylococcus aureus: 30, 5 Sarcina lutea:> 40, gærarter:

Candida lypolytica: 12,

Skimmelsvampe: Aspergillus niger: 22.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes 10 på forskellige industrielle områder, f.eks. i landbrug, ved papirfabrikation, i maling og fernis samt i kosmetiske midler.

De følgende eksempler skal illustrere fremstillingen af de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindel-15 sen.

Eksempel 1

Fremstilling af 4,5-trimethylen-4-isothiazolin--3-on (nr. 1).

20 8,5 g 2-carbamoylcyclopentanon opløses i 100 ml vandfri, med hydrogenchlorid-gas mættet methanol, og der afkøles til 0°C. Derpå ledes en strøm af hydrogensulfid og hydrogenchlorid-gas gennem opløsningen i ca. 6 timer.

Efter at reaktionsblandingen er afgasset, tilsættes der 25 under omrøring ved 0°C 0,5 ækvivalent molær mængde na-triummetaperiodat fikseret på sur aluminiumoxid.

Efter omrøring i ca. 1/2 time skilles aluminium-oxidet fra ved filtrering og vaskes med methanol. De me-thanoliske faser inddampes ved reduceret tryk, og rema-30 nensen optages igen med kogende ethylacetat.

Efter afkøling krystalliserer 4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-onen. Efter filtrering og omkrystallisering fra en blanding af ethylacetat og ethanol fås et * fast beigefarvet stof med smeltepunkt ca. 190°C.

35

O

15 DK 167252 B1

Analyse af CgH^NOS: beregnet: C: 51,04, H: 5,00, N: 9,92, S: 22,71, fundet: C: 50,59, H: 5,03, N:10,26, S: 22,36.

5 Eksempel 2

Fremstilling af 4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3--on-hydrogenchlorid (nr. la).

Til en opløsning af 3,8 g af den ifølge eksempel 1 fremstillede 4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on i 250 ml 10 chloroform sættes der under omrøring 13 ml af en 2N saltsyre-opløsning i ether. Det ønskede hydrogenchlorid udfældes, skilles fra ved filtrering og tørres ved reduceret tryk ved en temperatur under 50°C. Der fås således 2,8 g af det ønskede hydrogenchlorid som hvidt stof med smelte-15 punkt 168°C.

Analyse af CgHgCINOS: beregnet: C: 40,56, H; 4,54, N: 7,88, fundet: C: 40,32, H: 4,69, Ni 7,76.

20 Eksempel 3

Fremstilling af 2-methyl-4,5-trimethylen-4-iso-thiazolin-3-on (nr. 2).

5 g 2-(N-methylcarbamoyl)-cyclopentanon opløses i 100 ml vandfri, med hydrogenchlorid-gas mættet ethanol.

25 Gennem denne til 0°C afkølede opløsning ledes der i 5 timer en strøm af hydrogensulfid og hydrogenchlorid-gas.

Efter at reaktionsblandingen er afgasset, tilsættes der under omrøring 0,5 ækvivalent molær mængde natriummetaper iodat fikseret på sur aluminiumoxid, idet temperaturen 30 holdes ved 0°C. En halv time senere filtreres reaktions blandingen. Filtratet koncentreres ved reduceret tryk. Remanensen optages igen med en blanding af ethylacetat og vand (1:1). Derpå indstilles pH i den vandige opløsning på 6 ved tilsætning af natriumbicarbonat under omrøring.

35 Den vandige fase dekanteres og ekstraheres med chloroform.

O

16 DK 167252 B1

Chloroformfasen tørres derpå over natriumsulfat og koncentreres. Ved inddampning fås et fast hvidt amorft stof, der smelter ved 111°C. Massespektret udviser den ventede modertop ved m/e: 155 (C^H^NOS).

5 Analyse af C^HgNOS: beregnet: C: 54,16, H: 5,84, N: 9,02, 0: 10,31, S: 20,66 fundet: C: 54,18, H: 5,82, N: 9,13, 0: 10,27, S: 20,82

Eksempel 4 10 Fremstilling af 2-isopropyl-4,5-trimethylen-4-iso- thiazolin-3-on-hydrogenchlorid (nr. 5a).

3,5 g 2-(N-isopropylcarbamoyl)-cyclopentanon opløses i 50 ml vandfri, med hydrogenchlorid-gas og hydrogensulfid mættet ethanol. Derpå ledes der gennem denne opløs-15 ning, der holdes ved 0°C, en strøm af hydrogensulfid og hydrogenchlorid-gas i ca. 6 timer. Efter at opløsningen er afgasset, tilsættes der under omrøring og ved 0°C 0,5 ækvivalent molær mængde natriummetaperiodat fikseret på sur aluminiumoxid. Reaktionsblandingen filtreres. Filtratet 20 koncentreres ved reduceret tryk og optages igen i en blanding af vand og ethylacetat. Til denne omrørte blanding sættes der langsomt natriumbicarbonat, hvorved pH i den vandige fase indstilles på 5,5.

Ethylacetat-basen dekanteres, tørres over natrium-25 sulfat og koncentreres. Der fås således 5,8 g af en brun, sej væske, som optages i mindst muligt chloroform.

Chloroform-fasen sættes på en søjle af silicagel. 2-isopropyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-onen elueres med en blanding af chloroform og benzen (3:2) og isoleres 30 som væske.

Denne opløses i ether. Gennem opløsningen ledes der en strøm af hydrogenchlorid-gas, og det ønskede produkt udfældes som hydrogenchlorid. Dette skilles fra ved ' filtrering og omkrystalliseres fra en blanding af benzen 35 og ether. Der fås således et hvidt fast stof med smelte punkt 76°C, hvis elementaranalyse svarer til et monohydrat.

DK 167252 Bl

O

17

Analyse af CgH^ClNOS, 1^0ϊ beregnet: C: 45,46, H: 6,78, Cl: 14/91, S: 13,49, fundet: C: 46,08, H: 6,50, Cl: 15,19, S: 13,67.

5 Eksempel 5

Fremstilling af 2-butyl-4 ,:5-trimethylen-4-iso-thiazolin-3-on-hydrogenchlorid (nr. 6a).

5,6 g 2-(N-butyl-carbamoyl)-cyclopentanon opløses i 100 ml vandfri, med hydrogenchlorid-gas mættet methanol, 10 og der afkøles til 0°C.

Derpå ledes der gennem opløsningen en strøm af hydrogensulfid og hydrogenchlorid-gas i ca. 6 timer. Efter at reaktionsblandingen er afgasset, tilsættes der 0,5 ækvivalent molær mængde natriummetaperiodat fikseret på sur alu- 15 miniumoxid under omrøring ved 0°C.

Efter omrøring i 1/2 time skilles aluminiumoxidet fra ved filtrering og vaskes med methanol. Den methanoliske opløsning gennemløber derpå silicagel og derefter ved chroma tograf i neutral aluminiumoxid.

20 Efter afdampning ved reduceret tryk af det chro- matografiske opløsningsmiddel opløses 2-butyl-4,5-trime-thylen-4-isothiazolin-3-onen i ethylether, hvorigennem der bobles hydrogenchlorid-gas.

Hydrogenchloridet dekanteres som en rå olie.

25 Efter afdampning af etheren og optagelse af remanensen i en blanding af ethanol og isopropylalkohol foreligger hydrogenchloridet som et hvidt fast stof med smeltepunkt 112-113°C.

Analyse af C^H^gClNOS: 30 beregnet: C:51,38, H:6,90, Cl:15,17, N:5,99, S:13,71, fundet: C:51,16, H:7,27, Cl:15,37, N:6,22, S:13,82.

* 35 DK 167252 Bl

O

18

Eksempel 5a

Fremstilling af 2-(n)butyl-4,5-trimethylen-4--isothiazolin-3-on (nr. 6).

Til en suspension af 3,50 g af det i eksempel 5 5 beskrevne 2-butyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3- -on-hydrogenchlorid i 50 ml ethylether, der omrøres ved udelukkelse af lys, ved sædvanlig temperatur og ved indifferent atmosfære, sættes der på én gang en ækvivalent triethylamin. En time senere skilles triethylamin-hydro-10 genchloridetfra ved filtrering. Filtratet vaskes med vand. Ether-fasen tørres over natriumsulfat og koncentreres ved reduceret tryk. Efter tørring over vandfrit phosphor i vakuum fås der 2,3 g 2-butyl-4,5-trimethylen--4-isothiazolin-3-on som en klar gul væske ved sædvan-15 lig temperatur.

Analyse af cioH15NOS: beregnet: C:60,88, H:7,66, N:7,10, 0:8,11, S:16,25, fundet: C:61,00, H:7,67, N:7,18, 0:8,20, S:16,23.

20 Eksempel 6

Fremstilling af 2-phenyl-4,5-trimethylen-4-iso-thiazolin-3-on (nr. 12).

En til 0°C afkølet opløsning af 1 g 2-( -phenyl-carbamoyl) -cyclopentanon i 20 ml vandfri ethanol sættes 25 til 10 ml vandfri, med hydrogenchlorid-gas og hydrogensulfid mættet ethanol og afkøles til 0°C. Idet denne temperatur opretholdes, ledes der gennem opløsningen en strøm af hydrogensulfid og hydrogenchlorid-gas i ca. 3 timer.

Efter at reaktionsblandingen er afgasset, tilsættes der 30 0,5 ækvivalent molær mængde natriummetaperiodat fikser et på sur aluminiumoxid under omrøring ved 0°C. Omrøringen fortsættes i 1/2 time, hvorefter aluminiumoxidet skilles fra ved filtrering og vaskes med ethanol. Filtratet koncentreres ved reduceret tryk, og den fremkomne remanens 35 optages i vand. Til den fremkomne suspension sættes der natriumbicarbonat, indtil der opnås en pH-værdi på 5.

o 19 DK 167252 B1

Den i dette medium uopløselige 2-phenyl-4,5-tri-methylen-4-isothiazolin-3-on skilles fra ved filtrering, opløses i mindst muligt chloroform og sættes på en søjle af silicagel. Det ønskede produkt elueres med en benzen-5 -chloroform-ethylacetat-blanding (5:322). Efter inddamp-ning af denne opløsning isoleres produktet som et fast beigefarvet stof med smeltepunkt 175°C.

Analyse af beregnet: C:66,33, H:5,10, N:6,45, 0:7,36, S:14,76, 10 fundet: C:66,49, H:5,22, N:6,40, 0:7,45, S:14,48.

Eksempel 7

Fremstilling af 2-(2,3-dihydroxypropyl)-4,5-tri-methylen-4-isothiazolin-3-on (nr. 21).

15 Til en opløsning af 0,7 g af den ifølge eksempel 1 fremkomne 4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on i 20 ml vandfri toluen sættes der på én gang overskud af glycidol (0,86 g) og én dråbe l,5-diazabicyclo[5.4.0 ]undecen-5 (DBU). Reaktionsblandingen opvarmes derpå til opløsnings-20 midlets kogepunkt i 8 timer.

Derefter afdampes opløsningsmidlet ved reduceret tryk og remanensen optages med mindst muligt chloroform og sættes på en søjle af silicagel. Det ønskede produkt fikseres med hexan og elueres derefter direkte med en 25 blanding af isopropylether, ethylacetat og isopropanol (5:2:1). Den fremkomne med vandfri ethylether optagede olie giver et beigefarvet pulver med smeltepunkt 100°C.

Analyse af CgH^3N03S: beregnet: C: 50,21, H: 6,09, N: 6,51, S: 14,89, 30 fundet: C: 50,10, H: 6,35, N: 6,65, S: 14,90.

* 35 0 20 DK 167252 B1

Eksempel 8

Fremstilling af 2-N-methylcarbamoyl-4,5-trime-thylen-4-isothiazolin-3-on (nr. 24) .

Til en suspension af 0/750 g af det ifølge ek-5 sempel 2 fremkomne 4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on--hydrogenchlorid i 30 ml vandfri tetrahydrofuran (THF), der omrøres ved sædvanlig temperatur, i indifferent atmosfære ved udelukkelse af lys og luften?-fugtighed, sættes der på én gang 0,426 g triethylamin (én ækvivalent) 10 og 10 minutter senere én ækvivalent methylisocyanat. En time senere er reaktionen afsluttet, og triethylamin-hy-drogenchloridet skilles fra ved filtrering og vaskes med tetrahydrofuran. Filtratet koncentreres ved reduceret tryk. Det fremkomne faste stof opløses i mindst muligt 15 benzen og sættes på en chromatografisk søjle af silicagel.

Det ønskede produkt elueres med en blanding af benzen og chloroform og krystalliseres med en blanding af benzen og hexan. Der fås således 0,8 g hvide krystaller med smeltepunkt 167°C.

20 Analyse af CgH^g^C^S: beregnet: C:48,46, H:5,08, N:14,31, 0:16,14, S:16,17, fundet: C:48,42, H:5,ll, N:14,31, 0:16,08, S:16,10.

Eksempel 9 25 Fremstilling af 2-N-butylcarbamoyl-4,5-trimethy- len-4-isothiazolin-3-on (nr. 27) .

Til en suspension af 0,87 g af det ifølge eksempel 2 fremkomne 4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on-hydro-genchlorid i 30 ml vandfri tetrahydrofuran (THF) , der om-30 røres ved sædvanlig temperatur, i indifferent atmosfære ved udelukkelse af lys og luftens fugtighed, sættes der på én gang en ækvivalent triethylamin og 10 minutter senere 1,2 ækvivalent butyl i socy anat. Omrøringen fortsættes i 15 minutter, derpå henstår reaktionsblandingen nat-35 ten over. Den følgende dag skilles triethylamin-hydrogen-chloridet fra ved filtrering og vaskes med THF. Filtra- DK 167252 B1

O

21 terne samles og koncentreres ved reduceret tryk. Remanensen optages med benzen og sættes på en chromatografisk søjle af silicagel. Det ønskede produkt elueres med en benzen-chloroform-blanding (1:1). Det ved koncentrering 5 af elueringsfasen fremkomne faste stof krystalliseres med petroleumsether. Der fås således 1 g hvide krystaller med smeltepunkt 96°C.

Analyse af beregnet: C:54,97, H:6,71, N:ll,65, 0:13,31, S:13,34, 10 fundet: C:55,09, H:6,68, N:ll,64, 0:13,26, S:13,38.

Eksempel 10

Fremstilling af 2-N-pentylcarbamoyl-4,5-trimethy-len-4-isothiazolin-3-on (nr. 28).

15 Reaktionen gennemføres somi eksempel 9, idet 2,5 g 4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on-hydrogenchlorid omsættes ved behandling med én ækvivalent triethylamin og én ækvivalent (n)pentylisocyanat. Efter eliminering af tri-ethylamin-hydrogenchloridet koncentreres filtratet. Det 20 fremkomne faste stof opløses i toluen, og opløsningen filtreres og koncentreres. Der isoleres således efter frafiltrer ing af det faste stof 1,2 g beigefarvede krystaller med smeltepunkt 70°C.

25 Eksempel 11

Fremstilling af 2-N-heptylcarbamoyl-4,5-trimethy-len-4-isothiazolin-3-on (nr. 29) .

Reaktionen gennemføres som i eksempel 9, .idet 2,5g 4*5--trimethylen-4~isothiazolin-3-on-hydrogenchlorid omsæt- 30 tes ved behandling med én ækvivalent heptylisocyanat i nærvær af én ækvivalent triethylamin.

Efter omkrystallisation fra hexan fås 3,3 g hvide krystaller med smeltepunkt 84°C.

% 35

O

22 DK 167252 B1

Analyse af ci4H22N2°2S: beregnet: 0:59,54, H:7,85, N:9,91, 0:11,33, S:ll,35, fundet: C:59,51, H:7,84, N:9,81, 0:11,50, S:ll,23.

5 Eksempel 12

Fremstilling af 2-N-nonylcarbamoyl“4,5-trimethylen--4-isothiazolin-3-on (nr. 30).

Idet der arbejdes på samme måde som i eksempel 9-11, omsættes 2,5 g af det samme udgangsprodukt med én 10 ækvivalent (n)-nonylisocyanat i nærvær af én ækvivalent triethylamin. Efter omkrystallisation af det ønskede produkt fra hexan fås der 3,7 g hvide krystaller med smeltepunkt 87°C.

Analyse af ci6H26N2°2S: 15 beregnet: C:61,90, H:8,44, N:9,02, 0:10,31, S:10,33, fundet: C:61,87, H:8,51, N:9,07, 0:10,42, S:10,19.

Eksempel 13

Fremstilling af 2-N-cyclohexylcarbamoyl-4,5-tri-20 methylen-4-isothiazolin-3-on (nr. 32).

Til en suspension af 3,50 g af det ifølge eksempel 2 fremkomne 4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on-hydro-genchlorid i 100 ml vandfri tetrahydrofuran (THF), der omrøres ved sædvanlig temperatur, i indifferent atmosfære 25 under udelukkelse af lys og luftens fugtighed, sættes der på én gang én ækvivalent tr iethylamin og 10 minutter senereén ækvivalent cyclohexylisocyanat. Efter to timers omrøring ved omgivelsernes temperatur henstår reaktions-blandingen natten over. Triethylamin-hydrogenchloridet 30 skilles fra ved filtrering. Filtratet koncentreres ved reduceret tryk. Det således fremkomne faste stof bringes i opløsning i toluen, opløsningen filtreres på papir, og den ønskede isothiazolinon udfældes ved tilsætning af ' hexan.

35

Der fås således 3,1 g hvide krystaller med smel tepunkt 128°C.

O

23 DK 167252 B1

Analysen af ci3H^gN2°2S: beregnet: C:58,62, H:6,81, N:10,52, 0:12,01/ S:12,04, 5 fundet: C:58,67, H:6,82, N:10,39, 0:11,15, S:12,ll.

Eksempel 14

Fremstilling af 4,5-tetramethylen-4-isothiazolin--3-on (nr. 33) .

10 I en trehalset kolbe, der beskyttes imod fugt med et calciumchlorid-rør, mættes 150 ml vandfri ethanol med hydrogenchlorid-gas. Til denne til -5°C afkølede opløsning sættes der 3 g 2-carbamoylcyclohexanon. Derpå gennemledes der samtidig en strøm af hydrogenchlorid-gas og vandfri 15 hydrogensulfid, idet opløsningen holdes ved en temperatur under eller på 0°C. Efter ca. 4 timer er reaktionen, som følges ved tyndtlagschromatografi på silicagel, afsluttet. Efter at gastilførslen er afbrudt, fjernes overskud af hydrogensulfid ved reduceret tryk.

20 Til opløsningen sættes der derpå ved 0°C og under kraftig omrøring 5,9 g natriummetaperiodat fikseret på aluminiumoxid, hvilket svarer til 0,5 mol til 1 mol 2-carba-moylthiocyclohexanon. Efter fortsat omrøring i ca. 1/2 time skilles aluminiumoxidet fra ved filtrering og vaskes med 25 ethanol. De alkoholiske faser koncentreres derefter ved reduceret tryk.

Derpå optages remanensen med en blanding af benzen og chloroform og sættes på en søjle af silicagel.

Ved eluering med en blanding af chloroform og 30 ethylacetat og afdampning af opløsningsmidlet fås 1,7 g produkt, der krystalliserer i en blanding af hexan og o ethylether som hvide nåle med smeltepunkt 154 C.

Analyse af C^H^NOS: beregnet: C:54,17, H:5,84, N:9,02, S:20,66, 35 fundet: C:54,20, H:5,74, N:8,97, S:20,48.

O

24 DK 167252 B1

Eksempel 15

Fremstilling af 2-methyl-4,5-tetramethylen-4~ -isothiazolin-3-on (nr. 34).

7 g 2-N-methylcarbamoylcyclohexanon opløses i 5 70 ml vandfri, med hydrogenchlorid-gas mættet ethanol, og der afkøles til 0°C.

Derpå ledes der samtidig en strøm af hydrogensulfid og hydrogenchlorid-gas gennem opløsningen i ca.

6 timer. Efter at reaktionsblandingen er afgasset, til-10 sættes der 0,5 ækvivalent molær mængde natriummetaperio-dat fikseret på sur aluminiumoxid under omrøring ved 0°C.

Efter fortsat omrøring i ca. 1/2 time skilles aluminiumoxidet fra ved filtrering og vaskes med ethanol.

Efter afdampning af opløsningsmidlet ved reduce-15 ret tryk renses remanensen på en søjle af silicagel ved anvendelse af chloroform som opløsningsmiddel til afsætning af produktet. Dette fikseres med hexan og fjernes med en blanding af chloroform, ethylacetat og isopropa-nol (5:2:1).

20 Efter afdampning af elueringsmidlet og flere gan ges omkrystallisation fra hexan fås et fast stof, der smelter ved 55°C.

Analyse af CgH^NOS: beregnet: C:56,77, H:6,55, N:8,28, S:18,94, 25 fundet: C:56,89, H:6,46, N:7,84, S:18,76.

Eksempel 16

Fremstilling af 2-butyl-4,5-tetramethylen-4-iso-thiazolin-3-on (nr. 38).

30 5 g 2-(N-butylcarbamoyl)-cyclohexanon opløses i 50 ml vandfri, med hydrogenchlorid-gas mættet ethanol, og der afkøles til 0°C.

Derpå gennemledes samtidig en gasstrøm af hydrogensulfid og hydrogenchlorid-gas i ca. 6 timer. Efter at 35 reaktionsblandingen er af gasset, tilsættes der 0,5 ækvivalent molær mængde natriummetaperiodat fikseret på sur

O

25 DK 167252 B1 aluminiumoxid under omrøring ved 0°C,

Ca. 1/2 time senere skilles aluminiumoxidet fra ved filtrering og vaskes med ethanol. De ethanoliske faser inddampes ved reduceret tryk, hvorpå der gennemføres 5 en rensning ved to på hinanden følgende gennemløb af en søjle af silicagel efterfulgt af chromatografering på glasplade.

Den efter inddampning af opløsningsmidlet fremkomne 2-butyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on fore-10 ligger som sej væske ved sædvanlig temperatur.

Analyse af C^H^NOS: beregnet: C:62,52, H:8,11, N:6,63, S:15,17, fundet: C:62,47, H:8,10, N:6,88, S:15,12.

15 Eksempel 17

Fremstilling af 2-cyclohexyl-4,5-tetramethylen--4-isothiazolin-3-on (nr. 44).

En opløsning af 1,9 g 2-N-cyclohexylcarbamoyl-cyclohexanon i 15 ml methanol sættes dråbevis til 15 ml 20 med hydrogenchlorid-gas og hydrogensulfid mættet methanol, der er anbragt ved udelukkelse af luftens fugtighed ved en temperatur mellem -10 og 0°C.

Gennem den således fremkomne blanding ledes der under omrøring en strøm af hydrogensulfid og hydrogenchlo-25 rid-gas i ca. 8 timer. Derpå afgasses opløsningen ved re duceret tryk, og der tilsættes ved -10°C på én gang under omrøring 1/2 ækvivalent natriummetaperiodat fikseret på aluminiumoxid. Aluminiumoxidet skilles fra ved filtrering ved sædvanlig temperatur. Filtratet koncentreres ved re-30 duceret tryk. Den fremkomne remanens optages i en blanding af ethylacetat og vand (1:1), hvorpå pH i den vandige fase indstilles på 5 ved tilsætning af bicarbonat under omrøring. Den organiske fase dekanteres, tørres ' over natriumsulfat og koncentreres ved reduceret tryk.

35 Den fremkomne væske fortyndes i benzen, sættes på en chromatografisk søjle af silicagel og elueres med chloroform.

O

26 DK 167252 B1

Der fås således efter koncentrering af eluerings-faserne 1,6 g 2-cyclohexyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazo-lin-3-on som en lys gul væske ved sædvanlig temperatur, hvis massespektrum udviser den ventede modertop ved m/e: 5 237 (C14H19NOS) .

Eksempel 18

Fremstilling af 2-phenyl-4,5-tetramethylen-4--isothiazolin-3-on (nr. 45).

10 En til 0°C afkølet opløsning af 5 g 2-N-phenyl- carbamoylcyclohexanon i 40 ml vandfri methanol sættes til 40 ml vandfri, med hydrogensulfid og hydrogenchlorid-gas mættet methanol, og der afkøles til 0°C. Derpå ledes der gennem denne opløsning, der holdes ved en temperatur på 15 0°C, en strøm af hydrogenchlorid-gas og hydrogensulfid i 8 timer.

Reaktionsblandingen henstår derpå natten over ved sædvanlig temperatur, derpå af gasses den og bringes til 0°C, ved hvilken temperatur der under omrøring tilsæt-20 tes- 1/2 ækvivalent na triumme taper iodat fikser et på sur aluminiumoxid. Aluminiumoxidet skilles derefter fra ved filtrering og vaskes med methanol, og filtratet koncentreres ved reduceret tryk. Den fremkomne olie optages meden blanding af vand og ethylacetat (1:1).

25 Den således fremkomne blanding omrøres, og pH i den vandige fase indstilles på 5,5 ved tilsætning af na-tr iumbicarbonat.

Ethylacetat-fasen dekanteres, tørres over natriumsulfat og koncentreres. Den fremkomne remanens opløses i 30 mindst muligt chloroform, og chloroform-fasen sættes på en søjle af silicagel. Det ønskede produkt elueres med chloroform. Efter inddampning af chloroform-fasen optages blandingen med ether og ether-fasen sættes på en præpara-* tiv plade af silicagel. Der isoleres således et fast beige- 35 farvet stof med smeltepunkt 109°C. Massespektret for dette produkt udviser den ventede modertop ved m/e: 231.

27 DK 167252 B1 o

Eksempel 19

Fremstilling af 2-(2-hydroxypropyl)-4,5-tetra-methylen-4-isothiazolin-3-on (nr. 50).

En blanding af 1 g 4,5-tetramethylen-4-isothia-5 zolin-3-on og 2 ml propylenoxid i 10 ml tetrahydrofuran henstår 48 timer under omrøring ved sædvanlig temperatur og ved udelukkelse af luftens fugtighed og lys i nærvær af 1 dråbe 1,5-diazabicyclo[5.4.0]undecen-5 (DBU).

Reaktionsblandingen koncentreres derpå ved re-10 duc er et tryk.

Den fremkomne remanens opløses i mindst muligt chloroform og sættes på en søjle af silicagel. Det ønskede produkt elueres med methanol, og der fås således 0,9 g 2-(2-hydroxypropyl)-4,5-tetramethylen-4-isothiazo-15 lin-3-on, der omkrystalliseres fra en blanding af hexan og ethylether. Der fås således et fast stof med smeltepunkt 71°C.

Analyse af cigHi5N02S: beregnet: C:56,30, H:7,03, N:6,57, S:15,03, 20 fundet: C:56,25, H:6,94, N:6,80, S:15,18.

Eksempel 20

Fremstilling af 2-(2,3-dihydroxypropyl)-4,5-tetra-methylen-4-isothiazolin-3-on (nr. 51).

25 Til en opløsning af 1 g 4,5-tetramethylen-4-iso- thiazolin-3-on i 30 ml toluen sættes der på én gang 0,960 g glycidol og 1 dråbe DBU. Denne reaktionsblanding henstår natten over ved sædvanlig temperatur under omrøring og under udelukkelse af luftens fugtighed. Der opvarmes der-30 efter til opløsningsmidlets kogepunkt i 4 timer, hvorved reaktionen afsluttes. Opløsningsmidlet afdampes ved reduceret tryk, og remanensen optages i mindst muligt chloroform og sættes på en søjle af silicagel. Det ønskede pro-* dukt fikseres med hexan og elueres til sidst direkte med 35 en blanding af isopropylether, ethylacetat og isopropanol (5:2:1).

O

28 DK 167252 B1

Den efter afdampning af elueringsmidlet fremkomne olie optages i vandfri ether og giver et fast hvidt stof med smeltepunkt 93°C.

Analyse af C^qH^^NO^S: 5 beregnet: C:52,38, H:6,59, N:6,ll, S:13,98, fundet: C:52,29, H:6,43, N:6,25, S:13,87.

Eksempel 21

Fremstilling af 2-N-methylcarbamoyl-4,5-tetrame-10 thylen-4-isothiazolin-3-on (nr. 54) .

Ved udelukkelse af lys og i nitrogenatmosfære sættes der til en opløsning af 1 g af 'den ifølge eksempel 14 fremkomne 4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on i 20 ml vandfri tetrahydrofuran 1,2 ækvivalent me thy liso -15 cyanat ved sædvanlig temperatur og derefter 2 dråber DBU.

Blandingen omrøres i 3 timer og koncentreres derpå ved reduceret tryk. Det fremkomne faste stof opløses i mindst muligt chloroform, og chloroform-fasen sættes på en søjle af silicagel. Det ønskede produkt elueres med en blanding 20 af chloroform og toluen (1:1). Efter koncentrering af denne opløsningsmiddelblanding og tørring ved reduceret tryk fås der 0,76 g hvide krystaller, der smelter ved 154°C.

Analyse af C9H;l2N2^2®: 25 beregnet: C:50,92, H:5,69, N:13,19, 0:15,07, S:15,10, fundet: C:50,85, H:5,64, N:13,17, 0:15,08, 5:15,19.

Eksempel 22

Fremstilling af 2-N-isopropylcarbamoyl-4,5-tetra-30 methylen-4-isothiazolin-3-on (nr. 56).

Ved udelukkelse af lys, i nitrogenatmosfære og ved sædvanlig temperatur sættes der til 1 g af den ifølge eksempel 14 fremkomne 4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3--on opløst i 20 ml vandfri tetrahydrofuran 1,2 ækvivalent 35 isopropylisocyanat. Blandingen omrøres i 5 timer ved omgivelsernes temperatur. Opløsningsmidlet rektificeres ved

O

29 DK 167252 B1 reduceret tryk. Det fremkomne faste stof opløses i mindst muligt benzen. Benzen-fasen sættes på en chromatografisk søjle af silicagel, og det ønskede produkt elueres med en blanding af toluen og chloroform, der progressivt beriges 5 med chloroform. Efter inddampning af elueringsfaserne omkrystalliseres det fremkomne faste stof fra petroleums-ether. Der fås således efter tørring 0,70 g hvide krystaller, der smelter ved 103°C.

Analyse af CnHlgN202S: 10 beregnet: C:54,97, H:6,71, N:ll,65, 0:13,31, S:13,34, fundet: C:55,00, H:6,72, N:ll,68, 0:13,33, S:13,24.

Eksempel 23

Fremstilling af 2-N-phenylcarbamoyl-4,5-tetrame-15 thylen-4-isothiazolin-3-on (nr. 58).

Til en ved sædvanlig temperatur omrørt opløsning af 1 g af den ifølge eksempel 14 fremkomne 4,5-tetramethy-len-4-isothiazolin-3-on i 30 ml vandfri tetrahydrofuran, der er anbragt i indifferent atmosfære og ved udelukkelse 20 af lys, sættes der 1 dråbe DBU og 1,2 ækvivalent phenyl-isocyanat. Blandingen omrøres i 3 timer og koncentreres ved reduceret tryk. Remanensen opløses i mindst muligt benzen og benzen-fasen sættes på en chromatografisk søjle af silicagel. Det ønskede produkt elueres med en blanding 25 af hexan og benzen (1:1). Efter koncentrering af eluerings-faserne fås der efter tørring 1,1 g hvidt fast stof, der smelter ved 154°C.

Analyse af ci4Hi4N2°2S: beregnet: 0:61,29, H:5,14, N:10,21, 0:11,66, S:ll,68, 30 fundet: C:61,30, H:5,13, N:10,18, 0:11,69, 8:11,65.

Eksempel 24

Fremstilling af 2-N-cyclohexylcarbamoyl-4,5-tetra-* methylen-4-isothiazolin-3-on (nr. 59).

35 30 0 DK 167252 B1

Til en ved sædvanlig temperatur omrørt suspension, anbragt ved udelukkelse af lys og i indifferent atmosfære, af 1,50 g 4,5-tetramethylen-4-isothiazolin--3-on-hydrogenchlorid i 30 ml vandfri tetrahydrofuran 5 (THF) sættes der 1 ækvivalent triethylamin og 1 ækvivalent cyclohexylisocyanat.

Blandingen omrøres i 8 timer ved omgivelsernes temperatur, filtreres derpå til fraskillelse af triethyl-amin-hydrogenchloridet, der vaskes med 10 ml THF.

10 THF-faserne koncentreres ved reduceret tryk. Det fremkomne faste stof opløses i 30 ml benzen. Benzen-fasen sættes på en chromatografisk søjle af silicagel. Det ønskede produkt elueres med en blanding af benzen og chloroform (1:1). Efter koncentrering af elueringsfaserne om- 15 krystalliseres det faste stof fra petroleumsether.

Efter tørring isoleres der 1,20 g hvide krystaller, der smelter ved 132°C.

Analyse af ^4^20^2^2^1 beregnet: C:59,97, H:7,18, N:9,99, 0:11,41, S:ll,43, 20 fundet: C:60,03, H:7,20, N:10,03,0:ll,50, S:ll,28.

25 30 % 35

Claims

31 DK 167252 B1 o 1. 4,5-polymethylen-4-isothiazolin-3-oner, kendetegnet ved, at de har den almene for-5 mel /'R2\,-// I \ (I) \ Jl "R1 10 hvori og R2 tilsammen betyder en polymethylen-kæde med 3-4 carbonatomer eller en polymethylen-kæde med 3-4 car-bonatomer, der er substitueret med en alkylgruppe 15 med 1-4 carbonatomer, og R^ betyder et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1-12 carbonatomer, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, der er substitueret med en eller flere hydroxylgrupper, en 20 alkenylgruppe med 3-6 carbonatomer, en gruppe med form len - 25 hvori n betyder 0 eller 1, m betyder 1 eller 2, R' betyder hydrogen eller lavere alkyl, og R^ betyder hydrogen, lavere alkyl, nitro, trifluormethyl 30 eller halogen, fortrinsvis chlor, brom eller iod, en cykloalkylgruppe med 3-6 carbonatomer eller en gruppe med formlen - C - NH-R_ II ^ 0 * hvori

35 Rj. betyder hydrogen, cycloalkyl, fortrinsvis cyclohexyl, lineært eller forgrenet alkyl med 1-12 carbonatomer el ler en gruppe med formlen O 32 DK 167252 B1 - (CHR')n—( 4)jn 5 som defineret tidligere, og deres salte med mineralsyrer og organiske syrer.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegne t ved, at de har den almene formel 10 ^ K-R, (II) 15 hvor t betyder 1 eller 2, og har de ifølge krav 1 angivne betydninger.
3. Forbindelser ifølge krav 1 og 2, kendete g n e t ved, at R3 vælges blandt methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, hexyl, octyl 20 og dodecyl eller blandt hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2--hydroxypropyl og 1,2-dihydroxypropyl eller blandt allyl eller blandt phenyl, p-chlorphenyl, 2,4-dichlorphenyl, benzyl, p-chlorbenzyl og 2,4-dichlorbenzyl eller blandt cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl og cyclohexyl eller 25 blandt carbamoyl, N.-methylcarbamoyl, H-ethylcarbamoyl, N-isopropylcarbamoyl, N -propylcarbamoyl, N -phenylcarba-moyl, H-cyclohexylcarbamoyl, N-butylcarbamoyl og N -octyl-carbamoyl.
4. Forbindelser ifølge ethvert af de foregående 30 krav, kendetegnet ved, at de foreligger som hydrogenchlorider, hydrogenbromider, nitrater, sulfater eller succinater.
5. Forbindelser ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at de vælges blandt 35 4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on og dens hydrogenchlo- rid, 2-methyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on, 2-iso- 33 DK 167252 B1 propyl-4,5-trimethylen-isothiazolin-3-on og dens hydrogen-chlorid, 2-butyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on og dens hydrogenchlorid, 2-phenyl-4,5-trimethylen-4-isothiazo-lin-3-on, 2-(2,3-dihydroxypropyl)-4,5-trimethylen-4-isothia-5 zolin-3-on, 2-N-methylcarbamoyl-4,5-trimethylen-4-isothiazo-1in-3-on, 2-N-butylcarbamoyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin--3-on, 2-N-pentylcarbamoyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin--3-on, 2-N-heptylcarbamoyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3--on, 2-N-nonylcarbamoyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-10 -on, 2-N-cyclohexylcarbamoyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin--3-on, 4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on, 4,5-tetramethy-len-4-isothiazolin-3-on, 2-methyl-4,5-tetramethylen-4-iso-thiazolin-3-on, 2-butyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3--on, 2-cyclohexyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on, 2-15 -phenyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on, 2-(2-hydroxy-propyl)-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on, 2-(2,3-dihydroxypropyl) -4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on, 2-N--methylcarbamoyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on, 2--N-isopropylcarbamoyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-20 on, 2-N-phenylcarbamoyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on og 2-N-cyclohexylcarbamoyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazo-lin-3-on.
6. Anvendelse til ikke-terapeutiske formål af forbindelserne ifølge ethvert af kravene 1-5 som antibakterielle 25 eller antifungicide midler.
7. Kosmetiske midler, kendetegnet ved, at de indeholder mindst én aktiv forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-5.
8. Middel ifølge krav 7, kendetegnet ved, 30 at det indeholder fra 0,1 til lo vægt-% af de tidligere nævnte aktive forbindelser. % 35