DE3223833C2

DE3223833C2 -

Info

Publication number: DE3223833C2
Application number: DE3223833A
Authority: DE
Inventors: Kalman Dr. Harsanyi; Gyoergy Dr. Budapest Hu Domany; Oszkar Dr. Dunakesi Hu Fuchs; Lajos Dr. Toldy; Gyoergy Dr. Fekete; Endre Dr. Kasztreiner; Bela Hegedues; Ferenc Dr. Morasz; Andras Rado; Tibor Dr. Lang; Arpad Lazar; Eva Csongor; Tibor Dr. Balogh; Janos Dr. Borvendeg; Jozsef Dr. Reiter; Tibor Somogyi; Geb. Igloy Margit Dr. Budapest Hu Bidlo
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1981-06-26
Filing date: 1982-06-25
Publication date: 1991-05-29
Also published as: HU185636B; FR2508448B1; AT378185B; NL8202578A; JPH0343271B2; GB2101991B; GB2101991A; DE3223833A1; FR2508448A1; US4579954A; MY8700496A; JPS584772A; ATA245282A; GR79238B; BE893610A

Description

Die Erfindung betrifft das neue Monohydrat des die Histamin-H-2-Rezeptoren hemmenden 1-Cyan-2-methyl-3- ⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidines [Cimetidines], das Cimetidinmonohydrat, sowie ein Verfahren zur Herstellung desselben.

Aus dem Schrifttum sind mehrere Kristallmodifikationen des 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)- methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidines [Cimetidines] bekannt. Gemäß der deutschen Offenlegungsschrift 27 42 531 wird die für pharmazeutische Zwecke am besten geeignete Kristall modifikation A durch Kristallisieren aus einem wasserfreien Medium erhalten. Aus wäßrigem Medium kristallisieren die Kristallmodifikationen B beziehungsweise C aus. Ähnliche Feststellungen sind in einer anderen Veröffentlichung (Gazzetta Chim. Ital. 109 [1979], 535 bis 539) enthalten, deren Hauptfolgerung dahin geht, daß die Bildung der einzelnen Kristallmodifikationen aus wäßrigen Medien zu fällig und nicht regelbar ist.

Von den zur Herstellung des 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′- {[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidines [Cimetidines] bekannten Verfahren verdienen im Hinblick auf die Praxis insbesondere die in der belgischen Patentschrift 8 04 144 beschriebenen Verfahren Interesse:

a) Umsetzung von N-Cyan-N′-⟨2-{[(5′-methylimidazol-4′- yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-S-⟨methyl⟩-isothioharn stoff mit Methylamin in Alkohol.
b) Umsetzung von 4-Methyl-5-[(2′-aminoäthyl)-thiomethyl]- imidazol mit N-Cyan-N′,S-(dimethyl)-isothioharnstoff in Acetonitril durch Erhitzen zum Sieden über längere Zeit hinweg.
c) Umsetzung von N-Methyl-N′-⟨2-{[(5′-methylimidazol- 4′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-thioharnstoff mit Bleicyanamid in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Acetonitril.

Gemäß dem obigen bekannten Verfahren b) wird das Produkt nach der chromatographischen Reinigung in einer Ausbeute von nur 20% erhalten (J. Med. Chem. 20 [1977], 901) und auch die Ausbeute des obigen bekannten Verfahrens c) [40%] entspricht nicht den an die letzte Stufe einer Synthese ge stellten Anforderungen. Auch ist die Anwendung eines blei haltigen Reagens in der letzten Stufe nachteilig.

Das obige bekannte Verfahren a) scheint hinsichtlich der Ausbeute problemlos zu sein, ist es jedoch keinesfalls, was die Reaktionsführung und die Aufarbeitung des Reaktions gemisches betrifft. Gemäß der belgischen Patentschrift [Beispiel 1 (c), Punkt (ii)] wird die Umsetzung bei Raum temperatur mit einem großen Überschuß an Methylamin in Alkohol durchgeführt, dann wird das Reaktionsgemisch einge dampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Isopropanol und Petroläther kristallisiert. Dieses Verfahren hat die folgenden Nachteile: Bei der bei Raumtemperatur vorgenommenen Umsetzung wird das Methylmercaptan nicht ausgetrieben und beim Eindampfen des Reaktionsgemisches ist die Gasentwick lung derart stürmisch, daß eine Adsorption der Gase nicht möglich ist. Das 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl imidazol-4′′yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin [Cimetidin], das heißt das gewünschte Produkt, wird als Eindampfrück stand, in welchem sich auch sämtliche Verunreinigungen und Nebenprodukte befinden, erhalten. Diese Nebenprodukte und Verunreinigungen können auf die in der belgischen Patent schrift 8 04 144 beschriebene Weise nicht entfernt werden, die Qualität des kristallisierten Produktes ist nicht zu friedenstellend.

Bei der in wasserfreiem Medium erfolgenden Herstellung des 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′yl)- methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidines [Cimetidines] können ein Umkristallisieren und eine bestimmte, wenn auch unzu reichende, Reinigung dieser Verbindung durch Kristallisie ren aus wasserfreien organischen Lösungsmitteln vorgenommen werden, wobei die pharmazeutisch verwendbare Kristallmodi fikation A des 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol- 4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidines [Cimetidines] er halten wird.

Bei auf die Verbesserung der Herstellung des 1-Cyan-2- methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}- äthyl⟩-guanidines [Cimetidines] durch Umsetzen des N-Cyan-N′-⟨2-{[(5′-methylimidazol-4′-yl)-methyl]-thio}- äthyl⟩-S-⟨methyl⟩-isothioharnstoffes [(herstellbar nach der belgischen Patentschrift 8 04 144 oder nach der ungarischen Patentan meldung mit dem Aktenzeichen Nr. 899/80)] beziehungsweise des Monohydrates [herstellbar durch Umsetzen von 5-(Methyl)-4-(hydroxymethyl)-imidazolhydrochlorid und Cysteaminhydrochlorid in äquimolaren Mengen in der Schmelze und Umsetzen der abgekühlten Schmelze mit äquimolaren Mengen Natriumcarbonat und Dithiokohlensäuredimethyl ester-(N-cyan)-imid {ungarische Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 899/80}] oder von Hydrohalogeniden dessel ben [herstellbar wie das genannte Monohydrat mit dem Unter schied, daß nur die halbe äquimolare Menge Natrium carbonat eingesetzt wird und im Falle der Herstellung von anderen Hydrohalogeniden als das Hydrochlorid von den ent sprechenden anderen Hydrohalogeniden von 5-(Methyl)-4- (hydroxymethyl)-imidazol und Cysteamin ausgegangen wird {ungarische Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 899/80}] mit Methylamin gerichteten eigenen Versuchen wurde festge stellt, daß bei Durchführung der Umsetzung in wäßrigem Medium ein Temperaturbereich, in welchem die Methyl mercaptanentwicklung gleichmäßig verläuft, existiert. Nach diesem Verfahren, welches Gegenstand der gleichzeitig einge reichten der ungarischen Patentanmeldung mit dem Aktenzei chen 1876/81 vom 26. Juni 1981 entsprechenden deutschen Patentanmeldung der Anmelderin ist, wird daher die genannte Umsetzung in wäßrigem Medium bei Temperaturen von 30°C bis zum Siedepunkt der Lösung vorgenommen. Dadurch kann das Nebenprodukt Methylmercaptan auf chemischem Wege (durch Verbrennen beziehungsweise Oxydation mit Hypochlorit) ein facher zerstört werden, als wenn es plötzlich beziehungs weise stoßweise entstünde. Dies ist darauf zurückzuführen, daß das Methylamin bei Raumtemperatur und auch etwas ober halb derer durch lockere Salzbildung das Entweichen des Methylmercaptans verzögert. Während ferner in alkoholi schem Medium beim Erwärmen auch das Reagens Methylamin in beträchtlicher Menge entweicht, kann in wäßrigem Medium bis auf 50 bis 60°C erwärmt und dadurch das Methylmercaptan be seitigt werden. Dadurch kann das Methylamin in einem ge ringeren Überschuß eingesetzt werden, was das Arbeiten ver einfacht und die Wirtschaftlichkeit erhöht; zur vollständi gen und schnellen Umsetzung ist bereits ein 1- bis 4molarer Überschuß (2 bis 5 Moläquivalente Methylamin je Mol äquivalent N-Cyan-N′-⟨2-{[(5′-methylimidazol-4′-yl)-methyl]- thio}-äthyl⟩-S-⟨methyl⟩-isothioharnstoff beziehungsweise Monohydrat oder Hydrohalogenid desselben) ausreichend, während im Schrifttum ein mehr als 10molarer Überschuß empfohlen wird.

Die Vorzüge des in wäßrigem Medium vorgenommenen letztge nannten Verfahrens treten nicht nur auf dem Gebiet der Sicherheits technik und des Umweltschutzes in Erscheinung und er schöpfen sich auch nicht in einer Verminderung der erfor derlichen Methylaminmenge, sondern kommen auch in einer größeren Reinheit des Endproduktes zum Ausdruck. Bei der Reaktion entsteht als Nebenprodukt das S,S′-bis-[2-(N- Cyan-N′-methyl)-guanidinoäthyl]-disulfid, dessen Her stellung (in unzureichender Reinheit) in der deutschen Offenlegungsschrift 29 44 257 beschrieben ist. Dazu, daß das S,S′-bis-[2-(N-Cyan-N′-methyl)-guanidinoäthyl]- disulfid als Verunreinigung auftritt, ist es nicht unbe dingt erforderlich, daß das als Ausgangsstoff zur Her stellung der Ausgangssubstanzen des letztgenannten Ver fahrens verwendbare Cysteaminhydrochlorid mit Disulfid verunreinigt ist. Das S,S′-bis-[2-(N-Cyan-N′-methyl)- guanidinoäthyl]-disulfid kann auch aus Cysteaminhydro chlorid, Dithiokohlensäuredimethylester-(N-cyan)-imid [Cyanimidodithiokohlensäuredimethylester] und Methylamin gebildet werden und es kann ferner, wie es festgestellt wurde, auch durch Aufspalten der Bindung C-S in der Sei tenkette des 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol- 4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidines [Cimetidines] ent stehen. Der Austausch unterschiedlicher nukleophiler Grup pen ist bei Mannich-Verbindungen eine wohlbekannte Tat sache. Es wurde festgestellt, daß das in organischen Lö sungsmitteln mit dem gewünschten Produkt zusammen kristalli sierende Nebenprodukt S,S′-bis-[2-(N-Cyan-N′-methyl)- guanidinoäthyl]-disulfid eben durch die Kristallisation in Wasser beziehungsweise durch in wäßrigem Medium vorge nommene Umsetzung und vor dem Trocknen erfolgendes gründ liches Waschen des Methylamines mit Wasser entfernt werden kann. Chromatographisch konnte nachgewiesen werden {das Nebenprodukt S,S′-bis-[2-(N-Cyan-N′-methyl)-guanidino äthyl]-disulfid hat auf Kieselgel 60F 254 mit einem Lauf mittel aus Äthylacetat, Aceton und Wasser im Volumenverhältnis von 5 : 4: 1 UV-densitometrisch bei 225 nm gemessen einen R_f-Wert von 0,45}, daß der Anteil des Nebenproduktes S,S′-bis-[2-(N-Cyan-N′-methyl)-guanidinoäthyl]-disulfid beim Erhitzen zum Sieden in Methylaminlösung oder beim Trocknen in Gegenwart von Methylamin beträchtlich ansteigt.

Das mit wäßrigem Methylamin durchgeführte letztgenannte Verfahren zur Herstellung des 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′- methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidines [Cimetidines] ist also sowohl hinsichtlich des Reaktions verlaufes als auch hinsichtlich der Reinheit des Endpro duktes vorteilhaft.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, diese Vorteile dadurch noch mehr zur Geltung zu bringen, daß ein auch selbst wertvolle pharmakologische Wirkungen aufwei sendes neues Derivat des 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′- methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidines [Cimetidines] und ein Verfahren zu seiner Herstellung, durch welche eine noch bessere Abtrennung des 1-Cyan-2- methyl-3-⟨2′-[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}- äthyl⟩-guanidines [Cimetidines] aus dem wäßrigen Reaktionsgemisch erzielt wird, was eine bessere Herstellung der Kristallmodifikation A des 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′- {[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidines [Cimetidines] ermöglicht, geschaffen werden.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

Es wurde nämlich nun überraschenderweise festgestellt, daß, wenn eine wäßrige, homogene Lösung von 1-Cyan-2-methyl-3- ⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidin [Cimetidin] von einer Temperatur von 60 bis 90°C auf Eis gegossen wird, sich aus dieser nicht hauptsächlich das amorphe 1-Cyan-2-methyl-3- ⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidin B [Cimetidin B] abscheidet, sondern das neue Monohydrat des 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol- 4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidines [Cimetidines], das Cimetidinmonohydrat, aus welchem das 1-Cyan-2-methyl-3- ⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidin A [Cimetidin A] überraschenderweise durch Um kristallisieren einfach hergestellt werden kann. Das 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]- thio}-äthyl⟩-guanidinmonohydrat [Cimetidinmonohydrat] geht übrigens schon beim Stehen langsam in 1-Cyan-2-methyl-3- ⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidin A [Cimetidin A] über. Dieser spontane Vorgang kann durch Erhöhung der Temperatur beschleunigt werden.

Gegenstand der Erfindung ist daher das neue 1-Cyan-2- methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}- äthyl⟩-guanidinmonohydrat [Cimetidinmonohydrat] der Formel

Das erfindungsgemäße 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′- methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidinmono hydrat [Cimetidinmonohydrat] ist ein wertvolles Zwischen produkt zur Herstellung des wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisenden 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′- methylimidazol-4′′-yl)-methyl-thio}-äthyl⟩-guanidines [Cimetidines] durch ein eigenartiges Verfahren, welches einen technisch fortschrittlichen Weg zur Herstellung des letztgenannten Endproduktes bietet.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung, welches da durch gekennzeichnet ist, daß eine wäßrige, homogene Lösung von 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)- methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin [Cimetidin] von einer Tempe ratur von 60 bis 90°C auf Eis ge gossen und das ausgeschiedene 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′- {[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidinmonohydrat [Cimetidinmonohydrat] abgetrennt wird.

Gegebenenfalls wird als Lösung von 1-Cyan-2-methyl-3- ⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidin [Cimetidin] eine solche mit einem Gehalt auch an Methylamin eingesetzt.

Vorteilhaft wird das Eis in einer gewichtsmäßig etwa der Menge der auf es gegossenen Lösung von 1-Cyan-2-methyl- 3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidin [Cimetidin] entsprechenden Menge verwendet.

Vorzugsweise wird als Lösung von 1-Cyan-2- methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}- äthyl⟩-guanidin [Cimetidin] eine solche mit einer Tempera tur von 60 bis 80°C eingesetzt. Zweckmäßig erfolgt das Erwärmen bis zur Erzielung einer klaren Lösung.

Wenn die 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol- 4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin [Cimetidin] ent haltende Lösung verhältnismäßig langsam abgekühlt würde, dann würde sich die Modifikation B des 1-Cyan-2- methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]- thio}-äthyl⟩-guanidines [Cimetidines] abscheiden. Wenn da gegen das Reaktionsgemisch auf etwa 20°C oder darunter ab gekühlt wird, ohne daß die Abscheidung beginnt, wie es im erfindungsgemäßen Verfahren gemacht wird, dann fällt aus der Lösung 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′- yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidinmonohydrat [Cimetidin monohydrat] aus. Eine wirksame Art der Abtrennung des 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]- thio}-äthyl⟩-guanidinmonohydrates [Cimetidinmonohydrates] besteht darin, daß die siedende wäßrige, gegebenenfalls auch Methylamin enthaltende, Lösung des 1-Cyan-2-methyl-3- ⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidines [Cimetidines] von einer Temperatur von 60 bis 90°C auf Eis gegossen wird. Dieses Aufgießen wird zweckmäßig möglichst schnell durchgeführt. Das 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)- methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidinmonohydrat [Cimetidinmono hydrat] ist leicht zu erkennen, da es einen sich gut ab setzenden Niederschlag bildet, dessen Waschen auf dem Filter keine Schwierigkeiten bereitet.

Im erfindungsgemäßen Verfahren kann vorteilhaft als Lösung von 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′- {[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidin [Cimetidin] unmittelbar eine solche, welche durch Umsetzen von N-Cyan-N′-⟨2-{[(5′-methylimidazol-4′-yl)- methyl]-thio}-äthyl⟩-S-⟨methyl⟩-isothioharnstoff oder des Monohydrates bezie hungsweise von Hydrohalogeniden desselben mit Methylamin, vorzugsweise in 1- bis 4molarem Überschuß, in wäßrigem Medium, vorzugsweise mit einer Reaktionszeit von 2 bis 6 Stunden, bei Temperaturen von 30°C bis zum Siedepunkt der Lösung, vorzugsweise bis 90°C, insbesondere, zumindest während des größten Teiles der Reaktionszeit von deren An fang bis gegen deren Ende, bei Temperaturen von 40 bis 60°C, ganz besonders 50 bis 55°C, und dabei in der Endphase der Umsetzung ganz besonders bevorzugt bei Temperaturen von 70 bis 90°C, erhalten worden ist, eingesetzt werden.

Gegebenenfalls kann der Niederschlag des 1-Cyan-2- methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}- äthyl⟩-guanidinmonohydrates [Cimetidinmonohydrates] aus Wasser, zweckmäßig durch Lösen in diesem und Gießen der siedenden Lösung auf Eis, umkristallisiert werden.

Aus der erfindungsgemäßen Verbindung kann das 1-Cyan-2- methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}- äthyl⟩-guanidin A [Cimetidin A], in der Weise hergestellt wer den, daß die erfindungsgemäße Verbindung aus einem, gegebenen falls wasserhaltigen, Lösungsmittel, welches das Hydratwasser des 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)- methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidinmonohydrates [Cimetidin monohydrates] von diesem zu entfernen und in sich aufzu nehmen vermag, umkristallisiert wird.

Dies steht im Gegensatz zum Stand der Technik (vergleiche beispielsweise die deutsche Offenlegungsschrift 27 42 531), wonach das Arbeiten in wasserfreiem Medium vorgeschrieben ist. Demgegenüber wurde festgestellt, daß zum Umkristallisieren kein wasserfreies Medium erforderlich ist, indem auch wasser haltige Lösungsmittel verwendet werden können.

Vorteilhaft werden als Lösungsmittel, gegebenenfalls wasserhaltige, Alkohole, wie Alkanole mit 1 bis 5 Kohlen stoffatom(en), vor allem Isopropanol oder Äthanol, das bei spielsweise 96%iges wäßriges Äthanol sein kann, Nitroalkane mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en), vor allem Nitromethan, be ziehungsweise Carbonsäurenitrile mit 2 oder 3 Kohlenstoff atomen, vor allem Acetonitril, verwendet.

Der Niederschlag des 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′- methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidinmono hydrates [Cimetidinmonohydrates] weist einen so hohen Trockensubstanzgehalt auf, daß er ohne Trocknung unmittelbar zu 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)- methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin A [Cimetidin A] umkristalli siert werden kann. Das Umkristallisieren des aus der Lösung abgetrennten und höchstens 30 Gew.-% Wasser enthaltenden 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]- thio}-äthyl⟩-guanidinmonohydrates [Cimetidinmonohydrates] zu 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)- methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin A [Cimetidin A] wird bevor zugt aus einem Alkanol, insbesondere aus Isopropanol, durch geführt.

Das Ultrarotspektrum des erfindungsgemäßen 1-Cyan-2- methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}- äthyl⟩-guanidinmonohydrates [Cimetidinmonohydrates] ist in der beiliegenden Fig. 1 und sein Röntgenogramm in der beiliegenden Fig. 2 dargestellt.

Zur Aufnahme des Ultrarotspektrums wurde 1 mg Probe mit 300 mg Kaliumbromid homogenisiert und aus der Mischung wurde eine Pastille bereitet, von der mit einem Spektral photometer das Spektrum aufgenommen wurde. Die Röntgen beugungsuntersuchung wurde mit einem Röntgendiffraktometer HZG 4/c der Firma Zeiss vorgenommen. Die Aufnahmen wurden mit einer Kupferröhre (40 kV, 20 mA, Ni-Filter) mit einer Goniometergeschwindigkeit von 1°/Minute un einer Papier geschwindigkeit von 1 cm/Minute gemacht. Die charakteri stischen Banden des Ultrarotspektrums und die aus den Röntgenprogrammen errechneten Gitterebenenwerte d sind im unten folgenden Beispiel 1 angegeben.

Die Ergebnisse der an den aus wäßrigem Medium abtrenn baren bekannten Kristallmodifikationen B und C des 1-Cyan- 2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]- thio}-äthyl⟩-guanidines [Cimetidines] vorgenommenen Röntgenbeugungsuntersuchungen unterscheiden sich infolge der amorphen Struktur der Produkte von Fall zu Fall. Das erfindungsgemäße 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidinmonohydrat [Cimetidinmonohydrat] kann demgegenüber immer in stabiler Kristallform hergestellt werden, sein Röntgenbeugungs spektrum ist immer das gleiche. Die praktische Bedeutung des erfindungsgemäßen 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidinmonohydrates [Cimetidinmonohydrates] besteht darin, daß es einen sand artig schweren, sich gut absetzenden Niederschlag bildet, der schnell filtriert und gut ausgewaschen werden kann und nach dem Absaugen oder Zentrifugieren nur 20 bis 35 Gew.-% Feuchtigkeit enthält.

Demgegenüber bildet die Kristallmodifikation B des 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]- thio}-äthyl⟩-guanidines [Cimetidines] einen sehr voluminö sen, einen großen Teil der Lösung in sich einschließenden Niederschlag, der nutschenfeucht nur 20 bis 33 Gew.-% Trockensubstanz enthält. Das Waschen und Trocknen derarti ger Niederschläge ist keine einfache Aufgabe.

Das erfindungsgemäße 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′- methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidinmono hydrat [Cimetidinmonohydrat] hat nämlich wie bereits er wähnt auch selbst wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere die Histamin-H-2-Rezeptoren hemmende Wirkung.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′- yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidinmonohydrat [Cimetidinmonohydrat]

Es wurde eine wie unten angegeben hergestellte heiße Lösung von 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol- 4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin [Cimetidin] unver züglich nach ihrer Herstellung auf 70 g Eis gegossen. Es wurde eine klare Lösung mit einer Temperatur von 0 bis 10°C erhalten. Später wurde die Lösung trüb und körnige, sich gut absetzende Kristalle schieden sich ab. Die Lösung wurde 2 Stunden lang in einen Kühlschrank ge stellt und dann filtriert. Der Niederschlag wurde 2mal mit je 10 cm³ destilliertem Wasser gewaschen. Der feuchte Niederschlag wog 14,8 g. Er wurde bei 40°C getrocknet. So wurden 12,27 g (90,82% der Theorie) trockenes 1-Cyan-2- methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}- äthyl⟩-guanidinmonohydrat [Cimetidinmonohydrat] mit einem Schmelzpunkt von 73 bis 75°C erhalten.

Charakteristische Banden des Ultrarotspektrums:
3502 cm^-1, 3388 cm^-1, 3302 cm^-1, 3042 cm^-1, 2940 cm^-1, 2153 cm^-1,
1594 cm^-1, 1573 cm^-1, 1369 cm^-1, 1258 cm^-1, 1061 cm^-1, 1000 cm^-1;
960 cm^-1, 723 cm^-1, 639 cm^-1 und 478 cm^-1.

Ferner ist charakteristisch, daß bei 1200 cm^-1 keine Spitze vorhanden ist und auch bei 1180 cm^-1, wo die aus Wasser kristallisierbaren Kristall modifikationen die intensivste Bande haben, nur eine sehr schwache Absorption beobachtet werden konnte.

Entfernungen der Röntgenbeugungsgitterebenen:
5,851 Å, 4,287 Å, 4,168 Å, 3,743 Å, 3,689 Å, 3,630 Å,
3,424 Å, 3,317 Å, 3,228 Å, 3,195 Å, 3,150 Å, 2,803 Å und 2,724 Å.

10 g der oben erhaltenen Substanz 1-Cyan-2-methyl-3- ⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidinmonohydrat [Cimetidinmonohydrat] wurden in 50 cm³ Wasser gelöst. Die siedende Lösung wurde unter Rühren auf 75 g Eis gegossen. Es schieden sich 9,85 g 1-Cyan-2-methyl- 3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}- äthyl⟩-guanidinmonohydrat [Cimetidinmonohydrat] (98,5% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 1-Cyan-2-methyl- 3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}- äthyl⟩-guanidinmonohydrat [Cimetidinmonohydrat]) mit einem Schmelzpunkt von 73°C und einem Wassergehalt nach Karl-Fischer von 6,5 Gew.-% (theoretischer Wert: 6,67 Gew.-%) ab.

Analyse:
berechnet: N=31,09%;
gefunden: N=31,30%.

Die eingesetzte heiße Lösung von 1-Cyan-2-methyl-3- ⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidin [Cimetidin] ist wie folgt beschrieben erhalten worden.

Es wurden 14,35 g (0,05 Mol) N-Cyan-N′-⟨2-{[(5′-methyl imidazol-4′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- S-⟨methyl⟩-isothioharnstoffmonohydrat in 50 cm³ destilliertem Wasser suspendiert. Die Suspension wurde gerührt beziehungsweise geschüttelt, erwärmt und bei 50°C mit 18,5 cm³ einer wäßrigen Methylaminlösung der Konzentration 411 g/l (entsprechend 0,245 Mol, das heißt dem 4,9fachen der äquimolaren Menge) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden lang auf einem Wasser bad mit einer Temperatur von 50 bis 55°C gehalten, wobei das entstandene Gas aufgefangen und der Abgasvernichtung zugeleitet wurde. Das Gemisch wurde zu Beginn recht dünn flüssig und später, ohne daß eine vollständig klare Lösung entstanden worden wäre, begann 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′- {[(5′′methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin sich auszuscheiden. Das Gemisch wurde dick; es kam bis weilen vor, daß der Rührer stehenblieb. Nach dem Ablauf der 2,5 Stunden wurde das Gemisch schnell auf 80°C er wärmt und ½ Stunde lang bei dieser Temperatur gerührt be ziehungsweise geschüttelt. Es mußte sich alles auflösen.

Das vorstehend eingesetzte N-Cyan-N′-⟨2-{[(5′-methyl imidazol-4′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-S-⟨methyl⟩-isothio harnstoffmonohydrat ist wie folgt beschrieben hergestellt worden.

Es wurde ein Gemisch aus 14,8 g (0,1 Mol) 5-(Methyl)- 4-(hydroxymethyl)-imidazolhydrochlorid und 11,3 g (0,1 Mol) Cysteaminhydrochlorid geschmolzen und die Schmelze wurde 15 Minuten lang bei 160°C gerührt bezie hungsweise geschüttelt. Nach dem Abkühlen wurde die Schmelze in 75 cm³ Wasser gelöst. Die Lösung wurde nach einander mit 10,6 g (0,1 Mol) Natriumcarbonat, 50 cm³ Äthanol und 14,6 g (0,1 Mol) Dithiokohlensäuredimethyl ester-(N-cyan)-imid [N-Cyanimido-dithiokohlensäuredimethyl ester] versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter ständi gem Rühren beziehungsweise Schütteln 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt und nach dem Abkühlen noch 5 bis 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Dann wurde das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. So wurden 23 g (80% der Theorie) N-Cyan-N′-⟨2-{[(5′-methyl imidazol-4′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-S-⟨methyl⟩-isothio harnstoffmonohydrat mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 106°C erhalten.

Beispiel 2 Herstellung von 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′- methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidin A (Cimetidin A)

a) Es wurden 23,5 g wie im Beispiel 1 beschrieben hergestelltes 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′- methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidinmonohydrat [Cimetidinmonohydrat] in 100 cm³ Isopropanol gelöst. Die Lösung wurde mit 0,5 g Kohle geklärt, dann filtriert und mit dem ausgefallenen Niederschlag zusammen 10 Stun den lang auf -5°C gehalten. Nach dem Filtrieren wurden 20,96 g (95,5% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′- methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidinmonohydrat [Cimetidinmonohydrat] 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol- 4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin A [Cimetidin A] erhalten.
b) Es wurden 14,8 g gemäß dem Beispiel 1 herge stelltes nutschenfeuchtes Produkt (1-Cyan-2- methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4-yl)- methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidinmonohydratgehalt [Cimetidinmonohydratgehalt] = 12,27 g) in 45 cm³ Isopropanol gelöst. Die Lösung wurde mit Aktiv kohle geklärt und dann filtriert und das erhal tene 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimi dazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin A [Cimetidin A] wurde getrocknet. So wurden 10,52 g (91,8% der Theorie, bezogen auf den 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol- 4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidinmonohydrat gehalt [Cimetidinmonohydratgehalt] des einge setzten nutschenfeuchten Produktes) 1-Cyan-2- methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)- methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin A [Cimetidin A] erhalten.

Claims

1. 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)- methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidinmonohydrat [Cimetidin monohydrat] der Formel

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach An spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige homogene Lösung von 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′- methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidin [Cimetidin] von einer Temperatur von 60 bis 90°C auf Eis gießt und das ausge schiedene 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methylimidazol- 4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidinmonohydrat [Cimetidinmonohydrat] abtrennt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Eis in eine gewichtsmäßig etwa der Menge der auf es gegossenen Lösung von 1-Cyan-2-methyl-3- ⟨2′-{[(5′′-methylimidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}- äthyl]-guanidin [Cimetidin] entsprechenden Menge verwendet.