DK171612B1

DK171612B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af eicosa-5,8,11-triynsyre

Info

Publication number: DK171612B1
Application number: DK026394A
Authority: DK
Inventors: Braham Shroot; Christopher Hensby; Jean Maignan; Gerard Lang; Serge Restle; Michel Colin
Original assignee: Cird Galderma
Priority date: 1985-07-05
Filing date: 1994-03-07
Publication date: 1997-02-24
Also published as: IE861810L; FI862698A; ES2000456A6; NZ216751A; EP0209770B1; FR2584400A1; DK320286D0; CA1267141A; US4877789A; DE3665577D1; NO171905C; AU5978686A; JP2634394B2; NO862692L; ATE46318T1; FI862698A0; US5066427A; JPS62129241A; ZA864994B; IE59112B1

Description

i DK 171612 B1

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af eicosa-5,8,11-triynsyre.

Det er kendt, at et vist antal forbindelser spiller en vigtig rolle i hudens betaendelsesforløb, såsom acne, hudsygdomme, 5 såsom eksempelvis psoriasis, eksemer etc. Disse forbindelser, hvortil prostaglandinerne, hydroxyeicosatetraensyrerne, throm-boxanerne og leucotrienerne hører, har alle en fælles oprindelse, som er arachidonsyre (se "VOORHEES-Leukotrienes and Other Lipoxygenase Products in the Pathogenesis and Therapy of 10 Psoriasis and Other Dermatoses”, Arch. Dermatol., bind 119, juli 1983, 541-547).

Dannelsen af disse forbindelser skyldes i det væsentlige frigørelsen af arachidonsyre, som via en esterbinding er knyttet til lipider, der er til stede i overhuden (f.eks. phospholi-15 pider).

Til behandling af hudsygdomme har man allerede tidligere anbefalet inhibitorer af cyklooxygenase, der hindrer dannelsen af prostaglandiner, såsom indomethacin, vitamin E etc., eller forbindelser, der er i stand til at inhibere lipoxygenaser, 20 såsom eicosatetraynsyre.

Til behandling af psoriasis har man allerede foreslået eicosa- 5,8,11,14-tetraynsyre samt eicosa-5,8,11-triynsyre samt lavere alkylestere deraf (US-patentskrift nr. 4.190.669).

Det har nu overraskende vist sig, at særlige estere eller ami-25 der af eicosa-5,8,11-triynsyre inhiberer arachidonsyrers enzymatiske metabolisme, der fremkaldes af cyklooxygenase og lipoxygenaser. Dette resultat er især uventet som følge af blokering af syrefunktionen under dannelse af de nedenfor definerede estere eller amider.

30 Disse forbindelser udviser i øvrigt en biotilgængelighed, der afviger fra tilsvarende syrers biotilgængelighed, hvilket bi- DK 171612 B1 2 bringer dem forbedrede terapeutiske egenskaber.

Amiderne og estrene af eicosa-5,8,11-triynsyre kan anvendes på det kosmetiske område, issr i antiacnemidler, solmidler eller midler til brug efter soling eller til behandling af 5 seborrhoisk hudbetændelse.

Forbindelserne har formlen: c8h17 ( c—-c—CH2t3—ch2ch2cor (I) hvori 10 R er en lavere alkoxygruppe med 1-8 carbonatomer eller en cyk-loalkylgruppe med 4-6 carbonatomer, der er substitueret med en eller flere hydroxylgrupper og/eller er afbrudt af et eller flere heteroatomer valgt blandt oxygen eller svovl, eller en /R1 15 aminogruppe med formlen -N , hvori R^ og R2 kan være X'R2 ens eller forskellige og er et hydrogenatom, en lavere alkyl-gruppe med 1-8 carbonatomer, som er lineære eller forgrenet, en lavere alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, der er afbrudt af 20 et eller flere heteroatomer valgt blandt oxygen, nitrogen eller svovl og/eller substitueret med en eller flere hydroxylgrupper, idet R1 og R2 ikke samtidigt må betegne et hydrogenatom, og idet R^ og R2 sammen med nitrogenatomet også kan danne en heteroring omfattende som heteroatom eventuelt 25 yderligere nitrogen, oxygen eller svovl, hvorhos en af grupper R^ eller R2 også, når det andet er et hydrogenatom, kan betegne en arylgruppe med formlen (II): *4 DK 171612 B1 3 eller en benzylgruppe med formlen (III): (iii) R4 5 hvori R^ og R^ uafhængigt af hinanden betegner et hydrogen-atom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en hydroxylgruppe, et halogenatom, såsom chlor, brom eller fluor, en carboxyl-gruppe eller trifluormethylgruppe, idet aminogruppen ligeledes kan hidrøre fra en sukkerart, så-10 som fortrinsvis glucosamin, samt isomerer og farmaceutisk og kosmetisk acceptable salte deraf, såsom salte af uorganiske eller organiske syrer, f.eks. saltsyre, mælkesyre, vinsyre og citronsyre.

Særlig foretrukne forbindelser er følgende forbindelser: 15 når R betegner en substitueret alkoxygruppe med 1-8 carbon-atomer, betegner R nærmere betegnet en 2-hydroxyethoxygruppe, en 2-hydroxypropyloxygruppe, en 2,3-dihydroxypropyloxygruppe eller dennes isomer, gruppen 1,3-dihydroxy-2-propyloxygruppen;

20 nar R betegner en aminogruppe med strukturen -N

Xr2 er de foretrukne betydninger af R^ og R2 som følger: for R^ og/eller Rj lavere alkyl, såsom methyl, ethyl, isopropyl/

25 for R^ og/eller R2 alkyl, der er afbrudt af et eller flere heteroatomer, såsom -CH2 CH2 O CH2CH2OH

for R1 og/eller R2 alkyl med 1-8 carbonatomer, der er substitueret med en eller flere hydroxylgrupper, idet foretrukne betydninger er følgende: DK 171612 B1 4

CHjCHjOH, CH2CHOHCH3, CH2CHOHCH2OH

når R^ og R2 danner en ring, er foretrukne forbindelser amider af pyrrolidin, af morfolin, af piperazin og af 2'-hydroxy-4-ethyl-piperazin.

5 Når den ene af grupperne R^ eller R2 betegner H, og den anden betegner en arylgruppe, er der tale om gruppen parahydroxy-phenyl.

Blandt forbindelserne med formlen I kan nævnes: 2',3'-dihydroxypropyl-eicosa-5,8,11-triynoat, 10 N-(2-hydroxyethyloxyethyl)-eicosa-5,8,11-triynamid, N-ethyl-eicosa-5,8,11-triynamid, pyrrolidino-eicosa-5,8,11-triynamid, N,N-di(2-hydroxyethyl)eicosa-5,8,11-triynamid, N-(2-hydroxyethyl)eicosa-5,8,11-triynamid, 15 N-(2,3-dihydroxypropyl)eicosa-5,8,11-triynamid, 4'-(2'-hydroxyethyl)-piperazino-eicosa-5,8,11-triynamid, og N-(parahydroxyphenyl)eicosa-5,8,11-triynamid.

Blandt foretrukne forbindelser kan nævnes: N-(2-hydroxyethyloxyethyl)eicosa-5,8,11-triynamid, 20 2' , 3'-dihydroxypropyl-eicosa-5,8,11-triynoat, N-ethyl-eicosa-5,8,11-triynamid, pyrrolidino-eicosa-5,8,11-triynamid, og 4'-(2'-hydroxyethyl)-piperazino-eicosa-5,8,11-triynamid.

Disse amider eller estere fremstilles ved at gå ud fra eicosa-25 5,8,11-triynsyre, som laenge har været kendt (se A. VAN DORP og medarbejdere, Recueil 85, 1966, side 1233). Reaktionsskemaet Ά nedenfor beskriver denne syntese. Syntesen af den ^C-markere-de forbindelse samt syntesen af talrige homologe af denne syre er især beskrevet i afhandlingen fra "ULIMAN MYRON, 1970, Ohio 30 State University, Ph.D., Biochemistry".

Syren er i øvrigt beskrevet i US-patentskrift nr. 3.033.884.

DK 171612 B1 5

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af eicosa- 5,8,11-triynsyre er ejendommelig ved, at man behandler den tilsvarende 1-decyn med formlen: C8H17 - C — C-H (1) med en stark base til dannelse af det tilsvarende acetylid, som bringes til omsætning med l,4-diha!ogen-2-butyn: XCH2C C-CH2X (2) til opnåelse af 1-ha logentetradeca-2,5-diyn med formlen: C8h17-C — C-CH2-C i-"—» C-CH2X (3) som bringes til omsætning med 5-hexyn-carboxy1 syre: H-C —» C (CH2)3COOH (6)

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen muliggør fremstilling af 5 estrene og amiderne af syren i mere fordelagtige udbytter og med lavere omkostninger (reaktionsskema B) end hidtil muligt.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er i det væsentlige karakteriseret ved, at man syntetiserer 1-halogen-tetradeca-2,5-diyn 10 (3) i et enkelt trin ved omsætning af 1-decyn (1) med 1,4-di halogen- 2 -bu tyn (2) i nærværelse af en stærk base, såsom en organisk magnesiumforbindelse. I løbet af denne reaktion dannes acetylidet af decyn (1) ved udveksling med denne stærke base, hvorpå der omsættes med dihalogenidet (2) i overskud, og 15 man opnår på overraskende måde forbindelsen (3) i et fortrinligt udbytte. Dette resultat er særlig overraskende, eftersom man ved, at syntesen af dette halogenid hidtil er blevet foretaget ved reaktioner til forlængelse af kæden ved hjælp af et derivat af propargylalkohol med relativt ringe udbytter.

{a) Syntese af l-brom-tetradeca-2,5-divn 6 DK 171612 B1

Reaktionsskema A

O

H-C=- C-CH20H -> H-C = C-CH2-0-THP

H3+0 10 (1) NaNH2

-> CgH17-C= C-CH2-0-THP

(2) CgH17Br h2o

15 f CgH17-CHC-CH20H

h3+o

TbF^ * CgH17-C:^ C-CH2Br 20 (1) BrMg-C^=C-CH2OMgBr

--> CgH17-C ;^=-C-CH2-C=C-CH20H

(2) H3+0 PBr3 2 5 -CgH17-C'^C-CH2-C:=C-CH2Br pyridin 30 35 (b) Syntese af 5-hexvn-carboxvlsyre DK 171612 B1 7

NaC = CH

Br(CH2)3Cl -* H-C =:C-(CH2)3C1 5

NaCN

-> H-C = C-(CH2)3CN

(1) KOH

'-b H-C'^=C-(CHo),C0oH

10 + 232 (2) H3+0 (c ) Kobl -i nqsreakt i on : 15 _ _

CgH17-C-= C-CK2-C-=^C-CH2Br+H-C = C-(CH2)3C07H

(O 2ækv.-C2H^ MgBr (2) Cu2(CN)2 20 _ C8H17-kc =^C-CH2>jfCH2^—C02H.

Reaktionsskema B

25 (a) Syntese af 1-haloqen-tetradeca-2,5-divn (a) stærk base C8H17-C=C-H --¾ c8h17-c^c-ch2-c=:c-ch2-x

(b) XCR2C=-C-CH2X

(1) (2) (3) 30 35 8 (b) Syntese af 5-hexvn-carboxvlsyre DK 171612 B1

KCN

H'c:=c *CIi2>3 x i H-C= C c» . (4) (5)

O

(a) KOH

“(b) WSCWl!>3-C0Ji (6) 10 (c ) Kobl i nosreaktion

15 CgH17-C = C-CH2-C=tC-CH2X + H-C'^=C C02H

O) (6) 2aakv.-C2H5 MgBr

THF

Cu2 (CN)- 20 ^ 2 s'

-^^2^2 C02H

(7) 25

Syntesen af 5-hexyn-carboxylsyre (6), der bringes til omsætning med l-halogen-tetradecan-2,5-diyn (3), er i og for sig kendt og består i første trin i omsætning af kaliumcyanid med 1-halogen-pentyn (4). 5-hexyn-nitri let (5) omdannes derpå til 30 den tilsvarende syre (6) ved indvirkning af kaliumcarbonat efterfulgt af en syrning af reaktionsblandingen.

Acetylidet af syren (6) dannes ved omsætning med to ækvivalenter organisk magnesiumforbindelse. Dianionen kobles derpå med 1-halogen-tretadecandiyn i en ether, såsom tetrahydrofuran. 35

Denne omsætning kan eventuelt gennemføres i nærværelse af et aprot opløsningsmiddel, såsom hexamethylphosphoramid (HMPA). Man opnår således ecisa-5,8,11-triynsyre (7) i godt udbytte.

DK 171612 B1 9

Estrene af eicosa-5,8,11-triynsyre opnås ved hjælp af i og for sig kendte reaktioner. De fremstilles især ifølge en første metode ved omsætning af syren med formlen (7) med phosphorpen-tachlorid efterfulgt af omsætning af det tilsvarende syrechlo-5 rid (8) med en alkohol (9) (R' -OH) , hvor R' er en lavere alkylgruppe med 1-8 carbonatomer eller en lavere cykloalkyl-gruppe med 4-6 carbonatomer, der er substitueret med en eller flere hydroxyl- grupper og/eller afbrudt af et eller flere heteroatomer valgt blandt oxygen og svovl. Denne reaktion 10 svarer til følgende reaktionsskema: ^8^17 —(CH2)^j-CO2H (7) PCI, \l> 5 C8H1^-fC=C-CH2->3-Éch2*2-C0C1 (8)

R(0H

*1/(9) c8h17-<c= c-ch2>3-(CH2fj-C02r' (1)

Den anden metode benytter fremgangsmåden beskrevet af H. NORMANT og medarbejdere, Synthesis 1975, side 805, som består i at danne kaliumsaltet af syren i dimethyl formamid ved omsætning med kaliumbi c arbonat i nærværelse af en diamin (Ν,Ν,Ν'-15 Ν'-tetramethylpropylen-1,3-diamin). Man omsætter derpå kalium-carboxylatet med et halogenid med formlen (R'-X), hvor R' er som ovenfor defineret, og X betegner halogen, såsom Br eller Cl: C8HiJ-e CSG-CH^-(CH2>^C02H (7)

(1) K2C03, DMF

\ (2) Rbc

CgH17—( Cr C— CH2^— C02r‘ (I) Når den første metode anvendes, og når gruppen R' er substitu-20 eret med mindst to hydroxylfunktioner, såsom f.eks. esteren af glycerol, foretrækkes det at beskytte to af de tre hydroxyl-funktioner i form af dioxolanen (11) ifølge følgende reak-tionsskema: DK 171612 B1 10 HO-CH.-CH-CH-OH CH,C0CH, H0CH,-CH-CH9 2 in 2 —2 i i (11)

X

Dioxo1anen (11) bringes derpå til omsætning med syrechloridet (8). Den således opnåede ester (12) behandles under milde betingelser i methanol i nærværelse af en sur katalysator til eliminering af de to alkoholfunktioners beskyttelsesgruppe i 5 overensstemmelse med følgende reaktionsskema:

CgH17—( CSC-CHj-iytCHj^-COCl (8) HOCH--CH— CH- 2 i i 2 O O (11) cgH17-(c® c-ch,*5—(cn^ccyc^-CH - ch2

(12) O O

Ch3oh V

4- h3o

CgH17-( C5C-CH2f3 { CH2-^-C02-CH2CH0HCH2QH

(I) (IA)

og/eller ch20H

CgH174C= C-CH2>g-(cH^-C02-CH ·'

(IB) CH20H

Amiderne af eicosa-5,8,11-triynsyre kan opnås ifølge to metoder .

Den første metode består i at omsætte syrechloridet (8) med 10 aminen H-N i nærværelse af en tertiær amin i overens- \r r2 med følgende reaktionsskema: DK 171612 B1 11 (8) CgH17-4 C=C-CH2^y-(CH2-^—C0C1 + H-N.

Vr2 tertiær amin

CgHiy—¢- C — C-CH2-)~2 (CH2^~ CON

Xr2 (I)

Den anden metode benytter en kendt fremgangsmåde, som er beskrevet af HEINZ A. STAAB, Liebigs Ann. Chem., 1957, 609, 75. Ved denne fremgangsmåde omsættes syren (7) i dimethyl formamid, der er opvarmet til 80°C, med carbonyldiimidazol (C.D.I.) i 2 5 til 3 timer. Derpå tilsættes ved sædvanlig temperatur et over- skud af aminen med formlen H-N ^ r2 til det dannede mellemprodukt i overensstemmelse med følgende 10 reaktionsskema: C8H17-t CSC-CHj-^CHj^-COjH (7)

j CD I

i DMF 1

H-N

\ R2 v /Rl C8H17—^ C~ CO-N ^ (I) R2 hvori R^ og R2 har de ovenfor emførte betydninger.

Forbindelserne med formlen (I) har en særlig bemærkelsesværdig virkning med hensyn til inhibering af arachidonsyrestofskiftet og især på lipoxygenaseniveauet hidrørende fra dannelsen af 15 leucotriener og hydroxylerede syrer, som spiller en vigtig rolle ved den inflammatoriske proces.

Forbindelserne kan administreres til mennesker eller dyr ved hjælp af midler, som desuden indeholder en farmaceutisk accep- DK 171612 B1 12 tabel bærer eller et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmid del. Disse midler kan eventuelt også indeholde andre aktive stoffer, der ikke har en antagonistisk virkning på forbindelserne.

5 Forbindelserne kan administreres ad systemisk eller lokal vej.

I tilfælde af den enterale vej kan lægemidlerne foreligge i form af tabletter, gelatinese piller, drageer, sirupper, suspensioner, opløsninger, puddere, granulater og emulsioner etc. I tilfælde af topisk vej foreligger de farmaceutiske 10 midler på basis af forbindelser ifølge opfindelsen i form af salver, farvemidler, cremer, pomader, puddere, mærkater, absorberede puffere, opløsninger, lotioner, geler, sprayformer eller suspensioner.

Midlerne til anvendelse ad topisk vej kan foreligge i vandfri 15 form eller i vandig form i overensstemmelse med den kliniske indikation.

Midlerne kan også administreres ad parenteral vej og især ad intravenøs, intramuskulær, intraperitoneal, subkutan eller intradermal vej .

2 0 I tilfælde af administration ad parenteral vej og især ved injektioner anvender man det aktive stof i en steril bærer, såsom vand. Det aktive stof er enten suspenderet eller opløst i bæreren.

Forbindelserne kan også anvendes kosmetisk, især i cremer, 25 lotioner til huden, såsom i solprodukter, i midler til lindring efter solbestråling, i antiseborrhoiske midler eller i antiacnemidler.

De medikamentholdige og kosmetiske midler kan indeholde indifferente eller farmacodynamiske eller kosmetisk aktive addi-30 tiver og især: hydratiserende stoffer, såsom thiamorfolinon og derivater deraf eller urinstof, antiseborrhoiske midler, såsom S-carboxyme- 13 DK 171612 B1 thylcystein, S-benzylcysteamin og derivater deraf, tioxolon; antibiotika, såsom erythromycin, neomycin eller tetracycline; midler, der begunstiger hårets udvækst, såsom "Minoxidil” (2,4-diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) og derivater der-5 af, diazoxid og phenytoin; andre antiinflammatoriske steroider eller ikke-steroider; carotenoider og især β-caroten; anti-psoriasismidler, såsom antralin og derivater deraf; og inhibitorer af phospholipase A2·

Disse midler kan også indeholde smagsforbedrende midler, kon-10 serveringsmidler, stabiliseringsmidler, fugtregulerende midler, pH-regulerende midler, midler til modifikation af osmotisk tryk, emulgeringsmidler, UV-A- og UV-B-filtre, antioxi-danter, såsom a-tocopherol, butylhydroxyanisol eller butylhy-droxytoluen, lokalbedøvelsesmidler, puffere etc.

15 De kan også foreligge i form af i og for sig kendte forsinkelsesformer eller former med progressiv frigørelse. De kan endelig være inkorporeret i liposomers eller niosomers vandige faser.

Det aktive stof er til stede i midlerne i mængder mellem 0,01 20 og 10 vægt% i forhold til midlets samlede vægt og fortrinsvis i en mængde mellem 0,1 og 5%.

Ved den terapeutiske anvendelse bestemmes behandlingen af lægen og kan variere i overensstemmelse med patientens alder, vægt og reaktion samt symptomernes alvorlighed. Dosen ligger 25 generelt mellem 0,05 og 300 mg/kg/dag og er fortrinsvis fra 0,5 til 100 mg/kg/dag. Behandlingens varighed varierer afhængigt af symptomernes alvorlighed og kan være mellem 1 og 12 uger, og behandlingen kan forløbe enten på kontinuert eller diskontinuert måde.

30 Ved den kosmetiske anvendelse benyttes midlerne i det væsentlige som solprodukter, dulmemidler efter solbestråling og til behandling af seborrhorisk hudbetændelse og/eller acnehud-betændelse.

Fremstilling af eicosa-5.8-11-trivnsvre DK 171612 B1 14

Eksempel a) Fremstilling af 1-chlor-tetradeca-2,5-diyn I en 2 liter kolbe, der er udstyret med en omrører og en ar-5 gontiHedning, placeres 19,35 g magnesium (0,79 gramatom) samt 750 cm3 vandfrit tetrahydrofuran (THF). Man indfører derpå dråbevie 90,25 g ethylbromid (1,15 ækvivalent) på en sådan måde, at tetrahydrofuranet holdes under tilbagesvaling. Ved tilsætningens afslutning opretholdes tilbagesvalingen indtil 10 fuldstændig magnesiumomdannelse. Derpå tilsættes dråbevis ved denne temperatur 100 g 1-decyn (0,72 mol) i ca .Vi time, og blandingen holdes under tilbagesvaling i yderligere 1½ time efter afslutning af tilsætningen. Derpå indføres 5,20 g kobbercyanid, og kogningen opretholdes i yderligere 1 time. Til 15 det således dannede acetylid af 1-decyn sættes ved en temperatur, der holdes mellem 40° og 50°C, 250 g 1,4-dichlor-2-butyn, dvs. 2,8 ækvivalenter i forhold til decynen. Kogning opretholdes i 5 timer. Opløsningsmidlet fjernes ved hjælp af en rotations fordamper. Den opnåede olieagtige mængde køles og omrøres 2 0 i nærværelse af 350 cm3 ammoniumchloridmættet vand, hvorpå der ekstraheres tre gange med ether. Etherfasen vaskes to gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes derpå ved normalt tryk, hvorpå resten af etheren fjernes ved et tryk på 26,6 x 103 Pa. Den rå l-chlor-tetradeca-2,5-diyn destille-25 res ved en temperatur mellem 118°C og 125°C ved 2,6 Pa. I de sidste fraktioner mellem 125°C og 130°C ved 4Pa destillerer man resten af den forventede forbindelse i blanding med 1-brom-tetradeca-2,5-diyn, som dannes under reaktionen ved udskiftning af chlor med brom.

30 Man opnår 100 g 1-chlor-tetradeca-2,5-diyn indeholdende ca. 3 til 5% 1-brom-tetradeca-2,5-diyn, bestemt ved proton-NMR, som man anvender således til det sidste koblingstrin.

b) Fremstilling af 5-hexyn-carboxylsyre DK 171612 B1 15

Til en under indifferent atmosfære placeret opløsning af 60,4

O

g natriumcyanid (1,23 mol) i 200 cm vandfrit dimethylsulfoxid (DMSO) tilsættes dråbevis ved en temperatur mellem 40° og 50°C 5 en opløsning af 115 g l-chlor-4-pentyn (1,12 mol) i 100 cm^ vandfrit dimethylsulfoxid. Reaktionen er exoterm, og det er nødvendigt at køle reaktionsblandingen for at holde temperaturen under 70°C. Ved tilsætningens afslutning opvarmes blandingen i 5 timer til mellem 60° og 70°C, hvorpå den henstilles 10 natten over ved 20°C. Den udhældes derpå i 1,5 liter vand. Den opnåede blanding ekstraheres fire gange med 200 cm^ ether.

O

Ehterfaserne forenes, vaskes derefter to gange med 60 cm vand og tørres over natriumsulfat. Etheren afdampes under formindsket tryk. Man opnår 101 g 5-hexyn-1-nitril. Denne er en gul 15 væske, som man anvender direkte til det følgende trin. ^H-NMR-og IR-spektrene svarer til den forventede struktur.

200 g af den som ovenfor anført opnåede nitril (2,15 mol) indføres i 2,5 1 2N kaliumcarbonat. Denne blanding omrøres i 2 timer ved 90°C og køles derpå til 0eC. Man tilsætter derpå 5N 20 saltsyre indtil pH - 4 for blandingen. Denne sidstnævnte bian-

O

ding ekstraheres fire gange med 300 cm ether. Etherfaserne forenes, vaskes to gange med en vandig ammoniumchloridopløs-ning, tørres derpå over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk.

25 Man opnår 23 0 g 5-hexyn-carboxylsyre. Denne syre er en væske ved sædvanlig temperatur, som krystalliserer ved 0°C. NMR- og IR-spektrene svarer til den forventede struktur.

Grundstofanalyse: CgHgC^

C H O

30 Beregnet 64,27 7,19 28,54

Fundet 64,32 7,21 28,41 c) Fremstilling af eicosa-5,8,11-triynsyre DK 171612 B1 16 I 200 cm3 THF omdanner man som ovenfor anført 20,05 g magnesium (0,835 gramatom) til ethylmagnesiumbromid ved tilsætning af 91 g ethylbromid (0,835 mol). Til en separat fremstillet op-5 løsning indeholdende 46,64 g 5-hexyn-carboxylsyre (0,417 mol) i 200 cm3 vandfri THF, der omrøres ved 0°C under en indifferent atmosfære, tilsætter man den som ovenfor anført fremstillede opløsning af ethylmagnesiumbromid.

Ved tilsætningens afslutning tilsætter man 25 cm3 hexamethyl-10 phosphoramid og derpå 2,5 g cuprocyanid. Den således opnåede blanding opvarmes derpå i ca. 1 time til en temperatur på 50°C med henblik på at sikre fuldstændig omdannelse af 5-hexyn-car-boxylsyren til det tilsvarende acetylid i form af magnesium-carboxylatet.

15 Til denne blanding sættes derpå dråbevis ved en temperatur mellem 40° og 50°C en opløsning indeholdende 0,32 mol 1-chlor-tetradecadiyn i 100 cm3 THF.

Reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling af THF i 21 timer. På dette trin tilsættes 1,3 g yderligere cuprocyanid, 20 og tilbagesvalingen opretholdes i yderligere 8 timer. Opløsningsmidlet afdampes. Den opnåede viskose væske syrnes ved tilsætning af 100 cm3 4N svovlsyre og derpå 100 cm3 2N svovlsyre. Det opnåede heterogene medium ekstraheres tre gange med

O

250 cm ether. Etherfaserne forenes og vaskes to gange ved 25 hjælp af 150 cm3 af en mættet vandig ammoniumchloridopløsning, dekanteres, tørres over natriumsulfat og inddampes. Det opnåe-

O

de produkt optages i 100 cm hexan og køles til 0°C.

Krystallerne frafiltreres, vaskes med iskoldt hexan og tørres.

Man opnår 48 g eicosa-5,8-11-triynsyre, hvis smeltepunkt er 30 69-70 eC.

'‘H-NMR- og IR-spektrene svarer til den forventede struktur.

Claims

DK 171612 B1 Patentkrav. Fremgangsmåde til fremstilling af eicosa-5,8,11-triynsyre, kendetegnet ved, at man behandler den tilsvarende 1-5 decyn med formlen: C8H17 - C C-H (1) med en stark base til dannelse af det tilsvarende acetylid, som bringes til omsætning med 1,4-dihalogen-2-butyn: XCH2C - - C-CH2X (2) til opnåelse af 1-ha 1ogentetradeca-2,5-diyn med formlen·. c8h17~c —— C-CH2-C —» C-CH2X (3) som bringes til omsatning med 5-hexyn-carboxy1 syre: H-C «-«Mr l c (CH2 ) 3COOH (6)