SE452614B

SE452614B - 4,5-polymetylen-4-isotiazolin-3-oner, sett for framstellning derav och anvendning derav som baktericida och fungicida medel som farmaceutiska kompositioner derav

Info

Publication number: SE452614B
Application number: SE8106125A
Authority: SE
Inventors: B Shroot; J Maignan
Original assignee: Cird
Priority date: 1980-10-17
Filing date: 1981-10-16
Publication date: 1987-12-07
Also published as: FR2492376B1; DK457581A; IT8124541A0; IT1195280B; GB2087388B; GB2087388A; CA1239933A; DK167252B1; FR2492376A1; SE8106125L; FI76077C; NL8104718A; NL191790C; NL191790B; DE3141198A1; DE3141198C2; BE890751A; US4708959A; CH651030A5; JPS57102878A

Description

10 15 20 25 30 35 40 452 614 2 R5 betecknar en väteatom, en rak eller grenad alkylgrupp med 1-12 kolatomer, en cykloalkyl- grupp eller en grupp med formeln (R ) M såsom definierats ovan, och salter därav med en mineralsyra eller en organisk syra.

Enligt en föredragen form av uppfinningen kan 4,5-polymetylen-4- -isotiazolin-3-onerna återges med följande allmänna formel cH o - - (CH ) _ / ÜÜ ÄÉH s/ H3 (II) 2 vari t är 1 eller 2 och R3 har samma betydelse som ovan. Det rör sig sålunda om 4,5-trimetylen- eller -tetrametylen-4-isotiazo- lin-3-oner.

När R3 i formlerna (I) och (II) ovan betecknar en rak eller gre- nad alkylgrupp, kan denna vara en metyl-, etyl-, propyl-, iso- propyl-, butyl-, isobutyl-, t.-butyl-, hexyl-, oktyl- eller dodecylgrupp.

När R3 betecknar en alkylgrupp, substituerad med en eller flera hydroxylgrupper, kan det röra sig om en hydroximetyl-, 2-hydroxi- etyl-, 2-hydroxi-propyl~ eller 1,2-dihydroxipropylgrupp.

När R3 betecknar en alkenylgruPP, kan denna t.ex. vara en allyl- QIUPP- När R3 betecknar en grupp med formeln o (Kpm MQ kan denna vara en fenyl-, p-klorofenyl-, 2,4-diklorofenyl-, ben- syl-, p-klorobensyl- eller 2,4~diklorobensylgrupp.

När R3 betecknar cykloalkylgrupp med 3-6 kolatomer, kan denna vara en cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl- eller cyklo- hexylgrupp. 10 15 20 452 614 Slutligen, när R3 betecknar gruppen med formeln -9-NH-R5 O kan denna vara en karbamoyl-, N-metyl-karbamoyl-, N-etyl-karba- moyl-, N-isopropyl-karbamoyl-, N-propyl-karbamoyl-, N-fenyl- karbamoyl-, N-cyklohexyl-karbamoyl~, N-butyl~karbamoyl- eller N-oktyl-karbamoylgrupp.

När i föreningarna enligt uppfinningen gruppen H3 betecknar en väteatom, kan denna anta en struktur av typ 3-hydroxi-isotiazol.

Dessa föreningar kan således föreligga i den ena eller den andra av följande tautomera former: fn 0 r 2 / 2 « lm n* « \ ~-R1 S”/ OH \ n ~ _R 1 Bland salterna av de nya M,5-polymetylen-U-isotiazolin-3 onerna enligt uppfinningen kan man isynnerhet nämna klorhydraterna, bromhydraten, nítraterna, sulfaterna och succinaterna.

Framställningen av natriummetaperiodatet, fixerat på sur alumi- niumoxid har beskrivits av Kwang-Ting Liu och Yung~Chien Tong, J. org. Chem. 1:3 2717-2718 (1978).

Man har konstaterat att enligt uppfinningen var det inte nödvän- 10 15 270 25 30' 35 H0 452 614 digt att tillsätta en molär ekvivalent av natriummetaperiodat, i själva verket räcker i allmänhet en halv molär ekvivalent.

Detta kan förklaras av det faktum att eftersom miljön är mycket starkt sur frigöres joden och tillåtes fullända oxidationen till M-isotiazolin-3-on.

Efter reaktionens slut filtreras aluminiumoxiden, sedan tvättas den med alkohol (metanol eller etanol) och alkoholfaserna slås ihop och koncentreras under sänkt tryck.

Den efter indunstningen erhållna återstoden kan, om så önskas, återtas med ett lämpligt lösningsmedel såsom kloroform, etylace- tat, bensen eller eter och sedan antingen direkt fraktioneras genom kromatografi på en kolonn med silika- eller aluminiumoxid- gel eller behandlas under kraftig omrörning med en vattenhaltig fas, vars pH bringats till ca 5 genom tillsats av natriumkarbonat.

Efter dekantering torkas den organiska fasen över natriumsulfat, och Ä-isotiazolin-3-onen isoleras därefter genom fraktionering på silikagel eller helt enkelt direkt i form av klorhydrat genom att låta en ström av saltsyra passera igenom lösningen. 2-karbamoyl-tiocyklanon (2) erhålles utgående från 2-karbamoyl- cyklanoner (I) genom omsättning med svavel i vattenfri alkohol- lösning mättad med saltsyra med en samtidig ström av svavelväte och saltsyra under minst 5 timmar.

Under reaktionen hålles reaktionsblandningen vid en temperatur under eller lika med O°C. Även om det skulle vara möjligt att isolera 2-karbamoyl-tíocykla- nonerna (2) föredrar man enligt uppfinningen att efterromsätt- ningen med svavel direkt behandla reaktionsblandningen, efter det att den tidigare avgasats, sur aluminiumoxid. med natriununetaperiodat fixerat på 2-karbamoyl-cyklanonerna (1) med R3=H kan erhållas med det för- farande, som beskrives av Ch. Bischoff och H. Herma, J. F. Prakt.

Chemie 518 773-778 (1976), som består i att man omsätter urin- ämne med en cyklanon (3) i toluen, vid dess kokpunkt i närvaro av p-toluensulfonsyra. Den så erhållna mellanprodukten (H) 452 614 hydrolyseras därefter med svavel- eller saltsyra.

Denna syntes av 2-karbamoyl-cyklonerna kan återges med följande reaktionsschemar 5 3 Rr\<:ï2 o o NH -c-NH HN / m; n* 2 Com; rar- I\l to/-íluen RI l *f O v» \\ R à 2 \ 10 _ H2 “2 (å) (Q <9' 15 2-karbamoyl-cyklanonerna (1) med R3 # H kan framställas med det förfarande, som beskrives av S. Hunig et al, Chem. Ber. 95, 926- 936 (1962), vilket förfarande-består i att man omsätter ett N-substítuerat isocyanat med en enamín (5) och hydrolyserar den erhållna addítionsprodukten (6) i sur miljö. 20 Detta förfarande kan återges med följande reaktionsschema: _. -.o F._,N=c=o. [N] cows-n no | lå \ 3 2 ~ _/ H1 _\ / + ) Rl/ com; 123 l \ - - \ \ \ \ \ \'-,R2 \ _-R2 ~\___R2 (å) (å) (_13 _ Ra F! H.. 50 _ Enligt en föredragen utföringsform av uppfinningen framställes de U,5-polymetylen-U-isotiazolin-3-oner; i vilka gruppen R3 beteck- nar en alkylgrupp, rak eller grenad, substituerad med en eller flera hydroxyler, genom att man omsätter en U,5-polymetylen-U- 35 ísotíazolin-3-on (R3;H) med en oxiran, substituerad eller ej, under basísk katalys, vilket medger att man erhåller H,5-poly- metylen-H-isotiazolín-3-oner, substítuerade i 2-ställning med en mono- eller polyhydroxíalkylgrupp. Denna reaktion kan återges med följande reaktíonsschema: h. - v luv-mun.,- .m-nanf-.ra-ez f" ' 10 15 20 25 30 35 NO °4s2 614 10 ,R CH - CH - A R I 1$______/O _ <0/ l/ å Q N-R3 I -cnz-cﬂon-A \\ 0/ .

H2 xR' - 1 (I) R3 = H A = H: ﬂlkyl eller hydroxialkyl Pa samma sätt, när i N,5-polymetylen-U-isotiazolín~3-onerna gruppen R3 betecknar en karbamoylgrupp eller en N-substituerad karbamoylgrupp (H3 = -CONH R5), framställes företrädesvis dessa föreningar genom omsättning av en H,5-polymetylen-U-isotiazolin- 3~on (R3=H) med ett N-substituerat isocyanat under basisk kata- lys enligt följande reaktionsschema: R ' ZH.. o ~ »R / ~ 1 = _ 2 f f a f \-<° _ i /,/ R3 I N comﬂ R \ //// 5 \ /,/ 5 \ \ S \R1 \R 1 (I) RB = H Salterna av H,5-polymetylen-U-isotiazolin-3-onerna med starka mineralsyror eller organiska syror kan framställas genom upplös- ning av den förening, som skall försaltas, i ett inert organiskt lösningsmedel såsom eter, kloroform eller etylacetat och genom att därefter tillsätta syran antingen ren eller i lösning eller genom bubbling när det rör sig om bromväte eller saltsyra.

Efter utfållning och eventuell kylning av lösningen filtrerar man och omkrístallíserar det erhållna saltet i ett lämpligt lös- ningsmedel. I Det skall emellertid framhållas att när förfarandet för fram- ställning av U,5-polymetylen-U-isotiazolin-3-onerna utföres i saltsyra bör föreningarna erhållas direkt i form av deras klor- hydrat, när förfarandet i slutet av reaktionen omfattar en kroma- tografering. På grund av instabiliteten hos de flesta av 4,5- polymetylen-U-isotiazolin-3-onerna erhålles de emellertid i fri form. 10 15 20 25 30 55 H0 1, 452 614 U,5-polymetylen-U-isotiazolin-3-onerna enligt uppfinningen har en bra antibakteríell och fungicid aktivitet.

Det rör sig inte endast om gram-positiva bakterier utan även om gram-negativa bakterier, jäster och mögel.

Uppfinningen avser sålunda kompositioner, som innehåller från 0,1-10 vikt% av-U,5-po1ymetylen-ü-isotiazolin-5-onerna nämnda ovan eller deras additionssalter såsom aktiva föreningar i en fast, halvfast eller vätskeformig vehikel.

Bland de fasta substanserna, som kan användas som lämpliga vehik- lar för framställningen av kompositionerna i form av pulver kan man nämna olika inerta porösa och pulverformiga medel av orga- niskt eller icke organiskt slag sâsom trikalciumfosfat, kalcium- karbonat, kaolin, bentonit, talk, kiselgur, borsyra, korkpulver, träspån och andra finfördelade pulverformiga material av vegeta- biliskt ursprung.

Den aktiva ingrediensen blandas med de substanser, som användes som vehiklar, t.ex. genom att de males med dessa. I en utförings- form kan den inerta substansen, som användes som vehikel, impreg- neras med en lösning av en aktiv beståndsdel i ett lättflyktigt lösningsmedel, och lösningsmedlet elimineras därefter genom upp- ïvärmning eller genom filtrering under sug och ett sänkt tryck.

Genom att tillsätta vätmedel och/eller dispergermedel till de pulverformiga beredningarna, som lätt kan fuktas med vatten, kan man erhålla suspensioner.

De inerta lösningsmedel, som användes för framställningen av vätskekompositioner bör inte vara lättantändliga och bör även vara luktfria och icke toxiska gentemot varmblodiga djur eller växter.

Det är även möjligt att använda blaningar av lösningsmedel.

Andra vätskeformer, som kan användas, utgöres av emulsioner el- ler suspensioner av en aktiv förening enligt uppfinningen i vatten eller lämpliga inerta lösningsmedel eller även koncentrat för framställning av emulsioner, som direkt kan justeras till den önskade koncentrationen. För detta ändamål blandas den ak- 10 15 20 25 30 35 ÄO 452 614 12 tiva föreningen t.ex. med ett disperger- eller emulgermedel.

Den aktiva beståndsdelen kan även lösas upp eller dispergeras i ett lämpligt inert lösningsmedel och blandas samtidigt eller senare med ett dispersions- eller emulgermedel.

Det är även möjligt att använda halvfasta vehiklar och isynner- het en krämaktig pomada eller en pasta i vilka den aktiva be- ståndsdelen inkorporeras.

Det är vidare även möjligt att använda de aktiva föreningarna enligt uppfinningen i form av aerosoler. Den aktiva bestånds- delen upplöses i detta fall eller dispergeras med hjälp av lämp- liga inerta lösningsmedel. Man erhåller lösningar under tryck, som när de sprayas ger aerosoler som speciellt väl lämpar sig för att bekämpa mikroorganismer.

De kompositioner som nämnes ovan, kan frambringas med klassiska förfaranden såsom genom att beströ, genom bestänkning, sprayning, borstning, neddoppning, bestrykning, impregnering, absorption, injektion eller vilket annat lämpligt förfarande som helst. 4,5-polymetylen-N-isotiazolin-3-onerna enligt uppfinningen eller deras salter kan användas inom kosmetiken och t.ex. ingå såsom konserveringsmedel i kompositioner såsom schamponeringsmedel, hårlotions, deodoranter, solprodukter, produkter för ansiktet eller kroppen etc.

U,5-polymetylen-H-isotiazolin-3-onerna enligt uppfinningen kan även användas såsom aktiv huvudbeståndsdel i kosmetiska komposi- tioner, som föreligger i form av lösningar, dispersioner, emul- sioner, krämer, geler, pastor, aerosoler; puder eller tvålar.

Uppfinningen avser även farmaceutiska kompositioner för human- eller veterinärmedicinen. Dessa kompositioner kan föreligga i form av lösningar, emulsioner, suspensioner, krämer,lotions, pomador, aerosoler, puder i form av lösningar eller injicerbara suspensioner, tabletter, granulat, kapslar och administreras topiskt eller allmänt beroende på formuleringens slag.

Man observerar en bra aktivitet hos dessa föreningar för en 10 15 20 25 30 35 HO 13 452 614 mycket stor skala av utspädningar. Koncentrationer av aktiv förening från 0,1-10 vikt%, beräknat på vikten av den använda kompositionen, har t.ex. visat sig vara verksamma. Det är naturligtvis möjligt att använda högre koncentrationer, när dessa blivit nödvändiga för en speciell användning.

Den använda tekniken för att bestämma den goda baktericida ak- tiviteten har bestått i att använda den kända diffusionsmetoden med tabletter.

Föreningarna enligt uppfinningen har visat sig speciellt verk- samma mot följande bakterier: Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Bacillus Subtilis, Staphylococcus aureus, Sarcina lutea, Candida lypolytica och Aspergillus niger.

Som exempel har Ä,5-trimetylen-H-isotiazolin-5-on, löst till 0,5 % i propylenglykol följande inhibitionszoner, uttryckta i millimeter: gram (_) Eschericbia coli 30 Pseudomonas aeruginosa 20 Bacillus subtilis 37 gram (+) Staphylococcus aureus 30 ) H0 Jäst: Candida lypolytica 12 ' Sarcina lutea Mögel: Aspergillus niger 22 Föreningarna enligt uppfinningen kan användas inom olika in- dustriella områden såsom agrikulturen, pappersindustrin, färg- och lackindustrin, inom kosmetiken, human- och veterinärmedici- nen etc.

Som illustration och utan någon som helst begränsande karaktär återges nedan flera framställningsexempel för de nya föreningar- na enligt uppfinningen.

Exempel 1 Framställning av U,5-trimetylen-U-isotiazolin-3-on (nr 1).

Man löser 8,5 g 2-karbamoy1-cyklopentanon i 100 cmš vattenfri metanol, mättes med klorvätegas een kyler till o°c. Därefter låter man en ström av svavelväte och klorvätegas passera igenom 10 15 20 25 30 35 HO 452 614 lösningen under c blandningen tills 0,5 molekvivalent oxid.

Efter omrörning u tvättas sedan med tryck, och återst Efter kylning kri Efter att ha cent etylacetat-etanol en smältpunkt på Analys C6H7NOS b f Exempel 2 Framställning av klorhydratet av U,5-trimetylen-H:isotiazolin-3-on (nr la). lä a 6 timmar. Efter att ha avgasat reaktions- ätter man därefter under omrörning vid 0°C natriummetaperiodat, fixerat på sur aluminium- nder ca en halv timme filtreras aluminiumoxiden, metanol. Metanolfaserna avdrives under sänkt oden upptages i kokande etylacetat. stalliserar H,5-trimetylen-H-isotiazolin-3-on. rifugerat och omkristalliserat i blandningen erhåller man en fast beige substans, som har ca 19o°c. eräknat C 51,U0 H 5,00 N 9,92 S 22,71 unnet 50,59 5,03 10,26 22,56 Till en lösning av 3,8 g U,5-trimetylen-U-isotiazolin-3-on, framställd enligt omrörning 15 cmš klorhydratet fall tryck till en temperatur under 50°C. av det önskade klorhydratet med vit färg, vars smältpunkt är 16800 Analys: C6H8ClNOS beräknat C U0,56 funnet H0,32 Exempel 3 Framställning-av Man löser 5 g 2-( tenfri etanol, mä exempel 1, i 250 cmâ kloroform sätter man under av en 2N saltsyralösning i eter. Det önskade er ut, det centrifugeras, torkas under sänkt Man erhåller sålunda 2,8 g H h,5M N 7,88 H,69 7,76 2-metyl-H,5-trimetylen-U-isotiazolin-3-on (nr 2).

N-metylkarbamoyl)-cyklopentanon i 100 cmö vat- ttad med vattenfri klorvätegas. I denna lösning, kyld till OOC, låter man sedan under 5 timmar en ström av sva- velväte och klorvätegas passera.

Sedan reaktionsblandningen av- gasats tillsätter man under omrörning 0,5 molekvivalent natrium- metaperiodat, fixerat på sur alumíniumoxid, varvid temperaturen hållas vid o°c.

En halv timme senare filtreras reaktionsbland- 10 15 20 25 50 35 NO 15 452 614 ningen. Filtratet koncentreras under sänkt tryck. Återstoden upptages med en blandning av etylacetat och vatten»(1-1). Där- efter bringas vattenlösningens pH under omrörning 6 genom till- sats av natriumbikarbonat. Vattenfasen dekanteras, extraheras sedan med kloroform. Kloroformfasen torkas därefter över nat- riumfosfat, koncentreras sedan. Genom indunstning erhåller man en vit fast amorf substans, som smälter vid 11100. Masspektru- met har den väntade huvudtoppen vid m/e: 155 (C7H9NOS).

Analys: C H NOS 7 9 beräknat C 5U,16 H 5,8U N 9,02 O 10,31 S 20,66 _ funnet 5U,18 5,82 9,13 10,27 20,82 Exempel U .

Framställning av klorhydratet av 2-isopropyl-N,5-trímety1en-Ä- isotiazolin-3-on (nr Sa).

Man löser 3,5 g 2-(N-isopropylkarbamoyl)-cyklopentanon i 50 Om vattenfri etanol, mättad med klorvätegas och svavelväte. Man 3 låter sedan en ström av svavelväte och klorvätegas passera igenom Därefter för- sätter man den avgasade lösningen under omrörning fortfarande vid 0° med0,5 molekvivalent natriummetaperiodat, fixerat på sur denna lösning, hållen vid 00 , under ca 6 timmar. aluminiumoxid. Reaktionsblandningen filtreras, filtratet kon- centreras under sänkt tryck och återupptas med en blandning av vatten-etylacetat. Till denna omrörda blandning sätter man sakta natriumbikarbonat för att bringa pH-värdet i vattenfasen till 5,5.

Etylacetatfasen dekanteras, torkas över natriumsulfat, koncentre- ras sedan. Man erhåller sålunda 5,8 g av en brun viskös vätska, som man âterupptar i minimum av kloroform.

Kloroformfasen sättes på en kolonn med silikagel. 2-isopropyl- U,5-trimetylen~H-isotiazolín-3-on elueras med blandningen kloro- form-bensen (3~2) och isoleras i form av vätska.

Denna upplöses i eter. I lösningen låter man en ström av klor- vätegas passera, och den önskade produkten faller ut i form av klorhydrat. en blandning av bensen och eter.

Det senare centrifugeras, omkristalliseras sedan i Man erhåller sålunda en vit fast substans, som har en smältpunkt på 760, vars elementarana- .u.fun.|nm__-_~vn.~.-:------- --- - ' 10 15 20 25 30 35 H0 beräknat C U5,U6 H 6,78 Cl 1Ä,91 S 13,ü9 funnet 46,08 6,50 15,19 13,67 Exempel 5 452 614 16 lys motsvarar ett monohydrat.

Analys: C9H1uCl NOS, 1H20 Framställning av klorhydratet av 2-butyl-U,5-trimetylen-H-iso- tiazolin-3-on (nr 6a).

Man löser 5,6 g 2-(N-butylkarbamoyl)-cyklopentanon i 100 cmš vattenfri metanol, mättad med klorvätegas och kyler till OOC. 1 Man låter sedan en ström av svavelväte och klorvätegas passera genom lösningen under ca 6 timmar. Sedan reaktíonsblandningen avgasats tillsättes 0,5 molekvivalent natriummetaperiodat, fixe- rat på sur aluminiumoxid under omrörning vid 0°C.

Sedan man rört om under en halv timme filtreras aluminiumoxiden och tvättas sedan med metanol. Metanollösningen passerar sedan genom silikagel och kromatograferas därefter på neutral alumi- niumoxid.

Efter indunstning under sänkt tryck av kromatografilösningsmed- let löses 2-butyl-M,5-trimetylen-N-isotiazolin-3-on i etyleter, genom vilken man bubblar klorvätegas. _ Klorhydratet dekanteras i form av en rå olja. Efter indunstning av eter och återupptagning av återstoden i blandningen etanol- -isopropyleter föreligger klorhydratet i form av en vit fast substans med smältpunkt 112-11300.

Analys C10H16Cl NOS beräknat C 51,38 H 6,90 Cl 15,17 N 5,99 S 13,71 funnet 51,16 7,27 15,37 6,22 13,82 Exempel 5' Framställning av 2-(n)-butyl-4,5-trimetylen-U-isotiazolin-3-on (nr 6).

Till en suspension av 3,50 g av klorhydratet av 2-butyl-H,5-trí- metylen-U-isotiazolin 3-on (beskriven i exempel 5) i 50 cm3 etyl- eter, omrörd under skydd från ljus vid normal temperatur och un- der inert atmosfär sätter man på en enda gång en ekvivalent tri- 17 452 61_4 etylamin. En timme senare centrifugeras klorhydratet av tri- etylamin. Filtratet tvättas med vatten. Eterfasen torkas över natriumsulfat, koncentreras sedan under sänkt tryck. Efter torkning över fosforsyraanhydrid under vakuum erhåller man 2,3 g 2-butyl-H,5-trímetylen-Ä-isotíazolin-3-on. Det är en klargul vätska vid normal temperatur.

Analys: C10H15 NOS beräknat C 60,88 H 7,66 N 7,10 O 8,11 S 16,25 funnet 61,00 7,67 7,18 8,20 16,25 Exempel 6 Framstållning av 2-fenyl-H,5-trimetylen-H-isotiazolin-3-on (nr 12).

En lösning av 1 g 2-(N-fenylkarbamoyl)-cyklopentanon i 20 cmš vattenfri etanol, kyld till OOC, sättes till 10 cm3 vattenfri etanol, mättad med klorvätegas och svavelväte och kyld till OOC.

Under det att denna temperatur upprätthâlles låter man en ström av svavelväte och klorvätegas passera genom lösningen under ca 3 timmar. Sedan reaktionsblandningen avgasats tillsättes 0,5 molekvivalent natriummetaperiodat fixerat på sur aluminiumoxid under omrörning vid OOC. Omrörningen upprätthålles ca en halv timme, aluminiumoxiden filtreras, tvättas sedan med etanol.

Filtratet koncentreras under sänkt tryck och den erhållna åter- stoden upptages i vatten. Till den erhållna suspensionen sätter man under omrörning natriumbikarbonat tills man erhâller_ett pH-värde på 5. 2-fenyl-H,5-trimetylen-Ä-isotiazolin-3-on, olöslig i reaktions- míljön, centrifugeras, löses i minimum av kloroform och sättes sedan på en kolonn med silikagel. Den önskade produkten elueras med blandningen bensen~kloroform-etylacetat (5, 3, 2). Efter det att denna lösning indunstats isoleras produkten i form av en beige fast substans med smältpunkt 17500.

Analys: C12H11 NOS Beräknat C 66,33 H 5,10 N 6,Ä5 O 7,36 S 1U,76 Funnèt 66,u9 5,22 6,uo 7,u5 1u,u8 Exempel 7 Framställning av 2-(2,3-dihydroxi-propyl)-Ä,5-trimety1en-U-iso- tiazolin-3~on (nr 21). 10 15 20 25 30 35 452 614 18 Till en lösning av 0,7 g H,5-trímetylen-U-isotiazolin-3-on, såsom den erhölls i exempel 1, i 20 cmñ vattenfri toluen sätter man på en enda gäng ett överskott av glycidol (O,86 g) sedan en droppe av 1,5-diaza-bicyklo ¿É.H.Q7 undeken-5 (D.B.U.). Reak- tionsblandningen hålles därefter vid lösningsmedlets kokpunkt under 8 timmar.

Lösningsmedlet avdrives därefter under sänkt tryck, och återsto- den upptages med minimum av kloroform, sättes sedan på en kolonn med silikagel. Den önskade produkten fixeras med hexan och elue- ras slutligen direkt med blandningen isopropyleter (5), etylace- tat (2) och isopropanol (1). Den erhållna oljan återupptagen i vattenfri etyeter ger ett beiget pulver, vars smältpunkt är 10000.

Analys C9H13N0 S 3 beräknat c 50,21 H 6,09 N 6,51 s 1u,89 funnet 50,10 5,55 6,65 1U,90.

Exempel 8 Framställning av 2-(N-metyl-karbamoyl)-H,5-trimetylen-Ä-isotiazo- lin-3-on (nr Zü).

Till en suspension av 0,750 g av klorhydratet av Q,5-trimetylen- U-isotiazolin-3-on, erhållet enligt exempel2 i 30 cmš tetrahydro- furan (T.H.F.) vattenfri, omrörd vid normal temperatur under inert atmosfär och under skydd från ljus och luftfuktighet sätter man på en enda gång 0,H26 g trietylamin (en ekvivalent) sedan 10 mi- nuter senare en ekvivalent av metylisocyanat. En timme efter är reaktionen avslutad, trietylaminklorhydratet centrifugeras, tvättas med tetrahydrofuran. tryck.

Filtratet koncentreras under sänkt Den erhållna återstoden löses i minimum av bensen, sät- tes sedan på en kromatograferingskolonn med silikagel. Den öns- kade produkten elueras med blandningen bensen-kloroform, kris- talliseras sedan i en blandning av bensen och hexan. Man erhål- ler sålunda 0,8 g vita kristaller, vars smältpunkt är 16700.

Analys: c8H10N202s beräknat c h8,h6 H 5,08 N 1h,31 o 16,1M s 16,17 funnet U8,ü2 5,11 1N,31 16,08 16,10 10 15 20 25 30 35 19 45,2 614 Exempel 9 Framstållning av 2-(N-butylkarbamoyl)-U,5-trimetylen-ü-ísotiazo- lin-3-on (nr 27).

Till en suspension av 0,87 g av klorhydrat av 4,5-trimetylen-H- isotiazolín-3-on, erhållet enligt exempel 2, i 30 cmš tetra- hydrofuran (T.H.F.) vattenfri, omrörd vid normal temperatur un- der inert atmosfär under skydd från ljus och luftfuktighet sät- ter man på en enda gång en ekvívalent av trietylamin, sedan 10 minuter senare 1,2 ekvívalent butylisocyanat. Man håller under omrörning 15 minuter, låter sedan reaktionsblandningen stå hela natten. rDagen därpå centrifugeras trietylaminklorhydratet, tvät- tas med T.H.F. Filtraten slås samman, koncentreras sedan under sänkt tryck. Återstoden återupptages med bensen och placeras på en kromatograferingskolonn med sílikagel. Den önskade produkten Den erhållna fasta substansen kristalliseras efter koncentrering av eluerings- elueras med blandningen bensen-kloroform (1-1). faserna i petroleumeter. Man erhåller sålunda 1 g vita kristal- ler, vars smältpunkt är 96°C.

Analys: C11H16N202S beräknat C 5U,97 H 6,71 N 11,65 0 13,31 S 13,34 funnet 55,09 6,68 11,6H 13,26 13,38 Exempel 10 Framställning av 2-(N-pentyl-karbamoyl)-U,5-trimety1en-ﬂ-iso- tiazolin-3-on (nr 28).

Reaktionen utföres som i det föregående exempel 9 genom att man omsätter 2,5 g av klorhydratet av H,5-trimetylen-H-isotiazolin- 3-on, behandlat med en ekvívalent trietylamin sedan en ekvíva- lent av (n)-pentylisocyanat. Efter eliminering av trietylamin- klorhydratet koncentreras filtratet. Den erhållna fasta substan- sen löses i toluen, lösningen filtreras och koncentreras sedan.

Man isolerar sålunda efter att ha centrifugerat den fasta sub- stansen 1,2 g beiga kristaller, vars smältpunkt är 7000.

Exempel 11 Framställning av 2-(N-heptylkarkamoyl)-H,5-trimetyletylen-H- isotiazolin-3-on (nr 29).

Reaktionen utföres såsom i exempel 9 genom omsättning av 2,5 g ..._.._..-.._._:._:._.. _._ _.._._í___... . ._:_______.._.4. 10 15 20 25 30 35 HO 452 614. 20 klorhydrat av U,5-trimety1en-H-isotiazolin-3-on, behandlat med en ekvivalent heptylisocyanat i närvaro av en ekvivalent trietylê amín.

Man erhåller efter omkristallisation i hexan 3,3 g vita kristal- ler, vars smältpunkt är 8U°C.

Analys: C1uH22N202S beräknat C 59,5U H 7,85 N 9,91 O 11,33 S 11,35 funnet 59,51 7,8H 9,81 11,50 11,23 Exempel 12 Framställning av 2-(N-nonyl-karbamoyl)-U,5-trimety1en-H-isotia- zolin-3-on (nr 30).

Med samma förfarande som i de föregående exemplen 9-11 omsättes 2,5 g av samma utgångsprodukt med en ekvivalent av (n)-nonyliso- cyanat i närvaro av en ekvivalent trietylamin, och efter omkris- tallisation av den önskade produkten i hexan erhåller man 3,7 g vita kristaller, vars smältpunkt är 87°C. beräknat C 61,90 H 8,00 N 9,02 0 10,31 S 10,33 funnet 61,87 8,51 9,07 10,U2 10,19 Exempel 13 Framställning av 2-(N-cyklohexyl-karbamoyl)-H,5-trimetylen-N- ísotiazolin-3-on (nr 32).

Till en suspension av 3,50 g av klorhydratet av H,5-trimetylen- U-ísotiazolin-3-on, erhållet enligt exempel 2, i 100 cmš tetra- hydrofuran (T.H.F.) vattenfri, omrörd vid normal temperatur i inert atmosfär under skydd från ljus och luftfuktighet sätter man på en enda gång en ekvivalent trietylamin och 10 minuter senare en ekvivalent cyklohexylisocyanat. Efter 2 timmars om- rörning vid rumstemperatur lämnas reaktionsblandningen en natt.

Klorhydratet av trietylamin centrifugeras. ras under sänkt tryck.

Filtratet koncentre- Den så erhållna fasta substansen bringas i lösning i toluen, lösningen filtreras genom papper och den önskade isotiazolinonen utfälles genom tillsats av hexan.

Man erhåller sålunda 3,1 g vita kristaller, vars smältpunkt är 128°C_ 10 15 20 25 30 35 452 614 21 Analys: C13H18N202S beräknat c 58,62 H 6,81 N 10,52 o 12,01 s 12,014 'funnet 58,67 6,82 , 10,59 11,95 12,11 Exempel lä Framställning av U,5-tetrametylen-H-isotiazolin-5-on (nr 33).

I en trehalskolv skyddad från fuktighet med ett kalciumklorid~ rör, mättas 150 cm3 vattenfri etanol med klorvätegas. Till denna lösning, kyld till -500 sätter man 3 g 2-karbamoyl-cyklo- hexanon. Man låter därefter samtidigt en ström av klorvätegas och vattenfri vätesulfid passera under det att lösningen hålles vid en temperatur under eller lika med 0°C. Efter ca H timmar avslutas reaktionen, som följs av tunnskiktskromatografi på silikagel. Sedan man stoppat gasströmmarna eliminerar man över- skottet av vätesulfid under sänkt tryck.

Till lösningen sätter man sedan vid OOC och under kraftig omrör- ning 5,9 g natriummetaperiodat fixerat på alumininmoxid, vilket motsvarar 0,5 mol per en mol 2-karbamoyl-tiocyklohexanon. Sedan man fortsatt omrörningen under ca en halv timme centrifugeras aluminiumoxiden och mättas med etanol. Alkoholfaserna koncentre- ras därefter under sänkt tryck. Återstoden upptages därefter med en blandning av bensen-kloroform och sättes sedan på en kolonn med silikagel.

Genom eluering med hjälp av en blandning av kloroform-etylacetat och indunstning av lösningsmedlet erhåller man 1,7 S Produkt, som kristalliserar i en blandning av hexan-etyleter i form av vita nålar med smältpunkt 15H°C.

Analys : C7H9NOS beräknat C 5Ä,17 H 5,8U N 9,02 S 20,66 funnet 5N,20 5,7ü 8,97 20,U8 Exempel 15 Framställning av 2-mety1~U,5-tetrametylen-H-isotiazolin-3-on (nr BU). I Man löser 7 g 2-(N-metylkarbamoyl)-cyklohexanon i 70 cm fri etanol, mättad med klorvätegas och kyld till OOC. 3 vatten- 10 15 20 25 30 35 452 614 22 Man låter därefter samtidigt en ström av svavelväte och klorväte- gas passera genom lösningen under ca 6 timmar. Medan reaktions- blandningen avgasas tillsättes tillsättes 0,5 molekvivalent nat- riummetaperiodat fixerat på sur aluminiumoxid under omrörning vid o°c.

Efter det att omrörningen fortsatts under ca en halv timme filt- reras aluminiumoxiden och tvättas sedan med etanol.

Efter indunstning av lösningsmedlet under sänkt tryck renas åter- stoden genom passage på en kolonn med silikagel under användning av kloroform som lösningsmedel för att sätta på produkten. Denna fixeras med hexan, medbringas sedan med blandningen kloroform (5) etylacetat (2), isopropanol (1).

Efter avdrívning av elueringslösningsmedlet och flera kristalli- sationer i hexan erhåller man en fast substans, som smälter vid 55°c.

Analys: CBH11 NOS beräknat C 56,77 H 6,55 N 8,28 S 18,9ü funnet 56,89 6,U6 7,8H 18,76 Exempel 16 _ Framställning av 2-butyl-H,5-tetrametylen-H-isotiazolin-3-on (nr 38).

Man löser 5 g 2-(N-butylkarbamoyl)-cyklohexanon i 50 cmš vatten- fri etanol, mättad med klorvätegas och kyler till OOC.

Man bringar därefter samtidigt en gasström av svavelväte och klorvätegas att passera under ca 6 timmar. Efter att reaktions- blandningen avgasats tillsättes 0,5 molekvivalent natriummeta- periodat fixerat på sur aluminiumoxid under omrörning vid OOC.

Efter ca en halv timme filtreras aluminiumoxiden och tvättas sedan med etanol. Etanolfaserna avdrives under sänkt tryck, och man utför sålunda en rening med två successíva passager på silikagelkolonn, följt av en kromatografi på glasplattan. 10 15 20 25 30 35 H0 452 614 23 _ 2-butyl-U,5-tetrametylen-H-isotiazolin-3-on, erhållen efter av- drivning av lösningsmedel, föreligger i form av en viskös vätska vid rumstemperatur.

Analys: C11H17NOS beräknat C 62,52 H 8,11 N 6,63 S 15,17 funnet 62,U7 8,10 6,88 15,12 Exempel 17 Framställning av 2-cyklohexyl-H,5-tetrametylen-ü-isotiazolin-5-on (nr HU). , .

Man sätter droppe för droppe i en lösning av 1,9 g 2-(N-cyklo- hexylkarbamoyl)-cyklohexanon i 15 cm5 metanol till 15 cmñ meta- nol mättad med klorvätegas och svavelväte och placera i skydd från ljus och luft vid en temperatur mellan -10 och 0004 Genom den så erhållna blandningen passerar man genom omrörning en ström av svavelväte och klorväte under ca 8 timmar. Lösning- en avgasas sedan under sänkt tryck, varefter man vid -10°C en enda gång under omrörning tillsätter en halv ekvivalent natrium- metaperiodat fixerat på aluminiumoxid. Vid normal temperatur centrifugeras aluminiumoxiden. Filtratet koncentreras under sänkt tryck. Den erhållna återstoden âterupptages med en bland- ning av etylacetat-vatten (1-1) varefter man under omrörning bringar pH~värdet i vattenfasen till 5 genom tillsats av bikarbo- nat. Den organiska fasen dekanteras, torkas sedan över natrium- Den erhåll- na vätskan spädes i bensen, sättes på en kromatograferingskolonn sulfat och koncentreras slutligen under sänkt tryck. med silikagel och elueras sedan med kloroform.

Man erhåller sålunda efter koncentrering av elueringsfaserna 1,6 g 2-cyklohexyl-4,5-tetrametylen-H-isotiazolin-3-on. Det är en vätska vid.normal temperatur med klargul färg, vars massspekt- rum har den väntade huvudtoppen vid m/e 237 (C1uH NOS). 19 Exempel 18 Framställning av 2-fenyl-U,5-tetrametylen-H-isotiazolín-3-on (nr H5).

En lösning kyld till OOC innehållande 5 g 2-(N-fenylkarbamoyl)- 3 cyklohexanon i HO cm vattenfri metanol sättes till 40 cmö vat- 10 15 20 25 30 55 UD 452 614 2N tenfri metanol, mättad med svavelväte och klorvätegas och kyld till 0°C. Därefter passerar man genom denna lösning, hâllen vid en temperatur av OOC, en ström av klorvätegas och svavelväte un- der 8 timmar.

Reaktionsmiljön lämnas därefter vid normal temperatur under en natt, avgasas sedan och bringas till OOC, vid vilken temperatur man under omrörning tillsätter en halv ekvivalent metaperiodat fixerad på sur aluminiumoxid. Aluminiumoxiden filtreras därefter, tvättas med metanol och filtratet koncentreras under sänkt tryck.

Den erhållna oljan återupptages i en blandning av vatten-etylace-. tat (1, 1).

Den så erhållna blandningen placeras under omrörning och genom tillsats av natriumbikarbonat bríngar man pH-värdet i vattenfasen till 5,5.

Etylacetatfasen dekanteras, torkas över natriumsulfat och kon- centreras sedan. Den erhållna återstoden löses minimal kloro- form, och kloroformfasen sättes på en kolonn med silikagel. önskade produkten elueras med kloroform.

Den Efter avdrivning av kloroformfasen återupptages blandningen med eter, och eterfasen sattes på en preparativ platta med silikagel. V stans med smältpunkt 109°C isoleras sålunda. Masspektrumet hos denna produkt har den väntade huvudtoppen vid m/e: 231.

En fast beige sub- Exempel 19 Framställning av 2-(2-hydroxi-propyl)-4,5-tetrametylen-U-isotia- zolin-3-on (nr 50).

Man lämnar under omrörning vid normal temperatur och under skydd från luftfuktighet och ljus en blandning innehållande 1 g U,5- tetrametylen-U-isotiazolin-3-on och 2 cmš propylenoxid i 10 cmš tetrahydrofuran i närvaro av en droppe 1,5-diaza-bicyklo [É.U.Q7 undeken-5 (D.B.U.) under H8 timmar.

Reaktionsblandningen koncentreras därefter under sänkt tryck.

Den erhållna återstoden löses i minimum av kloroform och sättes Den önskade produkten elueras med metanol och man erhåller sålunda 0,9 g 2-(2-hydroxi-propyl)-U,5-tetra- på en silikagelkolonn. 10 15 20 25 30 35 H0 452 614 25 metylen-U-isotiazolin-3-on, som man omkristalliserar i en bland- ning av hexan-etyleter. Man erhåller sålunda en fast substans, som har en smältpunkt på 71°C.

Analys: C10H15NO2S beräknat c 56,50 H 7,03 N 6,57 s 15,03 funnet 56,25 6,9u 6,80 15,18 Exemgel 20 Framställning av 2-(2,3-dihydroxi-propyl)-U,5-tetrametylen-ü-iso- tiazolin-3-on (nr 51). f - Till en lösning av 1 g H,5-tetrametylen-U-isotiazolin-3-on i 30 cmš toluen sätter på en enda gång 0,960 g glycidol och en droppe D.B.U. Denna reaktionsblandning lämnas en natt vid normal temperatur under omrörning och under skydd från luftfuktighet.

Man bringar därefter temperaturen till lösningsmedlets kokning under U timmar för att avsluta reaktionen. Man driver sedan av lösningsmedlet under sänkt tryck, och återstoden upptages i mini- mum av kloroform och sättes sedan på en kolonn med silikagel.

Den önskade produkten fixeras med hexan och elueras därefter di- rekt med blandningen isopropyleter (5), etylacetat (2) och iso- propanol (1).

Den erhållna oljan upptages efter avdrivning av elueringslösnings- medlet i vattenfri eter och ger en fast vit substans med smält- punxten 93°c.

Analys: C10H15NO3S beräknat C 52,38 H 6,59 N 6,11 S 13,98 funnet 52,29 6,N3 6,25 13,87 Exemgel 21 Framställning.av 2-(N-metyl-karbamoyl)-H,5~tetrametylen-U-isotia- zolin-3-on (nr SH).

Under skydd från ljus och under kväveatmosfär sätter man till en lösning innehållande 1 g H,5-tetrametylen-H-isotiazolin-3-on erhâllen i exempel lü, i 20 cm; vattenfri tetrahydrofuran 1,2 ekvivalent av metylisocyanat vid normal temperatur sedan två droppar D.B.U. Blandningen omröres under 3 timmar och koncentre- ras sedan under sänkt tryck. Den erhållna fasta substansen lö- 10 15 20 25 30 35 H0 452 614 26 ses i minimum av kloroform, och kloroformfasen sättes på en ko- lonn med silikagel. Den önskade produkten elueras med bland- ningen kloroform-toluen (1~1). Efter koncentration av denna blandning av lösningsmedel sedan torkning under sänkt tryck er- håller man 0,76 g vita kristaller, som smälter vid 15ü°.

Analys: C9H12N2O2S beräknat C 50,92 H 5,69 N 13,19 O 15,07 S 15,10 funnet 50,85 5,6H 13,17 15,08 15,19 Exempel 22 Framställning av 2-(N-isopropylkarbamoyl)-U,5-tetrametylen-U-iso-1 tiazolin-3-on (nr 56).

Under skydd av ljus och under kväveatmosfär och vid normal tem-' peratur sätter man till 1 g U,5-tetrametylen-U-isotiazolin-5-on, erhållen enligt exempel 1U, upplöst i 20 cmš vattenfri tetrahyd- rofuran, 1,2 ekvivalent isopropylisocyanat. Blandningen omröres 5 timmar vid rumstemperatur. Lösningsmedlet avdrives under sänkt Den fasta erhållna substansen löses i minimum av bensen.

Bensenfasen sättas på en kromatograferingskolonn med silikagel, och den önskade produkten elueras med blandningen toluen-kloro- form, som successivt berikas med kloroform. tryck.

Efter indunstning av elueringsfaserna omkristalliseras den erhållna vita fasta substansen i petroleumeter. Man erhåller sålunda efter torkning 0,70 g vita kristaller, som smälter vid 10300. _ Analys: C11H16N2O2S beräknat C 54,9? H 6,71 N 11,65 0 13,31 s 13,5u funnet 55,00 6,72 11,68 15,55 13,2u Exempel 23 Framställning av 2-(N-fenyl-karbamoyl)-U,5-tetrametylen-ü-isotia- zolin-3-on (nr 58).

Till en lösning omrörd vid normal temperatur innehållande 1 g H,5-tetrametylen-H-isotiazolin-3-on, erhållen enligt exempel 14 i 30 cmš vattenfri tetrahydrofuran, placerad under ínert atmos- fär och under skydd från ljus sätter man en droppe D.B.U. sedan 1,2 ekvivalent fenylisocyanat. Blandníngen omröres under 3 tim- mar, koncentreras sedan under sänkt tryck. Återstoden upplöses i minimum av bensen, och bensenfasen sättes på en kromatografe- ringskolonn med silikagel. Den önskade produkten elueras med 10 15 20 25 30 4452 61 4 27 blandningen hexan-bensen (1~1). Efter koncentrering av elue- ríngsfaserna erhåller man efter torkning 1,1 g vit fast substans med en smältpunkt av 15ü°C.

Analys: CIHHIHNEOZS beräknat c 61,29 H 5,1M N 10,21 0 11,66 s 11,68 funnet 61,30 5,15 10,18 11,69 11,65 Exempel 29 Framställning av 2-(N-cyklohexylkarbamoyl)-U,5-tetrametylen-U- -ísotiazolin-3~on (nr 59). = Till en suspension omrörd vid normal temperatur, placerad i skydd från ljus och under inert atmosfär innehållande 1,50 g klorhydrat av H,5-tetrametylen-H-isotiazolin-3-on i 30 cmš tetrahydrofuran (T.H.F.) vattenfri, sätter man 1 ekvivalent trietylamin, sedan 1 ekvivalent cyklohexylisocyanat.

Blandningen omröres 8 timmar vid rumstemperatur, filtreras sedan för att avlägsna trietylaminklorhydratet, och detta tvättas med 10 em3 T.H.F.

T.H.F.-faserna koncentreras under sänkt tryck. 3 Den erhållna fas- ta substansen löses i 50 cm bensen. Bensenfasen placeras på en kromatograferingskolonn med silikagel. Den önskade produkten elueras med blandningen bensen-kloroform (1-1). Efter koncentre- ring av elueringsfaserna omkristalliseras den fasta substansen i' petroleumeter.

Efter torkning isolerar man 1,20 g vita kristaller, som smälter vid 152°0.

Analys: C1uH2ON202S beräknat C 59,97 H 7,18 N 9,99 0 11,M1 s 11,u3 funnet 60,03 7,20 10,03 11,50 11,28. 10 15 20 25 30 35 452 614 28 Exemgel 25 Framställníng av 2-oktyl-4.S-trimetylen-4-isotíazolin-3-on.

Denna förening framställes i enlighet med exempel 3 ovan.

Efter indunstning erhålles ljusbruna kristaller med en smält- punkt under 50°C.

Analys: C H NOS 14 23 beräknat C 66,36 H 9,15 N 5.53 0 6,31 S 12,65 funnet 66,35 9.10 5.26 6,60 12,30 Exempel 26 Framställning av Zfcyklohexyl-4,5-trimetylen-4-ísotiazolin-3-on Denna förening framställes enligt förfarandet i exempel 3 ovan.

Efter avdrívníng erhålles beiga kristaller, som smälter vid ca 70°C.

Analys: C H NOS 12 17 - beräknat C 64.53 H 7.67 N 6.27 O 7,17 S 14,36 funnet -64.63 7,72 6,19 7.15 14,11 Exempel 27 Framställníng av 2-(4-klorofenyl)-4.5-trimetylen-4-isotiazolin- -3-On.

Denna förening framställes enligt förfarandet i exempel 6 ovan.

Efter avdrivning isoleras produkten i form av en ljusbeige fast substans med en smältpunkt på 177°C.

Analys: C12H1oCl NOS beräknat C 57.25 H 4.00 Cl 14,08 57,21 3.97 13.86 N 5.56 0 6.35 5,52 6.56 S 12.74 funnet 12.82 10 15 20 25 30 35 452 614 29 Exempel 28 Framställning av 2-(4-klorobasyl)-4.5-trímetylen-4-iso- tiazolin-3-on.

Denna förening framställes med förfarandet enligt exempel 6 ovan.

Efter avdrivníng isoleras produkten i form av ljusgråa nålar med en smältpunkt på l05°C. r v Analys: C H Cl NOS 13 12 beräknat C 58.75 H 4.55 Cl 13.34 N 5.27 0 6.02 S 12,06 funnet 58.55 4.52 13.29 5,21 6.20 12,15 Exempel 29 Framställning av klorhydratet av 2-(2.4-dikloro-bensyl)-4.5- -trimetylen-4-isotiazolin-3-on.

Denna produkt framställes med det förfarande, som beskrives i exempel 6, utgående ifrån N-2'.4'-dikloro-bensyl-2-karbamoy1- -cyklopentanon men under isolering av det intermediära klor- hydratet.

Han erhåller vita kristaller med en smältpunkt på 164°C. IH.

NHR-spektrat 60 MHz motsvarar den förväntade strukturen.

Analys: C H Cl NOS 13 12 3 beräknat C 46,37 H 3.59 Cl 31,60 N 4,16 O 4.75 S 9,52 funnet 46,50 3,55 31,32 4.20 4,60 9.25 Exempel 30 Framställning av 2-(2,4-drkloro-namy1y4,S-trimetylen-4-iso- tiazolin-3-on. t Till en suspension av 16 g klorhydrat framställt enligt exempel 29 ovan i 400 cma vatten sätter man långsamt under omrörning natriumbikarbonat. När pH-värdet är ca 8 suges den fasta substansen av oçh torkas. Den löses sedan i 500 cm: 10 15 20 25 30 35 452 614 30 metylenklorid. till vilken man sätter 10 g silikagel. Bland- ningen omröres under 1/2-timme. Silikagelen elimineras genom filtrering. Filtratet indunstas till torrhet. Man erhåller 2.5 g vita kristaller. vars smältpunkt är 13l°C.

Analys: C H Cl NOS 13 ll 2 beräknat C 52,00 H 3,69 Cl 23.62 N 4,66 O 5.33 S 10,68 funnet 52,07 3.74 23,33 4.67 5.26 10.74 Exemgel 31 Framställning av klorhydrat av 2-n.-dodecyl-4.5-trimetylen-4- -isotiazolín-3-on.

Denna produkt framställes med det framstâllningsförfarande, som beskrivits i exempel 6. utgående ifrån N-dodecyl-2-karb- amoyl-cyklopentanon.

Man erhåller vita kristaller med en smältpunkt på 102°C.

Analys: C H Cl NOS 18 32 beräknat C 62.48 H 9.32 Cl 10.25 N 4,06 O 4,62 S 9.27 funnet 62,42 9.33 10.26 4,02 4,72 9.}4 Exempel 32 Framställning av 2-n.-dodecyl-4.5-trimetylen-4-isotiazolin- -3-on.

Till en omrörd lösning av 68 g av det föregående klorhydratet i 300 cm3 metylenklorid sätter man vid normal temperatur 120 cm3 vatten. En kraftig omrörning upprättnålles under 1/2-timme. Den organiska fasen dekanteras och behandlas två gånger under samma betingelser med 120 cm3 vatten. vid den tredje behandlingen har allt klorhydrat trängts undan.

Den organiska fasen torkas över magnesiumsulíat. varefter lös- ningsmedlet elimineras under sänkt tryck. Han erhåller 58 g av en viskös vätska med brun färg, som man löser upp i 200 cm3 nexan. Den erhållna lösningen placeras vid 20°. Den fasta 10 15 20 25 30 35 452 614 31 substansen centrifugeras. torkas sedan. Man erhåller 48 g beiga kristaller, som man omkrístalliserar i 150 cms iso- propyleter. Man isolerar sålunda 38 g 2-n.-dodecyl-4.5-tri- metylen-4-isotiazolin-3-on i form av vita paljetter. som smälter vid 54°. Å Elementaranalys: C H NOS 18 31 beräknat C 69,85 H 10,09 N 4.52 0 5,17 S 10.36 funnet 69.88 10,16 4,45 5.11 10.28 f - E I Exemgel 33 Framställning av klorhydratet av 2-etyl-4,5-trimetylen-4-iso- tiazolín-3-on.

Denna produkt framställes enligt exempel 29 utgående ifrån N-etyl-2-karbamoyl-cyklopentanon men under isolering av klor- hydratet.

Klorhydratet renas genom omkristallisation i en blandning av metylenklorid och isopropyleter. Man erhåller vita kristaller. vars smältpunkt är l22°. Produkten analyseras i form av halv- hydrat.

Elementaranalys: C H Cl NOS. l/2 H O 8 l2 2 beräknat C 44,75 H 6,10 N 6,52 S 14.94 funnet 44,62 6,13 6.61 14.56 Exempel 34 Framställning av klorhydratet av 2-metyl-4,5-trimetylen-4-íso- tiazolin-3-on.

Klorhydratet framställes utgående ifrån 2-metyl-4.5-tri- metylen-4-isotiazolin-3-on. erhållen i exempel 2. Klorhydratet 1 föreligger 1 form av vita kristaller. vars smältpunkt är 156°.

Analys: C7HlOCl NOS beräknat C 43.86 H 5.26 43.58 5.26 Cl 18.49 N 7.31 0 8.35 S 16.73 funnet 18,65 7,31 8,44 16,52 10 15 20 25 30 35 452 614 32 Farmakologisk försöksraggort Följande jämförande tester har utförts för att visa att före- ningarna enligt föreliggande uppfinning har bättre baktericid aktivitet än föreningarna enligt det anförda svenska patentet 377 692.

Härför har de antimikrobiella aktiviteterna hos föreningarna med följande formler jämförts: O O CH3 'CH3 ,/ N"CsH17 ef "'CsH17 S S Förening A Förening B Förening A är 4.5-dimetyl-2-oktyl-3-isotiazolín och beskíves på sid. 4 i det svenska patentet 377 692. Förening A har fram- ställts enligt följande reaktíonsschema: ﬁ Én: n2N_c_Nn2 ä _ _ ---a n3c\\c C ,,cn3 ÉC1 cn3cnc1 en cozn // = \\ one. _ H cozn L Ä cu H +c1_ cnscns Nn4on + _ sf 3 _ + H N-\\ | | NH s- n_cn_co un 2 \\ c_s_cn_cH_co2n H;ö__"à 4 2 4 n N 2 .3_ i n -ïaafﬂs fﬂsï a _ n_cu_co n _cH_ n_coc1 Hzoz s_gn_cn_co2n S°C1z s_cn_cn_coc1 2 cs n ön H n2o.n 3 3 3 3 .5_ _6_ 10 15 20 25 30 35 452 614 33' “zwcauiv cnsïaa C12 mc u ) _ _ _ --_--) z s 3 i n n conncsnl., cn3co2rt -ïu-ïn-conucanl., H3 "z Z o nac nacï s , n-canl., f a A. Framstâllning av ísotiokarbamidsaltet 3 (det klorerade deri- vatet isoleras inte, det omsättes allteftersom det bildas med tiokarbamid).

Till en vid rumstemperatur omrörd blandning av S0 g tiglinsyra i 100 cm3 koncentrerad HC1 sättes 44 g karbamíd. Blandníngen bringas under omrörning till en temperatur av 80°C under 40 timmar och överföres sedan till en rundbottnad kolv i en rull- indunstare för avlägsning av HCl under sänkt tryck. Den fasta återstoden tages upp i vatten, och det hela placeras under vakuum i ett vattenbad för hydrolys av spårmängder av HC1.

Efter avlägsning av vattnet erhålles det råa isotiokarbamid- saltet och användes som det är i det följande steget. - B. Framställning av disulfiden med formeln (§).

Det föregående isotiokarbamidsaltet (1) omröres i 300 cmg ammoniak (22°Be). tidigare kyld till 0°C. Reaktionen är exotermisk. Efter 2 timmars omrörning frigöres tiolen (¿) fullständigt i form av dess ammoníumsalt. vilket avgöres genom analys med jod.

Till denna blandning sättes spârmängder av järn(III)klorid, vilket ger en violett färgning. Därefter satsas långsamt vid 0°C under l/2 timme 24 cm3 HZOZ. 30%-ig för framställ- ning av ett färglöst medium. Lösningen surgöres till pH 1 genom tillsats av koncentrerad Hcl och extraheras sedan med metylenklorid. Den organiska fasen tvättas flera gånger med 10 15 20 25 30 35 452 614 34 vatten. torkas över magnesíumsulfat och koncentreras sedan.

Efter avlägsning av lösningsmedlet under sänkt tryck erhålles 54 g disulfid (5). Denna är en vätska vid rumstemperatur, vars IR- och NHR-IH-spektra motsvarar den förväntade strukturen.

C. Framställning av disyradikloriden (g).

Till 100 cms tionylklorid sättes sakta under omrörning 27 g av den föregående disulfíden (Å). v Reaktionsblandningen blir successivt homogen.

Omrörníngen upprätthâlles 2 timmar och i slutet därav avdrives tionylkloriden. vilket ger 30.5 g av den förväntade disyradi- kloriden (Q).

D. Framställning av diamíden (1).

Till en lösning omrörd vid 0°C av 30 g av den föregående dísyradikloriden (Q) i 200 cm3 metylenkloríd. sättes på 1/2-timme en lösning av 40.8 cm3 n-oktylamin och 42,5 cm: tríetylamin, spådd med 100 cm3 metylenklorid. Den resulte- rande suspensionen omröres sedan under 2 timmar vid rumstem- peratur. Därefter tíllsättes vid 0°C 60 cm3 koncentrerad HC1. Den organiska fasen dekanteras. tvättas flera gånger med vatten och torkas över magnesiumsulfat.

Lösningen sättes sedan på en silikagelkolonn och den förvänta- de diamíden elueras med följande lösningsmedelsblandningz 27/75 toluen-metylenklorídblandning.

Efter avdrivníng av de eluerade faserna erhålles 27 g av den förväntade diamíden (1). IR- och NMR-1H-spektrana motsvarar den förväntade strukturen.

E. Framställning av 4.S-dímetyl-2-oktyl-isotiazolon (förening A). 10 15 20 25 30 35 452 614 35 I en lösning av 5 g av den föregående diamiden (2) i 100 cma vattenfri etylacetat, kylt till 0°C. bubblas under 1 timme en sakta ström av klor så att 3,80 g absorberas. Därefter omröres reaktionsblandningen under 1/2-timme vid rumstemperatur, vid slutet av vilken period all ursprunglig produkt omvandlats.

Lösningen tvättas därefter omedelbart med en mättad lösnng av natriumbikarbonat. sedan med vatten. Den organiska fasen torkas sedan på magnesiumsulfat, koncentreras sedan under' sänkt tryck.

Man erhåller 4.87 g rå produkt i form av vätska, som renas genom passage på en silikagelkolonn. Isotíazolonen elueras med en 50:50 metylenklorid-etylacetat-blandning.

Efter koncentrering av elueringsfaserna erhålles 3.5 g 4,S-dimetyl-2-oktyl-3-isotíazolon. Det är en ljusgul färgad vätska vid rumstemperatur.

Multipliciteten hos signalerna samt de kemiska skiften í NHR IH 250 Hz visar 4,5-dimetyl-2-oktyl-3-isotiazolon-strukturen.

S = O,88t deformerad (3) CH3 i oktylkedjan.

S = 1.30 förstorad sínglett motsvarande 10 protoner 5 CH2 i oktylkedjan. s = 1.67 m/u (z) cnz i ßænänning :in xväveatomen i kedjan.

S = 1.94 s (3) CH3 i 4-ställning i heterocykeln, S = 2,28 s (3) CH3 i 5-ställning i heterocykeln.

S = 3.74 t (2) N-CH2.

Förening B är 2-oktyl-4.5-trimetylen-4-isotiazolin-3-on enligt exempel 25 i föreliggande uppfinning.

Föreningarna A och B har lösts upp till 0.5% i propylenglykol.

De resulterande lösningarna har testats på olika bakteriestam- mar enligt den klassiska tekniken med diffusion på tabletter. 10 15 20 25 30 35 452 614 36 som beskrives på sid. 13 i beskrivningen.

De erhållna resultaten återges i följande tabell. vari de angivna siffrorna representerar diametrarna på ínníberínqs~ zonerna. uttryckta i millimeter och såsom medelvärde av sex försök.

Föreninq A Föreninq B BscuER1cH1A coL1 o 4211 xLsBs1ELLA PNEUMONIAB 17.1 12.1 Pnorzus vuLGAn1s o 10,9 c1TRoBAcTsR o 12 T* SERRATIA MARcEsczNs o 11.9 'Q AEROBACTER cnoacnr o 11.e S ALCALIGENES FAncAL1s o 14.8 Ü PszunonoNAs Pnuoassczus o o Psßunouonns AzRuc1NosA o o BAc1LLUs suBT1L1s 13.5 31.5 BAc1LLus cznzus 1s 32.6 ,\ sTAPHYLococcus Auanus 16.6 21.7 Å- sARc1NA LUTEA 21.1 26.1 å Mlcnococcus Lurßus 20.4 26.3 3 smnpuvnbcoccus Epznznzurnxs 13.7 za.s srnzvrococcus FAzcAL1s 11 19.1 Q CANDIDA LIPOLYTICA 11.2 _ 29.6 Q saccannouvcßs cßnßvlslaß 10 statisk 33.6 'D AsPzRc1LLus Nzczn o >4o H Pznxcïnnïun Nornwun 17.6 >4o ê. Ruzzopus N1GR1cANs o 21.5 2 MUCOR MUCEDO 10 statisk 17.5 UJ 452 614 37 De erhållna resultaten visar att den undersökta föreningen B enligt föreliggande uppfinning har en tydligt bättre inhibe- rande förmåga jämfört med föreningen A enligt det svenska patentet 377 692 när det gäller de flesta bakterier. b

Claims

10 15 20 25 30 35 452 614 85' Patentkrav

1. Nya kemiska föreningar. tillhörande 4.5-polymetylen-4-íso- tíazolín-3-on-serien. K ä n n e t e c k n a d e följande allmänna formel: '_ ä] , _ i "R ( ) \ I: 5/ 3 I vari av att de har RI och R2 tillsammans betecknar en polymetylenkedja med 3-4 kolatomer, R3 betecknar (1) en väteatom (2) en rak eller grenad alkylgrupp med l-12 kolatomer. (3) en rak eller grenad alkylgrupp med l-3 kol- atomer. substítuerad med en eller flera hydroxyler. - (4) en alkenylgrupp med 3-6 kolatomer. (5) en grupp med formeln (R4)m _(CHR')n- vari n är 0 eller 1. m är 1 eller 2. R' betecknar en väteatom och R4 betecknar en väteatom eller en halogen förelträdesvis Cl, (5) en cykloalkylgrupp med 3-6 kolatomer. (7) en grupp med formeln -C-NH-Rs n O vari RS betecknar en väteatom. en rak eller grenad alkylgrupp med 10 15 20 25 30 35 452 614 3% i 1-12 kolatomer. en cyklohexylgrupp eller en grupp med formeln (R ) (cmwnïg 4 m vari R4 och m har ovan angivna betydelser och salter därav med en mineralsyraeller en organisk syra.

2. Föreningar enligt krav 1. k ä n n e t e c k n a d e av att de har följande allmänna formel: /°“2\ ,,0 (saft /l N _ R 1 - 3 (II) \\\CH2 \\5 vari t är 1 eller 2. och R3 har samma betydelser som í krav l.

3. Föreningar enligt något av de föregående kraven. k ä n n e t e c k n a d e av att gruppen R väljs från den 3 grupp. som består av en metyl-. etyl-. propyl-. ísopropyl-, butyl-. ísobutyl-. t.-butyl-. hexyl-. oktyl- och dodecylgrupp.

4. Föreningar enligt något av kraven 1 och 2. k ä n n e - t e c k n a d e av att gruppen R3 väljs från den gruPP. som består av en hydroxímetyl-. 2-hydroxi-etyl-. 2-hydroxí- -propyl- och 1,2-dihydroxi-propylgrupp.

5. Föreningar enligt något av kraven 1 och 2. k ä n n e - t e c k n a d e av att gruppen R3 betecknar en allylgrupp.

6. Föreningar enligt något av kraven 1 och 2. k ä n n e - t e c k n a d e av att gruppen R3 väljs från den grupp, som består av en fenyl-. p-klorofenyl-. 2.4-dikloro-fenyl-. bensyl-. p-klorobensyl- eller 2.4-díkloro-bensylgrupp.

7. Föreningar enligt något av kraven l och 2. k ä n n e - 10 15 20 25 30 35 452 614 40 t e c k n a d e av att gruppen R3 betecknar en grupp. vald från den grupp. som består av en cyklopropyl-. cyklobutyl-, cyklopentyl- och cyklohexylgrupp.

8. Föreningar enligt något av kraven 1 och 2. k ä n n e - t e c k n a d e av att gruppen R3 betecknar en karbamoyl-, N-metyl-karbamoyl-. N-etyl-karbamoyl-, N-isopropyl-karbamoyl-. N-propyl-karbamoyl-. N-fenyl-karbamoyl-. N-cyk1ohexyl- -karbamoyl-, N-butyl-karbamoy1- eller N-oktyl-karbamoylgrupp.

9. Föreningar enligt något av de föregående kraven, k ä n n e t e c k n a d e av att de föreligger i form av klorhydrat. bromhydrat, nitrat. sulfat eller succinat.

10. Förening enligt något av de föregående kraven, k ä n n e - t e c k n a d e av att den utgöres av 4.S-trimetylen-4-iso- tiazolin-3-on och dess klorhydrat.

ll. Förening enligt något av de föregående kraven. k ä n n e - t e c k n a d e av att den utgöres av 2-metyl-4.5-trimetylen- -4-isotiazolin-3-on och dess klorhydrat.

12. Förening enligt något av de föregående kraven, k ä n n.e - t e c k n a d e av att den utgöres av 2-butyl-4.5-trimety1en- -4-isotíazolin-3-on och dess klorhydrat.

13. Förening enligt något av de föregående kraven. k ä n n e - t e c k n a d e av att den utgöres av 2-oktyl-4.5-trímetylen- -4-isotiazolin-3-on.

14. Förening enligt något av de föregående kraven, k ä n _ n e t e c k n a d av att den utgöres av klorhydratet av 2- -ísopropyl-4.5~trimetylen-4-isotiazolin-3-on.

15. Förening enligt något av de föregående kraven. k ä n - n e t e c k n a d av att den utgöres av klorhydratet av 2- -etyl-4.5~trimetylen-4-isotíazolin-3-on. 10 15 20 25 30 452 614 41

16. Förening enligt något av de föregående kraven. k ä n - n e t e c k n a d av att den utgöres av 2-(2.4-dik1oro- -bensyl)-4,5-trimetylen-4-isotiazolin-4-on och dess klorhydrat.

17. Förening enligt något av de föregående kraven. k ä n - n e t e c k n a d av att den utgöres av 2-n-dodecyl-4.5-tri- metylen-4-triazolin-3-on och dess klorhydrat.

18. Sätt att framställa föreningar enligt något av kraven 1-17. k ä n n e t e c k n a t av att man i ett första steg omvandlar en 2-karbamoyl-cyklanon (1) till 2-karbamoy1-tio- cyklanon (2) genom sulfureringsreaktion i vattenfri alkohol- lösning, mättad med klorvätegas med en ström av svavelväte och klorväte vid en temperatur under eller lika med 0°C och under en tid av minst 5 timmar och i ett andra steg behandlar den erhållna 2-karbamoyl-tiooyklanonen i alkohollösning (förelig- ger i sina tautomera former (za) och (2b)) med natriummetaper- jodat. fixerat på sur aluminiumoxid i ett förhållande av en halv molekvivalent.

19. Användning av de nya föreningarna enligt något av kraven 1-17 såsom medel mot bakterier, svampar och akne.

20. Kosmetisk komposition. k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller minst en aktiv förening enligt något av kraven 1-17.

21. Farmaceutisk komposition till användning inom human- eller veterinärmedicinen. k ä n n e t e c k n a d av att den inne- håller minst en aktiv förening enligt något av kraven l-17.

22. Komposition enligt något av kraven 20 och 21, k ä n n e - t e c k n a d av att den innehåller 0.1-10 viktprocent av den aktiva föreningen.