NL8202578A - Cimetidinemonohydraat en werkwijze voor de bereiding ervan. - Google Patents

Description

N/3l.0l5-Kp/vdM - ' ' * .*: 14 l· ' - i - .. y > r' \ / -.

Cimetidinemonohydraat en werkwijze voor de bereiding ervan.

De uitvinding heeft betrekking op een nieuw . monohydraat van het de histamine-H-2-receptoren reinmende cimetidine, het cimetidine H. De uitvinding heeft voorts betrekking op een werkwijze voor de bereiding ervan.

5 Uit de literatuur zijn verscheidene varianten * van het cimetidine bekend. Volgens DE-OS 2.742.531 wordt de ..voor farmaceutische doeleinden het meest geschikte variant A verkregen door kristallisatie uit een watervrij medium. Uit watervrij medium kristalliseren de varianten B, resp. C, uit.

10 Dergelijke vaststellingen zijn in een andere publicatie.

(Gazzetta Chim. Ital. 109, 535-9 ^1979/) te vinden, met als hoofdgevolgtrekking, dat de vorming van de afzonderlijke vor-men uit waterige media toevallig en niet regelbaar is.

• Van de, voor de bereiding van het cimetidine be-15 kende methoden verdien.en vanuit praktijkoogpunt vooral de in het Belgische octrooischrift 804.144 beschreven methoden bij-zondere aandacht; --.

a) de omzetting van het N-cyano-N'-^2(/5-methylimidazol-4-yl/-methylthio)-ethyl7-S-methylisothiocarba- .

20 mide met methylamine in alcohol; .- t b) de omzetting van 4-methyl-5-/(2-aminoethyl)-r thiomethyl/^midazool met N-cyano-N',S-dimethylisothiocarbamide • in acetonitril door koken gedurende larigere tijd; ' c) de omzetting van N-methyl-N'-/2(/5-methyl-25 imidazol-4-yl/-methylthio)-ethyl7_thiocarbamide met loodcyaan- amide in een mengsel van dimethylformamide en acetonitril. -

Volgens de methode onder b) wordt het produkt na chromatografische zuivering verkregen in een opbrengst van slechts 20 % (J. Med. Chem. 2£, 901 /19777)t terwijl bovendien 30 de opbrengst volgens methode c) (40 %) evenmin beantwoordt aan de eisen, welke gesteld zijn aan de laatste trap van een syn-these. Bovendien is de toepassing van een loodhoudend reagens in de laatste trap nadelig.

De methode a) lijkt met het oog op de opbrengst 35 probleemloos, maar dit is geenszins het geval voor wat betreft de uitvoering van de reactie en de opwerking van het reactie- 8202578 rf** % ’ “.·,·· .♦ _ '* . v - 2 - . , ✓ V - . - mengsel. Volgens het Belgische octrooischrift (voorbeeld 1 .(c), punt (ii)) wordt de reactie uitgevoerd bij kamertempera-tuur met een grote overmaat aan methylamine in alcohol,; waarna het reactiemengsel wordt ingedampt, terwijl het residu wordt 5 uitgekristalliseerd in een mengsel van isopropanol en petro-leumether. De methode heeft de volgende nadelen: bij de bij kamertemperatuur uitgevoerde reactie wordt het methylmercaptan niet verdreven, waardoor bij het indampen van het reactiemengsel de gasontwikkeling dermate hevig is, dat een adsorptie van 10 gassen niet mogelijk is. Het cimetidine, d.w.z. het beoogde produkt, wordt als residu na het indampen verkregen, in welk residu voorts zich bevindt een aantal verontreinigingen en nevenprodukten. Deze nevenprodukten en verontreinigingen kun-nen volgens de in het Belgische octrooischrift 804.144 be-15 schreven wijze niet worden verwijderd, met het gevolg dat de . kwaliteit van het uitgekristalliseerde produkt niet bevredi-gend is.

Bij de in watervrij medium toegepaste bereiding van het cimetidine kunnen omkristallisatie en een zekere, 20 alhoewel niet toereikende, zuivering van de verbinding door kristallisatie uit watervrije organische oplosmiddelen worden toegepast, waarbij de farmaceutisch bruikbare vorm A van het cimetidine ontstaat.

Bij op de verbetering van de bereiding van het 25 cimetidine door omzetting van N-cyano-N'-/2-(/S-methylimida-zol-4-yl/-methylthio)-ethyl7-S-methylisothiocarbamidehydraat (bereid volgens de in de Hongaarse octrooiaanvrage 899/80 be-schreven wijze) met methylamine gericht eigen onderzoek werd thans gevonden, dat bij uitvoering van de omzetting in een 30 waterig medium temperatuursomstandigheden heersen, waaronder de ontwikkeling van het methylmercaptan gelijkmatig verloopt. Daardoor kan dit nevenprodukt langs chemische weg (door ver-branden, door oxidatie met hypochloriet) op eenvoudige wijze worden vernietigd, zodra het wordt gevormd. Dit is terug te 35 voeren op het feit, dat het methylamine bij kamertemperatuur en ook daarboven door onophoudelijke zoutvorming het ontwijken van het methylmercaptan vertraagt. Terwijl verder in een alco-holisch medium bij verwarming ook het reagens methylamine in 8202578 * - 3 - aanzienlijke hoeveelheid ontwijkt, kan in een waterig medium tot 50-60°C worden verwarmd en daardoor het methylmercaptan worden geelimineerd. Hierdoor kan het methylamine opeconomi-sche wijze in een geringe overmaat worden gebruikt; voor een 5 volledige en snelle omzetting is reeds een 2-5-molaire overmaat voldoende, terwijl in de literatuur een overmaat van meer dan 10-molair wordt aanbevolen.

De voordelen van het in waterig medium uitvoe-ren van de werkwijze treden niet alleen op op het gebied van 10 de zekerheidstechniek en de milieubescherming en manifesteren zich ook niet in een vermindering van de vereiste hoeveelheid methylamine/ doch komen deze voordelen ook tot uitdrukking in een grotere zuiverheid van het eindprodukt. Bij de reactie ontstaat als nevenprodukt S,S'-bis-/2-(N-cyano-N’-methyl)-15 guanidinoethyl/-disulfide, waarvan de bereiding (in onvoldoen-de zuiverheid) beschreven is in DE-OS 2.944.257. Opgemerkt wordt, dat voor de vorming van deze verbinding als verontrei-niging het niet zonder meer vereist is dat het als tussenpro-dukt van de synthese toegepaste cysteaminehydrochloride met 20 disulfide verontreinigd is. Het genoemde nevenprodukt kan ook uit cysteaminehydrochloride, cyanimidodithiokoolzuurdimethyl-ester en methylamine worden gevormd/ bovendien kan deze zoals bekend, eveneens ontstaan door afsplitsing van de C-S-binding in de zijketen van het cimetidine. De uitwisseling van diverse 25 nucleofiele groepen is bij Mannich-verbindingen een zeer bekend feit. Erkend wordt, dat het in organische oplosmiddelen met het gewenste produkt te zamen uitgekristalliseerde nevenprodukt zelfs door de kristallisatie in water of door in waterig medium uitgevoerde omzetting en voor het drogen uitgevoerd 30 grondig uitwassen van het methylamine met water verwijderd kan worden. Chromatografisch (het nevenprodukt heeft op kiezelgel 6OF 254 met een loopmiddel uit ethylacetaat, aceton en water in de verhouding van 5:4:1 UV-densitometrisch bij 225 nm gemeten, een R^-waarde van 0,45) kon worden aangetoond, dat 35 het aandeel van het nevenprodukt bij koken in methylamine-oplossing of bij drogen in aanwezigheid van nethylamine aan-zienlijk toeneemt.

De bereiding van het cimetidine met waterig 8202578 - 4 - methylamine is zowel met het oog op het reactieverloop als ook met het oog op de zuiverheid van het eindprodukt voordelig.

Het doel van de uitvinding is deze voordelen te benutten, een nieuwe methode voor het afscheiden van cimetidine uit het 5 waterige reactiemengsel, alsmede een nieuwe methode voor de bereiding van de variant A te ontwikkelen.

Thans werd gevonden dat - als: men de waterige, evt. ook methylamine bevattende homogene oplossing op ijs uit-giet - zich uit deze niet hoofdzakelijk het amorfe cimetidine 10 B afscheidt, maar een nieuw monohydraat van het cimetidine, namelijk het cimetidine H, uit het cimetidine A door omkris-talliseren eenvoudig kan worden bereid. Het cimetidine H gaat overigens reeds bij laten staan langzaam over in het cimetidine A. Dit spontane proces kan worden versneld door verhoging 15 van de temperatuur.

Doel van de uitvinding is derhalve een nieuw hydraat van het cimetidine. Het doel van de uitvinding is ver-der het verschaffen van een methode voor de bereiding van dit hydraat. Voor deze methode is het kenmerkend, dat men de warme, 20 waterige, eventueel ook methylamine bevattende homogene oplossing van het cimetidine op ijs uitgiet en het afgescheiden cimetidinehydraat uit de oplossing afscheidt.

Wanneer men de cimetidine bevattende oplossing naar verhouding langzaam afkoelt scheidt zich de variant B af 25 van het cimetidine. Wanneer het reactiemengsel tot 20°C of daaronder afkoelt, zonder dat de afscheiding begint, kristal-liseert uit de oplossing cimetidine H uit. Een geschikte methode voor de afscheiding van het cimetidine H bestaat daar-uit, dat men de kokende, waterige, evt. ook methylamine be-30 vattende oplossing van het cimetidine op ijs uitgiet. De toe-gepaste hoeveelheid ijs dient overeen te komen met ongeveer de hoeveelheid van de oplossing; het uitgieten dient zo snel mogelijk plaats te vinden. Het cimetidine H is gemakkelijk te herkennen, daar het een goed bezinkend neerslag vormt, waarvan 35 het uitwassen op het filter geen moeilijkheden veroorzaakt.

Het neerslag van het cimetidine H heeft een zo hoog droge-stofgehalte, dat het zonder drogen onmiddellijk in het cimetidine A kan worden omgekristalliseerd. Het omkristalliseren van 8202578 - 5 "

5 -C

het uit de oplossing afgezonderde en hoogstens 30 % water be-vattende cimetidine H in het cimetidine A vindt op doelmatige wijze plaats uit een alcohol, bij voorkeur uit isopropanol.

Het IR-spectrum van het cimetidine H en zijn 5 rontgenogram zijn in figuren 2, resp. 1, weergegeven.

Voor de opname van het IR-spectrum werd 1 mg van de stof gehomogeniseerd met 300 mg KBr, uit welk mengsel een tablet werd bereid. Het spectrum werd opgenomen met behulp van de spectrofotometer onder gebruikmaking van deze tablet.

10 Het rontgendiffractie-onderzoek werd uitgevoerd met een rontgendiffractometer HZG 4/c van de firma Zeiss. De opnamen vonden plaats onder toepassing van een Cu-buis (40 kV, 20 mA, Ni-filter) met een goniometersnelheid van l°/min en een papier-snelheid van 1 cm/min. De karakteristieke banden van het IR-15 spectrum en die van de uit het rontgenogram berekende waarden d zijn in voorbeeld I vermeld.

De resultaten van de uit het waterige medium af te scheiden bekende varianten B en C verkregen rontgendiffrac-tiometrische onderzoeken onderscheiden zich ten gevolge van de 20 amorfe structuur van de produkten van geval tot geval. Het cimetidine H kan daarentegen telkens in stabiele kristalvorm worden bereid, zijn rontgendiffractiespectrum is telkens het-zelfde. De praktische betekenis van het cimetidine H bestaat uit het feit dat het een zandachtig zwaar, zich goed afschei-25 dend neerslag vormt, dat zich snel laat filtreren en goed uitgewassen kan worden met een vochtgehalte van 20-35 % na afzuigen of centrifugeren.

Daarentegen geeft variant B een zeer volumineus, een groot deel van de oplossing in zich opsluitend neerslag 30 met een vaste-stofgehalte van 20-33 %. Het uitwassen en drogen van dergelijke neerslagen is geen eenvoudige taak.

De uitvinding wordt thans aan de hand van de volgende voorbeelden naider toegelicht, maar is niet tot deze voorbeelden beperkt.

35 VOORBEELD I

Cimetidine H

14,35 g (0,05 mol) N-cyano-N*-^2-(/5-methyl-imidazol-4-yl/-methylthio)-ethyl7“S-methylisothiocarbamidehy- 8202578 . * - 6 - draat werd in 50 ml gedestilleerd water gesuspendeerd. De sus-pensie werd geroerd, verwarmd,.daarna bij 50°C aan 18,5 ml van een waterige methylamine-oplossing met een concentratie van 411 g/1 toegevoegd (komt overeen met 0,245 mol, d.w.z. 4,9 5 maal de equimolaire hoeveelheid). Het reactiemengsel liet men gedurende 2,5 uur staan op een waterbad met een temperatuur van 50-55°C, waarbij het gevormde gas werd opgevangen en werd vervoerd naar een afgasvernietigingsinrichting. Het mengsel werd eerst zeer dun vloeibaar en later zonder dat een volledig 10 heldere oplossing onstond, begon de beoogde verbinding uit te kristalliseren. Het mengsel werd dik; het kan voorkomen dat de roerder blijft staan. Na verloop van 2,5 uur werd het mengsel snel tot 90°C verhit en bij deze temperatuur een half uur lang geroerd. Hierbij dient alles op te lossen. De hete oplossing 15 werd snel op 70 g ijs uitgegoten. Hierbij ontstond een heldere oplossing met een temperatuur van 0-10°C. Later werd de oplossing troebel, korrelig, waarbij zich duidelijk kristallen af-scheidden. De oplossing werd gedurende 2 uur in een koelkast bewaard en vervolgens gefiltreerd. Het neerslag werd met 2 x ·. , 20 10 ml gedestilleerd water gewassen. Het vochtige neerslag woog 14,8 g. Het neerslag werd bij 40°C gedroogd. Hierbij werd 12,27 g droog cimetidine H verkregen met een smeltpunt van 73-75°C. (Opbrengst: 90,82 %).

Karakteristieke banden van het IR-spectrum: 25 3502, 3388, 3302, 3042, 2940, 2153, 1594, 1573, 1369, 1258, 1061, 1000, 960, 723, 639, 478 cm ^ Verder is karakteristiek, dat bij 1200 cm 1 geen piek voorkomt en ook dat bij 1180 cm waar de uit water kristalliseerbare varianten de intensieve banden hebben, slechts een zeer zwakke absorptie waar te nemen 30 is.

De afstanden van de rontgendiffractiespectra zijn: 5,851, 4,287, 4,168, 3,743, 3,689, 3,630, 3,424, 3,317, 3,328, 3,195', 3,150, 2,803, 2,724 £.

VOORBEELD II

35 10 g van de volgens voorbeeld I bereide stof werd opgelost in 50 ml water. De kokende oplossing werd onder roeren uitgegoten op 75 g ijs. Hierbij scheidde zich 9,85 g cimetidinemonohydraat af. Smeltpunt: 73°C. Opbrengst: 98,5 %.

8202578 ψ - 7 -

Watergehalte volgens Karl-Fischer: 6,5 % (theoretische waarde: 6,67 %).

Elementaire analyses Ν^βΓ = 31,09 %, N ^ = 31,30 %.

VOORBEELD III

5 Cimetidine A

a) 23,5 g cimetidine H werd opgelost in 100 ml isopropanol. De oplossing werd met 0,5 g kool helder gemaakt, vervolgens gefiltreerd en dan te zamen met het gevormde neer-slag gedurende 10 uur bij -5°C bewaard. Na het filtreren werd 10 20,96 g cimetidine A verkregen (opbrengst na het omkristalli-seren: 95,5 %).

b) 14,8 g van het volgens voorbeeld I bereide produkt (cimetidine-H-gehalte = 12,27 g) werd opgelost in 45 ml isopropanol. De oplossing werd met actieve kool helder 15 gemaakt, vervolgens gefiltreerd en het verkregen cimetidine A gedroogd. Hierbij werd 10,52 g (91,86 %) cimetidine A verkregen.

20 8202578

Claims (3)

1. Werkwijze voor de bereiding van een nieuw hydraat van het cimetidine, het cimetidine H, met h e t kenmerk , dat men de warme, waterige, eventueel ook 5 methylamine bevattende homogene oplossing van het cimetidine op ijs uitgiet en het afgescheiden cimetidinehydraat afScheldt.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de toegepaste hoeveelheid ijs wat betreft gewicht ongeveer overeenkomt met de hoeveelheid van de 10 uitgegoten oplossing.

3. Cimetidinemonohydraat. 15 8202578