CA1201979A - Composition pour une application topique contenant en tant qu'agent actif sur l'elasticite et la souplesse de la peau, de la thiamorpholinone ou l'un de ses derives - Google Patents

Abstract

La présente invention a pour objet une composition pour une application topique. Cette composition contient en tant qu'agent actif au moins un composé de formule: < IMG > (I) dans laquelle R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle de 2 à 16 atomes de carbone, un radical carbamylalkyle, un radical carboxyalkyle ou un radical alkoxycarbonylalkyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical -COOR5, R5 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 18 atomes de carbone éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou un radical mono- ou polyhydroxyalkyle de 2 à 18 atomes de carbone, et n est 0 ou 1, en association avec un véhicule cosmétique approprié. Cette composition permet d'améliorer l'élasticité et la souplesse de la peau.

Description

~ '2~3'7~

La présente invention a pour objet une composi-tion pour la peau contenant, en tan-t qu'agent actif, de la thiamorpholinone ou l'un de' ses dérivés.
Les agents actifs susceptibles de conférer à la peau une bonne élasticité et une bonne souplesse sont gené-ralement les agents dits humectants, ceux-ci permettant par ailleurs de prévenir le dessechement des compositions notamment des crèmes au cours du stockage et de la période d'utilisation.
Très peu d'agents humectants à l'exception toute-fois du lactate de sodium sont susceptibles d'exercer cette double action en particulier une bonne hydratation de la peau.
Parmi les autres agents humectants les plus cou-ramment utilises, on peut citer le pyrrolidone carboxylate de sodium, les polyols tels que la glycérine, le sorbitolet le propyleneglycol ainsi que d'autres subs-tances telles que l'urée.
Ces substances hygroscopiques, si elles permettent d'absorber l'humidité de l'air ambiant et de maintenir la teneur en eau des compositions, ne permettent d'obtenir, pour la plupart, qu5un effet moyen et limité dans le temps sur la souplesse et l'élasticité de la peau.
Apres de nombreux travaux sur différentes classes - 25 de compasés, il a été constate que ces propriétes particu-lièrement recherchées pouvaient être obtenues par l'emploi de thiamorpholinone ou de l'un de ses dérivés de substitu-tion.
En effet les compositions contenant de tels com-posés se sont révélées conférer a la peau de la souplesseet une excellente élasticite particulièrement durables dans le temps.
Plus particulièrement les derives de .~ormule (I) trouvent une application cosmétique dans le domaine des ~Z~

produits anti-solai.res et capillaires Les essais comparatifs realisés à l'aide de l'appareil decrit dans le brevet Eran~ais 78.25149 ont en effet permis de confirmer les excellentes proprietes des compositions selon l'invention.
La presente invention a pour objet à titre de pro-duit industriel nouveau, une composition pour une application topique contenant dans un vehicu:Le cosmetique approprié, en tant qu'agent actif sur l'elasticite et la souplesse de la peau, au moins un compose correspondant à la formule generale suivante:
()n R2 ~i ~ }I (I) dans laquelle:
Rl et R2, identiques ou differents, representent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifie ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle ayant de 2 a 16 atomes de carbone, un radical carbamylalkyle, un radical carboxy-alkyle ou un radical alkoxycarbonylalkyle, les radicaux alkyles ayant de 1 à 17 atomes de carbone et le radical alkoxy de 1 à 3 atomPs de carbone, R4 represente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical -COOR5, R5 representant un atome d'hydrogene, un radical alkyle ayant de 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement . .

3~

interrompu par un ou plusieurs heteroatomes -tel qu'un atome d'oxygene ou un radical mono- ou polyhydroxyalkyle ayant de

2 à 18 atomes de carbone, e-t n est 0 ou 1.
Parmi les composés correspondan-t à la formule (I) on peut en particulier citer:
1) Thiamorpholinone-3 2) oxo-l thiamorpholinone-3

3) Methyl-2 thiamorpholinone-3 ~) Me-thyl-2 oxo-l thiamorpholinone-3 5) Diméthyl-2,2 thiamorpholinone-3 6) Dimethyl-2,2 oxo-l thiamorpholinone-3 7) Ethyl-4 thiamorpholinone-3 3) Acide thiamorpholinone-3 carboxylique-5 9) Acide oxo-l thiamorpholinone-3 carboxylique-5 10) Acide methyl-2 thiamorpholinone-3 carboxylique-5 11) Acide methyl-2 oxo-l thiamorpholinone-3 carboxylique-5 12~ Acide dimethyl-2,2 thiamorpholinone-3 carboxylique-5 13) Acide dimethyl-2,2 oxo-l thiamorpholinone-3 carboxylique-5 143 (hydroxy-2 ethyl~-4 thiamorpholinone-3 15) (hydroxy-2 ethyl)-4 oxo-l thiamorpholinone-3 16) (hydroxy-2 propyl)-4 thiamorpholinone-3 17) (dihydroxy-2,3 propyl)-4 thiamorpholinone-3 18) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-octyle 19) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-decyle 20) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-dodecyle 21) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'ethyl-2 . hexyle - . 22) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-tetra-decyle 23) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-hexadecyle ig7~

2~ Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'hydroxy-2 propyle 25~ Thiamorpholinone-3 carboxylate~5 de (dihydroxy-2,3) propyle 26) (éthoxy carbonyl méthyl)-4 thiamorpholinone-3 27) (méthoxy carbonyl methyl)-4 thiamorpholinone-3 2~) (éthoxy carbonyl 2 ethyl)-4 thiamorpholinone-3 29) (éthoxy carbonyl-l éthyl)-4 thiamorpholinone-3 30) (carboxyméthyl)-4 thiamorpholinone-3 31) (carboxy-2 éthyl)-4 thiamorpholinone-3 32) (carboxy-l éthyl)-4 thiamorpholinone-3 33) (carbamyl méthyl~-4 thiamorpholinone-3.
Certains de ces composes sont connus notamment les composes 1), 2?, 3), 5) et 7) ci-dessus qui sont decrits par H. LE~I et Col. J. Med. Chem., 1963, 6 page 136 ainsi que le compose 8 decrit dans le brevet français n 1.2~8.907.
Les autres composés sont nouveaux et il sera donne ci-après leurs différents procedés de préparation.
Les compositions selon l'invention contiennent en général de 0,1 à 20 % en poids d'au moins un composé de for-mule (I) mais de préference de 2 à 12 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Les compositions selon l'invention peuvent se presenter sous diverses formes telles que par exemple des lotions, des crèmes de soin pour le visage, des laits cor-porels, des laits ou crèmes demaquillants, des laits ou crèmes anti-solaires, des fonds de teint, des crèmes tein-tées, des bases de maquillage, des crèmes anti-rides ou pour le contour des yeux, des masques, des savons liquides et des bains moussants.
Selon l'invention les compositions peuvent egale-ment contenir en association avec l'agent actif de formule (I) un agent cosmetique conventionnel tel que par exemple - du glycérol, de l'urée, de l'acide salicylique, de l'acide ~'Z~L9~

pyrrolidone carboxylique, de l'acide lactique ou l'un des sels de ces acidesA
Les composés nouveaux compris dans la formule generale (I) dans lesquels le raclical R3 est different d'un atome d'hydrogène sont obtenus selon le schéma reactionnel suivant:
1 ~ S ~ 1) HNa, THF ~ S ~

- 1 ~ H 2) X-R3 2 ~ ~ H

H X = Cl ou Br ~ R3 (1) Cette methode consiste a traiter par un agent . alcoylant (X-R3) le sel de sodium (obtenu par l'action de l'hydrure de sodium dans du tetrahydrofurane) d'une thia-morpholinone (1) eventuellement substituee.
De façon generale la reaction est conduite a une temperature d'environ 50C sous atmosphère inerte.
Les composes de formule (I) dans lesquels le radical R4=H ou alkyle et R3 est different d'un atome d'hydrogène, peuvent être également obtenus selon le schema reactionnel suivant:

R ~tlS- C -CO2R ~ ~ t ~ R~

(3) l4) (5) (6) R = alkyle en Cl - C3.

Cette méthode consiste a faire réagir une aziridine (3) éventuellement substituée, sur un ~~mercap-to ester (4) dans un solvant polaire tel que le méthanol ou l'éthanol à la température ambiante. Après disparition du mercaptan de départ, le melange est porté à l'ébullition en vue dleffectuer ou de terminer la réaction de cyclisation.
On élimine alors le solvant par ëvaporation sous vide et l'on purifie la thiamorpholinone--N-substituee (6) ainsi ob-tenue soit par distillation, soit par recristallisation dans un solvant approprié.
Les acides thiamorpholinone carboxyliques (R4 = -CO2H) peuvent être obtenus selon l'une des deux méthodes représentées selon le schema réactionnel suivant:

HO2C - fH - CH2 SH ~ X - C - CO2R ~ 10 ~ H ~ CO2H

(7) (8)21~ ~2 (9) R - alkyle en C1 C3. (10) Selon la première méthode, on fait réagir en milieu alcalin (pH ~ 9) le chlorhydrate de cystéine (7) à
un équivalent d'un ester ~-halogéné éventuellement mono- ou disubstitué (8) dans un milieu polaire hydroalcoolique de préférence a une température voisine de 50~C que l'on main-tient pendant un temps d'environ 10 a 20 heures.
Le mélange est ensuite acidifié a pH ~ 1 puis concentré sous pression réduite, l'acide -thiamorpholinone 7g carboxylique (10) étant alors extrait au chloroforme puls purifié par recristallisation.
La deuxiame méthode d'obtention des acides thia-morpholinone carboxyliques (10) utilise comme p:roduit de départ une S-(carboxy-2 alkyl) cystéine (9~, éventuellement mono- ou disubstituée, qui est cyclisee par chaufEage à une - température élevee d'environ 170C en solution dans de l'orthodichlorobenzene jusqu'à elimination de la quantite theorique d'eau.
Les S-(carboxy-2 alkyl) cystéines eventuellement substitues (9) sont des composés connus qui ont dejà ete decrits dans les brevets fran~ais n 1.472.021 et 69.0].404.
- Les esters des acides thiamorpholinone carboxyli-ques eventuellement mono- ou disubstitués en position 2 sont préparés par estérification des acides thiamorpholinone carboxyliques soit en traitant le sel de sodium à l'aide d'un halogénure d'alkyle soit en traitant directement l'acide dans l'alcanol d'estérification.
Les composés de formule (I) dans lesquels n = 1, ou sulfoxydes, sont prepares selon les methodes connues en faisant reagir à 0C un equivalent d'eau oxygenee sur une thiamorpholinone de formule (I) dans laquelle n = 0 en pre-sence d'un acide organique tel que l'acide acétique ou for-mique.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de préparation des agents actifs de formule (I) ainsi que plu-sieurs exemples de composition contenant ces agents.

Méthyl-2 oxo-l thiamorpholinone-3 (compose 4) A une solution de 9 g de methyl-2 thiamorpholinone-3 dans un melange de 50 cm3 d'acide formique et 10 cm3 d'an-hydride acétique, refroidie a 0C, on ajoute goutte à goutte 7 cm3 d'eau oxygénee à 110 vol. Après 18 heures de mise en .,;

~L2~

réaction, la solution est concentrée sous pression réduite.
Le produit obtenu est disso~s dans du chloroforme et la solution chloroformique est déposee sur une colonne de gel de silice.
Le sulfoxyde a-ttendu est elué au mélange acétate d'ethyle-methanol ~1:1), puis recristallise dans l'éthanol.
Les cristaux blancs ainsi obtenus ont un point de fusion de 136C.
Analyse : C5HgNo2s Calc : C 40,78 H 6,16N 9,52 S 21,78 Tr : 40,91 6,319~4521,85 EXEMPLE_2 Diméth~l-2,2 oxo-l thiamorpholinone-3 ~composé 6) Ce produit est prépare a partir de la dime-thyl-2,2 thiamorpholinone-3 selon le mode operatoire de l'exemple 1. Apres deux cristallisations dans l'ethanol on obtient des cristaux blancs dont le point de fusion est de 165C.
Analyse : C6HllNO2S
Calc : C 44,70 H 6,88 N 8,69 S 19,89 Tr : 44,63 6,90 8,86 20,12 Acide Thiamorpholinone-3 carbox~lique-5 (composé 8) Une suspension de 179,5 g de S-carboxyméthyl cysteine (1 mole) dans 500 cm3 d'orthodichlorobenzène for-tement agitee sous atmosphère inerte est portee ~ 170C.
On elève progressivement la temperature du bain d'huile jusqu'a ce que le mélange azeotropique eau-orthodichloro-benzène distille.
Le chauffage est maintenu jusqu'à ce que l'on ait elimine la quantite theorique d'eau soit 18 cm3.
On refroidit alors le melange reactionnel puis le solide tres colore est essore, lave a l'hexane puis seché.
On le dissout alors dans 4,5 1 de méthanol en presence de noir animal. Le melange est essoré puis le filtrat est ~ 8 coneentre à environ 1,51 puis refroidi à 0C. Par filtra-tion on isole après sechage 115 g de eris-taux beiges dont le point de fusion est de 188C.
Analyse : C5H7NO3S
Calc : C 37,26 H 4,38 N 8,69 O 29,78 S 19,89 Tr : 37,24 4,33 8,76 29,95 19,88 Acide oxo-l thiamorpholinone-3 earboxYlique-5 (compose 9) On abandonne pendan-t deux Jours à 0C 1 g d'~cide thiamorpholinone-3 carboxylique-S obtenu selon l'exemple 3 dans le melange suivant: 15 cm3 d'aeide aeétique, 3 cm3 d'anhydride acetique, 10 em3 de chloroforme et 0,65 cm3 d'eau oxygenee.
Après avoir concentré ce melange reactionnel, le sulfoxyde attendu cristallise. Il est essoré puis recris-tallise dans un melange eau-éthanol (1:3). On obtient ainsi 1 g de eristaux blanes dont le point de fusion est de 180C.
Analyse : C5H7NO4S
Calc : C 33,89 H 3,98 N 7,91 S 18,10 Tr : 33,73 414 7,98 18,0 Aeide methyl-2 thiamorpholinone-3 carboxylique-5 (eomposé 10) A une solution portee à 60C de 52,65 g de chlor-hydrate de eysteine dans 200 em3 d'ethanol et 175 cm3 d'eau, agitee sous atmosphère inerte, on ajoute une solution de potasse 5 M pour amener le pH à 9; ce pH etan-t maintenu pendant toute la duree de la reaction. Ensuite 40 g de chloro-2 propionate d'éthyle sont ajoutes goutte à goutte.
Après 20 heures de mise en reaetion, on aeidifie à pH = 1 par addition d'acide chlorhydrique. Le milieu reactionnel est alors concentre sous pression reduite puis l'on proeède à une extraetion au chloroforme. La phase g _ 7~

chloroformique est séchee sur chlorure de calcium puis concentree.
L ' acide methyl-2 thiamorpholinone-3 carboxylique-5 est recristallise dans un melange ether isopropylique-alcool isopropylique.
On obtient 20 g d'aiguilles blanches dont le point de fusion est de 185-188C.
Analyse : C6H9NO3S
Calc : C 41,13 H 5,18N 7,99 S 18,30 Tr : 41,17 5,337,9618,10 Acide methyl-2 oxo-l thiamorpholinone-3 carboxyli~ue-5 (compose 11) L' oxydation est conduite comme dans ]'exemple 4.
On obtient avec un rendement de 50 % le sulfoxyde attendu, après recristallisation dans l'ethanol, qui se presente sous forme d'un solide blanc dont le point de fusion est de 194C.
Analyse : C6HgNO4S
Calc : C 37,70 H 4,74N 7,33 S 16,80 Tr : 37,43 4,857,2316,81 Acide dimethyl-2,2 thiamorpholinone-3 carboxylique-5 (compose 12) A un melange de 19,55 g de chlorhydrate de cys-teine, de 21,7 g de bromo-2 méthyl-2 propionate d'ethyle dans 125 cm3 d'ethanolt 20 cm3 d'eau, agite à la temperature ordinaire sous atmosphère inerte, on a~oute goutte à goutte 3 equivalents de potasse (5N) de facon à maintenir le pH à ~ 9.
Le melange est ensuite porte à une temperature de 50C. Après 8 heures la reaction est terminee et par addi-tion d'acide chlorhydrique le pH est amene à 7. Par evapo-ration sous vide l'alcool est distille et le pH de la -- 1~ --solution aqueuse est amené à 1. De cette solution refroidie à 0C cristallise 14 g d'un solide qui est recristallise dans un melange ether isopropylique-alcool isopropylique.
Les cristaux blancs ainsi obtenus ont un point de fusion de 208~C.
Analyse : C7HllNO3S
Calc : C 44,42 H 5,35N 7,40 S 16,94 Tr : 44,50 6,157,2516,99 Acide dimethyl-2,2 oxo-l thiamorpholinone-3 carboxyli-que-5 (compose 13) A une solution agitee à la temperature ordinaire de 14,2 g d'acide dimethyl-2,2 thiamorpholinone-3 carboxy-lique-5 (obtenu selon l'exemple 7) dans un melange de 76 cm3 d'acide formique et 17 cm3 d'acide acetique on ajoute un equivalent d'eau oxygénee. Après 18 heures, la reaction etant terminee, le milieu reactionnel est concentré
sous pression réduite. ~e solide obtenu est recristallise dans un melange eau-ethanol.
On obtient après essorage et sechage 11 g de cristaux blancs dont le point de fusion est de 212C.
Analyse : C7HllNO~S
Calc : C 40,97 H 5,40 N 6,83 S 15,62 Tr : 40,92 5,37 7,08 15,74 _XEMPLE 9 (hydroxy-2 ethyl)-4 thiamorpholinone 3 (compose 14) A une solution agitee à la temperature ordinaire de 120 g de thioglycolate d'ethyle (1 mole) dans 300 cm3 d'ethanol absolu, placee sous atmosphère inerte on ajoute goutte a goutte une solution de 87 g (1 mole) de N-(hydroxy-2 ethyl) aziridine diluée dans 100 cm3 d'éthanol. La reac-tion est exothermique et la température du melange réaction-nel est maintenue àune température inferieure a 50C. Une demi-heure environ apres la fin de l'introduction, la solu-9'~5~

tion est portée sous reflux pendant 6 heures.
L'éthanol est alors el:iminé et le liquide obtenu est distillé sous pression réduite.
Eb/0,1-0,3mm=165-170C.
L'(hydro~y-2 éthyl)-4 thiamorpholinone-3 est un liquide visqueux jaune clair, hygroscopique dont l'analyse élémentaire sous forme hydratee est la suivante:
Analyse : C6HllNO2S, 0,25 H2O
Calc : C 43,48 H 6/99 N 8,45 O 21,73 S 19,35 Tr : 43,37 6,96 8,44 21,3719,36 (hydroxy-2 ethyl)-4 oxo-l thiamorpholinone-3 (composé
15) Ce sulfoxyde est prépare en Eaisant réagir, pen-dant une semaine, un équivalent d'eau oxygénée surl'(hydroxy-2 ethyl)-4 thiamorpholinone-3 (obtenu à l'exemple 9) solubilisée à 0C dans un mélange d'acide acétique -anhydride acetique. ~pr~ds concentration du mélange, le liquide obtenu est solubilisé dans le minimum du melange ether isopropylique - alcool isopropylique. A par-tir de cette solution placee à -25C on isole des cristau~ blancs dont le point de fusion est de: 45C.
YSe : C6HllNo3s Calc : C 40,66 H 6,26 N 7,80 S 18,08 Tr : 40,73 6,28 7,7318,16 (dihydroxy-2,3 propyl)-4 thiamorpholinone-3 (compose 17) Au sel de sodium de la thiamorpholinone-3 prepare - par reaction de cette derniere avec l'hydrure de sodium dans du tétrahydrofuranne porié à ébullition, on a~oute après refroidissement, 1,1 équivalent d'épichlorhydrine. Le mélange réactionnel est alors porté 4 heures à 50C, puis après refroidissement, il est filtré, concentre et depose sur une colonne de gel de silice.

Ll(epoxy-2,3 propyl)-4 thiamorpholinone-3 est eluée au melange acetate d'éthyle-méthanol (1-1). Après concentration des phases d'élution et vérification de la structure, l'époxyde est hydrolysé en le portant au bain-marie en solution aqueuse en presence de quelques gouttes d'acide chlorhydrique. Après vérification en C.C.M de la transformation totale de l'(époxy-2~3 propyl)-4 thiamorpho-linone 3 en (dihydroxy-2,3 propy:L)-4 thiamorpholinone-3 la solution est concentrée sous pression réduite. Le liquide de couleur jaune obtenu est séché au dessica-teur et la structure attendue confirmée par spectrographie de masse:
ion moléculaire m/e:191 (pic de base m/e:102).

Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-octyle ~compose 18) Methode _ On prepare tout d'abord le sel de sodium de l'acide thiamorpholinone-3 carboxylique-5 obtenu selon l'exemple 4 en portant un mélange de 3,2 g de cet acide (0,02 mole) et de 1 g de carbonate de sodium (0,01 mole) dans 20 cm3 de diméthylformamide (DMF) à une temperature d'environ 70C.
Apres quelques minutes le melange est homogene et l'on ajoute alors 3,8 g de bromure de n-octyle (0,02 mole~. On porte alors la température du melange reaction-nel à 120C pendant une heure puis apres refroidissement le bromure de sodium est filtre. On concentre alors la solution sous pression reduite. Le liquide obtenu est agite dans un melange de chlorure de methylène - acetate d'ethyle (95:5) en presence de gel de silice en vue d'eli-miner les impuretes colorees. Apres filtration la solution est concentree sous vide et le produit attendu cristallise.
On obtient ainsi 5 g d'un solide pateux dont le point de fusion est de 45C.

:~Z~9'~

Calc : C 57,11 H 8,~8 N 5,12 S 11,73 Tr : 57,10 8,43 5,12 11,79 Methode s On porte sous atmosphère inerte, à une temperature de 170C pendant 2 heures, un melange ayite de 9 g de S-carboxymethyl cysteine (0,05 mole) dans un exces de n-octanol (0,1 mole).
Apres refroldissement le melange est dissous dans le minimum de toluene et la solution est deposee sur une colonne de gel de silice. On élue alors a l'aide d'un melan-ge chlorure de methylene - acetate d'ethyle ~95:5).
Après concentration des phases d'elution on ob~
tient l'ester attendu dont les caracteristiques sont iden-tiques à celle de l'ester obtenu selon la methode A ci-dessus.
EXEM~LES 13 a 18 ~ .
Selon le même mode operatoire que celui de la methode B de l'exemple 12 et en utilisant les memes propor-tions on a egalement obtenu les esters suivants:

Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 n-decyle (compose 19) A partir de l'alcool n-decylique on obtient des cristaux beiges pâteux dont le point de fusion est de 48C.
Ana y e C15H27N 3S
Calc : C 59,77 H 9,03 N 4,65 S 10,64 - . Tr : 59,90 9,01 4,60 10,66 E_EMPLE 1 4 Thiamorpholinone-~ carboxylate-5 de n-dodecyle (compose 20) A partir du n-dodecanol on obtient un solide amorphe beige dont le point de fusion est de 50~C.

Calc : C 61,97 H 9,48 N 4,25 S 9,73 7~

Tr : 61,75 9,48 4,28 9,87 Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'ethyl-2 hexyle (composé 21) A partir de l'ethyl-2 hexanol on obtient un liquide incolore que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice.
Analyse : C13H22NO3S
Calc : C 57,11 H 8,48N 5,12 S 11,73 Tr : 56,96 8,534,9911,68 Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-tétradécyle (composé 22) A partir du n-tetradécanol on obtient des cris-taux qui sont purifiés par chromatographie sur gel de silice puis recristallisés dans l'éther de pétrole.
L'ester attendu se présente sous forme d'un solide beige dont le point de fusion est de 66C.

- Calc : C 63,92 H 9,87 N 3,92 S 8,97 Tr : 64,04 9,86 3,89 8,94 Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-hexadecyle (composé 23) A partir du n-hexadécanol on obtient l'ester attendu que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice. Après concentration des phases d'elution, l'ester se-présente sous forme d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 75C.
~ 21 39 3 Calc : C 65,40 H 10,19 N 3,65 S 8,31 Tr : 65,50 10,12 3,598,29 Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de (dihydroxy-2,3) '7~

~ropyle (composé 25) Ce produit est prepare selon la methode A de l'exemple 12.
On traite le sel de sodium de llacide thiamorpho-linone-3 carboxylique-5 dans le D.M.F, par un equivalent de chloro-3 propanediol-1,2 pendant 8 heures à 120C.
Après refroidissement l'insoluble est filtré et le filtrat concentre sous pression réduite. Le liquide obtenu est traité au noir animal dans le mé-thanol. Après filtration la phase méthanolique est concen-trée, e-t le produit attendu est purifié par passage sur gel de silice et élué au mélange acétate d'ethyle-méthanol (9-1).
Après concentration des phases d'élution on obtient un liquide très visqueux de couleur jaune dont les spectres de R.M.N et de masse corresponden-t a la structure attendue (ion moléculaire à m/e:235 pic de base à m~e:ll6).

(Ethoxy carbonylméthyl)-4 thiamorpholinone-3 (com-posé 26) A une solution de 5 g de thiamorpholinone-3 dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, agitée à l'abri de llhumidite de l'air~ on ajoute 1,1 equivalent d'hydrure de sodium et l'on porte le mélange obtenu une heure sous reflux.
On ajoute alors goutte à goutte à la température ordinaire, 1,1 équivalent de chloracétate d'ethyle. Le - melange reactionnel est ensuite porte à 50C pendant une heure puis les sels mineraux sont essores, lavés au T.H.F.
Le filtrat est concentre so~s pression reduite et le résidu est alors dissous dans le minimum de chlorure de methylène pour eliminer les traces de chlorure de sodium restantes.
La phase de chlorure de méthylène est filtrée et le solvant rectifié sous vide.
L'(ethoxy carbonylméthyl)-4 thiamorpholinone-3 est un liquide à la temperature ordinaire de couleur ~aune.
Analyse C8H13NO3s' 0~25 H2O
Calc : C 46,27 ~l 6,50 N 6,75 O 25,06 S 15,42 Tr : 46,38 6,43 6,81 25,09 15,46 (carboxymethyl)-4 thiamorpholinone-3 (compose 30) A une solution de 2 g de l'ester de l'exemple 19 dans 50.cm3 d'ethanol, on ajoute 1,1 equivalent de potasse alcoolique.
Le melange est porte une heure sous ayitation à
ebullition. Après refroidissement le sel de potassium cristallise est essore, lave avec un peu d'ethanol pur e-t seche.
On obtient ainsi 1,68 g de sel que l'on agite ensuite en suspension dans l'isopropanol et l'on ajoute la quantite stoechiometri~ue d'acide chlorhydrique en solution dans l'isopropanol.
Après une heure le melange est filtre puis le ~iltrat est concentre sous press.ion reduite. L'acide atten-du est dissous à chaud dans du dichloro-1,2 ethane J pUiS la solution est filtree a~in d'eliminer les traces de chlorure de potassium et le solvant est recti~ie sous pression reduite. On obtient ainsi. 1,30 g de (carboxymethyll-4 thiamorpholinone-3 sous forme de cristaux de couleur beige dont le point de ~usion est de 138C.
Analyse : C6HgNO3S.
Calc : C 41,14 H 5,14 N 8l00 O 27,43 S 18,29 ~r : 41,11 5,15 8,0427,5018,26 ~XEMPLE 21 tcarbamYl methyl)-4 thiamor~holinone-3 (compose 33) La reaction est conduite comme dans le cas de la .preparation de l'~ethoxy carbonylmethyl~-4 thiamorpholinone-3 (e~emple 19) en rempla~ant le chloracétate d'ethyle par le chloracetamide.

~2~

A la fin de la reaction le produit attendu est purifié par cristallisation dans l'acétate d'é-thyle puis par lavage des cristaux attendus à l'acétone.
La ~carbamylméthyl)-4 thiamorpholinone-3 est un solide blanc dont le point de fusion est de 145C.

Calc : C 41,38 H 5,75 N 16,09 O 18,36 S 18,40 Tr : 41,40 - 5,81 16,11 18,50 18,33 Base de maquill_ge adoucissante et hydratan-te - Stéarate de glycérol au-to-emulsionnable.......... 3,00 g - Alcool cétylique.................................. 0,50 g - Alcool stéarylique................................ 0,50 g - Huile de vaseline................................ 13,00 g - Huile de sésame.................................. 10,00 g - Acide stéarique................................... 3,00 g - Méthyl-2 thiamorpholinone-3....................... 5,00 g - Parahydroxybenzoate de methyle.................... 0,30 g - Antioxydant - parfum.................................. qs - Eau déminéralisée stérile................. q.s.p 100,00 g ~ait pour le corps adoucissant et hydratant - Sesquioléate de sorbitan.......................... 2,00 g - Stearate de glycerol oxyethylené.................. 2,00 g - Alcool cetylique.................................. 1,00 g - Huile de vaseline................................ 10,00 g - (hydroxy-2 éthyl) 4 thiamorpholinone-3........... 10,00 g - Parfum............................................ 1,00 g - Parahydroxybenzoate de méthyle.................... 0,30 g - Eau déminéralisee stérile................. q.s.p 100~00 g Ampoule de traitement du visage - Gélatine pure en paillet-tes...................... 2,00 g - Thiamorpholinone-3............................... 20,00 g - Parahydroxyben~oate de méthyle.................. 0,10 g - Copolymère imidazoline/urée vendu sous la marque de commerce GERMALL :L15 par la Societe SUTTON............. ,........... 0,30 g - Parfum..................... ,........... 0,20 g - Eau demineralisée sterile.. ,........ 4......... q.s.p 100,00 g Mas~ue hydratant pour peaux seches - Polymere carboxyvinylique ~Carbopol 940*vendu par la Sociéte GOODRICH)...~ ......................... 0,75 g - Soude......................................... ........ 0,30 g - (hydroxy-2 éthyl)-4 thiamorpholinone-3.................. 15,00 g - Parahydroxybenzoate de methyle........................... 0~20 g - Glycerine................................................ 2,00 g - Propylène glycol......................................... 3,00 g - Parfum...............O.......................................... qs - Eau deminéralisée............................ ............. 100,00 g Lotion hydratante - Acide thiamo~pholinone-3 carboxylique-5................. 15,00 g - Polyéthylène glycol.................~.................. ly00 g - Allantoine.............................. .............. 0,05 g - Tampon pH 7.............................. .................. qs - Parahydroxybenzoate de methyle.......... .............. 0,10 g - Parahydroxybenzoate de propyle.......... ............ ~ 0,05 g - Parfum.................................. .................. qs - Eau demineralisee sterile............... ...... q.s.p 100,00 g Crème à demaquiller - Cetyl-ether polyoxyethylène............. .............. 2,00 g - Alcool cetylique........................ .............. 1,00 g Stearate de glycerol auto-emulsionnable.................. 2,00 g - Huile minérale.......................................... 18,00 g - Myristate d'isopropyle.~................................. 5,00 g *(marque de commerce) A

- Lanoline................................................ 3,00 g - Polymère carboxyvinylique (Carbopol 941 vendu par la Société GOODRICH)......................... 0,40 g - Triéthanolamine...............O......................... 0~40 g - Parahydrobenzoate de méthyle.................... ........ 0,30 g - Acide thiamorpholinone-3 carboxylique-5................ 5,00 g - Parfum................................................. 0,30 g - Eau déminéralisée......................... q.s.p 100,00 g Crème de soin sous forme d'une emulsion hvdratante eau-dans-l'huile - Sesquioléate de Sorbitan............................... 3,00 g - Huile minérale..~............................................... 17,00 g - Myristate d'isopropyle................................ 10,00 g - Extrait d'alcools de lanoline ~Amerchol L 101 vendu par la Société AMERCHOL~................... 5,00 g - Vaseline.............................................. 15,00 g - Parahydroxybenzoate de méthyle......................... 0,30 g - Thiamorpholinone-3..................................... 0,50 g - Parfum................................................. 0,30 g - Eau déminéralisée stérile................. q.s.p 100,00 g Crème de soin sous forme dluné émulsion hydratante huile-dans-l'eau - Stéaryl éther polyox~thylène.......................... 2,00 g - Cétyl ether polyoxyéthylène............................ 2,00 g - Monostearate de glycerol auto-emulsionnable.. 4,00 g - Perhydrosqualene.....O................................... 10,00 g - Huile minerale................................ ........... 15,00 g - Acide stéarique............................... ............ 2,00 g - Polymère carboxyvinylique (Carbopol 941)............... 0,40 g - Triéthanolamine......~.................................... 0,~0 g - Parfum........................................ ............ o,30 g - Parahydroxybenzoate de méthyle......................... 0l30 g *(marque de commerce) A

~2~19~7~

- (hydroxy-2 ethyl)-~ thiamorpholinone-3.......... 2,00 g - Eau demineralisee....................... q.s.p 100,00 g ., Creme hydratante pour le visa~e - Monostearate de SORB~TAN oxyéthyléne à l'aide de 20 moles d'oxyde d'ethylène.................. 1,00 g - Alcool cetylique................................ ~ 00 g - Perhydrosqualène............................... 10,00 g - Huile de sésame vierge.......................... 5,00 g - Acide stearique................................. 2,00 g - (Hydroxy-2 ethyl)-4 thiamorpholinone-3.......... 3,00 g - Thiamorpholinone-3...............c................. 3,00 g - Conservateurs.......................... ............. 0,3 g - Anti-oxydant........................... ............... ~.s - Parfum................................. ............... q.s - Eau demineralisee...................... .... q.s.p 100,00 g Crème hydratante solaire pour le visage - Lanolate de magnesium.................. ............. 3,4 g - Alcool de lanoline.O................... ............. 2,8 g - Perhydrosqualene....................... ........... 15,00 g - Myristate d'isopropyle................. ........... 10,00 g - Huile de sesame vierge................. ........... 10,00 g - Huile de vaseline...................... ............. 8,8 g - (Hydroxy-2 ethyl)-4 thiamorpholinone-3.......... 3,00 g - 3-benzylidane camphre........................... 3,00 g - Conservateur....................................... q.s - Parfum............................................. q.s - Antioxydant........................................ ~.s - Eau demineralisee....................... q.s.p 100,00 g Emulsion fluide hydratante a~res soleil - Stearate polyoxyéthylené (vendu sous la deno-mination de MYRJ 49 par la Societe ATL~S).... 0,8 g *(marque de commerce) A. ~ .

- Stearate de glycerol auto-emulsionnable.............. 1,2 g - Alcool stearylique............~........................ 1,00 g - Huile de vaseline.............................. ........ 8,00 g - Huile de soja.................................. ........ 3,00 g - Alcool de lanoline............................. ........ 3,00 g - (Hydroxy-2 propyl)-4 -thiamorpholinone-3........... 10,00 g - Anti-oxydant........................................... q.s - Parfum................................................. q.s - Conservateur........................................... q.s - Eau déminéralisée........................... q.s.p 100,00 g Crème pour les mains hydra-tante - Ether cétylique polyoxyethyléne à l'aide de 10 moles d'oxyde d'éthylène......................... 2,00 g - Stéarate de glycérol autoémulsionnable.............. 2,00 g - Alcool cétylique.................................... l,00 g - Huile de vaseline................................... 5,00 g - Myristate d'isopropyle.............................. 5,00 g - Lanoline............................................ 3,00 g - (dihydroxy-2,3 propyl)-4 thiamorpholinone....... 6,00 g - p.hydroxy benzoate de méthyle................... 0,3 g - Parfum.......................................... 0,3 g - Eau déminéralisée........................... q.s.p 100,00 g Crème de nuit nourxissante hydratante - Lanolate de magnésium................................... 3,4 g - Alcool de lanoline...................................... 2,8 g - Perhydrosqualène...................................... 20,00 g - Myristate d'isopropyle................................. 5,00 g - Huile de sesame vierge..~............................. lO,00 g - Huile de vaseline.............................. ......... 8,8 g - p.hydroxybenzoate de methyle................................... 0,3 g - Parfum......................................................... 0,3 g - (Hydroxy-2 ethyl)-4 oxo-l thiamorpholinone-3. 3,00 g 9~

- Extrait poly tissulaire................................... 2,00 g - Eau démineralisee sterile......O.................. q.s.p 100,00 g Crème coloree hydratante - Lanolate de magnésium..................................... 4,25 g - Alcool de lanoline........................................ 4,25 g - Huile de paraffine........................................ 30,5 g - Huile de Purcellin........................................ 4,00 g - Ozokérite......................~.......................... 3,00 g - Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'éthyl-2 hexyle....................................................... 5,00 g - Huile de silicone............................................ 2,00 g - oxyde de fer ~ oxyde de titane............................... 4,00 g - p. hydroxybenzoate de méthyle................................. 0,3 g - Eau démineralisee.................................... q.s.p 100,00 g

Claims (6)

Les réalisations de l'invention, au sujet des-quelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Composition pour une application topique caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule cosmétique approprié, en tant qu'agent actif, au moins un composé correspondant à la formule générale suivante:

(I) dans laquelle:
R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle ayant de 2 à 16 atomes de carbone, un radical carbamylalkyle, un radical carboxyalkyle ou un radical alkoxycarbonylalkyle, les radicaux alkyles ayant de 1 à 17 atomes de carbone et le radical alkoxy de 1 à 3 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical -COOR5, R5 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 18 atomes de carbone éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes tel qu'un atome d'oxygène ou un radical mono- ou polyhydroxyalkyle ayant de 2 à 18 atomes de carbone.

et n est 0 ou 1.

2. Composition selon la revendication 1, carac-térisée par le fait que l'agent actif est pris dans le groupe constitué par:
1) Thiamorpholinone-3 2) oxo-1 thiamorpholinone-3 3) Méthyl-2 thiamorpholinone-3 4) Méthyl-2 oxo-1 thiamorpholinone-3 5) Diméthyl-2,2 thiamorpholinone-3 6) Diméthyl-2,2 oxo-1 thiamorpholinone-3 73 Ethyl-4 thiamorpholinone-3 8) Acide thiamorpholinone-3 carboxylique-5 9) Acide oxo-1 thiamorpholinone-3 carboxylique-5 10) Acide méthyl-2 thiamorpholinone-3 carboxylique-5 11) Acide méthyl-2 oxo-1 thiamorpholinone-3 carboxylique-5 12) Acide diméthyl-2,2 thiamorpholinone-3 carboxylique-5 13) Acide diméthyl-2,2 oxo-1 thiamorpholinone-3 carboxylique-5 14) (hydroxy-2 éthyl)-4 thiamorpholinone-3 15) (hydroxy-2 éthyl)-4 oxo-1 thiamorpholinone-3 16) (hydroxy-2 propyl)-4 thiamorpholinone-3 17) (dihydroxy-2,3 propyl)-4 thiamorpholinone-3 18) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-octyle 19) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-décyle 20) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-dodécyle 21) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'éthyl-2 hexyle 22) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-tétra-décyle 23) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-hexadécyle 24) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'hydroxy-2 propyle 25) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de (dihydroxy-2,3) propyle 26) (éthoxy carbonyl méthyl)-4 thiamorpholinone-3 27) (méthoxy carbonyl méthyl)-4 thiamorpholinone-3 28) (éthoxy carbonyl-2 éthyl)-4 thiamorpholinone-3 29) (éthoxy carbonyl-1 éthyl)-4 thiamorpholinone-3 30) (carboxyméthyl)-4 thiamorpholinone-3 31) (carboxy-2 éthyl)-4 thiamorpholinone-3 32) (carboxy-1 éthyl)-4 thiamorpholinone-3; et 33) (carbamyl méthyl)-4 thiamorpholinone-3.

3. Composition selon la revendication 1, carac-terisée par le fait que l'agent actif est présent en une proportion comprise entre 0,1 et 20 %.

4. Composition selon la revendication 3, carac-térisée par le fait que l'agent actif est présent en une proportion comprise entre 2 et 12 %.

5. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait que l'agent actif est associé à un agent cosmétique conventionnel choisi parmi l'urée, le glycérol, l'acide salicylique, l'acide pyrrolidone carboxy-lique, l'acide lactique ou un des sels desdits acides.

6. Composition selon la revendication 1, carac-térisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'une lotion, d'une crème, d'un lait, d'un savon ou d'un bain moussant.