NL8301307A

NL8301307A - Samenstelling voor een topische toepassing, die als aktief middel thiamorfolinon of een van de derivaten ervan bevat.

Info

Publication number: NL8301307A
Application number: NL8301307A
Authority: NL
Original assignee: Oreal
Priority date: 1982-04-15
Filing date: 1983-04-14
Publication date: 1983-11-01
Also published as: GB2118438A; DE3313582A1; CH656306A5; DE3313582C2; AT382075B; CA1201979A; GB8310143D0; GB2118438B; ATA133083A; FR2525106A1; BE896461A; FR2525106B1; JPS58188809A; JPH0157083B2; IT1164176B; US4539320A; IT8320600A0

Description

< k — -1- y N.0. 31725 i > * Samenstelling voor een topische toepassing, die als aktief middel •hTri amorfolinon of één van de derivaten ervan bevat

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een samenstelling voor de huid, die als aktief middel thiamorfolinon of één van de derivaten ervan bevat.

De werkzame middelen, die de huid een goede elasticiteit en een 5 goede soepelheid verlenen, worden in het algemeen "bevochtigings-middelen" genoemd, aan de andere kant kunnen ze uitdroging van de samenstellingen, op de eerste plaats crème's tijdens de opslag en de gebruiksperiode voorkomen.

Zeer weinig bevochtigingsmiddelen, met uitzondering echter van 10 natriumlactaat, kunnen deze dubbele werking, in het bijzonder een goede hydratie van de huid, uitoefenen.

Yan de andere, meestal gebruikte bevochtigingsmiddelen kunnen natriumpyrrolidoncarboxylaat, polyolen, zoals glycerol, sorbitol en propyleenglycol alsmede andere stoffen, zoals ureum worden genoemd.

15 Met deze hygroscopische stoffen kan, indien ze in staat zijn vochtigheid uit de omgevende lucht te absorberen en het watergehalte van de samenstellingen te handhaven, voor het merendeel slechts een middelmatig en wat betreft de tijd beperkt effekt met betrekking tot de soepelheid en de elasticiteit van de huid worden bereikt.

20 Na talrijke pogingen met verschillende klassen van verbindingen, werd gevonden, dat deze in bijzondere mate gezochte eigenschappen zouden kunnen worden verkregen door de toepassing van thiamorfolinon of van een van de substitutieprodukten ervan.

Samenstellingen, die dergelijke verbindingen bevatten, blijken 25 de huid inderdaad een soepelheid en een voortreffelijke elasticiteit, die bijzonder duurzaam zijn, te verlenen.

De met behulp van de in het Pranse octrooischrift 78.25149 beschreven inrichting uitgevoerde vergelijkende proeven hebben de voortreffelijke eigenschappen van de samenstellingen volgens de uit-50 vinding inderdaad kunnen bevestigen.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een samenstelling voor een topische toepassing, die in een geschikte cosmetische drager als aktief middel voor de elasticiteit en de soepelheid van de huid tijdens de een verbinding met de algemene formule 1 bevatten, 35 waarin B.j en Eg, die gelijk of verschillend zijn, een waterstofatoom of een alkylrest met 1-4 koolstofatomen voorstellen, 83 0 1 30 7 -2- • I ί * * « R^ een waterstofatoom, een rechte of vertakte alkylrest met 1-4 koolstofatomen, een mono- of polyhydroxyalkyIrest met 2-16 koolstof- atomen, een carbamoylalkyl-, carboxyalkyl- of alkoxycarbonylalkyl- rest, waarbij de alkylresten 1-17 koolstofatomen en de alkoxyrest 51-3 koolstofatomen bevatten, voorstelt „ . , yeen alkylrest met 1-4 koolstofatomen R^ een waterstofatoom?,of de rest -COOR^ voorstelt, waarbij R^ een waterstofatoom, een alkylrest met 1-18 koolstoatomen, eventueel ondoorbroken door èên of meer heteroatomen, zoals een zuurstofatoom, of een mono- of polyhydroxyalkylrest met 2-18 koolstafhtomen, voor-10 stélt, en n 0 of 1 betekent.

Van de verbindingen, die overeenkomen met de formule T, kunnen in het bijzonder worden genoemds 1) 3-thiamorfolinon 15 2) 1-oxo-3-thiamorfolinon 3) 2-methy1-3-thiamorfolinon 4) 2-methyl-1-oxo-3-thiamorfolinon 5) 2,2-dimethyl-3-thiaaorfolinon 6) 2,2-dimethyl-1-oxo-3-thiamorfolinon 20 7) 4-ethyl-3-thiamorfolinon 8) 3-thiamorfolinon-5-carbonzuur 9) 1-oxo-3-thiamorfolinon-5-carbonzuur 10) 2-methyl-3-thjanorfolinon-5-carbonzuur 11) 2-methy1-1-oxo-3-thiamorfolinon-5-carbonzuur 25 12) 2,2-dimethyl-3-thiamorfolinon-5-carbonzuur 13) 2,2-dimethyl-1-oxo-3-th£morfolinon-5-oarbonzuur 14) 4-(2-hydroxyethyl)-3-thiamorfolinon 15) 4-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3-thiamorfolinon 16) 4-(2-hydroxypropyl)-3-thiamorfolinon 30 17) 4-(2,3-dihydroxypropyl)-3-thiamorfolinon 18) n-octy1-3-thiamorfolinon-5-oarboxylaat 19) n-decyl-3-thiamorfolinon-5-earboxylaat 20) n-dodecyl-3-thiamorfolinon-5-oarboxylaat 21) 2-ethylhexyl-3-thiamorfolinon-5-carboxylaat 35 22) n-tetradecyl-3-thiamorfolinon-5-carboxylaat 23) n-hexadecyl-3-th^norfolinon-5-carboxylaat 24) 2-hydroxypropyl-3-thiamorfolinon-5-carboxylaat 25) (2,3-dihydroxypropyl)-3-thiamorfolinon-5-carboxylaat 26 ) 4-(ethoxycarbonylmethyl )-3-thiamorf olinon 40 27) 4-(methoxycarbonylmethyl)-3-thiamorfolinon 830 1 30 7 as

V

-3- * 4 “ ’ 28) 4-(ethoxy-2-carbonylethyl)-3-thiamorfolinon 29) 4“(ethoxy-1-carbonylethyl)-3-thiamorfolinon 50) 4-(carboxymethyl)-3-thiamorfolinon 31) 4-(2-carboxyethyl)-3-thiamorf0linon 5 32) 4-(1-carboxyethyl)-3-thiamorfolinon 33) 4-( carbamoylmethyl )-3-thiamorfolinon

Een aantal van deze verbindingen zijn bekend, in het bijzonder te hierboven opgesomde verbindingen 1), 2), 3)> 5)» en 7)» die door H. Berh c.s. zijn beschreven in J. Med. Chem., 19^3» ü» bladzijde 10 136, alsmede de verbinding 8, die is beschreven in het Pranse octrooischrift 1.288.907.

Be andere verbindingen zijn nieuw en in het onderstaande zullen de diverse bereidingswijzen ervan worden gegeven.

Be samenstellingen volgens de uitvinding bevatten in het alge-15 meen 0,1 tot 20 gew.$ van tenminste een verbinding met de formule 1, maar bij voorkeur 2 tot 12 gew.%, betrokken op het totale gewicht van de samenstelling.

Be samenstellingen volgens de uitvinding kunnen in diverse vormen aanwezig zijn, zoals bijvoorbeeld lotions, crème*s voor het ver-20 zorgen van het gezicht, melkachtige produkten voor het verzorgen van , het lichaam, reinigingsmelken of- crème*s, anti-zonne-crème*s of -melken, teint-fondbases, gekleurde crème*s, opmaak-bases, crème*s voor het tegen gaan van de vorming van rimpels of voor het omlijnen van de ogen, maskers, vloeibare zepen, schuimbaden enz..

25 Yolgens de uitvinding kunnen de samenstellingen in kombinatie met het werkzame middel met de formule 1 eveneens een gebruikelijk cosmetisch middel bevatten, zoals bijvoorbeeld glycerol, ureum, salicylzuur, pyrrolidoncarbonzuur, melkzuur of één van de zouten van deze zuren bevatten.

30 Be nieuwe verbindingen met de algemene formule 1, waarin R^ verschillend is van een waterstofatoom, worden verkregen volgens het reaktiesehema van figaxtx 1, waarin X een chloor- of broomatoom voorstelt .

Beze methode bestaat uit het behandelen van het natiumzout 35 (verkregen door inwerking van natriumhydride in tetrahydrofuraan) van een eventueel gesubstitueerd thiamorfolinon met de formule 2 met een alkyleringsmiddel (X-R^).

Be omzetting wordt in het algemeen onder een inerte atmosfeer bij een temperatuur van ongeveer 50°C uitgevoerd.

40 Be verbindingen met de formule 1, waarin R^ een waterstofatoom 830 1 30 7 t* s.

-4- * of een alkylgroep voorstelt en R^ verschillend is van een waterstof-! , atoom, kunnen eveneens worden verkregen volgens het reaktieschema f | van figuur 2, waarin R een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen vocastatb. Deze methode bestaat uit het bij omgevingstemperatuur laten 5i reageren van een eventueel gesubstitueerd aziridine met de formule 3 met een α-meroapto-ester met de formule 4 in een polair oplosmiddel, ' zoals methanol of ethanol. Ra het verdwijnen van het uitgangsmercap-J tan wordt het mengsel aan de kook gebracht om de cycliseringsreaktie ] tot stand te brengen of te voltooien. Vervolgens verwijdert men het 1 o! oplosmiddel door verdampen onder verminderde druk en zuivert het zo i verkregen R-gesubstitueerde thiamorfolinon met de formule 6 door des- itillatie of door herkristallisatie in een geschikt oplosmiddel, i De thiamorfolinoncarbonzuren (R.=C0oH) kunnen worden verkregen ;volgens één van de twee in het reaktieschema volgens figuur 3 weer-15;gegeven methoden, waarbij R. een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen ;voorstelt.

ί Volgens de eerste methode laat men in alkalisch milieu | I(pïï ongeveer 9) het cysteine-hydrochloride met de formule 7 reageren i imet een equivalente hoeveelheid van een eventueel enkel- of tweevou- , I ! 20. dig gesubstitueerde α-halogeenester met de formule 8 in een polair, i 1 water-alooholbevattend milieu, bij voorkeur bij een temperatuur van

t Q

! ongeveer 50 C, welke men gedurende een periode van ongeveer 10-20 . ;uren handhaaft.

! ' Het mengsel wordt vervolgens aangezuurd tot een pH van ongeveer i |25!1, vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd, waarna het , ithiamorfolinoncarbonzuur met de formule 10 wordt geëxtraheerd met ichloroform en vervolgens door herkristallisatie wordt gezuiverd.

1 Volgens de tweede methode voor het verkrijgen van thiamorfoli- j ;noncarbonzuren met de formule 10 wordt als uitgangsprodukt een 30;eventueel enkel- of tweevoudig gesubstitueerd S-(2-carboxyalkyl)- i ;cysteïne met de formule 9 gebruikt, dat in oplossing in orthodi- I chloorbenzeen wordt gecycliseerd door verwarmen op een verhoogde ' o i temperatuur van ongeveer 170 C, totdat de theoretische hoeveelheid i water is verwijderd.

J 35 De eventueel gesubstitueerde S-(2-carboxyalkyl)-cysteïnen met ] de formule 9 zijn bekende verbindingen, die reeds zijn beschreven j in de Franse octrooischriften 1.472.021 en 69.OI404· ‘ De eventueel op de 2-plaats enkel- of tweevoudig gesubstitueerde esters van thiamorfolinoncarbonzuren worden bereid door vereste-140 ring van de thiamorfolinoncarbonzuren, hetzij door behandeling van «Mny.ic 83 0 1 30 7 t -5- > % het natriumzout met een halogeenalkaan, hetzij door direkte "behandeling van het zuur in de alkanol van de estervorming.

De verbindingen met de formule 1, waarin n=1, of sulfoxiden, worden volgens "bekende werkwijzen "bereid, door hij een temperatuur 5 van 0°C een equivalente hoeveelheid waterstofperoxide te laten inwerken op een thiamorfolinon met de formule 1, waarin n?=0,bij aanwezigheid van een organisch zuur, zoals azijnzuur of mierezuur.

Voor een heter begrip van de uitvinding worden nu der toelichting en zonder enige beperking in te houden verscheidene voorbeelden 10 van de bereiding van de werkzame middelen met de formule 1 alsmede verscheidene voorbeelden van samenstellingen, die deze middelen bevatten, gegeven.

Voorbeeld I

2-methyl-1-oxo-3-thiamorfolinon (verbinding 4) 15 Dij een op 0°C gekoelde oplossing van 9s 2-methyl-3-thiamorfo- 3 3 linon in een mengsel van 50 cm mierezuur en 10 cm azijnzuur voegt men druppelsgewijs 7 cm'* waterstofperoxide met 110 vol. Ha een omzetting van 18 uren wordt de oplossing onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen produkt wordt opgelost in chloroform en 20 cLe oplossing in chloroform wordt op een kolom met kiezelgel gebracht.

Het verwachte sulfoxide wordt geëlueerd met een mengsel van ethylacetaat en methanol (1:1) en vervolgens in ethanol herkristal-liseerd.

De zo verkregen witte kristallen hebben een smeltpunt van 136°C.

25 .Analyse : C^H^HO^S

Der. : C 40,78 H 6,16 H 9,52 S 21,78'

Gev. : 40,91 6,31 9,45 21,85

Yoorbeeld II

2,2-dimethyl-1 -oxo-5-thhmorfolinon (verbinding 6) 30 Dit produkt wordt volgens de werkwijze van voorbeeld 1 bereid uit 2,2-dimethyl-3-thiamorfolinon. Ha twee kristallisaties in ethanol verkrijgt men witte kristallen, waarvan het smeltpunt 165°C bedraagt .

Analyse : CgH^HO^S

35 Der. j C 44,70 H 6,88 H 8,69 S 19,89

Gev. : 44,63 6,90 8,86 20,12

Yoorbeeld III

5-thiamorfolinon-5-carhonzuur (verbinding 8)

Een suspensie van 179,5g S-carboxymethylcysteïne (1 mol) in 40 500 cm orthodichloorbenzeen, die onder inerte atmosfeer krachtig 830 1 30 7 I* -6- % wordt geroerd, wordt op 170°C gebracht. Men verhoogt geleidelijk de temperatuur van het oliebad totdat een azeotrcop mengsel van water en orthodichloorbenzeen destileert.

Het verwarmen wordt gehandhaafd totdat men de theoretische hoe- 3 5 veelheid water, dat wil zeggen 18 cm , heeft verwijderd.

Vervolgens koelt men het reaktiemengsel, waarna het sterk gekleurde vaste materiaal wordt gedroogd, gewassen met hexaan en vervolgens gedroogd. Men lost het vervolgens op in 4,5 1 methanol bij aanwezigheid van dierlijke kool. Het mengsel wordt gedroogd en ver-10 volgensWÊe$^filtraat tot ongeveer 1,5 1 geconcentreerd en daarna gekoeld tot 0°C. Door filtratie isoleert men na drogen 115g beige kristallen, waarvan het smeltpunt 188°C bedraagt.

Analyse : C^HyNO^S

Ber. ï C 37,26 Ξ 4,38 N 8,69 0 29,78 S 19,89 15 Gev.' ï 37,24 4,33 8,76 29,95 19,88

Voorbeeld IV

1-oxo-3-thiamorfolinon-5-carbonzuur (verbinding 9)

Men bewaart gedurende twee dagen bij 0°C 1g van het volgens voorbeeld 3 verkregen 3-thiamorfolinon-5-carbonzuur in het volgende 3 3 3 20 mengsel: 15 cm azijnzuur, 3 om azijnzuuranhydride, 10 cm chloro- form en 0,65 cm waterstofperoxide.

Nadat men dit reaktiemengsel heeft geconcentreerd kristalliseert het verwachte sulfoxide. Het wordt gedroogd en vervolgens herkristal- liseerd in een mengsel van water en ethanol (1:3)· Men verkrijgt zo 25 1g witte kristallen, waarvan het smeltpunt 180°C bedraagt.

Analyse : C^H^NO^S

Ber. : C 33,89 H 3,98 N 7,91 S 18,10 Gev. : 33,73 4,04 7,98 18,00'

Voorbeeld Y

30 2-methyl-5-thiamorfolinon-5-carbonzuur (verbinding 10)

Aan een op 60°C gebrachte oplossing van 52,65g cysteïne-hydro- 3 3 chloride in 200 cm ethanol en 175 cm water, die onder inerte atmosfeer wordt geroerd, voegt men een oplossing van 5 M kaliumcarbonaat toe om de pH op 9 te brengen, waarbij deze pH gedurende de gehele 35 omzetting wordt gehandhaafd. Vervolgens worden 40g ethyl-2-chloor-propionaat druppelsgewijs toegevoegd.

Na een omzetting van 20 uren zuurt men aan tot pH=1 door toevoeging van chloorwaterstofzuur. Het reaktiemilieu wordt vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd en vervolgens voert men een 40 extractie met chloroform uit. De chloroformfase wordt gedroogd op 830130? t » * -7- % calciumehloride en vervolgens gedroogd.

Het 2-methyl-3-thi amorf o linon-5-carbonzuur wordt herkristalli-seerd in een mengsel van isopropyletbee en isopropanol.

Men verkrijgt 20g witte naalden, waarvan het smeltpunt 185-186¾ 5 "bedraagt.

Analyse : C^E^W^S

Ber.sC 41,13 H 5,18 U 7,99 S'18,30

Gev. ï 41,17 5,55 7,96 18,10

Voorbeeld 71 10 2-methvl-1-oxo-3-thiamorfolinon-5-carbonzuur (verbinding 11)

Be oxydatie wordt uitgevoerd zoals in voorbeeld IT.

Men verkrijgt na herkristallisatie in ethanol het verwachte sulfoxide in een opbrengst van 50%, dat aanwezig is in de vorm van een witte vaste stof, waarvan het smeltpunt 194°C bedraagt.

15 Analyse : Cgïï^NO^S

Ber. : C 37,70 H 4,74 I 7,55 S 16,80

Gev. : 37,45 4,85 7,23 16,81

Voorbeeld VII

2,2-dimethvl-3-thiamorfolinon-5-carbonzuur (verbinding 12) 20 Aan een mengsel van 19,55g cysteïne-hydrochloride, 21,7g 3 3 ethyl-2-broom-2-methyl-propionaat in 125 cm ethanol en 20 cm water voegt men onder roeren bij normale temperatuur onder inerte atmosfeer druppelsgewijs 3 equivalenten kaliumcarbonaat (5N) toe om de pH op ongeveer 9 te houden.

25 Het mengsel wordt vervolgens op een temperatuur van 50°C ge bracht. ïTa 8 uren is de omzetting beëindigd en door toevoeging van chloorwaterstofzuur wordt de pH op 7 gebracht. Door verdampen onder verminderde druk wordt de alcohol gedestilleerd en de pH van de oplossing wordt op 1 gebracht. ïïit deze op 0°C gekoelde oplossing 30 kristalliseren 14g van een vast materiaal, dat wordt herkristalli-seerd in een mengsel van isopropyleiber en isopropanol. De zo verkregen witte kristallen hebben een smeltpunt 208°C.

Analyse : C^H^IÏO^S

Ber. ï C 44,42 . H 5,85 K 7,40 S 16,94 35 Gev. s 44,50 6,15 7,25 16,99

Voorbeeld VIII

2,2-dimethvl-1-oxo-3-thiamorfolinon-5-carbonzuur (verbinding 13)

Aan een oplossing van 14,2g 2,2-dimethyl-5-thiamorfolinon-5-carbonzuur (verkregen volgens voorbeeldw) in een mengsel van 76 cm^ 40 mierezuur en 17 cm azijnzuur voegt men onder roeren bij normale 8301307 - s.

-8- η temperatuur één equivalent waterstofperoxide toe. Ha 18 uren, wanneer de omzetting is beëindigd, wordt het reaktiemilieu onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen vaste materiaal wordt herkristalliseerd in een mengsel van water en ethanol.

5 Ha uitpersen en drogen verkrijgt men 11g witte kristallen, waarvan het smeltpunt 112°C bedraagt.

Anaylse ï C^H^HO^S

Her. : C 40,97 H 5,40 H 6,85 S 15,62 Gev. : 40,92 5,37 7,08 15,74

10 Voorbeeld IX

4-(2-hydroxyethyl)-5-th-famorfolinon (verbinding 14)

Aan een oplossing van 120g ethylthioglycolaat (1 mol) in 500 cb^ absolute ethanol voegt men onder roeren bij normale temperatuur onder inerte atmosfeer druppelsgewijs een oplossing van 8Jg (1 mol) 15 H-( 2-hydroxy ethyl )-aziridine in 100 cm^ ethanol toe. He reaktie is exotherm en de temperatuur van het reaktiemengsel wordt op een temperatuur beneden 50°G gehouden. Ongeveer een half uur na het einde van het toevoegen wordt de oplossing gedurende 6 uren onder terug-vloeikoeling gehouden.

20 He ethanol wordt vervolgens verwijderd en de verkregen vloei stof wordt onder verminderde druk gedestilleerd.

Kookpunt/0,1-0,5mm=165-170°C.

Het 4-(2-hydroxyethyl)-5-thiamorfolinon is een hygroscopische, heldere gele viskeuse vloeistof, waarvan de elementair-analyse van 25 de hydraatvorm als volgt is:

Analyse : CgH^HOgS, 0,25 HgO Ber. : C 43,48 H 6,99 N 8,45 0 21,73 S 19,35 Gev. i 43,37 6,96 8,44 21,57 19,36

Voorbeeld X

50 4-(2-hydroxyethyl)-1 -oxo-5-thiamorfolinon (verbinding 15)

Hit sulfoxide wordt bereid door gedurende één week één equivalent waterstofperoxide te laten reageren met 4-(2-hydroxyethyl)-5-thiamorfolinon (verkregen volgens voorbeeld IX), opgelost bij 0°C in een mengsel van azijnzuur en azijnzuuranhydride. Ha concentreren van 35 het mengsel wordt de verkregen vloeistof opgelost in een zo klein mogelijke hoeveelheid van een mengsel van isopropylether en isopro-panol. Uit deze op -25°C gekoelde oplossing isoleert men witte kristallen, waarvan het smeltpunt 45°C bedraagt.

Analyse s CgH^HO^S

40 Ber. ; C 40,66 Ξ 6,26 H 7,80 S 18,08 8301307 t #- 4 -9-

Gev. : 40,73 6,28 7,73 18,16

Yoorbeeld XI

4-(2,5-dihvdrogrproTiyl)-5-thiamorfolinon (verbinding 17)

Aan biet natriumzout van 3-thiamorfolinon, bereid door omzetting 5 van J-tkiamorfolinon met natriumhydride in op kook-temp er a tuur gehouden tetrahydrofuran, voegt men na koelen 1,1 equivalent epichloco?-hydrien toe. Het reaktiemengsel wordt vervolgens gedurende 4 uren op 50°C gehouden, vervolgens gekoeld, gefiltreerd, geconcentreerd en op een kolom met kiezelgel- gebracht.

10 Het 4-(2,3-epoxypropyl)-3-thiamorfolinon wordt verdund met een mengsel van ethylacetaat en methanol (1:1). Ha oencentreren van de geëlueerde fasen en controleren van de structuur wordt het spoxyde gehydrolyseerd door het in oplossing in water op een waterbad te verwarmen bij aanwezigheid van enkele druppels chloorwaterstofzuur.

15 Ha controle door C.C.M van de totale omzetting van 4-(2,3-epoxy-propyl)-5-thiamorfolinon in 4-(2,3-dihydroxypropyl)-3-thiamorfolinon wordt de oplossing onder verminderde druk geconcentreerd. He verkregen geel gekleurde vloeistof wordt gedroogd in een exsiccator en de verwachte structuur wordt bevestigd door massaspectrografie: 20 moleculair ion m/e:191 (basispiek m/e:102).

Yoorbeeld XII

n-octyl-5-thiamorfolinon-5-carboxylaat (verbinding 18)

Methode A

Men bereidt eerst het natriumzout van het volgens voorbeeld III 25 verkregen 3-thiamorfolinon-5-carbonzuur door een mengsel van 3,2g van dit zuur (0,02 mol) en van 1g natiumcarbonaat (0,01 mol) in 20 cm^ dimethylformamide (HMF) op een temperatuur van ongeveer 70°C te brengen.

Ha enkele minuten is het mengsel homogeen en men voegt vervol-30 gens 3,8g n-octylbromide (0,02 mol) toe. Yervolgens houdt men de temperatuur van het reaktiemengsel gedurende 1 uur op 120°C, vervolgens wordt gekoeld en het natriumbromide wordt gefiltreerd. Yervolgens concentreert men de oplossing onder verminderde druk. He verlQB-gen vloeistof wordt geroerd in een mengsel van dichloormethaan en 35 ethylacetaat (95ï5) bij aanwezigheid van kiezelgel om gekleurde verontreinigingen te verwijderen. Ha filtratie wordt de oplossing onder verminderde druk geconcentreerd en kristalliseert het verwachte produkt. Zo verkrijgt men 5δ van een pasta-achtig vast materiaal, waarvan het smeltpunt 45°C bedraagt.

83 0 1 30 7 ï - -10-

' " ' Analyse : C^Hg^MO^S

Ber. i C 57,11 Ξ 8,48 M 5,1’2 S 11,73 Gev. : 57,10 8,43 5,12 11,79

! Methode B

: 5 Men houdt een mengsel van 9g S-carboxymethylcysteïne (0,05 mol) ! in een overmaat n-octanol (0,1 mol) gedurende 2 uren onder inerte atomosfeer onder roeren op een temperatuur van 170°C.

! Ma koelen wordt het mengsel opgelost in een zo klein mogelijke j hoeveelheid tolueen en de oplossing wordt op een kolom met kiezelgel j 10 gebracht. Vervolgens elueert men met een mengsel van dichloormethaan-! : ethylacetaat (95*5)· t · i Ma concentreren van de geëlueerde fasen verkrijgt men de ver- ! · wachte ester waarvan de eigenschappen identiek zijn aan die van de ! volgens de boven/beschreven methode A-verkregen ester.

; 15 Voorbeelden XIII tot XVIII

; Volgens dezelfde werkwijze als die van methode B van voorbeeld ! XII en onder toepassing van dezelfde hoeveelheden worden eveneens I de volgende esters verkregen:

! Voorbeeld XIII

.20 n-deoyl-5-thiamorfolinon-5-carboxylaat (verbinding 19) i Uitgaande van n-decanol verkrijgt men pasta-achtige beige kris- .1 tallen, waarvan het smeltpunt 48°C bedraagt.

I t ‘ Analyse : (JBgyMOjS

I Ber. : C 59,77 H 9,03 N 4,65 S 10,64 i 25 Gev. : 59,90 ’ 9,01 4,60 10,66

i Voorbeeld XIV

; n-dodecvl-5-thiamjrfolinon-5-oarboxylaat (verbinding 20) : Uitgaande van n-dodècanol verkrijgt men een amorfe beige vaste j stof, waarvan het smeltpunt 50°C bedraagt.

| 30 . Analyse : C^E^MO^S

! Ber. : C 61,97 H 9,48 M 4,25 S 9,73

Gev. : 61,75 9,48 4,28 9,87

j Voorbeeld XV

2-ethylhexyl-3-thiamorfolinon-5-carboxylaat (verbinding 21) '35 Uitgaande van 2-ethylhexanol verkrijgt men een kleurloze vloeistof, die men zuivert door chromatografie over kiezelgel.

Analyse : C^HggNO^S

Ber. : C 57,11 ïï 8,48 M 5,12 S 11,73

Gev. : 56,96 8,53 4,99 11,68 8301307 « 'fl -11- »

yoorbeeld XVI

n-tetradecyl-3-thiamorfolinon-5-carbo:gylaat (verbinding 22)

Uitgaande van n-tetradécanol verkrijgt men kristallen, die worden gezuiverd door chromatografie over kiezelgel en vervolgens in 5 petroleumether worden berkristalliseerd.

De verwachte ester is aanwezig in de vorm van een beige vaste stof, waarvan het smeltpunt 66°C bedraagt.

Analyse : C^H^NO^S Ber. ï C 65,92 S 9,87 N 3,92 S 8,97 10 Gev. : 64,04 9,86 3,89 8,94

Yoorbeeld XVTI

n-hexadêsyl-5-thiamorfolinon-5-carboxvlaat (verbinding 25)

Uitgaande van n-hexadecanol verkrijgt men de verwachte ester, die men zuivert door chromatografie over kiezelgel. Na concentratie 15 van de geëlueerde fasen. is de ester aanwezig in de vorm van een wit poeder, waarvan het smeltpunt 75°C bedraagt.

Analyse i C^H^NO^S Ber. : 0 65,40 Ξ 10,19 N 5,65 S 8,51 Gev. : 65,50 10,12 5,59 9,29

20 Yoorbeeld XVIII

(2,5-dihvdroxyT>rooyl )-5-thfemorfolinon-5-carboxvlaat (verbinding 25)

Bit produkt wordt bereid volgens methode A van voorbeeld ΣΙΙ.

Men behandelt het zout van 5-thiamorfolinon-5-carbonzuur in D.M.3? gedurende 8 uren bij 120°C met één equivalent 3-chloor-1,2-25 propaandiol.

Na koelen wordt het onoplosbare materiaal gefiltreerd en wordt het filtraat onder verminderde druk geconcentreerd. Be verkregen vloeistof wordt met dierlijke kool in methanol behandeld. Na filtratie wordt de methanolfase geconcentreerd en wordt het verwachte pro-50 dukt gezuiverd door eluëren over kiezelgel met een mengsel van ethylacetaat en methanol (9:1).

Na concentreren van de geëlueerde fasen verkrijgt men een zeer viskeu e vloeistof met een gele kleur, waarvan de NMEL- en massa-spectra overeenkomen met de verwachte structuur (moleculair ion bij 35 m/eï235, basispiek bij m/e:1l6).

Yoorbeeld XIX

4-f ethozyoarbonvlmethvl)-3-thiamorf o linon (verbinding 26)

Aan een oplossing van 5g 3-thiamorfolinon in 100 cm watervrij tetrahydrofuran voegt men onder roeren en onder uitsluiting van 40 lucht 1,1 equivalent natriumhydride toe en men houdt het verkregen 8301307 -12- t * mengsel 1 uur onder terugvloei^koeling.

Bij normale temperatuur voegt men druppelsgewijs 1,1 equivalent ethylchlooracetaat toe. Het reaktiemengsel wordt vervolgens gedurende 1 uur op 50°C gehouden en vervolgens worden de anorganische zou-5 ten afgefiltreerd en gewassen met THF. Het filtraat wordt onder verminderde druk geconcentreerd en het residu wordt vervolgens opgelost , in een zo klein mogelijke hoeveelheid dichloormethaan om achterge bleven sporen natriumchloride te verwijderen. Be dichloormethaan-fase wordt gefiltreerd en het oplosmiddel wordt onder verminderde 10 druk gerectificeerd.

4-(ethoxycarbohylmethyl)-3-thiamorfolinon is een bij normale temperatuur geel gekleurde vloeistof.

Analyse i OgH^HO^S, 0,25 H2°

Ber. ï 0 46,27 Ξ 6,50 H 6,75 0 25,06 S 15,42 15 Gev. 46,38 6,43 6,81 25,09 15,46

Yoorbeeld XX

4-(oarboxymethyl)-3-thiamorfolinon (verbinding 30)

Bij een oplossing van 2g van de ester van voorbeeld XIX in x 50 cm ethanol voegt men 1,1 equivalent kaliumcarbonaat in alcohol. 20 Het mengsel wordt gedurende 1 uur onder roeren op kooktempera-tuur gehouden. Ha koelen wordt het gekristalliseerde kaliumzout gefiltreerd, gewassen met weinig zuivere ethanol en gedroogd.

Men verkrijgt zo 1,68g zout, dat men vervolgens tof; een suspensie in isopropanol roert en men voegt de stoachiometrische hoeveel-25 heid chloorwaterstofzuur in een oplossing in isopropanol toe.

Ha 1 uur wordt het mengsel gefiltreerd en vervolgens wordt het filtraat onder verminderde druk geconcentreerd. Het verwachte zuur wordt bij verhoogde temperatuur op^lost in 1,2-dichloorethaan, vervolgens wordt de oplossing gefiltreerd ten^einde sporen kaliumchlo-30 ride te verwijderen en het oplosmiddel wordt onder verminderde druk gerectificeerd. Men verkrijgt zo 1,30g 4“(carboxymethyl)-3-thiamor-folinon in de vorm van beige gekleurde kristallen, waarvan het smeltpunt 138°C bedraagt.

Analyse s CgH^HO^S

35 Ber. : C 41,14 S 5,14 H 8,00 0 27,43 S 18,29 Gev. : 41,11 5,15 8,04 27,50 18,26

Yoorbeeld XXI

4-(oarbamoylmethyl)-5-thiamorfolinon (verbinding 33)

Be omzetting wordt uitgevoerd zoals in het geval van de berei-40 ding van 4-(ethoxycarbonylmethyl)-3-thiamorfolinon (voorbeeld XIX), 8301307 -13- t * waarbij men bet ethylchlooracetaat vervangt door cblooraceetamide.

Aan bet eind van de omzetting wordt bet verwachte produkt gezuiverd door kristallisatie in ethylacetaat en vervolgens door wassen van de verwachte kristallen met aceton.

5 Het 4-(carbamoylooetbyl)-3-thiamorfolinon is een witte vaste stofi waarvan bet smeltpunt 145°C bedraagt.

Analyse s Q^OgS

Her. .* C 41,58 H 5,75 M 16,09 0 18,36 S 18,40

Gev. : 41,40 5,81 16,11 18,50- 18,33

10 Voorbeeld XXII

Hvdraterende en verzachtende opmaak-bases Zelf-emulgeerbaar glycerolstearaat 3,00 g

Cetylalcobol 0,50 g

Stearylalcohol 0,50 g 15 Vaseline-olie 13,00 g

Sesamolie 10,00 g

Stearinezuur 3,-00 g 2-Methyl-3-thiamorfolinon 5,00 g

Methy1-p-hydroxyb enz o aat 0,30 g 20 Antioxydans -parfum qs

Steriel gedemineraliseerd water q.s.p.100,00 g

Voorbeeld ΣΣΙΙΙ

Hvdraterende en verzachtende melk voor bet lichaam Sorbitansesquioleaat 2,00 g 25 Georethyleneerd glycerolstearaat 2,00 g

Cetylalcobol 1,00 g

Vaseline-olie 10,00 g 4-(2-Eydroxyethyl)-3-thiamorfolinon 10,00 g

Parfum 1,00 g 30 Methyl-p-hydroxybenzoaat 0,30 g

Steriel gedemineraliseerd water q.s.p.100,00 g

Voorbeeld XXIv'

Ampul voor de behandeling van bet gezicht Zuivere gelatine in de vorm van schilfers 2,00 g 35 3-üühiamorfolinon 20,00 g

Me thy1-p-hydrozybenzoaat 0,10 g

Imidazoline/urëum-copolymeer, onder de aanduiding '•GERMAIiL 115" in de handel gebracht door de firma SUTID01T 0,30 g 40 Parfum 0,20 g 8301307 -14-

Steriel gedemineraliseerd water q.s.p.100,00 g

Voorbeeld XXV

Hydraterend masker voor een droge huid Carboxyvinylpolymeer (Carbopol 940, in de handel 5 gebracht door de firma GOODRICH) 0,75 ë

Hatriumcarbonaat 0,30 g 4-(2-hydroxyethyl)-3-thiamorfolinon 15,00 g

Me thy1-p-hydroxyb enz o aat 0,20 g

Glycerol 2,00 g 10 Propyleenglycol 3,00 g

Parfum qs

Gedemineraliseerd water q.s.p.100,00 g

Voorbeeld XXVI

Hydraterende lotion 15 3-Thiamorfolinon-5-earbonzuur 15,00 g

Polyethyleenglycol 1,00 g

Allantoïne 0,05 ë

Buffer pH 7 qs

Methyl-p-hydroxybenzoaat 0,10 g 20 Propyl-p-hydroxybenzoaat 0,05 ë

Parfum qs

Steriel gedemineraliseerd water q.s.p.100,00 g

Voorbeeld XXVII

Reinigingscrème 25 Polyoxyethyleencetylether 2,00 g

Cetylalcohol 1,00 g

Zelf-emulgeerbaar glycerolstearaat 2,00 g

Minerale· olie 18,00 g

Isopropylmyristaat 5,00 g 50 Lanoline 3,00 g

Carboxyvinylpolymeer (Carbopol 941, in de handel gebracht door de firma GOODRICH) 0,40 g

Triëthanolamine 0,40 g

Methyl-p-hydroxybenzoaat 0,30 g 35 3-Thiamorfolinon-5-carbonzuur 5,00 g

Parfum 0,30 g

Gedemineraliseerd water q.s.p.100,00 g

Voorbeeld XXVIII

Verzorgingscreme in de vorm van een hydraterende water-in-40 olie-emulsie 83 0 1 30 7 < -15-

Sorbitansesquioleaat 3»00 g

Minerale olie 17»00 g

Isopropylmyristaat 10,00 g

Extract van alcoholen van lanoline (Amerchol L 101, 5 in de handel gebracht door de firma AMERCHOL) 5>°0 g

Yaseline 15»00 g

Methyl-p-hydroxybenzo aat 0,30 g 5-Thiamorfolinon 0,50 g

Parfum 0,30 g 10 Steriel gedemineraliseerd water q.s.p.100,00 g

Yoorbeeld X&IX

Yerzorgingscrème in de vorm Tan een hydraterende olie-in-water-emulsie

Polyoxyethyleen-stearylether 2,00 g 15 Polyoxyethyleen-cetylether 2,00 g

Zelf-emulgerend glycerolmonostearaat 4,00 g

Perhydrosqualeen 10,00 g

Minerale olie 15,00 g

Stearinezuur 2,00 g 20 Carboxyvinylpolymeer (Carbopol 941) 0,40 g

Triëthanolamine 0,40 g

Parfum 0,30 g

Methyl-p-hydroxybenzoaat 0,30 g 4-(2-Bydroxyethyl)-5-thiamorfolinon 2,00 g 25 Gedemineraliseerd water q.s.p.100,00 g

Yoorbeeld ΣΣΣ

Hr drat erende crème voor het gezicht SORBITAH monostearaat, geëpoxydeerd met 20 mol epoxyethaanl, 00 g Cetylalcohol 1,00 g 50 Perhydrosqualeen 10,00 g

Blanke sesamolie 5»00 g

Stearinezuur 2,00 g 4- (2-Hydroxyethyl)-3-thiamorfolinon 3»00 g 5- !Phi amorf olinon 3»00 g 35 Conserveermiddelen 0,3 g

Anti-oxydans q.a.

Parfum q.s,

Gedemineraliseerd water q.s.p.100,00 g 8301307 t -16- *·

Voorbeeld XXXI

Hydraterende zonnecrème voor het gezicht Magnesiumlanolaat 3 >4 g

Lanolylalcohol 2,8 g 5 Perhydrosqualeen 15,00 g

Isopropylmyristaat 10,00 g

Blanke sesamolie 10,00 g

Vaseline-olie 8,8 g 4- (2-Hydroxyethyl )-3-thiamorf olinon 3 >00 g 10 3-Benzylideenkamfer 3>00 g

Conserveermiddel q.s.

Parfum q.s.

Anti-oxydans . q.s.

Gedemineraliseerd water q.s.p.100,00 g

15 Voorbeeld XXXII

Hydraterende vloeibare emulsie voor na '.het zonnen Gepolyoxyethyleneerd stearaat (in de handel gebracht onder de aanduiding MERJ 49 door de firma ATLAS) 0,8 g

Zelf-emulgeerbaar glycerolstearaat 1,2 g 20 Stearylalcohol 1,00 g

Vaseline-olie 8,00 g

Soja-olie 3>00 g

Lanolylalcohol 3>00 g 4-(2-Hydroxypropyl)-3-thiamorfolinon 10,00 g 25 Anti-oxydans q.s.

Parfum q.s.

Conserveermiddel q.s.

Gedemineraliseerd water q.s.p.100,00 g

Voorbeeld XXXIII

30 Hydraterende crime voor de handen

Met 10 mol epoxyethaan gepolyoxyethyleneerde cetylether 2,00 g

Zelf-emulgeerbaar glycerolstearaat 2,00 g Cètylalcohol 1,00 g

Vaseline-olie 5>00 g 35 Isopropylmyristaat 5>00 g

Lanoline 3>00 g 4-(2,3-Dihydroxypropyl)-th?amorfolinon 6,00 g

Methyl-p-hydroxybenzoaat 0,3 g

Parfum 0,3 g 40 Gedemineraliseerd water q.s.p.100,00 g 8301307 v -17- ♦

Yoorbeeld XXXIV

Hydraterende voedende nachtcrème

Magne sinmlanolaat ' 3,4 g lanolyl^alcohol 2,8 g 5 Perhydro squaleen 20,00 g

Isopropylmyristaat 5,00 g

Blanke sesamolie 10,00 g

Vaseline-olie 8,8 g

Methyl-p-hydroxybenzoaat 0,3 g 10 Parfum 0,3 g 4-(2-Hydroxyethyl )-1 -oxo-3-thiamorfolinon 3,00 g

Extrakt van verscheidene weefselmaterialen 2,00 g

Steriel gedemineraliseerd water q,.s.p.100,00 g

Voorbeeld XXXV

15 Hydrat erende gekleurde crème

Magnesiumlanolaat 4,25 g lanolylalcohol 4,25 g

Paraffine-olie 30,5 g

Purcellin-olie 4,00 g 20 Ozokeriet 3,00 g 2-Ethylhezyl-3-tbiamorfolinon-5-carbozylaat 5,00 g

Polysiloxanolie 2,00 g

Ijzeroxide + titaanoxide 4,00 g

Methyl-p-hydroxybenzoaat 0,3 g 25 Gedemineraliseerd water q,.s.p.100,00 g 830 1 30 7

Claims

1. Samenstelling voor een topische toepassing, met het kenmerk, dat deze in een cosmetisch geschikte drager als werkzaam bestanddeel tenminste één verbinding met de algemene formule 1 bevat, waarin

5 R.j en Eg, die gelijk of verschillend zijn, een waterstofatoom of een alkylrest met 1-4 koolstofatomen voorstellen, R, een waterstofatoom, een rechte of vertakte alkylrest met 1-4 P koolstofatomen, een mono- of polyhydroxyalkylrest met 2-16 koolstofatomen, een carbamoylalkylrest, een carboxyalkylrest of een alkoxy-Ί0 carbonylalkylrest voorstelt, waarbij de alkylresten 1-17 koolstofatomen en de alkoxyrest 1-3 koolstofatomen bevatten, een alkylrest met 1-4 koolstofatomen R. een waterstofatoom4of de rest -C00Sc voorstelt, waarbij Rc een 4 PP waterstofatoom, een alkylrest met 1-18 koolstofatomen, die eventueel is onderbroken door één of meer heteroatomen, zoals een zuurstof-15 atoom, of een mono- of polyhydroxyalkylrest met 2-18 koolstofatomen voorstelt, en n 0 of 1 betekent.

2. Samenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het werkzame middel wordt gekozen uit de groep bestaande uit: 20 1) 3-thiamorfolinon 2) 1-oxo-3-thiamorfolinon 3) 2-methyl-3-thi amorfolinon 4) 2-methyl-1-oxo-3-thiamorfolinon 5) 2,2-dimethyl-3-thiamorfolinon 25 6) 2,2-dimethyl-1-oxo-3-thiamorfolinon 7) 4-ethyl-3-thiamorfolinon 8) 3-thiamorfolinon-5rca£boazuur 9) 1-oxo-3-thiamorfolinon-5-carbonzuur 10) 2-methyl-3-thiamorfolinon-5-carbonzuur 30 11) 2-methyl-1-oxo-3-thiamorfolinon-5-carbonzuur 12) 2,2-dimethyl-3-thiamorfolinon-5-carbonzuur 13) 2,2-dimethyl-1-oxo-3-thiamorfolinon-5-carbonzuur 14) 4-(2-hydroxyethyl)-3-thiamorfolinon 15) 4-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3-thiamorfolinon 35 16) 4-(2-hydroxypropyl)-3-thiamorfolinon 17) 4-(2,3-dihydroxypropyl)-3-thiamorfolinon 18. n-octyl-3-thiamorfolinon-5-carboxylaat 19. n-decyl-3-thiamorfolinon-5-carboxylaat 40 20) n-dodecyl-3-thiamorfolinon-5-carboxylaat 8301307 -19- %' * ·.*. 21) 2-ethylhexyl-3-thiamorfolinon-5-carboxylaat 22. n-tetradecyl-3-th±amorfolinon-5-carboxylaat 23. n-hexadeeyl-3-thiamorfolinon-5-earboxylaat 24) 2-hydroxypropyl-3-thiamorfolinon-5-carboxylaat 5 25) (2,3-dihydroxypropy1)-3-thiamorf olinon-5-carboxylaat 26 ) 4- ( ethoxycarbonylmethyl) -3-thiamorfo linon 27 ) 4- (methoxycarbonylmethyl )-3-thiamorf o linon 28) 4-(ethoxy-2-carbonylethyl)-3-thiamorfolinon 29 ) 4** ( ethoxy-1 -carbonylethyl )-3-thiamorfolinon 10 30) 4-(carboxymethyl)-3-thiamorfolinon 31) 4-(2-carboxyethyl)-3-thiamorfolinon 32) 4-0-carboxyethyl)-3-thiamorfolinon 33) 4-(carbamoylmethyl)-3-thiamorfolinon

3. Samenstelling volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerkt dat 15 het werkzame middel aanwezig is in een hoeveelheid tussen 0,1 en 20 gew.%, bij voorkeur tussen 2 en 12 gew.%.

4. Samenstelling volgens conclusie 1-3» met het kenmerk» dat het werkzame middel wordt gecombineerd met een gebruikelijk cosmetisch middel, zoals ureum, glycerol, salicylzuur, pyrrolidoncarbonzuur, 20 melkzuur of een van de zouten van deze zuren.

5. Samenstelling volgens conclusie 1-4, met het kenmerk, dat deze aanwezig is in de vorm van een lotion, een crème, een melk, een zeep of een schuimbad. 8301307