JPH08188548A - ５，８，１１−エイコサトリイン酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ５，８，１１−エイコサトリイン酸の新規な
製造方法を提供する。 【解決手段】 １−デシンを強塩基で処理して、対応す
るアセチリドを得、これを１，４−ジハロゲノ−２−ブ
チンと反応させて１−ハロゲノ−２，５−テトラデカジ
インを得、さらにこれを５−ヘキシンと反応させること
を特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はエイコサトリイン酸
のエステルおよびアミドからなる新規の化合物ならびに
アレルギー疾患の処置もしくは予防においてまた皮膚病
および炎症の処置において治療剤としてこの化合物を用
いること、そしてまた化粧品組成物中に用いることを目
的とする。

【０００２】

【従来の技術】ある種の物質は、ざ瘡のような皮膚の炎
症や例えば乾癬、湿疹およびその他のような皮膚病にお
いて重要な役割を果たすことが知られている。これらの
物質にはプロスタグランジン、ヒドロキシアイコサテト
ラエン酸、スロンボキサンおよびロイコトリエンがあ
り、これらはすべてアラキドン酸という共通な出発物質
をもつ。（Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌの１１９巻（１
９８３年７月）５４１〜５４７ページ所収の“ＶＯＯＲ
ＨＥＥＳ−Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｕｅｓ ａｎｄ Ｏｔｈ
ｅｒ Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ Ｐｒｏｄｕｅｔｓ
ｉｎ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ Ｔ
ｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｐｓｏｒｉａｓｉｓａｎｄ Ｏｔ
ｈｅｒ Ｄｅｒｍａｔｏｓｅｓ”参照）

【０００３】これらの物質は皮膚中に存在する脂質（例
えば燐脂質）に対してエステル結合によって結合してい
るアラキドン酸の遊離から実質的に生成する。

【０００４】皮膚病の治療のために、インドメタシン、
ビタミンＥ、およびその他のような、プロスタグランジ
ンの生成を阻害するシクロオキシゲナーゼの抑制剤；も
しくはエイコサテトライン酸のようなリポキシゲナーゼ
を抑制することのできる物質が以前からすでに認められ
ている。

【０００５】乾鮮の治療のためにアイコサテトライン−
５，８，１１，１４酸同じくまたアイコサトリイン−
５，８，１１およびその低級アルキルエステルがすでに
認められている（米国特許第４，１９０，６６９号）。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明者は、５，８，
１１−エイコサトリイン酸の特定のエステルもしくはア
ミンが、シクロ−オキシゲナーゼおよびリポキシナーゼ
によって惹起されるアラキドン酸の酵素新陳代謝を抑制
することを驚くべきことに見出した。このことは、以下
に規定するエステルもしくはアミドの形で酸官能基が閉
塞（ｂｌｏｃａｇｅ）されているため特に予期できない
ことである。

【０００７】これらの化合物はさらに、改良された治療
特性を与える対応する酸のそれとは異なるバイオ使用特
性（ｂｉｏｄｉｓｐｏｎｉｂｉｌｉｆ′ｅ）を示す。

【０００８】従って本発明は５，８，１１−アイコサト
リイン酸の新規な誘導体を目的とする。

【０００９】本発明の他の目的は、このような化合物を
活性物質として含有する薬品組成物からなる。

【００１０】本発明の他の目的はこれらの誘導体の製造
方法からなる。

【００１１】本発明はまたこれらの化合物を化粧品の分
野において使用すること特にざ瘡防止、日焼防止もしく
は日焼後処置（ｐｏｓｔｓｏｌａｉｖｅ）のための組成
物中での使用または脂漏性皮膚炎の治療における使用も
また目的とする。

【００１２】本発明の他の目的は以下の記載および実施
例を閲読するならば明らかとなるであろう。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、式：

【化５】 〔式中、Ｒは一つもしくはいくつかのヒドロキシル基で
置換されているかつ（もしくは）酸素および硫黄のうち
から選択される一つもしくはいくつかの異種原子が介在
するＣ₁ 〜Ｃ₈ の低級アルコキシ基もしくはＣ₄ 〜Ｃ₆
のシクロアルコキシ基、または構造

【化６】 （ただしＲ₁ およびＲ₂ は同一であるか互いに異なって
いてよくまた水素原子、直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁ 〜Ｃ
₈ の低級アルキル基、酸素、窒素もしくは硫黄から選択
される一つもしくはいくつかの異種原子が介在しかつ
（もしくは）一つもしくはいくつかのヒドロキシル基に
よって置換されているＣ₁ 〜Ｃ₈ の低級アルキル基を表
わすことができ、Ｒ₁ およびＲ₂ は同時には水素を表わ
さず、Ｒ₁ およびＲ₂ は窒素原子とともに、場合によっ
ては補助的な異種原子として窒素、酸素もしくは硫黄を
含む複素環をも形成し；

【００１４】Ｒ₁ もしくはＲ₂ の一つが水素原子である
とき、他の一つは式（ＩＩ）

【化７】 のアリール基もしくは式（ＩＩＩ）：

【化８】 のベンジル基（ただしこれらの式においてＲ₃ およびＲ
₄ は互いに独立に、水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基、
ヒドロキシル基、塩素、臭素もしくは弗素のようなハロ
ゲン原子、カルボキシル基もしくはトリフルオロメチル
基を表わす）を表わすことができ、アミン官能基は医薬
品および化粧品として許容できる望ましくはグルコサミ
ンのような蔗糖同じくまたその異性体および塩例えば塩
酸、乳酸、酒石酸およびくえん酸のような鉱酸もしくは
有機酸の塩に由来してよい〕に相当することを本質的な
特徴とする。

【００１５】本発明の特に望ましい化合物は以下のうち
から選ばれる：

【００１６】−ＲがＣ₁ 〜Ｃ₈ 置換アルコキシであるも
の、

【００１７】より特定的にはＲがヒドロキシ−２エトキ
シ、ヒドロキシ−２プロピロキシ、ジヒドロキシ−２，
３プロピロキシ基もしくはこれの異性体たるジヒドロキ
シ−１，３プロピロキシ−２基であるもの；−Ｒが

【化９】 構造のアミノ基であるものであって、Ｒ₁ およびＲ₂ の
意味が望ましくは以下であるもの：

【００１８】・Ｒ₁ および（もしくは）Ｒ₂ が低級アル
キルつまりメチル、エチル、イソプロピル基であるも
の、

【００１９】・Ｒ₁ および（もしくは）Ｒ₂ が−ＣＨ₂
ＣＨ₂ ＯＣＨ₂ ＣＨ₂ ＯＨのごとく一つもしくはいくつ
かの異種原子が介在するアルキル基であるもの、

【００２０】・Ｒ₁ および（もしくは）Ｒ₂ が下記に示
すものから望ましくは選ばれる一つもしくはいくつかの
ヒドロキシル基によって置換されたＣ₁ 〜Ｃ₈ アルキル
基であるもの：

【化１０】ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＯＨ、ＣＨ₂ ＣＨＯＨＣＨ₃ 、
ＣＨ₂ ＣＨＯＨＣＨ₂ ＯＨ

【００２１】・Ｒ₁ およびＲ₂ が環を形成する場合、本
発明の望ましい化合物はピロリドン、モルフォリン、ピ
ペラジンおよびヒドロキシ−２′エチル−４ピペラジン
のアミドである。

【００２２】・Ｒ₁ およびＲ₂ 基の一つがＨを表わしか
つ他方がアリール基を表わす場合、パラヒドロキシフェ
ニル基が該当する。

【００２３】式（Ｉ）の化合物として下記をあげること
ができる： ジヒドロキシ−２′，３′プロピルエイコサトリイノエ
ート−５，８，１１Ｎ−（ヒドロキシ−２エチルオキシ
エチル）エイコサトリインアミド−５，８，１１ Ｎ−エチルエイコサトリインアミド−５，８，１１ ピロリジノエイコサトリインアミド−５，８，１１ Ｎ，Ｎ−ジ（ヒドロキシ−２エチル）エイコサトリイン
アミド−５，８，１１ Ｎ−（ヒドロキシ−２エチル）エイコサトリインアミド
−５，８，１１ Ｎ−（ジヒドロキシ−２，３プロピル）エイコサトリイ
ンアミド−５，８，１１ （ヒドロキシ−２エチル）−４′ピペラジノエイコサト
リインアミド−５，８，１１ Ｎ−（パラヒドロキシフェニル）エイコサトリインアミ
ド−５，８，１１

【００２４】望ましい化合物として次をあげることがで
きる： Ｎ−（ヒドロキシ−２エチルオキシエチル）エイコサト
リインアミド−５，８，１１ ジヒドロキシ−２′，３′プロピルエイコサトリイノエ
ート−５，８，１１ Ｎ−エチルエイコサトリインアミド−５，８，１１ ピロリジノエイコサトリインアミド−５，８，１１ （ヒドロキシ−２エチル）−４′−ピペラジノエイコサ
トリインアミド−５，８，１１。

【００２５】これらのエステルもしくはアミドは、それ
自体長年にわたって知られている５，８，１１−エイコ
サトリイン酸から出発してつくられる（Ｒｅｃｕｅｉｌ
８５巻（１９６６年）１２３３ページのＡ．ＶＡＮ
ＤＯＲＰおよびその他の論文参照）。後記の反応図式Ａ
はこの合成法を示す。１４Ｃによって標識される生成物
の合成およびこの酸の多数の同族体の合成は、「ＵＬＩ
ＭＡＮ ＭＹＲＯＮ，１９７０，Ｏｈｉｏ Ｓｔａｔｅ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｐｈ．Ｄ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ」論文中に詳細に記載されている。

【００２６】この他、この酸は米国特許第３，０３３，
８８４号明細書中に記載がある。

【００２７】本発明者は、本発明のエステルおよびアミ
ドをより有利な収率および原価で製造することのできる
５，８，１１−エイコサトリイン酸の新規な製造方法
（図式Ｂ）を同様に見出しており、これは本発明の他の
目的をなす。

【００２８】この方法は有機マグネシアのような強塩基
の存在でデシン−１（１）をジハロゲノ−１，４ブチン
−２（２）と反応させることによってハロゲノ−１テト
ラデカジイン−２，５（３）を一段階で合成することを
実質的な特徴とする。この反応に際して上記の強塩基と
の交換反応によりデシン（１）のアセチル化物が生成さ
れ、次いで過剰のジハロゲン化物（２）と反応され、化
合物（３）が驚くべきほど良好な収率で生成される。こ
のハロゲン化物の合成は従来、プロパルギルアルコール
の誘導体によって鎖延長反応を用いて比較的低い収率の
下で実施されていたことを知るとき、上記の結果は驚異
的である。

【００２９】反応図式Ａ （ａ）ブロモ−１テトラデカジイン−２，５の合成

【化１１】

【００３０】（ｂ）ヘキシン−５カルボン酸の合成

【化１２】

【００３１】（ｃ）結合反応

【化１３】

【００３２】反応図式Ｂ （ａ）ハロゲノ−１テトラデカジイン−２，５の合成

【化１４】

【００３３】（ｂ）ヘキシン−５カルボン酸の合成

【化１５】

【００３４】（ｃ）結合反応

【化１６】

【００３５】ハロゲノ−１テトラデカジイン−２，５
（３）と反応されるヘキシン−５カルボン酸の合成はそ
れ自体既知であり、シアン化カリウムをハロゲノ−１ペ
ンチン（４）にまづ反応させることからなる。次にヘキ
シ−５ニトリル（５）が、苛性カリによる作用および引
続いての反応媒体の酸性化によって対応する酸へ転化さ
れる。

【００３６】酸のアセチル化物（６）は同等な二つの有
機マグネシアによる反応にて生成される。次にジ陰イオ
ンがテトラヒドロフランのようなエーテル中でハロゲノ
−１テトラデカジインと結合される。この反応は場合に
よってはヘキサメチルフォスフォラミド（ＨＭＰＡ）の
ような非プロトン性溶媒の存在下で実施されてよい。次
いで５，８，１１−エイコサトリイン酸（７）が良好な
収率で得られる。

【００３７】本発明に従うエステルはそれ自体既知であ
る反応によって得られる。このエステルは特に、式
（７）の酸に五塩化燐を反応させ、引続いて対応する酸
の塩化物（８）をＲが上記に示した意味をもつアルコー
ル（９）（Ｒ−ＯＨ）と反応することによる第一の方法
に従って製造される。この反応は次の図式に相当する：

【化１７】

【００３８】第二の方法はＨ・ＮＯＲＭＡＮＴおよびそ
の他がＳｙｎｔｈｅｓｉｓの１９７５年版の８０５ペー
ジに記載している方法を用いることであり、この方法は
ジアミン（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルプロピレ
ンジアミン−１，３）の存在下での重炭酸カリウムとの
反応によりＤＭＦ中で酸のカリウム塩を生成することか
らなる。次いでカリウムカルボキシレートを式（Ｒ′−
Ｘ）（ただしＲ′は上記に規定するものであり、ＸはＢ
ｒもしくはＣｌのごときハロゲンを示す）のハロゲン化
物に反応させる：

【化１８】

【００３９】第一の方法が用いられしかもＲ′がグリセ
リンのエステルのように少くとも二つのヒドロキシル官
能基によって置換されている場合、下記の反応図式に従
ってジオキソラン（１１）の形で三つのヒドロキシル基
のうちの二つを保護することが望ましい：

【化１９】

【００４０】ジオキソラン（１１）は次いで酸の塩化物
（８）と反応される。このようにして得られるエステル
（１２）は二つのアルコール官能基の保護基を除去する
ために下記の反応図式に従って、酸触媒の存在下でメタ
ノール中で温和な条件下で処理される：

【化２０】

【００４１】本発明のアミドは次の二つの方法によって
得ることができる。

【００４２】第一の方法は次の反応図式に従って、酸の
塩化物を第三級アミンの存在で

【化２１】 アミンと反応させることからなる：

【００４３】

【化２２】

【００４４】第二の方法はＨＥＩＮＺ Ａ・ＳＴＡＡＢ
がＬｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．７５巻（１９５
７年）６０７ページに記載している既知の方法を用い
る。この方法においては酸（７）は８０℃のＤＭＦ中で
カルボニルジイミダゾール（Ｃ．Ｄ．Ｉ．）と２ないし
３時間反応される。次に下記の反応図式（ただしＲ₁ お
よびＲ₂ は上記に示したのと同じ意味をもつ）に従って
生成される中間体に式

【化２３】 のアミンを過剰量常温で添加する：

【化２４】

【００４５】本発明に従う式（Ｉ）の化合物は、アラキ
ドン酸の新陳代謝の抑制、そして特に炎症の過程におい
て重要な役割をもつロイコトリエンおよびヒドロキシル
化酸の生成のもとになるリポキシゲナーゼのレベルでの
抑制に関して特に顕著な活性をもつ。

【００４６】本発明の化合物は、薬品として許容できる
支持剤もしくは稀釈剤をさらに含む組成物の助けをかり
て人体もしくは動物に投薬されてよい。この組成物は、
本発明の化合物に対して敵対的な作用をもたない他の活
性物質をも場合によっては含むことができる。

【００４７】本発明の組成物は系統的なもしくは局所的
な経路によって投薬されてよい。

【００４８】腸管内経路による場合、薬品は錠剤、カプ
セル、糖衣錠、シロップ、懸濁液、溶液、粉薬、顆粒、
乳濁液およびその他の形をとることができる。局所外用
経路の場合、本発明の化合物を基体とする薬品組成物
は、膏薬、チンキ、クリーム、ポマード、粉薬、貼り薬
（ｔｉｍｂｒｅ）薬をしみこませたタンポン、溶液、ロ
ーション、ゲル、スプレイもしくは懸濁液の形をとる。

【００４９】外用薬的経路のためのこれらの組成物は臨
床的指示に従って無水物の形あるいは水溶液の形をとっ
てよい。

【００５０】本発明の組成物はまた腸管外の経路によっ
て、特に静脈内、筋肉内、腹膜内、皮下もしくは真皮内
の経路によって同様に投薬されてよい。

【００５１】腸管外経路での投薬、特に注射に関して
は、水のような殺菌された賦形剤中での活性物質が用い
られる。活性物質は賦形剤中の懸濁液もしくは分散液と
して用いられる。

【００５２】本発明の化合物は、化粧品中で特に、日焼
防止、日焼後の鎮静、脂漏防止、もしくはざ瘡防止のた
めの製品中におけるようにクリーム、ローション中で同
様に用いられてよい。

【００５３】本発明に従う薬品および化粧品組成物は不
活性添加剤または薬力学的にもしくは化粧品として活性
のある添加剤そして特に：

【００５４】チアモルフォリンおよびその誘導体もしく
は尿素のような水和剤；Ｓ−カルボキシメチルシステイ
ン、Ｓ−ベンジルシステアミンおよびこれらの誘導体、
チオキソロンのような脂漏防止剤；エリスロマイシン、
ネオマイシンもしくはテトラシクリンのような抗生物
質；「Ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ」（２，４−ジアミノ６−ピ
ペリジノピリミジン３−オキサイド）およびその誘導
体、ＤｉａｚｏｘｉｄｅおよびＰｈｅｎｙｔｏｉ′ｎの
ような毛髪の再生を助ける薬剤；ステロイドもしくは非
ステロイドの他の炎症防止剤；カロテノイド特にβ−カ
ロテン；アントラリンおよびその誘導体のような乾癬防
止剤；フォスフォリパーゼＡ₂ の抑制剤を含むことがで
きる。

【００５５】これらの組成物は、呈味改良剤、保存剤、
安定化剤、湿度調整剤、ｐＨ調整剤、浸透圧変更剤、乳
化剤、Ａ−紫外線およびＢ−紫外線濾光剤、α−トコフ
ェロール、ブチルヒドロキシアニソールもしくはブチル
ヒドロキシトルエンのような酸化防止剤、局所麻酔剤、
タンポンおよびその他を同様に含有してよい。

【００５６】これらの組成物はそれ自体既知である遅効
性のもしくは逐次的放出性の形に同様に包装されてよ
い。これらの組成物は最終的にリポゾームもしくはニオ
ゾームの水性相中に導入されてよい。

【００５７】本発明の活性物質は組成物の全重量に対し
て０．０１から１０重量％、望ましくは０．１ないし５
重量％の範囲の割合で組成物中に存在する。

【００５８】治療上の応用においては、処置法は薬品に
よって決まりかつ患者の年令、体重および反応ならびに
症状の重篤度に従って変化しうる。投薬量は一般に、
０．０５から３００ｍｇ／ｋｇ／日、望ましくは０．５
から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。処置期間は症
状の重篤度に従って変化し、連続的もしくは不連続的に
１ないし１２週間にわたりうる。

【００５９】化粧品としての応用においては、本発明の
組成物は日焼防止用、日焼後の鎮静用の製品として、ま
た脂漏性および（もしくは）ざ瘡性の皮膚炎の処置のた
めに本質的に用いられる。

【００６０】

【発明の実施の形態】以下の例は何ら限定することなく
本発明を例解するためのものである。

【００６１】

【実施例】例 ５，８，１１−エイコサトリイン酸の製造 ａ） クロロ−１テトラデカジイン−２，５の製造 攪拌機アルゴン流入口を備えた２リットルのフラスコに
マグネシウム１９．３５ｇ（０．７９グラム原子）を次
いで７５０ｃｍ³ の無水のテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）をいれる。次いでＴＨＦを還流下に保つように臭化
エチル９０．２５ｇ（１．１５当量）を少量づづ導入す
る。添加終了後、マグネシウムが全部転化するまで還流
を維持する。次に、この温度で約３０分間にわたってデ
シン−１を１００ｇ（０．７２モル）少量づつ添加し、
かつ混合物を添加終了後さらに１時間３０分還流下にお
く。次にシアン化第二銅５．２０ｇを導入しかつさらに
１時間沸騰を維持する。このようにして生成されたデシ
ン−１のアセチル化物に、ジクロロ−１，４ブチン−２
を２５０ｇつまりデシンに対して２．８当量、４０°な
いし５０℃に保たれた温度において添加する。５時間に
わたって沸騰を続ける。回転蒸発器によって溶媒を除去
する。得られる油状物質を冷却しかつ塩化アンモニウム
の飽和した水３５０ｃｍ³ の存在下で攪拌し、次いでエ
ーテルで３回抽出する。エーテル相を２回水洗し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、次いで常圧下で濃縮し、次い
でエーテルの残りを２６．６×１０² Ｐａの圧力下で除
去する。粗クロロ−１テトラデカジイン−２．５を２．
６Ｐａ下で１１８℃から１２５℃の範囲の温度で蒸溜す
る。４Ｐａ下での１２５℃から１３０℃の間の最終的留
分において、臭素による塩素の交換反応の際に生成する
ブロモ−１テトラデカジイン−２．５と混合した所期の
生成物の残りを留出する。

【００６２】結合反応の最終段階においても用いる陽子
核磁気共鳴によって量定されるブロモ−１テトラデカジ
イン−２．５を３ないし５％含有するクロロ−１テトラ
デカジイン−２．５を１００ｇ得る。

【００６３】ｂ） ５−ヘキシンカルボン酸の製造 窒素雰囲気下におかれた、無水のジメチルスルフォキシ
ド（ＤＭＳＯ）２００ｃｍ³ 中のシアン化ナトリウム６
０．４ｇ（１．２３モル）の溶液に、無水のＤＭＳＯ
１００ｃｍ³ 中のクロロ−１ペンチン−４ １１５ｇ
（１．１２モル）の溶液を４０°ないし５０℃の温度下
で少量づつ導入する。反応は発熱的であり、温度を７０
℃以下に保つために反応混合物を冷却する必要がある。
添加終了後、混合物を５時間にわたって６０°ないし７
０℃にし、次いで１晩放置する。次いで混合物を水１．
５リットルに注入する。得られる混合物を２００ｃｍ³
のエーテルで４回抽出する。エーテル相を集め、次いで
水６０ｃｍ³ で２回洗浄しかつ硫酸ナトリウム上で乾燥
する。エーテルを減圧下で精留する。ヘキシン−５ニト
リル−１を１０１ｇ得る。これは黄色の液体であり、次
の工程に直接用いる。陽子核磁気共鳴および赤外線スペ
クトルは所期の構造に該当する。

【００６４】２Ｎの苛性カリ２．５リットル中に上記の
ニトリル２００ｇ（２．１５モル）を導入する。この混
合物を９０℃で２時間攪拌し、次いで０℃に冷却し；次
いで混合物のｐＨが約４となるまで５Ｎの塩酸を添加す
る。混合物を３００ｃｍ³ のエーテルで４回抽出する。
回収したエーテル相を塩化アンモニウムの水溶液で２回
洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥しかつ減圧下
で濃縮する。

【００６５】５−ヘキシンカルボン酸２３０ｇを得る。
これは常温で液体であり、０℃で結晶する。核磁気共鳴
および赤外線スペクトルは所期の構造に該当する。

【００６６】Ｃ₆ Ｈ₈ Ｏ₂ としての元素分析

【表１】 Ｃ Ｈ Ｏ 計算値 ６４．２７ ７．１９ ２８．５４ 実測値 ６４．３２ ７．２１ ２８．４１

【００６７】ｃ） ５，８，１１−エイコサトリイン酸
の製造 ＴＨＦ２００ｃｍ³ 中で、上記したように臭化エチル９
１ｇ（０．８３５モル）の添加によりマグネシウム２
０．０５ｇ（０．８３５グラム原子）を臭化エチルマグ
ネシウムに転化する。別につくられた無水のＴＨＦの２
００ｃｍ³ 中の５−ヘキシンカルボン酸４６．６４ｇ
（０．４１７モル）を含む溶液を不活性雰囲気下で０℃
において攪拌した中に、上記でつくった臭化エチルマグ
ネシウムの溶液を添加する。

【００６８】添加終了時に２５ｃｍ³ のヘキサメチルフ
ォスフォラミドを添加し、次いでシアン化第２銅２．５
ｇを添加する。次いでこのようにして得た混合物を、５
−ヘキシンカルボン酸が全部、マグネシウムカルボキシ
レートの形の対応するアセチル化物に転化することを確
保するために、約１時間５０℃に保つ。

【００６９】次にこの混合物にＴＨＦ１００ｃｍ³ 中に
クロロ−１テトラデカジイン０．３２モルを含む溶液を
４０ないし５０℃の温度において少量づつ添加する。

【００７０】反応媒体を２１時間ＴＨＦでの還流下にお
く。この段階に際して、追加的なシアン化第２銅１．３
ｇを添加し、かつ還流をさらに追加的な８時間にわたっ
て維持する。溶媒を蒸発する。得られる粘稠な液体を４
Ｎの硫酸１００ｃｍ³ の添加により、次いで２Ｎの硫酸
の１００ｃｍ³ の添加により酸性化する。得られる非均
質な媒体をエーテル２５０ｃｍ³ で３回抽出する。エー
テル相を回収しかつ塩化アンモニウムの飽和水溶液１５
０ｃｍ³ を用いて２回洗浄し、傾瀉し、硫酸ナトリウム
上で乾燥しかつ濃縮する。得られる生成物をヘキサン１
００ｃｍ³ で回収しかつ０℃に冷却する。

【００７１】結晶から液を切り、冷ヘキサンで洗浄しか
つ乾燥する。融点６９〜７０℃の５，８，１１−エイコ
サトリイン酸４８ｇを得る。

【００７２】¹ Ｈ核磁気共鳴および赤外線スペクトルは
所期の構造に該当する。

【００７３】製造例１ ジヒドロキシ−２′，３′プロピルエイコサトリイノエ
ート−５，８，１１の製造 ａ） ５，８，１１−エイコサトリイン酸の塩化物の製
造 ０℃で攪拌された無水の塩化メチレン５０ｃｍ³ 中の
５，８，１１−エイコサトリイン酸４ｇの溶液に五塩化
燐４．１ｇをゆっくりと添加する。２５分後、溶液を２
時間にわたって還流下におく。２時間後に酸は全部転化
する。このようにして酸の塩化物を得、これを一連の反
応のために未精製なままで用いる。

【００７４】ｂ） ジメチル−２，２−ヒドロキシ−メ
チル−４ジオキソラン−１，３アルコールのエステルの
製造 無水の塩化メチレン３０ｃｍ³ 中に溶解した上記の工程
ａ）で得られる酸の塩化物を、不活性雰囲気下で０℃に
おいて攪拌された５０ｃｍ³ の塩化メチレン中の２．５
ｃｍ³ のピリジン、５ｃｍ³ のジメチル−２，２ヒドロ
キシメチル−４ジオキソラン−１，３の混合物に加え
る。得られる溶液を次いで常温で１晩放置する。

【００７５】反応媒体を水洗し、有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、次にシリカゲルのクロマトグラフカラ
ム上に注ぐ。所望のエステルをエチルアセテート／ヘキ
サン（１／９）混合物によって溶離する。溶離相の濃縮
の後、粘稠な液体の形のエステル２．７ｇが単離され
る。このエステルの¹ Ｈ核磁気および赤外線スペクトル
は所期の構造に該当する。

【００７６】ｃ） ジヒドロキシ−２′，３′プロピル
基の保護基の放出 上記の保護されたエステル２ｇの溶液をアンバーライト
（スルフォン酸Ｈ⁺ 樹脂）２．２ｇの存在で３０ｃｍ³
のメタノール中で３日間にわたって常温で攪拌する。

【００７７】この段階において、ジオキソラン−１，３
が対応するジオールに転化することが、薄層クロマトグ
ラフ上での検証によって確認される。次いで濾過により
樹脂を除去する。減圧下でメタノールを蒸発し、得られ
る液体を最小量の塩化メチレン中に溶解し、かつ得られ
る溶液をシリカゲルのカラム上に注入する。

【００７８】エステルをエチルアセテート／ヘキサン
（７５／２５）混合物により溶離する。

【００７９】溶離相の濃縮の後、ジヒドロキシ−２′，
３′プロピルエイコサトリイノエート−５，８，１１を
１．１ｇ得る。質量スペクトログラフィーの親ピーク
（ｐｉｃ ｐａｒｅｎｔ）（ｍ／ｅ：３７４）は所期の
分子量（Ｍ＝３７４）によく一致する。２５０ＭＨｚの
¹ Ｈおよび¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトルは、この生成物が
その異性体であるジヒドロキシ−１′，３′プロピル−
２′エイコサトリノエート５，８，１１を約８％含むこ
とを示す。

【００８０】製造例２ Ｎ−（ヒドロキシ−２エチルオキシエチル）エイコサト
リインアミド−５，８，１１の製造 （第１の合成方法）不活性雰囲気下で０℃に冷却された
塩化メチレン２０ｃｍ³ 中のジグリコールアミン０．３
６ｇ、トリエチルアミン０．２３ｃｍ³ の混合物にエイ
コサトリイン酸の塩化物１ｇの溶液をゆっくりと添加す
る。酸の塩化物の転化および引続いての薄層クロマトグ
ラフィーは非常に速い。クロマトグラフィーが完了した
とき、反応混合物を氷水１００ｃｍ³ 中に注入する。有
機相を傾瀉する。水性相を塩化メチレンで改めて３回抽
出する。塩化メチレン相を回収し、塩化アンモニウムで
飽和された水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾
燥しかつ濃縮する。このようにしてアミン０．６ｇを単
離し、これをシリカゲルのカラム上に通過することによ
り純化する。アミンをエチルアセテートで溶離する。溶
離剤の蒸発後、Ｎ−（ヒドロキシ−２エチルオキシエチ
ル）エイコサトリインアミド−５，８，１１をベージュ
色の結晶として得る。これの融点は６０℃である。

【００８１】¹³Ｃ２５０ＭＨｚ、赤外線および質量分析
のスペクトルは所期の構造に該当する。

【００８２】製造例３ Ｎ−（ヒドロキシ−２エチルオキシエチル）エイコサト
リインアミド−５，８，１１の製造 （第２の合成方法）アルゴン雰囲気下で攪拌された無水
ジメチルフォルムアミド１５０ｃｍ³ 中で５，８，１１
−エイコサトリイン酸１５ｇの溶液をつくり、これにカ
ルボニルジイミダゾール１０．５ｇを常温で添加する。
次いで混合物を３時間にわたって７０°ないし８０℃の
範囲の温度にする。０℃に冷却し、次いでジグリコール
アミン１０．５ｇを少量づつ添加する。

【００８３】添加終了後さらに１５分間混合物を攪拌
し、次いで常温で１晩放置し、かつ氷３００ｇ上に注ぎ
込む。生成物が沈澱する。沈澱を濾過し、水洗しかつ乾
燥する。次にアミド１８ｇをアセトニトリル１５０ｃｍ
³ 中で再結晶する。白色結晶のＮ−（ヒドロキシ−２エ
チルオキシエチル）エイコサトリインアミド−５，８，
−１１を１７ｇを得る。結晶の融点は６３℃である。

【００８４】Ｃ₂₄Ｈ₃₇ＮＯ₃ としての元素分析

【表２】 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 ７４．３７ ９．６２ ３．６１ １２．３８ 実測値 ７４．３８ ９．８４ ３．８６ １２．５４

【００８５】製造例４ Ｎ−エチルエイコサトリインアミド−５，８，１１の製
造 アルゴン雰囲気下で攪拌された無水のＤＭＦ １０ｃｍ
³ 中の５，８，１１−エイコサトリイン１ｇ、カルボニ
ルジイミダゾール０．７ｇの混合物を３時間にわたって
８０℃にする。

【００８６】次いで０℃において、Ｎ−エチルアミンの
３３％水溶液を一度に添加する。１時間後、出発物質で
ある酸が対応するアミドに完全に転化する。反応媒体を
氷水１００ｃｍ³ 中に注入する。生成物の沈澱から液を
切り、水洗しかつ乾燥する。固体１．１ｇが得られる。
これを冷却したアセトニトリル１０ｃｍ³ 中で再結晶す
る。

【００８７】このようにして、融点が６８℃である白色
結晶の形でＮ−エチルエイコサトリインアミド−５，
８，１１を０．８５ｇ単離する。

【００８８】Ｃ₂₂Ｈ₃₃ＮＯとしての元素分析

【表３】 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 ８０．６８ １０．１５ ４．２７ ４．８８ 実測値 ８０．８２ １０．３７ ４．２１ ５．１０

【００８９】製造例５ ピロリジノエイコサトリインアミド−５，８，１１の製
造 アルゴン雰囲気下で攪拌された１０ｃｍ³ の無水のＤＭ
Ｆ中の５，８，１１−エイコサトリイン酸１ｇの溶液に
カルボニルジイミダゾール０．７ｇを一度に加える。次
に溶液を８０℃に３時間加熱する。次に０℃において、
ピロリジン０．５ｇを導入する。２時間の後、反応は終
了する。

【００９０】次に反応混合物を氷水１００ｃｍ³ 中に注
ぎ込み次いで塩化メチレンで抽出する。有機相を塩酸溶
液で洗浄し、次いでｐＨが中性となるまで水洗し、硫酸
ナトリウム上で乾燥しかつ濃縮する。ピロリジノエイコ
サトリインアミド−５，８，１１が黄色液体の形で１．
１ｇ得られる。

【００９１】赤外線および２５０ＭＨｚの¹ Ｈ核磁気共
鳴スペクトルは所期の構造にやはり該当する。

【００９２】元素分析は１／２水和物：Ｃ₂₄Ｈ₃₅ＮＯ１
／２ Ｈ₂ Ｏに相当する。

【表４】 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ７９．５０ １０．００ ３．８６ 実測値 ７９．２２ ９．３８ ４．００

【００９３】製造例６ Ｎ，Ｎジ（ヒドロキシ−２エチル）エイコサトリインア
ミド−５，８，１１の製造 無水のＤＭＦ １０ｃｍ³ 中の酸１ｇおよびカルボニル
ジイミダゾール０．７ｇから生成される中間体をジエタ
ノールアミン１ｇにより処理する。

【００９４】酸がすべて転化したとき、ジメチルフォル
ムアミドを減圧下で蒸発する。得られる液体を塩化メチ
レンに溶解し、酸性媒体で洗浄しかつ有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、次いでシリカゲル１５ｇの存在で攪
拌する。アミドが固定されたこのゲルを濾過する。次に
エチルアセテートでのシリカの抽出によってアミドを遊
離する。

【００９５】この溶媒の蒸発の後、Ｎ，Ｎ−ジ（ヒドロ
キシ−２エチル）エイコサトリインアミド−５，８，１
１を０．８ｇ得る。このものは常温で黄色の液体であ
り、その赤外線および２５０ＭＨｚの¹ Ｈ核磁気共鳴ス
ペクトルは所期の構造に合致する。

【００９６】製造例７ Ｎ−（ヒドロキシ−２エチル）エイコサトリインアミド
−５，８，１１の製造 無水のＤＭＦ ４０ｃｍ³ 中の５，８，１１−エイコサ
トリイン酸８ｇ、カルボニルジイミダゾール５．６２ｇ
の溶液を不活性雰囲気下で３時間８０℃にする。次に０
℃において、エタノールアミン３．２５ｇをこの溶液に
添加する。２時間後、出発の酸が完全に転化しているこ
とを薄層クロマトグラフによって確認する。

【００９７】次に真空下での蒸発により反応混合物を濃
縮し次いで塩化メチレン１００ｃｍ ³ 中に溶解する。溶
液を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥しかつ真空下蒸発
により塩化メチレンを除去する。固体９．１ｇを得る。
これを再結晶の後、融点が８７℃である白色結晶の形
で、Ｎ−（ヒドロキシ−２エチル）エイコサトリインア
ミド−５，８，１１が９．１ｇ単離される。

【００９８】赤外線および２５０ＭＨｚの¹ Ｈ核磁気共
鳴スペクトルは所期の構造に該当する。

【００９９】Ｃ₂₂Ｈ₃₃ＮＯ₂ としての分析値

【表５】 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 ７６．９２ ９．６８ ４．０１ ９．３１ 実測値 ７７．０４ ９．７３ ４．１１ ９．５０

【０１００】製造例８ Ｎ−（ジヒドロキシ−２，３プロピル）エイコサトリイ
ンアミド−５，８，１１の製造 上記の例におけるのと同様にして、無水のＤＭＦ ４０
ｃｍ³ 中の５，８，１１−エイコサトリイン酸８ｇをま
ずカルボニルジイミダゾール５．６２ｇで処理する。次
いで０℃においてジヒドロキシ−２，３プロピルアミン
４．１ｃｍ³ を添加する。反応終了後、反応混合物を氷
水中に注入する。生成する沈澱から液を切り、塩化メチ
レン３００ｃｍ³ 中に溶解する。溶液を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。得られる固体を
直接アセトニトリル中で再結晶する。このようにして融
点が８７℃である非常に明るいベージュ色の結晶の形で
９ｇのＮ−（ジヒドロキシ−２，３プロピル）エイコサ
トリインアミド−５，８，１１が単離される。

【０１０１】赤外線および２５０ＭＨｚの¹ Ｈ核磁気共
鳴スペクトルは所期の構造に該当する。

【０１０２】Ｃ₂₃Ｈ₃₅ＮＯ₃ としての元素分析

【表６】 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 ７３．９５ ９．４４ ３．７５ １２．８５ 実測値 ７３．８５ ９．５０ ３．９３ １２．６５

【０１０３】製造例９ （ヒドロキシ−２エチル）−４′ピペラジノエイコサト
リインアミド−５，８，１１の製造 無水のＤＭＦ ５ｃｍ³ 中の５，８，１１−エイコサト
リイン酸１ｇ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）
０．７ｇの混合物を７０〜８０℃の温度で３時間にわた
って不活性雰囲気中で攪拌する。次に溶液を０℃に冷却
し、次いでＤＭＦ５ｃｍ³ 中の（ヒドロキシ−２′エチ
ル）−１ピペラジン０．８ｇの溶液を添加する。２時間
攪拌を続けかつ反応媒体を１晩放置する。溶媒を減圧下
で蒸発する。得られる液体を塩化メチレンで回収しかつ
溶液を数回水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥しかつ減圧
下で濃縮する。黄色液体の形で０．８ｇの（ヒドロキシ
−２エチル）−４′ピペラジノエイコサトリインアミド
−５，８，１１を得る。

【０１０４】赤外線および２５０ＭＨｚの¹ Ｈ核磁気共
鳴スペクトルは所期の構造に該当する。元素分析は部分
的に水和された生成物に相当する。

【０１０５】Ｃ₂₆Ｈ₄₀Ｎ₂ Ｏ₂ ，１／４Ｈ₂ Ｏとしての
元素分析

【表７】 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 ７４．８６ ９．７８ ６．７１ ８．６３ 実測値 ７４．４２ １０．４２ ６．７２ ８．４９

【０１０６】製造例１０ Ｎ−（パラヒドロキシフェニル）エイコサトリインアミ
ド−５，８，１１の製造 上記の例におけるのと同様にして、５，８，１１−エイ
コサトリイン酸１ｇとＣＤＩ ０．７ｇとから生成され
る中間体をパラヒドロキシアニリン０．７２７ｇで処理
する。次に媒体を常温において２４時間攪拌する。次に
生成物が全部沈澱するまで混合物に水を逐次添加する。
沈澱から液を切りかつ乾燥し、次いでイソプロピルエー
テル中で再結晶する。融点１２１℃の白ないしベージュ
色の結晶の形で０．８５ｇのＮ−（パラヒドロキシフェ
ニル）エイコサトリインアミド−５，８，１１を得る。

【０１０７】赤外線および２５０ＭＨｚの¹ Ｈ核磁気共
鳴スペクトルは所期の構造に該当する。

【０１０８】Ｃ₂₆Ｈ₃₃ＮＯ₂ としての元素分析

【表８】 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 ７９．７５ ８．４９ ３．５７ ８．１７ 実測値 ７９．６８ ８．５１ ３．７０ ８．３５

【０１０９】以下の例は本発明の組成物を例解するため
のものである。

【０１１０】例１ 以下の組成物をつくる： ジヒドロキシ−２′，３′−プロピルエイコ サトリイノエート−５，８，１１ ０．５０ｇ プロパノール−１ ５０．００ｇ プロピレングリコール １０．００ｇ ヒドロキシプロピルセルローズ ２．００ｇ 水 全体を１００ｇとする量

【０１１１】この組成物は外用薬として適用することの
できるゲルの形をとっている。この組成物においてジヒ
ドロキシ−２′，３′−プロピルエイコサトリイノエー
ト−５，８，１１の代りにＮ−（ヒドロキシ−２エチル
オキシエチル）エイコサトリインアミド−５，８，１１
を用いることによっても同様に良好な結果を得る。

【０１１２】例２ 以下の組成物をつくる： Ｎ−（ヒドロキシ−２エチル）エイコサト リインアミド−５，８，１１ ５．０ｇ 微粉化されたポリエチレン １０．００ｇ イソプロピルミリステート 全体を１００ｇとする量

【０１１３】この組成物は外用薬として適用するための
疎水性の膏薬の形をとっている。この膏薬においてＮ−
（ヒドロキシ−２−エチル）エイコサトリインアミド−
５，８，１１をＮ−（ジヒドロキシ−２，３−プロピ
ル）エイコサトリインアミド−５，８，１１もしくはさ
らにＮ−（ジヒドロキシ−２エチルオキシエチル）エイ
コサトリインアミド−５，８，１１によっておき代える
ことにより同様に良好な結果が得られる。

【０１１４】例３ 下記の組成物をつくる： Ｎ−エチルエイコサトリインアミド−５， ８，１１ １．００ｇ カプリン、カプリルおよびステアリン酸の トリグリセリド ４０．００ｇ カプリンおよびカプリル酸のトリグリセリド ３０．００ｇ ワセリン ２０．００ｇ ワセリン油 全体を１００ｇとする量

【０１１５】この組成物は外用薬として適用するための
疎水性の膏薬の形をとっている。

【０１１６】この膏薬においてＮ−エチルエイコサトリ
インアミド−５，８，１１をピロリジノエイコサトリイ
ンアミド５，８，１１によっておきかえることができ
る。

【０１１７】例４ 下記の組成物をつくる： （ヒドロキシ−２′−エチル）−４′−ピ ペラジノエイコサトリインアミド− ５，８，１１ ０．５０ｇ セチルアルコール ６．４０ｇ エチレンオキサイド２０モルでオキシエチ レン化されたセチルアルコール ２．１０ｇ グリコールモノステアレート ２．００ｇ カプリンおよびカプリル酸のトリグリセリド １５．００ｇ プロピレングリコール １０．００ｇ 水 全体を１００ｇとする量

【０１１８】この組成物は外用薬として適用するための
クリームの形をとっている。

【０１１９】例５ 下記の組成物をつくる： ジヒドロキシ−２′，３′−プロピルエイ コサトリイノエート−５，８，１１ ０．１０ｇ エタノール ５０．００ｇ プロピレングリコール 全体を１００ｇとする量

【０１２０】このローションを外用薬として適用する。
上記の例１から例５の組成物はすべて、不活性雰囲気内
でかつ光線を避けて製造されかつ保存される。

【０１２１】例６ 下記の組成物をつくる： ジヒドロキシ−２′，３′−プロピルエイ コサトリイノエート−５，８，１１ ０．０１ｇ 純エタノール １．００ｍｌ 芳香剤 十分な量 保存剤 十分な量 グリセロール 全体を５．００ｍｌとする量

【０１２２】この組成物は５ｍｌの褐色ガラスのアンプ
ル中にいれられ、飲用可能な溶剤の形で経口的に用いら
れる。

【０１２３】例７ 下記の組成をもつ粉薬の入った３５０ｍｇのカプセルを
つくる： Ｎ−（ヒドリキシ−２エチルオキシエチル） エイコサトリインアミド−５，８，１１ ０．０２５ｇ 微結晶セルローズ ０．０２０ｇ とうもろこし澱粉 ０．１００ｇ コロイド状シリカ ０．０２０ｇ マグネシウムステアレート ０．１８５ｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/20 ＡＢＥ ＡＢＦ ＡＤＡ ＡＥＤ (72)発明者 ジヤン メイグナン フランス国トレムブレイ ル ゴネセ，リ ユ ハレビイ，８ (72)発明者 ジエラール ラング フランス国サン グラテイエン，アブニユ ラクール，44 (72)発明者 スルジユ ルストル フランス国オルネイ − ス − ボワ, リユ アナトール フランス 140 (72)発明者 ミシエル コラン フランス国リブリイ − ガルガン，アレ セシル 10

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】Ｃ₈ Ｈ₁₇−Ｃ≡Ｃ−Ｈ に相当する１−デシンを強塩基で処理して、対応するア
   セチリドを得、これを１，４−ジハロゲノ−２−ブチン 【化２】ＸＣＨ₂ Ｃ≡ＣＣＨ₂ Ｘ （式中、Ｘはハロゲンを表す）と反応させて、式 【化３】Ｃ₈ Ｈ₁₇−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂ −Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂ Ｘ の１−ハロゲノ−２，５−テトラデカジインを得、これ
   を５−ヘキシン 【化４】Ｈ−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂ ）₃ ＣＯＯＨ と反応させることを特徴とする、５，８，１１−エイコ
   サトリイン酸の製造方法。