FI91394B - Eikosatriynoiinihapon esterit ja amidit sekä niiden käyttö kosmetologiassa - Google Patents

Eikosatriynoiinihapon esterit ja amidit sekä niiden käyttö kosmetologiassa Download PDF

Info

Publication number
FI91394B
FI91394B FI862698A FI862698A FI91394B FI 91394 B FI91394 B FI 91394B FI 862698 A FI862698 A FI 862698A FI 862698 A FI862698 A FI 862698A FI 91394 B FI91394 B FI 91394B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
acid
formula
reacted
compound according
eicosatrylamide
Prior art date
Application number
FI862698A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI862698A (fi
FI91394C (fi
FI862698A0 (fi
Inventor
Braham Shroot
Jean Maignan
Serge Restle
Michel Colin
Christopher Hensby
G Rard Lang
Original Assignee
Cird Galderma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cird Galderma filed Critical Cird Galderma
Publication of FI862698A0 publication Critical patent/FI862698A0/fi
Publication of FI862698A publication Critical patent/FI862698A/fi
Priority to FI910542A priority Critical patent/FI910542A0/fi
Publication of FI91394B publication Critical patent/FI91394B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91394C publication Critical patent/FI91394C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A61K8/375—Esters of carboxylic acids the alcohol moiety containing more than one hydroxy group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/004—Aftersun preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/18—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon triple bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/68—Acyl halides with only carbon-to-carbon triple bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

91394
Eikosatriynoiinihapon esterit ja amidit sekä niiden käyttö kosmetologiassa - Estrar och amider av eikosatriynoinsyra och deras användning i kosmetologin.
5 Esillä olevan keksinnön kohteina ovat uudet yhdisteet, jotka perustuvat eikosatriynoiinihapon estereihin ja amideihin sekä niiden käyttö kosmeettisissa aineseoksissa.
On tunnettua, että tietyt aineet aiheuttavat ihon muutoksia, 10 kuten aknen. Nämä aineet, joita ovat prostaglandiinit, hyd- roksieikosatetraenoiinihappo, tromboksaanit ja leukotrieenit, perustuvat kaikki yleisesti arakidonihappoon. ("VOORHEES-Leukotrienes and Other Lipoxygenase Products in the Pathogenesis and Therapy of Psoriasis and Other Dermatoses" 15 Arch Dermatol, Voi. 119, July, 1983, 541-547).
Näiden aineiden muodostuminen on olennaisesti seuraus araki-donihapon vapautumisesta, joka on kiinnittynyt esterisidok-silla lipideihin, joita on epidermissä (esim. fosfolipidit).
20
Nyt on tehty se yllättävä havainto, että 5,8,11-eikosatri-ynoiinihapon tietyillä estereillä tai amideilla on ehkäisevä vaikutus arakidonihapon entsymaattiseen metabolismiin, jonka aiheuttaa syklo-oksigenaasit ja lipoksigenaasit. Tämä tulos 25 on erityisen odottamaton tarkoituksena hapon toiminnan eristäminen jäljempänä määriteltyjen estereiden tai amidien muodossa.
Esillä olevan keksinnön kohteena ovat lisäksi eikosatriyno-30 iinihapon-5,8,11 uudet johdannaiset.
- . Keksinnön eräänä toisena kohteena on lisäksi tällaisten johdannaisten valmistusmenetelmä.
35 Edelleen on tämän keksinnön kohteena kosmetiikan piirissä näiden yhdisteiden käyttö varsinkin aknen vastaisena, aurin- 2 gonoton tai auringonoton jälkeen käytettävinä aineina sekä käsiteltäessä talirauhasten sairauksia.
Keksinnön muut kohteet käyvät selville tästä selostuksesta ja 5 siinä olevista esimerkeistä.
Keksinnön mukaisille yhdisteille on olennaisesti tunnusomaista se, että se vastaa kaavaa 10 C8H17-(CsC-CH2)3-CH2CH2COR (I) jossa R on alempi C^-Cg-alkoksiryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla hydroksyyliryhmällä, aminoryhmä, jonka rakenne on 15 ^R, -N , jossa R-ι tai R, ovat keskenään samanlaiset tai \ Δ R2 erilaiset ja tarkoittavat vetyatomia, alempaa suoraketjuista tai haarautunutta C1-C8-alkyyliradikaalia, jonka mahdolli-20 sesti katkaisee happiatomi, jolloin tämä alkyyliradikaali voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla hydroksyyliryhmällä, Rx ja R2 eivät voi samanaikaisesti tarkoittaa vetyä tai myös Rx ja R2 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa 5- tai 6-jäsenisen heterosyklin, yksi radikaaleista Rx tai R2 voi myös 25 tarkoittaa, kun toinen on vetyatomi, fenolia, ja kosmeettisesti hyväksyttävät suolat.
Edullisia ovat yhdisteet, joissa ryhmä COR kaavassa (I) on glykolin, glyserolin, polyetyleeniglykolin tai sokerin este-30 rifunktio.
. . Erityisen edullisia tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat seuraavat yhdisteet, joissa R tarkoittaa seuraavia kaavoja: 35 CH-,ΟΗ / 2 o-ch2-ch2-oh, o-ch2-choh-ch3, o-ch2-choh-ch2-oh, och ^ ch2oh.
91394 3
Erityisen edullisia ovat keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa ja R2 muodostavat yhdessä pyrrolidiini-, morfoliini-, piperatsiini- tai 1'-hydroksi-2'-etyyli-4-piperatsiiniryhmän.
5 Kaavan I mukaisista· yhdisteistä voidaan mainita seuraavat: 2',3'-dihydroksipropyyli-5,8,11-eikosatriynoaatti; N-etyyli-5,8,11-eikosatriyyniamidi; pyrrolidino-5,8,11-eikosatriyyniamidi; N,N-di (2-hydroksietyyli) -5,8,11-eikosatriyyniamidi; 10 N-(2-hydroksietyyli)-5,8,11-eikosatsiyyniamidi; N- (2,3-dihydroksipropyyli) -5,8,11-eikosatriyyniamidi tai N(parahydroksifenyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidi.
Edullisista yhdisteistä mainittakoon seuraavat: 15 N-(2-hydroksietyylioksietyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidi tai 1' (2-hydroksietyyli) -4' -piperatsino-5,8,11-eikosatriyyniami- di.
Näitä amideja valmistetaan käyttämällä lähtöaineina 5,8,11-20 eikosatriynoiinihappoa, joka itsessään on tunnettu jo kauan sitten (ks. A.VAN DORP et Coll., Recueil 85, 1966, s.1233). Seuraavassa kaavassa A on selostettu tämä synteesi. Synteesissä voidaan käyttää merkintäaineena 14C, samoin kuin tämän hapon lukuisien homologien synteesejä on selostettu 25 erityisesti väitöskirjassa "ULLMAN MYRON, 1970, Ohio State University, Ph. D., Biochemistry".
Tämän hapon synteesi on selostettu mm. yhdysvaltalaisessa patenttijulkaisussa 3 033 884.
30 4
Reaktiokaava A
a) l-Bromi-2.5-tetradekadiwnin synteesi 5 0
H-C=C-CH2OH -> H-CsC-CH2-0-THP
h3o+ 10 (1) NaNH2 -> c8h17-c=c-ch2-o-thp (2) C8H1?Br 15 h2o -> c8h17-c=c-ch2oh h3o+ 20 -> C8H17-CsC-CH2Br PBr3 25 (1) BrMg-CsC-CH2OMgBr
-> C8H17-CsC-CH2-C=C-CH2OH
30 (2) H30+ PBr3 35 -> C8H17-C=C-CH2-C=C-CH2Br pyridiini 91394 5 b) 5-Hekswni-karbonihapon svnteesti 5
NaC=CH
Br(CH2)3Cl -> H-CsC-(CH2)3C1 10
NaCN
-> H-C=C-(CH2)3CN
15
(1) KOH
-> H-C=C-(CH2)3C02H
(2) H30+ 20 c) Kytkentäreaktio 25 C8H17_CsC-CH2_C=C_CH2Br + H-C=C-(CH2)3C02H (1) 2 ekv. -C2H5 MgBr 30 (2) Cu2(CN)2 c8h17-(c=c-ch2)3(ch2)2-co2h.
35
Reaktiokaava B
a) 1-Halogeeni-2.5-tetradekadiwnin synteesi 40 (a) vahva emäs
C8H17-CsC-H -> C8H17-CsC-CH2-C=C-CH2-X
(b) xch2c=c-ch2x 45 (1) (2) (3) 6 b) 5-Hekswni-karbonihapon synteesi
5 KCN
H-C=C-(CH2)3X -> H-C=C-(CH2)3-CN
(4) (5)
(a) KOH
10 -> H-CsC-(CH2)3-C02H
(b) HC1 (6) 15 c) Kvtkentäreaktio C8H17-C=C-CH2-C=C-CH2X + H-CsC-(ch2)3 co2h (3) (6) 20
2 ekv. -C2H5 MgBr THF
i Cu2 (CN)2
25 C8H17-(CsC-CH2)3-(CH2)2-C02H
(7) 5-Heksyyni-karbonihapon (6) synteesi l-halogeeni-2,5-tetrade-kadiyynin (3) kanssa tapahtuvalla reaktiolla on sinänsä tun-30 nettu ja siihen ensimmäisessä vaiheessa kaliumsyanidi saatetaan reagoimaan 1-halogeeni-bentyynin (4) kanssa. 5-Heksyyni-nitriili (5) muodostetaan myös vastaavaksi hapoksi (6) kaliumkarbonaatin vaikutuksesta, mitä seuraa happamaksi tekeminen reaktioseoksessa.
35
Asetyylijohdannainen (6) valmistetaan reaktiolla kahden . . ekvivalentin kanssa organomagnesiumyhdistettä. Myös dianioni kytketään 1-halogeeni-tetradekadiyynin kanssa eetterissä kuten tetrahydrofuraanissa. Tämä reaktio voidaan mahdolli-40 sesti toteuttaa aproottisen liuottimen kuten heksametyyli-fosforiamidin (HMPA) läsnäollessa. Täten saadaan hyvällä saannolla 5,8,11-eikosatriynoiinihappoa (7).
91394 7 Tämän keksinnön mukaisia estereitä valmistetaan sinänsä tunnetuilla reaktiolla. Niitä valmistetaan varsinkin ensimmäisellä reaktiomenetelmällä kaavan (7) mukaisesta haposta käyttämällä fosforipentakloridia, minkä jälkeen suoritetaan 5 happokloridireaktio kaavan (8) mukaisesti. Tämä reaktio vastaa seuraavaa kaavaa C8H17-(c=c-ch2)3-(CH2)2-C02H (7) I PC15 10 * C8H17-(C=C-CH2)3-(CH2)2-C0C1 (8) | R'-OH (9) c8h17-(c=c-ch2)3-(CH2)2-C02R'- (I) 15
Toisessa menetelmässä käytetään prosessia, jonka H Normant et Coll., Synthesis 1975, sivu 805 ovat selostaneet, johon kuuluu hapon kaliumsuolan valmistus DMF:ssa reaktiolla ka-liumbikarbonaatin kanssa diamiinin läsnäollessa (Ν,Ν'-tetra-20 metyylipropyleeni-diamiini-1,3). Tämän jälkeen kaliumkarbok-sylaatti saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jonka kaava on (R'-X), jossa R'- on määritelty edellä ja X tarkoittaa halogeenia kuten Br tai Cl: 25 C8H17-(CsC-CH2)3-(CH2)2C02H (7)
(1) K2OC3, DMF l (2) R'-X
30 c8h17-(CsC-CH2)3-(CH2)2-C02R'- (I)
Kun ensimmäistä menetelmää käytetään ja kun radikaali R' on substituoitu ainakin kahdella hydroksyylifunktiolla, kuten esim. glyseriiniesterillä, on edullista suojata kaksi kolmes-35 ta hydroksyylifunktiosta dioksolaanin muodossa (11) seuraavan reaktiokaavan mukaan: ho-ch2-ch-ch2-oh ch3coch3 hoch2-ch-ch2 I -> I I (11)
: 40 OH H,0+ O O
X
8
Dioksolaani (11) saatetaan siten reagoimaan happokloridin kanssa (8). Näin saatua esteriä (12) käsitellään miedosti vaikuttavissa olosuhteissa metanolissa ja happokatalyytin läsnäollessa suojaryhmän poistamiseksi kahdesta alkoholi-5 funktiosta seuraavan reaktiokaavan mukaan: c8h17-(c=c-ch2)3-(ch2)2-coci (8) hoch2-ch-ch2
I I
10 0 0 (11)
^ X
c8h17-(c=c-ch2)3-(ch2)2-co2-ch-ch2
I I
15 (12) 0 0 CH30H \/ M Π+
V H3U
C8H17-(CsC-CH2)3-(ch2)2-co2-ch2chohch2oh 20 (I) (IA) ch2oh 25
C8H17-(CsC-CH2)3-(CH2)2-C02-CH
(IB) CH20H
: 30 Keksinnön mukaisia amideja voidaan saada kahdella seuraavalla menetelmällä.
Ensimmäisessä menetelmässä kuuluu happokloridin (8) saateli 35 taan reagoimaan amiinin H-N (10) kanssa tertiäärisen ^ R2 amiinin läsnäollessa seuraavan reaktiokaavan mukaan: 40 91394 9 / Rl
C8H17-(C=C-CH2)3-(CH2)2-COCl + H-N
5 R2 tert. amiini R, v / 1
10 X
C8H17-(CsC-CH2)3-(CH2)2-CON
(I) r2 15 Seuraavassa menetelmässä käytetään tunnettua prosessia, joka on selostettu julkaisussa (Heinz A.Staab, Liebigs Ann.Chem., 1957, 609, 75). Tässä menetelmässä happo (7) saatetaan reagoimaan DMF:ssa, lämpötilassa 80°C karbonyylidi-imidatsolin (C.D.I.) kanssa 2-3 tunnin aikana. Tämän jälkeen lisätään 20 huoneen lämpötilassa amiini jonka kaava on ^ Ri
H-N
^ R2 25 välituotteeksi, joka valmistetaan seuraavan reaktiokaavan mukaan: c8h17-(c=c-ch2)3-(ch2)2-co2h (7)
30 CDI
DMF
/ Rl
H-N
35 ^ R2 R1
ψ X
C8H17-(C=C-CH2)3-(CH2)2-CO-N (I) \ 40 R2 jossa Rj^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä on selostettu.
10
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää kosmetiikassa, varsinkin ihovoiteena ja ihonesteitä, kuten sellaisina, jotka ovat tarkoitettu käytettäviksi auringonoton aikana, lievitys-aineena auringonoton jälkeen, talirauhassairauksien estoon 5 tai vastustamaan aknetta.
Tämän keksinnön mukaiset kosmeettiset aineseokset voivat sisältää inerttejä lisäaineita tai kosmeettisesti aktiivisia aineita ja varsinkin seuraavia: 10 kostutusaineita kuten tiamorfoliinia ja sen johdannaisia tai ureaa; talirauhasen hoitoaineita kuten S-karboksimetyylikys-teiini, S-bentsyylikysteamiini, ja niiden johdannaisia, tio-ksolonia; hiusten kasvua edistäviä aineita kuten "Minoxidil" 15 (2,4-diamino-6-piperidiino-pyrimidiini-3-oksidia) ja sen johdannaisia, diatsoksideja ja fenytoiinia.
Nämä yhdisteet voivat lisäksi sisältää säilytysaineita, stabilointiaineita, kosteuden säätöaineita, pH-arvon säätö-20 aineita, osmoottisen paineen säätöaineita, emulgointiaineita, suodattimia UV-A ja UV-B, butyylihydroksianisolia tai butyy-lihydroksitolueenia, tamponeja jne.
Ne voidaan myös konditionoida eli käsitellä hitaasti vaikut-25 tavaan muotoon tai vapautumaan progressiivisesti, kuten on sinänsä tunnettua. Lopuksi niitä voidaan antaa liposomien tai niosomien vesifaaseissa.
Tämän keksinnön mukaista aktiivista ainetta on tämän keksin-30 nön mukaisissa aineseoksissa suhteellisena määränä 0,01 - 10 painoprosenttia laskettuna aineseoksen kokonaispainosta ja sopivimmin 0,1 - 5 %.
Kosmeettisia tarkoituksia varten tämän keksinnön mukaisia 35 aineseoksia käytetään auringonoton aikana, auringonoton jälkeen lievitysaineena ja käsiteltäessä talirauhassairauksia ja/tai aknesaisauksia.
91394 11
Seuraavat esimerkit ovat tarkoitetut tämän keksinnön havainnollistamiseksi ilman, että ne mitenkään rajoittaisivat keksinnön suojapiiriä.
5 TOTEUTUSESIMERKKEJÄ 5,8,11-Eikosatrivnoiinihapon valmistusmenetelmä a) l-kloori-2,5-tetradekadiyynin valmistusmenetelmä 10
Kahden litran keittopulloon, joka on varustettu sekoittimella ja argonin syöttöputkella, sijoitetaan 19,35 g magnesiumia (0,79 g-atomia) ja tämän jälkeen vedetöntä tetrahydrofuraania (THF) 750 cm3. Sitten lisätään pisaroittain etyylibromidia 15 90,25 g (1,15 ekvivalenttia) pitämällä T.H.F. pystyjäähdyt- timen alla. Lisäyksen päätyttyä jälkimmäistä ylläpidetään, kunnes magnesiumin kokonaismuuttuminen on tapahtunut. Tämän jälkeen tässä lämpötilassa lisätään pisaroittain 100 g 1-de-kyyniä (0,72 moolia) noin puolen tunnin aikana ja seosta pi-20 detään pystyjäähdyttimen alla vielä puolitoista tuntia lisäyksen päättymisestä. Sitten lisätään 5,20 g kuparisyanidia ja keittämistä jatketaan vielä tunnin ajan. Näin muodostuneeseen l-dekyynin asetyyliin lisätään lämpötilassa, joka pidetään rajoissa 40 - 50°C, 250 g 1,4-dikloori-2-butyyniä, joka 25 vastaa 2,8 ekvivalenttia suhteessa dekyyniin. Keittämistä > jatketaan 5 tuntia. Liuotin haihdutetaan pyöröhaihduttimessa.
Näin saatu öljymäinen massa jäähdytetään ja sitä sekoitetaan 350 cm3 kanssa ammoniumkloridilla kyllästettyä vettä, minkä jälkeen seosta uutetaan 3 kertaa eetterillä. Eetterifaasia 30 pestään 2 kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen se väkevöidään ilmakehän paineessa ja tämän jälkeen eetterin loppumäärä poistetaan paineessa 2,6 x 102 Pa. Raaka 1-klooritetradekadiyyni tislataan lämpötilassa 118 - 125°C paineessa 2,6 Pa. Viimeisiin jakeisiin lämpöti-35 loissa 125 - 130°C paineessa 4 Pa tislataan loput tuotteesta, joka on saatu l-bromi-2,5-tetradekadiyynin kanssa, joka muodostuu vaihtoreaktiolla, jossa kloori vaihdetaan bromiin.
* 12
Saadaan 100 g l-kloori-2,5-tetradekadiyyni, joka sisältää noin 3 - 5 % l-bromi-2,5-tetradeadiyyniä määritettynä protonin RMN perusteella, jota käytetään myöskin kytkentäreaktion viimeisessä vaiheessa.
5 b) 5-Heksyyni-karbonihapon valmistusmenetelmä
Liuokseen, joka on inertissä atmosfäärissä, lisätään 60,4 g natriumsyanidia (1,23 moolia) 200 cm3:ssä vedetöntä dimetyy-10 lisulfoksidia (DMSO), lisätään pisaroittain lämpötilassa 40 - 50°C liuos, jossa on 115 g l-kloori-4-pentyyniä (1,12 moolia) 100 cm3:ssä vedetöntä D.M.S.O. Reaktio on eksoterminen ja on välttämätöntä jäähdyttää reaktioseosta lämpötilan pitämiseksi pienempänä kuin 70°C. Lisäämisen päätyttyä 15 seosta pidetään 5 tuntia lämpötiloissa 60 - 70°C, minkä jälkeen se saa olla yön yli lämpötilassa 20°C. Tämän jälkeen se sekoitetaan 1,5 litraan vettä. Saatua seosta uutetaan 4 kertaa 200 cm3:llä eetteriä. Eetterifaasi poistetaan, pestään tämän jälkeen kaksi kertaa 60 cm3 vettä ja kuivataan natrium-20 sulfaatin yläpuolella ja väkevöidään alennetussa paineessa.
Lisätään 200 g edellistä nitriiliä (2,15 moolia) 2,5 litraan potaskaa (2N). Seosta sekoitetaan jatkuvasti kaksi tuntia lämpötilassa 90°C, jonka jälkeen jäähdytetään lämpötilaan 25 0°C, ja lisätään seokseen suolahappoa (5N) pH-arvoon noin 4.
Saatu seos uutetaan neljä kertaa 300 ml :11a eetteriä. Eetteri jakeet otetaan talteen, pestään kaksi kertaa ammoniumklori-din vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään alennetusaa paineessa.
30
Saadaan 230 g 5-heksyyni-karbonihappoa. Tämä on nestemäinen .. huoneen lämpötilassa ja se kiteytyy lämpötilassa 0°C. Spekt rit R.M.N. ja I.R. vastaavat saatua rakennetta. Alkuaineanalyysi: CgHg02 35 C H 0
Laskettu: 64,27 7,19 28,54
Saatu: 64,32 7,21 28,41 91394 13 c) 5,8,11-eikosatriynoiinihapon valmistusmenetelmä 200 cm3:ssä ainetta T.H.F. muutetaan edellä selostetulla tavalla 20,05 g magnesiumia (0,835 g-atomia) etyylimagnesium-5 bromidiksi lisäämällä 91 g (0,835 moolia) etyylibromidia. Liuokseen, joka on valmistettu erikseen ja joka sisältää 46,64 g 5-eksyyni-karbonihappoa (0,417 moolia) 200 cm3:ssä vedetöntä T.H.F. sekoittamalla lämpötilassa 0°C inertissä atmosfäärissä lisätään edellä selostetulla tavalla valmistet-10 tu etyylimagnesiumbromidiliuos.
Tämän lisäyksen päätyttyä sekoitetaan joukkoon 25 cm3 heksa-metyylifosforiamidia ja tämän jälkeen 2,5 g kuparisyanidia.
Näin saatua seosta pidetään noin 1 tunnin ajan lämpötilassa 15 50°C, jotta 5-heksyyni-karbonihapon kokonaismuuttuminen ase- tyyliksi olisi varmistettu, magnesiumkarboksylaatin muodossa. Tähän seokseen lisätään pisaroittain lämpötilassa 40 - 50°C, liuos, jossa on 0,32 moolia 1-klooritetradekadiyyniä 100 cm3:ssä T.H.F.
20 T.H.F. sisältävää reaktioseosta keitettiin pystyjäähdyttimen alla 21 tuntia. Tässä vaiheessa lisätään vielä 1,3 g kupari-syanidia ja keittämistä pystyjäähdyttimen alla jatketaan vielä 8 tuntia. Liuotin haihdutetaan pois. Saatu sakeajuok-25 suinen neste tehdään happameksi lisäämällä siihen 100 cm3 rikkihappoa 4N ja tämän jälkeen 100 cm3 rikkihappoa 2N.
Saatua heterogeenistä seosta uutetaan 3 kertaa 250 cm3:llä eetteriä. Eetteripitoiset faasit erotetaan ja niitä pestään kaksi kertaa käyttämällä 150 cm3 ammoniumkloridin kyllästet-30 tyä vesiliuosta, dekantoidaan, kuivataan natriumsulfaatin yläpuolella ja väkevöidään. Saatu tuote sekoitetaan 100 cm3 heksaania ja jäähdytetään lämpötilaan 0°C.
Kiteet otetaan talteen. Pestään kylmällä heksaanilla ja kui-35 vataan. Saadaan 48 g 5,8,11-eikosatriynoiinihappoa, jonka sulamispiste on 69 - 70°C.
14
Spektrit 1H.R.M.N. ja I.R. vastaavat odotettua sturktuuria. VALMISTUSESIMERKKI 1 5 2' , 3 ' -dihydroksipropyyli-5,8,11-eikosatriynoaatin valmistus menetelmä a) 5,8,11-eikosatriynoiinihapon kloridin valmistusmenetelmä
Liuokseen, jossa on 4 g 5,8,11-eikosatriynoiinihappoa 10 50 cm3:ssä vedetöntä metyleenikloridia, lisätään sekoitta malla lämpötilassa 0°C hitaasti 4,1 g fosforipentakloridia. Neljännestuntia myöhemmin sekoitus siirrettiin pystyjäähdyt-timeen ja keitettiin siinä niin kauan kunnes muutosreaktio hapoksi oli kokonaisuudessaan tapahtunut. Oksikloridin ja 15 fosforin liuotin haihdutettiin pois alennetussa paineessa. Täten saadaan happokloridia, jota käytetään raakana seuraa-viin reaktioihin.
b) 2,2-Dimetyyli-4-hydroksimetyyli-l, 3-dioksolaanin alkoho-20 liesterin valmistusreaktio
Vaiheesta a) saatu happokloridi liuotettiin 30 cm3:iin vedetöntä metyleenikloridia ja seokseen lisättiin 2,5 cm3 pyri-diiniä, 5 cm3 2,2-dimetyylihydroksimetyyli-l, 3-dioksolaania 25 50 cm3:ssä metyleenikloridia ja sekoitettiin inertissä atmos fäärissä lämpötilassa 0°C. Saatua liuosta pidettiin tämän jälkeen yön yli huoneenlämpötilassa.
Reaktioseos pestiin vedellä, orgaaninen faasi kuivattiin 30 magnesiumsulfaatin yläpuolella minkä jälkeen se siirrettiin kromatograafiseen kolonniin, jossa täyteaineena oli silika-.. geeliä. Saatu esteri eluoitiin seoksella, jossa oli etyyli asetaattia ja heksaania suhteessa 1/9. Eluointifaasien erottamisen jälkeen eristetään 2,7 g esteriä sakeajuoksuisena 35 nesteenä, jonka spektrit 1H. R.M.N. ja I.R. vastaavat odotettua struktuuria.
91394 15 c) 2',3'-dihydroksipropyyli-suojaryhmän vapauttaminen
Liuos, jossa on 2 g siinä olevaa suojaavaa esteriä, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 cm3 kanssa metanolia sekoitetaan ^ kolme päivää 2,2 g kanssa amberliittiä (sulfonimuovia S) kolme päivää.
Tässä vaiheessa varmistaudutaan käyttämällä kromatograafi-10 sesti ohutta kerrosta, että osa 1,3-dioksolaanista on muuttunut vastaavaksi dioliksi. Muovi poistetaan tällöin suodattamalla. Metanoli haihdutetaan pois alennetussa paineessa ja saatu neste liuotetaan erittäin pieneen määrään metyleeniklo-ridia ja saatu liuos asennetaan silikageeliä sisältävään 15 kolonniin.
Esteri eluoidaan seoksella, jossa on etyyliasetaattia ja hek-saania (75/25).
20 Eluointifaasien väkevöinnin jälkeen saadaan 1,1 g 2',3'-di-hydroksipropyyli-5,8,ll-eikosatriynoaattia. Piikki (m/e:374) joka näkyy massaspektrikraavissa, vastaa hyvin oletettua molaarista massaa (M=374). Spektrit R.M.N. 250 MHz ja 13C osoittavat, että saatu tuote sisältää noin 8 % sen isomeeriä 25 1',3'-dihydroksi-2'-propyyli-5,8,11-eikosatriynoaattia.
ESIMERKKI VALMISTEESTA 2 N-(2-hydroksietyylioksietyyli) -5,8,11-eikosatriyyniamidin 30 valmistusmenetelmä (ensimmäinen synteesitapa)
Seokseen, jossa on 0,36 g diglykoliamiinia, 0,23 cm3 trietyy-liamiinia 20 cm3:ssä metyleenikloridia, lisätään jäähdytettynä lämpötilaan 0°C inertissä atmosfäärissä hitaasti liuos, 35 jossa on 1 g eikosatriynoiinihappokloridia. Happokloridin muuttuminen hapoksi on kromatograafisesti seurattuna ohuena kerroksena erittäin nopea. Kun tämä on täysin tapahtunut, reaktioseos kaadetaan 100 cm3 jäävettä. Orgaaninen faasi 16 poistetaan dekantoimalla. Vesifaasia uutetaan toistamiseen kolme kertaa metyleenikloridilla. Metyleenikloridifaasit otetaan talteen, pestään ammoniumkloridilla kyllästetyllä vedellä, minkä jälkeen seos kuivataan magnesiumsulfaatin 5 yläpuolella ja väkevöidään. Täten eristetään 0,6 g amidia, joka puhdistetaan johtamalla se kulkemaan silikaattigeeliko-lonnin kautta. Amidia eluoidaan etyyliasetaatilla. Eluaatin pois haihduttamisen jälkeen saadaan 0,4 g N-(2-hydroksietyy-lioksietyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidia beigenvärisinä 10 kiteinä, joiden sulamispiste on 60°C.
Spektrit 13C 250 MHz infranpunainen ja massaspektrit vastaavat odotettua rakennetta.
15 VALMISTUSESIMERKKI 3 N-(2-hydroksietyylioksietyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidin valmistusmenetelmä (toinen synteesitapa) 20 Valmistetaan liuos, jossa on 15 g 5,8,11-eikosatriynoiini-happoa 150 cm3:ssä vedetöntä dimetyyliformamidia sekoittamalla argon atmosfäärissä, minkä jälkeen seokseen lisätään huoneenlämpötilassa 10,5 g karbonyylidi-imidatsolia. Sen jälkeen seosta pidetään 3 tuntia lämpötilassa 70 - 80°C.
25 Jäähdytettynä lämpötila 0°C lisätään pisaroittain 10,5 g diglykoliamiinia.
Seosta sekoitetaan vielä neljännestunti lisäyksen jälkeen, minkä jälkeen se saa olla huoneenlämpötilassa yön yli ja sen 30 jälkeen se kaadetaan 300 g:aan jääpaloja. Tuote kiteytyy. Se suodatetaan. Pestään vedellä ja kuivataan. 18 g amidia jälleen kiteytetään tämän jälkeen 150 cm3:stä asetonitriiliä. Saadaan 17 g N-(2-hydroksietyylioksietyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidia valkoisena kiteenä, joiden sulamispiste on 63°C.
91394 17
Alkuaineanalyysi : C24H37N03
C H N O
Laskettu: 74,37 9,62 3,61 12,38 Saatu: 74,38 9,84 3,84 12,54 5 VALMISTUSESIMERKKI 4 N-etyyli-5,8,11-eikosatriyyniaraidin valmistusemenetelmä 10 Argon atmosfäärissä sekoitetaan sellaista seosta, jossa on 1 g 5,8,11-eikosatriynoiinihappoa, 0,7 g karbonyylidi-imidat-solia 10 cm3:ssä ainetta D.M.F. vedettömänä ja seosta pidetään 3 tuntia lämpötilassa 80°C. Tämän jälkeen lisätään lämpötilassa 0°C yhtenä annoksena vesiliuos, jossa on 33 % 15 N-etyyliamiinia. Tunnin kuluttua todetaan, että lähtöaineena käytetty happo on kokonaisuudessaan muuttunut vastaavaksi amidiksi. Reaktioseos kaadetaan 100 cm3 jäävettä. Saostunut tuote erotetaan pois, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 1,1 g kiinteää ainetta, joka jälleen kiteytetään 10 cm3:stä 20 kylmää asetonitriiliä.
Sitten eristetään 0,85 g N-etyyli-5,8,11-eikosatriyyniamidia valkoisena kiteenä, joiden sulamispiste on 68°C.
Alkuaineanalyysi: C22H33NO 25 C H N O
Laskettu: 80,68 10,15 4,27 4,88
Saatu: 80,82 10,37 4,21 5,10 VALMISTUSESIMERKKI 5 30
Pyrrolidiino-5,8,11-eikosatriyyniamidin valmistusmenetelmä
Liuokseen, jossa on 1 g 5,8,11-eikosatriynoiinihappoa 10 cm3:ssä vedetöntä D.M.F lisätään sekoittamalla argon 35 atmosfäärissä yhdessä annoksessa 0,7 g karbonyylidi-imidat-solia. Sen jälkeen liuosta pidetään 3 tuntia lämpötilassa 18 80°C. Tämän jälkeen lämpötilassa 0°C siihen lisätään 0,5 g pyrrolidiinia. Kahden tunnin kuluttua reaktio on päättynyt.
Sen jälkeen reaktioseos sekoitetaan 100 cm3 jäävettä ja 5 sitten sitä ekstrahoidaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään kloorivetyhapon liuoksella, kunnes veden pH on neutraali, kuivataan natriumsulfaatin yläpuolella ja väkevöi-dään. Saadaan 1,1 g pyrrolidiino-5,8,11-eikosatriyyniamidia keltaisena nesteenä. Spektrit I.R. ja R.M.N. 1H 250 MHz 10 osoittavat että yhdisteen rakenne oli odotettu.
Alkuaineanalyysi vastaa hemihydraattia: C24H35N0,1/2H20.
C H N
Laskettu: 79,50 10,00 3,86
Saatu: 79,22 9,38 4,00 15 VALMISTUSESIMERKKI 6 N,N-di(2-hydroksietyyli)-5,8,11-eikosatrynamidin valmistusmenetelmä 20 Käsitellään välituotetta, joka on tehty 1 g:sta happoa ja 0,7 g:sta karbonyylidi-imidatsolia 10 cm3:ssä vedetöntä D.M.F 1 g:11a dietanoliamiinia.
25 Kun koko happomäärä on muuttunut, dimetyyliformamidi haihdutetaan alennetussa paineessa. Saatu nestemäinen aine liuotetaan metyleenikloridiin, pestään happamessa miljöössä ja orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatin yläpuolella sekä ravistetaan 15 g silikageeliä läsnäollessa. Tämä geeli, johon 30 amidi kiinnittyy, suodatetaan. Amidi poistetaan sen jälkeen ekstraoimalla silikageeli etyyliasetaatilla.
Tämän liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan 0,8 g N,N-di(2-hydroksietyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidia. Huoneenläm-35 pötilassa se on keltainen neste, jonka spektrit I.R. ja R.M.N. ΧΗ 250 MHz ovat yhdenmukaiset odotetun struktuurin kanssa.
91394 19 VALMISTUSESIMERKKI 7 N-(2-hydroksietyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidin valmistusmenetelmä 5
Liuosta, jossa on 8 g 5,8,11-eikosatriynoiinihappoa, 5,62 g karbonyylidi-imidatsolia 40 cm3:ssä vedetöntä D.M.F. pidetään lämpötilassa 80°C 3 tuntia inertissä atmosfäärissä. Tämän jälkeen siihen lisätään lämpötilassa 0°C 3,25 g etanoliamii-10 nia. 2 tuntia myöhemmin kromitograafisesti ohutta kerrosta käyttämällä todetaan, että lähtöaineina käytetty happo on täydellisesti muuttunut eli transformoitunut.
Tämän jälkeen reaktioseos väkevöidään haihduttamalla tyhjiös-15 sä, minkä jälkeen se liuotetaan 100 cm3 metyleenikloridia.
Liuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin yläpuolella ja metyleenikloridi poistetaan haihduttamalla tyhjiössä. Saadaan 9,1 g kiinteää ainetta. Jälkimmäisen toistokiteytyksen jälkeen eristetään 8 g N-(2-hydroksietyyli)-5,8,11-eikosatri-20 yyniamidia valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste on 87°C.
Spektrit I.R. jaR.M.N. 1H 250 MHz vastaavat odotettua rakennetta .
Analyysi: C22H32NO2 C H N 0 25 Laskettu: 76,92 9,68 4,01 9,31
Saatu: 77,04 9,73 4,11 9,50 VALMISTUSESIMERKKI 8 30 N-(2,3-dihydroksipropyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidin valmistusmenetelmä
Samalla tavoin kuin edellä olevassa esimerkissä käsiteltiin 8 g 5,8,11-eikosatriynoiinihappoa 40 cm3:ssä vedetöntä D.M.F 35 ensimmäisessä vaiheessa 5,62 g:11a karbonyylidi-imidatsolia. Tämän jälkeen lämpötilassa 0°C lisätään 4,1 cm3 2,3-dihydrok-sidipropyyliamiinia. Reaktion päätyttyä reaktioseos kaadet- t 20 tiin jääveteen. Saostunut tuote erotettiin, liuotettiin 300 cm3 metyleenikloridia. Liuos kuivattiin natriumsulfaatin yläpuolella, minkä jälkeen se väkevöitiin alennetussa paineessa. Saatu tuote toistokiteytettiin suoraan asetonitrii-5 lista. Täten saatiin eristetyksi 9 g N-(2,3-dihydroksipropyy-li)-5,8,11-eikosatriyyniamidia beigenvärisinä kirkkaina kiteinä, joiden sulamispiste oli 87°C.
Spektrit I.R. ja R.M.N. 1H 250 MHz ovat yhdenmukaiset odote-10 tun tuotteen kanssa.
Alkuaineanalyysi: C23H35N03 C H N 0 Laskettu: 73,95 9,44 3,75 12,85 Saatu: 73,85 9,50 3,93 12,65 15 VALMISTUSESIMERKKI 9 1' (2-hydroksietyyli) -4' -piperatsino-5,8,11-eikosatriyyniamidi valmistusmenetelmä 20
Seosta, jossa oli 1 g 5,8,11-eikosatriynoiinihappoa 0,7 g karbonyylidi-imidatsolia (CDI) 5 cm3:ssä vedetöntä D.M.F., sekoitettiin inertissä atmosfäärissä 3 tuntia lämpötilassa 70 - 80°C. Liuos jäähdytettiin tämän jälkeen lämpötilaan 0°C 25 ja sen jälkeen siihen lisättiin liuos, jossa oli 0,8 g , (2'-hydroksietyyli)-1-piperatsiinia 5 cm3:ssä D.M.F. Sekoi tusta jatkettiin kaksi tuntia ja reaktioseos sai seistä yön yli. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Saatu neste liuotettiin metyleenikloridiin ja liuosta pestiin useita 30 kertoja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatin yläpuolella ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Saadaan 0,8 g (2-hydrok-sietyyli)-4'-piperatsiino-5,8,11-eikosatriyyniamidia keltaisena nesteenä. Spektrit I.R. ja 250 MHz vastaavat haluttua rakennetta. Alkuaineanalyysi vastaa osittain hydrat-35 tua tuotetta.
91394 21
Alkuaineanalyysi : ^26H40N2®2' H2°
C H N O
Laskettu: 74,86 9,78 6,71 8,63
Saatu: 74,42 10,42 6,72 8,49 5 VALMISTUSESIMERKKI 10 N-(para-hydroksifenyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidin valmistusmenetelmä 10
Samalla tavoin kuin edellä olevassa esimerkissä käsitellään välituotetta, joka on saatu käyttämällä lähtöaineena 1 g 5,8,11-eikosatriynoiinihappoa ja 0,7 g ainetta C.D.I.
0,727 g:11a parahydroksianiliinia. Tämän jälkeen seosta 15 ravistetaan 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen lisätään vähitellen vettä seokseen, kunnes syntynyt tuote saostuu. Se otetaan talteen ja kuivataan sekä sen jälkeen jäl-leenkiteytetään isopropyylieetteristä. Saadaan 0,25 g N-(pa-rahydroksifenyyli)-5,8,11-eikostriyyniamidia vaalean beigen-20 värisinä kiteinä, joiden sulamispiste on 121°C.
Infrapunaspektri ja 1H RMN 250 MHz ovat yhdenmukaiset odotetun tuotteen kanssa.
Alkuaineanalyysi: c26h33no2 25 C H N 0
Laskettu: 79,75 8,49 3,57 8,17
Saatu: 79,68 8,51 3,70 8,35 VALMISTUSESIMERKKI 11 30 N- (glykosyyli) -5,8,11-eikosatriyyniamidin valmistusmenetelmä
Esimerkin 9 mukaisella tavalla valmistettiin välituote 0,9 g:sta 5,8,11-eikosatriynoiinihappoa ja 0,62 g:sta kar-35 bonyylidi-imidatsolia sekä 1,29 g:sta glukoosiamiinin kloori-hydraatista, joka etukäteen oli käsitelty 0,6 g:11a trietyy-liamiinia.
22
Reaktio päätyttyä haihdutettiin D.M.F alennetussa paineessa. Saatu kiinteä aines sekoitettiin 10 cm3 metyleenikloridia, ja suodatettiin. Saatu tuote liuotettiin pieneen määrään etanolia ja saostettiin lisäämällä metyleenikloridia. Sakka ero-5 tettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,5 g N-(glykosyyli)-5,8,11-eikosatriynoiiniamidia vaaleana ruskehtavina kiteinä, jonka hajoamispiste oli 210°C. Tuotteen infrapunaspektri sekä 13C:n ja R.M.N. 250 MHz vastaa otsikkoyhdisteen rakennetta.
10 Seuraavissa esimerkeissä havainnollistetaan keksinnön mukaisia aineseoksia.
ESIMERKKI 1 15 Valmistetaan seuraava aineseos: 2',3'-dihydroksipropyyli-5,8,11-eikosatriynoaattia 0,50 g 1-Propanolia 50,00 g
Propyleeniglykolia 10,00 g 20 Hydroksipropyyliselluloosaa 2,00 g
Vettä määrään 100 g Tämä tuote on geeli, jota voidaan käyttää ulkonaisesti.
Samoin saadaan hyviä tuloksia korvaamalla aineseoksessa 25 2',3'-dihydroksipropyyli-5,8,11-eikosatriynoaatti yhdisteellä . N-(2-hydroksietyylioksietyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidilla.
ESIMERKKI 2 30 Valmistetaan seuraava aineseos: N-(2-hydroksietyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidia 5,0 g
Mikronoitua polyeteeniä 10,00 g
Isopropyylimyristaattia määrään 100 g Tämä aineseos on hydrofobivoide, joka on tarkoitettu käytettäväksi ulkonaisesti. Hyviä tuloksia saadaan myös korvaamalla 35 91394 23 tässä voiteessa N-(2-hydroksietyyli)-5,8,11-eikosatriyyniami-di yhdisteellä N-(2,3-dihydroksipropyyli)-5,8,11-eikosatri-yyniamidilla tai vielä yhdisteellä N-(2-hydroksietyylioksi-etyyli) -5,8,11-eikosatriyyniamidilla.
5 ESIMERKKI 3
Valmistetaan seuraava aineseos: 10 N-etyyli-5,8,11-eikosatriyyniamidi 1,00 g
Kapriilihapon, kapryylihapon ja steariini-hapon triglyseridejä 40,00 g
Kapriinihapon ja karpryylihapon triglyseridejä 30,00 g
Vaseliinia 20,00 g 15 Vaseliiniöljyä määrään 100 g Tämä aineseos on introfobivoide, joka on tarkoitettu käytettäväksi ulkonaisesti.
20 On mahdollista korvata tässä voiteessa N-etyyli-5,8,11-eiko-satriyyniamidi yhdisteellä pyrrolidiino-5,8,11-eikosatriyy-niamidi.
ESIMERKKI 4 25
Valmistetaan seuraava aineseos: 1-(2'-Hydroksietyyli)-4'piperatsino-eikosatriyyniamidia 0,50 g
Setyylialkoholia 6,40 g 30 Setyylialkoholia oksietyleeniseoksena 20 moolissa oksietyleeniä 2,10 g
Glyserolimonostearaattia 2,00 g
Kapriilihapon ja kapriinihapon triglyseridejä 15,00 g
Propyleeniglykolia 10,00 g 35 Vettä määrään 100 g 4 24 Tämä aineseos on voide, joka on tarkoitettu käytettäväksi ulkonaisesti.
ESIMERKKI 5 5
Valmistetaan seuraava ihoneste eli ns. lotion: 2',3'-dihydroksipropyyli-5,8,11-eikosatriynoaattia 0,10 g Etanolia 50,00 g 10 Propyleeniglykolia määrään 100 g Tätä ihonestettä käytetään ulkonaisesti.
Edellä olevien esimerkkien 1-5 mukaisia aineseoksia valmis-15 tetaan ja varastoidaan inertissä atmosfäärissä ja valolta suojattuina.
ESIMERKKI 6 20 Valmistetaan seuraava aineseos: 2',3'-dihydroksipropyyli-5,8,11-eikosatriynoaatti 0,01 g
Absoluuttista etanolia 1,00 ml
Aromiaineita valinnan mukaan, 25 säilytysaineita valinnan mukaan, glyserolia määrään 5,00 ml, joka siirretään ruskeasta lasista tehtyyn 5 ml ampulliin ja on tarkoitettu käytettäväksi suun kautta juotavaksi sopivalla 30 tavalla liuotettuna.
ESIMERKKI 7
Valmistetaan 350 mg geeliä, joka sisältää seuraavan koostu-35 muksen omaavaa jauhetta: « 91394 25 N-(2-hydroksietyylioksietyyli)-5,8,11-eikosatriyyni-amidi 0,025 g
Mikrokiteistä selluloosaa 0,020 g 5 Maissiamidonia 0,100 g
Kolloidaalista silikaa 0,020 g
Magnesiumstearaattia 0,185 g i

Claims (10)

26
1. Yhdiste, tunnettu siitä, että se vastaa kaavaa
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että ryhmä COR kaavassa (I) on glykolin, glyserolin, 25 polyetyleeniglykolin tai sokerin esterifunktio.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R tarkoittaa seuraavia kaavoja: CH90H 30 o-ch2-ch2-oh, o-ch2-choh-ch3, o-ch2-choh-ch2-oh, och ^ ch2oh.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 3 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että Rx ja R2 muodostavat yhdessä pyrroli- 35 diini-, morfoliini-, piperatsiini- tai 1'-hydroksi-2'-etyyli-4-piperatsiiniryhmän. 91394 27
5 H-N tertiäärisen amiinin läsnäollessa, tai että se saatetaan reagoimaan 5,8,11-eikosatriynoiinihapoksi karba-karbonyylidi-imidatsolin ollessa läsnä liuottimena, ja että tämän jälkeen se sekoitetaan amiinin, jonka kaava on 10 ^ R, H-N , joissa R, ja R? tarkoittavat samaa kuin patentti- vaatimuksessa 1, ylimäärän kanssa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 2' , 3 '-dihydroksipropyyli-5,8,11-eikosatriynoaatti; N-etyyli-5,8,11-eikosatriyyniamidi; 5 pyrrolidino-5,8,11-eikosatriyyniamidi; Ν,Ν-di(2-hydroksietyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidi,-N-(2-hydroksietyyli)-5,8,11-eikosatsiyyniamidi; N-(2,3-dihydroksipropyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidi tai N(parahydroksifenyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidi. 10
5 C8H17-(OC-CH2)3-CH2CH2COR (I) jossa R on alempi C^-Cg-alkoksiryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla hydroksyyliryhmällä, aminoryhmä, jonka rakenne on
10. Ri -N , jossa R1 tai R2 ovat keskenään samanlaiset tai erilaiset ja tarkoittavat vetyatomia, alempaa suoraketjuista tai haarautunutta C^-Cg-alkyyliradikaalia, jonka mahdollises-15 ti katkaisee happiatomi, jolloin tämä alkyyliradikaali voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla hydroksyyliryhmällä, R1 ja R2 eivät voi samanaikaisesti tarkoittaa vetyä tai myös R2 ja R2 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa 5- tai 6-jäsenisen heterosyklin, yksi radikaaleista R^^ tai R2 voi myös 20 tarkoittaa, kun toinen on vetyatomi, fenolia, ja kosmeettisesti hyväksyttävät suolat.
6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on N-(2-hydroksietyylioksietyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidi tai 1'(2-hydroksietyyli)-4'-piperatsino-5,8,11-eikosatriyyniami-15 di.
7. Menetelmä patenttivaatimuksen 1-7 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa COR on esteri, tunnettu siitä, että 5,8,11-eikosatriynoiinihappo muutetaan vastaavaksi 20 happokloridiksi, joka saatetaan reagoimaan alkoholin kanssa, jonka kaava on R'-0H, jossa R' tarkoittaa alempaa alkyyliryh-mää C-j^-Cg, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla hyd-roksyyliryhmällä sekä että muodostetaan hapon kaliumsuola liuottimessa, joka saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, 25. jonka kaava on R'X, jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä ja X tarkoittaa klooria tai bromia.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että kun alkoholi R'-OH tarkoittaa alkoholia, 30 jossa on ainakin kolme OH-ryhmää, alkoholi muutetaan etukäteen dioksolaaniksi, joka saatetaan reagoimaan happokloridin kanssa, jolloin suojaavat ryhmät tämän jälkeen poistetaan esterissä tai saaduissa isomeereissä.
9. Menetelmä patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjen yhdis teiden, joiden kaava on (I), jossa COR on amidifunktio valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5,8,11-eikosat- 28 riynoiinihappo muutetaan vastaavaksi happokloridiksi ja että happokloridi saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on / Rl
10. Kosmeettinen aineseos, tunnettu siitä, että se sisältää ainakin yhtä patenttivaatimuksen 1-6 mukaista yhdistettä, 0,01 - 10 paino-%, sopivimmin 0,1-5 paino-%, laskettuna aineseoksen kokonaispainosta. 91394 29
FI862698A 1985-07-05 1986-06-25 Eikosatriynoiinihapon esterit ja amidit sekä niiden käyttö kosmetologiassa FI91394C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI910542A FI910542A0 (fi) 1985-07-05 1991-02-05 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla estrar och amider av eikosatriyoninsyra.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8510363A FR2584400B1 (fr) 1985-07-05 1985-07-05 Esters et amides de l'acide eicosatriynoique et leur application en pharmacie et en cosmetique
FR8510363 1985-07-05

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI862698A0 FI862698A0 (fi) 1986-06-25
FI862698A FI862698A (fi) 1987-01-06
FI91394B true FI91394B (fi) 1994-03-15
FI91394C FI91394C (fi) 1994-06-27

Family

ID=9321030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI862698A FI91394C (fi) 1985-07-05 1986-06-25 Eikosatriynoiinihapon esterit ja amidit sekä niiden käyttö kosmetologiassa

Country Status (18)

Country Link
US (3) US4877789A (fi)
EP (1) EP0209770B1 (fi)
JP (2) JP2603620B2 (fi)
AT (1) ATE46318T1 (fi)
AU (1) AU600233B2 (fi)
CA (1) CA1267141A (fi)
DE (1) DE3665577D1 (fi)
DK (2) DK171613B1 (fi)
ES (1) ES2000456A6 (fi)
FI (1) FI91394C (fi)
FR (1) FR2584400B1 (fi)
GR (1) GR861746B (fi)
IE (1) IE59112B1 (fi)
IL (1) IL79337A0 (fi)
NO (1) NO171905C (fi)
NZ (1) NZ216751A (fi)
PT (1) PT82912B (fi)
ZA (1) ZA864994B (fi)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4749563A (en) * 1986-12-08 1988-06-07 Charles Of The Ritz Group Ltd. Moisture-resistant skin treatment compositions
FR2609026B1 (fr) * 1986-12-31 1989-03-31 Cird Amides de l'acide eicosatetraynoique et leur application en pharmacie et en cosmetique
US4908162A (en) * 1988-11-22 1990-03-13 David Rubin Method of making triple bonded unsaturated fatty acids
EP0396251A3 (en) * 1989-03-31 1992-07-08 National University Of Singapore Use of fatty acids for the treatment of diseases associated with cytokines
CA2015946A1 (en) * 1989-06-27 1990-12-27 Lawrence P. Klemann Diol lipid analogues as edible fat replacements
WO1993021905A1 (en) * 1992-04-23 1993-11-11 Berlex Laboratories, Inc. Bioadhesive solid mineral oil emulsion
IL103932A (en) * 1992-11-30 1997-02-18 Yissum Res & Dev Fatty acid and pharmaceutical compositions containing them
US6248751B1 (en) 1993-05-28 2001-06-19 Gurpreet S. Ahluwalia Inhibition of hair growth
US6414017B2 (en) 1993-05-28 2002-07-02 The Gillette Company Inhibition of hair growth
JPH0741421A (ja) * 1993-05-28 1995-02-10 Suntory Ltd ロイコトリエンｂ４ （ｌｔｂ４ ）による医学的症状の予防及び改善剤
US6239170B1 (en) 1993-05-28 2001-05-29 Gurpreet S. Ahluwalia Inhibition of hair growth
US20040122105A1 (en) * 2002-09-20 2004-06-24 Griscom Bettle Transdermal compositions
US7368249B2 (en) * 2003-07-24 2008-05-06 The Curators Of The University Of Missouri Methods and compositions for evaluation and modulation of fertility
JP2019189567A (ja) * 2018-04-26 2019-10-31 東ソー株式会社 アルカノールアミン、モリブデン組成物、及び潤滑油組成物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4190669A (en) * 1976-03-08 1980-02-26 The Regents Of The University Of Michigan Method for treating psoriasis
US4497827A (en) * 1982-08-30 1985-02-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Arachidonic acid analogues as anti-inflammatory and anti-allergic agents
FR2609026B1 (fr) * 1986-12-31 1989-03-31 Cird Amides de l'acide eicosatetraynoique et leur application en pharmacie et en cosmetique

Also Published As

Publication number Publication date
IL79337A0 (en) 1986-10-31
DK320286D0 (da) 1986-07-04
DK320286A (da) 1987-01-06
PT82912B (pt) 1988-05-27
US4877789A (en) 1989-10-31
FI862698A (fi) 1987-01-06
FR2584400B1 (fr) 1988-02-19
IE59112B1 (en) 1994-01-12
PT82912A (fr) 1986-08-01
NZ216751A (en) 1990-01-29
DK171612B1 (da) 1997-02-24
ATE46318T1 (de) 1989-09-15
AU600233B2 (en) 1990-08-09
AU5978686A (en) 1987-01-08
CA1267141A (fr) 1990-03-27
US5310959A (en) 1994-05-10
NO862692D0 (no) 1986-07-03
ES2000456A6 (es) 1988-03-01
DK171613B1 (da) 1997-02-24
FR2584400A1 (fr) 1987-01-09
FI91394C (fi) 1994-06-27
DE3665577D1 (en) 1989-10-19
NO171905C (no) 1993-05-19
ZA864994B (en) 1988-03-30
US5066427A (en) 1991-11-19
DK26394A (da) 1994-03-07
IE861810L (en) 1987-01-05
JP2603620B2 (ja) 1997-04-23
EP0209770A1 (fr) 1987-01-28
NO171905B (no) 1993-02-08
JPS62129241A (ja) 1987-06-11
EP0209770B1 (fr) 1989-09-13
GR861746B (en) 1986-11-04
FI862698A0 (fi) 1986-06-25
NO862692L (no) 1987-01-06
JP2634394B2 (ja) 1997-07-23
JPH08188548A (ja) 1996-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91394B (fi) Eikosatriynoiinihapon esterit ja amidit sekä niiden käyttö kosmetologiassa
FI87455C (fi) Nya derivat av bicykliska naftalener, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning som kosmetiska preparat
FI87762B (fi) Fenylnaftalenderivat och kosmetiska kompositioner innehaollande dessa derivat
FI89261C (fi) Nya aromatiska bicykliska foereningar, foerfarande foer deras framstaellning och kosmetiska kompositioner som innehaoller dessa foereningar
EP0176034B1 (de) Diarylacetylene, ihre Herstellung und Verwendung
JP3233451B2 (ja) イミンから誘導される芳香族化合物、その製造法及びそれを含有する化粧料組成物
US4876381A (en) Naphthalene derivatives possessing a retinoid-type action, processes for their preparation, and medicinal and cosmetic compositions containing these derivatives
EP0386451B1 (de) Oxidierte Diphenylheteroalkane, ihre Herstellung und Verwendung
EP0176035A2 (de) 1-substituierte Tetralinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
US5151534A (en) Sulphur-containing eicosanoides and their application in pharmacy and in cosmetics
FR2550785A1 (fr) Nouvelles compositions a activite antimicrobienne contenant des derives de l'acide benzoique, leur procede de preparation, leur utilisation en tant que medicaments desinfectants ou conservateurs
US4916136A (en) Eicosatetraynoic acid amides and their application in pharmacy
US5268494A (en) Sulphur-containing eicosanoides and their application in pharmacy and in cosmetics
US4810694A (en) Benzonorbornene derivatives process, for their preparation and medicinal and cosmetic compositions comprised thereof
WO1994021591A1 (en) Dermatologic preparation and novel benzoic acid derivative
Dryanska Phase-Transfer Catalyzed Additions. IV1. Addition of tert-Butyl Phenylacetate to Activated Double Bond
NO172981B (no) Eicosa-5,8,11-triynsyreforbindelser, fremgangsmaate for deres fremstilling og anvendelse av forbindelsene i kosmetiske preparater
CA2184155A1 (en) Diesters of carbonic acid endowed with antiviral and anti-inflammatory activity
EP0349418B1 (fr) Dérivés d'hydroxy-4 isoxazoles, leur procédé de préparation et compositions cosmétiques et pharmaceutiques les contenant
FR2556592A1 (fr) Compositions pharmaceutiques contenant des derives de l'acide campho-methylidene cinnamique

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: CIRD GALDERMA