DE3313581C2 - Substituierte Thiamorpholinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder kosmetische Zubereitungen - Google Patents

Substituierte Thiamorpholinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder kosmetische Zubereitungen

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Description

Die Erfindung betrifft neue substituierte Thiamorpholinon­ derivate, die Sulfoxide dieser Derivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die den Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Thia­ morpholinonderivate sind insbesondere geeignet für die Verwendung im Bereich der Kosmetik und im pharmazeutischen Bereich, speziell in der Dermatologie, da sie ausgezeich­ nete hydratisierende (Feuchtigkeit abgebende) Eigenschaf­ ten sowie ausgezeichnete weichmachende, glättende und geschmeidigmachende Eigenschaften besitzen. Diese Deri­ vate sind insbesondere anwendbar in der Kosmetik auf dem Gebiet der Sonnenschutzmittel und Haarbehandlungsmittel.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind als neue industrielle Produkte substituierte Derivate von Thia­ morpholinon mit der allgemeinen Formel
worin bedeuten:
n die Zahl 0 oder 1,
R₁ und R₂, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen nie­ deren Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R₃ einen Mono- oder Poly­ hydroxyalkylrest mit 2 bis 16 Kohlenstoffato­ men und
ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mitt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar­ stellt.
Wenn die Reste R₁ und R₂ einen niederen Alkylrest bedeu­ ten, kann es sich dabei handeln um den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylrest.
Wenn der Rest R₃ einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest bedeutet, kann es sich dabei beispielsweise handeln um den 2-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxypropyl- und den 2,3-Dihydroxy­ propylrest.
Zu bevorzugten Beispielen für Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) gehören insbesondere die folgenden:
1) 4-(2-Hydroxy-ethyl)-3-thiamorpholinon
2) 4-(2-Hydroxy-ethyl)-1-oxo-3-thiamorpholinon
3) 4-(2-Hydroxy-propyl)-3-thiamorpholinon
4) 4-(2,3-Dihydroxy-propyl)-3-thiamorpholinon
Gegenstand der Erfindung sind außerdem Verfahren zur Her­ stellung der Verbindungen der vorgenannten allgemeinen Formel (I).
Die Verbindungen werden nach dem folgenden Reaktions­ schema erhalten:
X = Cl oder Br
Dieses Verfahren besteht darin, daß man das Natriumsalz eines gegebenenfalls substituierten Thiamorpholinons (5) (hergestellt durch Einwirkung von Natriumhydrid in Tetrahydrofuran) mit einem Alkylierungsmittel (X-R₃) behandelt.
Allgemein wird die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 50°C in einer inerten Atmosphäre durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (I), worin der Rest R₄ H oder Alkyl und R₃ einen Mono- oder Polyhydroxyalkyl­ rest bedeuten, können ebenfalls nach dem folgenden Reak­ tionsschema erhalten werden:
R = C₁-C₃-Alkyl.
Diese Methode besteht darin, daß man ein gegebenenfalls substituiertes Aziridin (7) in einem polaren Lösungs­ mittel, wie Methanol oder Ethanol, bei Umgebungstempera­ tur mit einem α-Mercaptoester (8) reagieren läßt. Nach dem Verschwinden des Ausgangs-Mercaptans wird die Mischung zum Sieden erhitzt, um die Cyclisierungsreaktion zu bewirken oder zu beenden. Anschließend wird das Lösungs­ mittel durch Verdampfen unter Vakuum eliminiert und das auf diese Weise erhaltene N-substituierte Thiamorpho­ linon (10) wird entweder durch Destillation oder durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt.
Die Verbindungen der Formel (I), worin n=1, oder die Sulfoxide werden nach bekannten Verfahren hergestellt, wobei man ein Äquivalent Wasserstoffperoxid bei 0°C mit dem Thiamorpholinon der Formel (I), worin n = 0, in Gegenwart einer organischen Säure, wie Essigsäure oder Ameisensäure, reagieren läßt.
Nachstehend werden mehrere Beispiele zur Herstellung der erfindungsgemäßen neuen substituierten Thiamorpholinon­ derivate näher beschrieben, es sei jedoch darauf hinge­ wiesen, daß die Erfindung keineswegs darauf beschränkt ist.
Beispiel 1 4-(2-Hydroxy-ethyl)-3-thiamorpholinon (Verbindung 1)
Zu einer bei gewöhnlicher Temperatur (Umgebungstemperatur) gerührten Lösung von 120 g (1 Mol) Ethylthioglykolat in 300 cm³ absolutem Ethanol tropft man unter einer iner­ ten Atmosphäre eine Lösung von 87 g (1 Mol) N-(2-Hydroxy­ ethyl)aziridin, verdünnt in 100 cm³ Ethanol, zu. Die Reaktion ist exotherm und die Temperatur der Reaktions­ mischung wird bei einem Wert unterhalb 50°C ge­ halten. Etwa 1/2 Stunde nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung 6 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt.
Danach wird das Ethanol eliminiert und die erhaltene Flüssigkeit wird unter vermindertem Druck destilliert; Kp./0,1-0,3 mm = 165-170°C.
Bei dem 4-(2-Hydroxy-ethyl)-3-thiamorpholinon handelt es sich um eine hygroskopische, viskose, hellgelbe Flüssigkeit deren Elementaranalyse in hydratisierter Form die folgende ist:
Analyse: C₆H₁₁NO₂S, 0,25 H₂O
ber.: C 43,48, H 6,99, N 8,45, O 21,73, S 19,35
gef.: C 43,37, H 6,96, N 8,44, O 21,37, S 19,36
Beispiel 2 4-(2-Hydroxy-ethyl)-1-oxo-3-thiamorpholinon (Verbindung 2)
Dieses Sulfoxid wird hergestellt, indem man eine Woche lang ein Äquivalent Wasserstoffperoxid mit (dem in Bei­ spiel 1 erhaltenen) 4-(2-Hydroxy-ethyl)-3-thiamorpholi­ non, gelöst in einem Essigsäure/Essigsäureanhydrid- Gemisch, bei 0°C reagieren läßt. Nach dem Einengen der Mischung wird die erhaltene Flüssigkeit in einer minima­ len Menge Isopropylether/Isopropylalkohol-Gemisch gelöst. Aus dieser auf -25°C gebrachten Lösung isoliert man weiße Kristalle, deren Schmelzpunkt (F.) 45°C beträgt.
Analyse: C₆H₁₁NO₃S
ber.: C 40,66, H 6,26, N 7,80 S 18,08
gef.: C 40,73, H 6,28, N 7,73, S 18,16
Beispiel 3 4-(2,3-Dihydroxy-propyl)-3-thiamorpholinon (Verbindung 4)
Zu dem Natriumsalz des 3-Thiamorpholinons, hergestellt durch Umsetzung des letzteren mit Natriumhydrid in zum Sieden erhitztem Tetrahydrofuran gibt man nach dem Abkühlen 1,1 Äquivalent Epichlorhydrin zu. Die Reak­ tionsmischung wird anschließend 4 Stunden lang auf 50°C erhitzt, dann wird sie nach dem Abkühlen filtriert, eingeengt und auf eine Silicagelkolonne aufgegeben.
Das 4-(2,3-Epoxy-propyl)-3-thiamorpholinon wird mit einem Ethylacetat/Methanol (1 : 1)-Gemisch eluiert. Nach dem Einengen der Elutionsphasen und nach der Bestimmung der Struktur wird das Epoxid hydrolysiert, indem man es in einem Wasserbad in Gegenwart von einigen Tropfen Chlorwasserstoffsäure in eine wäßrige Lösung überführt. Nach der C.C.M.-Bestimmung der Gesamtumwandlung von 4-(2,3-Epoxy-propyl)-3-thiamorpholinon in 4-(2,3-Di­ hydroxy-propyl)-3-thiamorpholinon wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Die dabei erhaltene gelb gefärbte Flüssigkeit wird im Exsikkator getrocknet und die erwartete Struktur wird durch Massenspektroskopie bestätigt: Molekularion M/e:191 (Basispeak m/e: 102).

Claims (6)

1. Substituierte Thiamorpholinonderivate der allgemeinen Formel worin bedeuten:
n die Zahl 0 oder 1,
R₁ und R₂, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R₃ einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 2 bis 16 Kohlen­ stoffatomen und
R₄ ein Wasserstoffatom oder C1-4-Alkyl darstellt.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) die Reste R₁ und R₂, die gleich oder voneinander verschieden sein können, einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butyl­ rest bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) der Rest R₃ einen 2-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxypropyl- oder 2,3- Dihydroxypropylrest bedeutet.
4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt werden aus der Gruppe: 1) 4-(2-Hydroxy-ethyl)-3-thiamorpholinon
2) 4-(2-Hydroxy-ethyl)-1-oxo-3-thiamorpholinon
3) 4-(2-Hydroxy-propyl)-3-thiamorpholinon
4) 4-(2,3-Dihydroxy-propyl)-3-thiamorpholinon
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R₄ einen C1-4-Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekann­ ter Weise
  • a) entweder das Ausgangsprodukt (5) durch Einwirkung von Natriumhydrid HNa in Tetrahydro­ furan (THF) mit einem Alkylierungsmittel (X-R₃) behan­ delt, wobei das gewünschte Endprodukt erhalten wird, oder
  • b) ein substituiertes Aziridin der Formel (7) in einem polaren Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit einem α-Mercaptoester der Formel (8), worin R = C1-3- Alkyl bedeutet, unter Bildung der intermediären Verbindung (9) reagieren läßt, nach Entweichen des Ausgangsmercaptans die Mischung zum Sieden erhitzt, wobei die Cyclisierung zur Verbindung der allgemeinen Formel (I) erfolgt, welche anschließend vom Lösungsmittel unter Vakuum befreit und zum Reinigen aus Lösungsmittel umkristallisiert wird, und
    im Falle der Bedeutung von n = 1 das entsprechende Sulf­ oxid der gemäß Variante a) oder b) hergestellten Verbin­ dung der allgemeinen Formel (I) in an sich bekannter Weise dadurch herstellt, daß man ein Äquivalent Wasser­ stoffperoxid bei T = 0°C mit einer Verbindung der For­ mel (I), worin n = 0 bedeutet, in Gegenwart einer organi­ schen Säure reagieren läßt.
6. Pharmazeutische oder kosmetische Zubereitung, enthaltend ein Thiamorpholinonderivat gemäß Anspruch 1 bis 4.
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