HU185636B - Process for preparing new cimetidine-hydrate /cimetidine-h/ - Google Patents
Process for preparing new cimetidine-hydrate /cimetidine-h/ Download PDFInfo
- Publication number
- HU185636B HU185636B HU811877A HU187781A HU185636B HU 185636 B HU185636 B HU 185636B HU 811877 A HU811877 A HU 811877A HU 187781 A HU187781 A HU 187781A HU 185636 B HU185636 B HU 185636B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cimetidine
- ethyl
- methylimidazol
- methylthio
- methylamine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás N-ciano-N'-metil-N''-{2-[(5-metil-imidazol-4-Íl)-metiltio]-etil}-guanidin (a továbbiakban: cimetidin) új hidrátjának, cimetidin-H-nak az előállítására, amely abban áll, hogy az N-ciano-N'-{2-[(5-metílimidazol-4-il)-metiItio]-etil}-S-metil-izotiokarbamid és metilamin vizes közegben végzett reakciója során nyert cimetidin túltelített, 20 °C-nál hidegebb, előnyösen 10 °C alatti hőmérsékletű vizes oldatából a kívánt cimetidin-H-t kikristályosítják.
A cimetidin-H-ból a hisztamin H-2 receptor gátló hatású cimetidin-A átkristályosítással egyszerűen előállítható.
185 636
A találmány tárgya eljárás a hisztamin H-2 receptort gátió cimetidin új monohidrátjának, a cimetidin H-nak az előállítására.
A cimetidinnek több módosulata ismeretes az irodalomból. A 2 742 531 számú NSZK-beli közrebocsátási irat szerint a gyógyszerészeti célra legjobban alkalmazható A-módosulat vízmentes közegből kristályosítva keletkezik, míg vizes közegből a B-, illetve a C-módosuIat válik ki.
Ugyancsak a cimetidinnek vízből történő kicsapásával foglalkozik a Gazz. Chim. Ital. 109 535 (1979) közlemény is, mely már 4 módosulatot ismertet. A cikk konklúziója az, hogy a vízből kapott anyagok kristályszerkezete véletlenszerűen alakul ki, az egyes módosulatok reprodukálhatósága teljesen bizonytalan. Egyébként a cikkben ismertetett módosulatok közül három azonos a fent megnevezett NSZK-beli közrebocsátási iratban ismertetettel, míg a negyedik, nem-definiált technológiai körülmények között kapott - kristályvizet is tartalmazó módosulat egykristály-röntgendiffrakciós analízisét az Acta Crystallographia B 36 1223 (1980) közli.
Ismert, hogy a cimetidin előállítási eljárásai közül gyakorlati jelentősége a 804 144 sz. belga szabadalmi leírásban közölt módszereknek van. Nevezetesen az
a) N-ciano-N'-{2-[(5-metilimidazol-4-il)-metiltio ]- etil) -S metil - izotiokarbamid reakciója alkoholban metilaminnal;
b) 4-metiI-5-l(2-aminoetil)-tiometil]-imidazol és N-ciano-N',S-dimetil-izotiokarbamid reakciója acctonitrilben huzamos ideig tartó forralással;
c) N - metil - N' - (2 - [(5 - metilimidazol - 4 - il) - metiltio ] -etil}-tiokrbamid és ólomciánamid rakciója dimctil-formamid és acetonitril elegyében.
Valamennyi eljárást vízmentes közegben hajtják végre.
Míg a b) eljárás szerint a terméket kromatográfiás tisztítás után mindössze 20 %-os termeléssel [J. Med. Chem. 20, 901 (1977)] kapják, a c) eljárás termelése (40 %) is elmarad a zárólépésben megkívánt hatékonyságtól, ezenkívül az ólomtartalmú reagens alkalmazása is hátrányos a zárólépésben. Bár az a) eljárás kitermelés szempontjából problémamentesnek tűnik, a reakció levezetése és a reakcióelegy feldolgozása azonban már közelről sem az. A 804 144 számú belga szabadalmi leírás szerint [1. példa (c) (ii) pont] a reakciót huzamos időn át szobahőfokon, nagy feleslegben adott metilaminnal alkoholban hajtják végre, a reakcióelegyet bepárolják és a visszamaradó anyagot izopropanol-petroléter elegyéből kristályosítják át. E módszer hátrányai a következőkben foglalhatók össze: a szobahőfokon végrehajtott reakció során a rendszerből a metilmerkaptán nem távozik ei, és a reakcióelegy bepárlása során a két gáz eltávozása olyan rohamossá válik, hogy megkötésük nem oldható meg. A cimetidint, mint a reakció termékét, bepárlási maradékként kapják meg, mely az összes szennyezést és mellékterméket tartalmazza. Ezektől a 804 144 számú belga szabadalmi leírás idézett példájában leírt módon nem lehet megszabadulni, a kristályosítás nem eredményez megfelelő minőségű terméket.
A cimetidin vízmentes közegben való előállítása során a vegyület átkristályosítása és bizonyos mértékű, de nem kielégítő, tisztítása megoldható vízmentes szerves oldó2 szerből való átkristályosítással, amikor is a gyógyszerészetileg alkalmazható cimetidin-A kristályforma állítható elő.
A cimetidin kémiai előállításának javítására irányuló munkánk során azt találtuk, hogy amennyiben az N-ciano-N'-{2-[(5 - metilimidazol - 4 - il) - metiltio] - etil) - S - metil -izotiokarbamidot vizes közegben reagáltattuk metilaminnal, úgy olyan hőmérsékleti viszonyokat tudtunk találni, amelyek mellett a metilmerkaptán fejlődés egyenletessé vált és ezzel megsemmisítése kémiai átalakítás (égetés, hipokloritos oxidáció) útján kedvezőbben lett végrehajtható, mintha lökésszerűen fejlődött volna. A metilamin ugyanis szobahőfokon vagy afelett is késlelteti (laza sóképzés útján) a metilmerkaptán eltávozását, alkoholos közegben végzett melegítés során éppen a reagens metilamin is jelentős mértékben távozik, míg vizes közegben a forrásponttól távolabb érhető el a metilmerkaptán eltávozásához szükséges hőmérséklet (50— 60 °C), így a metilamin gazdaságosabban, kisebb felesleggel használható fel. így 2—5 mól metilamin elégséges a gyors és teljes átalakításhoz, szemben az irodalomban szereplő több mint 10 móllal. A vizes közegben végrehajtott eljárás előnyei nemcsak biztonságtechnikai, illetve környezetvédelmi vonatkozásúak, és nemcsak a felhasznált metilamin mennyiségének csökkentésében jelentkeznek, hanem abban is, hogy a kinyert cimetidin tisztább lesz. A reakció során ugyanis melléktermékként S,S'-bisz-[2-(N~ciano-N'-metil)-guanidino-etil]-diszulfid keletkezik, melynek előállítását (nem kielégítő tisztaságban) a 29 44 257 számú NSZK-beli közrebocsátási irat írja le.
E szennyező anyag keletkezéséhez azonban nem szükséges a szintézis előtermékéhez használt ciszteamin-hidroklorid diszulfiddal szennyezett volta (minthogy keletkezése ebből, cíánimidoditioszénsavdimetilészterből és metilaminból is felírható), hanem felismerésünk szerint a cimetidin oldallánc C—S kötésének hasadásával is kialakulhat. A különféle nukleofilek cseréje a Mannichlípusú vegyüíetek körében jól Ismert. Azt találtuk, hogy e szerves oldószerekben a kívánt termékkel együtt kristályosodó anyagtól éppen vizes kristályosítással, vagy vizes közegben végzett reakcióval és a szárítás előtt a metilamin alapos kimosásával szabadulhatunk meg. Kísérleteink tanúsága szerint az etilacetát: aceton: víz = = 5:4:1 futtatóelegyben, Kieselgei 60F 254 adszorbensen 0,45 R f értéknél (UV denzitometriásan 225 nM-en mérve) jelentkező melléktermék aránya metilaminoldattal való forralás vagy metilamin jelenlétében végzett szárítás során számottevően megnő.
A cimetidin előállítása vizes metilaminnal mind a reakció lefolytatása, mind nagyobb tisztaságú anyag kinyerése folytán előnyös.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy a vizes, adott esetben metilamint is tartalmazó homogén oldatból jégre öntéssel az oldatból nem főtömegében amorf cimetidin-B, hanem a cimetidin új monohidrátja (cimétidin-H) kristályosodik ki, amelyből a cimetidin-A átkristályosítással egyszerűen előállítható.
A találmány tárgya tehát eljárás N-ciano-N'-metil-N''-{2-[(5-metil-imidazol-4-il)-metiltio]-etil)-guanidin (a továbbiakban: cimetidin) új hidrátjának, cimetidin-Hnak az előállítására, amely abban áll, hogy az N-ciano-N’- (2-((5 -metilimidazol-4-iI)-metiltio]-etil}-S-metil-izotiokarbamid és metilamin vizes közegben végzett reakciója során nyert cimetidin túltelített, 20 °C-nái hidegebb,
185 636 előnyösen 10 °C alatti hőmérsékletű vizes oldatából a kívánt cimetidin-H-t kikristályosítjuk.
Amennyiben a cimetidintartalmú oldatot viszonylag lassan hűtjük le, úgy a cimetidin-B módosulata válik ki.
Ha a reakcióelegy lehűl kb. 20 °C-ra, vagy az alá, anélkül, 5 hogy kiválás megindulna, akkor az oldatból cimetidin-H válik ki. Amennyiben a túltelített oldat hőmérséklete 10 °C fölött van, úgy számolni kell azzal, hogy a kivált kristályok egy része nem cimetidin-H lesz. A legelőnyösebb hőmérséklet-tartomány a 10 °C alatti oldathőmér-; 10 séklet.
A cimetidin-H leválasztásának hatékony módja a cimetidin forró vizes oldatának jégre öntése. A jégre öntést az oldat súlyával nagyságrendileg megegyező súlyú jégre végezzük el, számottevő sebességgel. A cimetidin-H 15 könnyen felismerhető, mert jól ülepedő csapadékot képez, melynek szűrőn való kimosása nem okoz számottevő gondot. A cimetidin-H-csapadék nagy szárazanyagtartalma lehetővé teszi a leszűrt anyag szárítás nélküli közvetlen átkristályosítását cimetidin-A-vá. Az oldatból 20 kinyert és legfeljebb 30 % vizet tartalmazó cimetidin-H célszerűen alkoholos, előnyösen izopropanoíos átkristáJyosítássai alakítható át az A-módosulatú termékké.
A cimetidin-H infravörös spektrumát az 1. ábrán, röntgenogramját a 2. ábrán tüntetjük fel. 25
Az infravörös spektroszkópiás vizsgálatokat úgy végeztük, hogy a minták 1 mg-ját 300 mg KBr-mal homogenízátuk és pasztillákat készítettünk. A pasztilláról spektrofotométerrel készült a színkép. A röntgendiffrakciós vizsgálatokat Zeiss gyártmányú HZG 4/c. 30 röntgendiffraktométerrel végeztük. A felvételek Cu csővei (40 kV, 20 mA, Ni-szűrő) l°/perces goniométersebességgel és 1 cm/perces papírsebességgel készültek^
A színképek jellemző sávjait és a röntgenogramok alap-, ján számolt d rácssíkértékeket az 1. példában adjuk meg.' 35
A vizes közegből kinyerhető ismert B- és C-módo-: sulatok röntgendiffrakciós vizsgálati eredményei a tér-: mékek amorf megjelenési formája következtében esetenként különböznek. A cimetidin-H ezzel szemben minden esetben röntgendiffrakciós szempontból azonos 40 és stabil kristályformában állítható elő. A cimetidin-H gyakorlati jelentősége abban van, hogy homokszemen nehéz, jól ülepedő csapadék, mely gyorsan szűrhető, jól kimosható, és mindössze 20-35 % nedvességet tartalmaz leszívatást, ill. centrifugálist követően. 45
A cimetidin-H előnyös tulajdonságaival szemben a B-módosuIatú termék igen nagy felületű, az oldat nagyrészét magába szívó csapadék, melynek szárazanyagtartalma nuccsnedvesen 20-33 %. Az ilyen csapadék kimosása és szárítása nem egyszerű feladat. 50
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.
I. példa 55
Cimetidin-H
14,35 g (0,05 mól) N-ciano-N'-{2-[(5-metilimidazol- 4 - il) - metiltio] - etil} - S - metil - izotiokarbamid - hidrátot 60
- melyet a 181 097 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint állítottunk elő - 50 ml desztillált vízben szuszpendáljuk, keverjük és melegítjük. 50 °C fürdőhőmérsékleten hozzáadunk 18,5 ml 411 g/liter koncentrációjú vizes metilamin-oldatot (0,245 mól, 4,9 ekvivalens). A fejlődő gázt a megsemmisítőbe vezetve a rer kcióclegyet 2,5 órán át 50—55 °C hőmérsékletű fürdőben tartjuk. Az elegy kezdetben számottevően hígul, m;j'J többnyire teljes oldódás nélkül a cimetidin kiválása kezdetét veszi. Az elegy sűrű lesz, esetleg a keverés is leáll. 2,5 óra eltelte után gyorsan 90 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten fél órán át keverjük az oldatot, benne oldatlan anyag nem lehet. 70 g jeget keverünk és a lehűlés megakadályozásával az oldatot jégre öntjük. Tiszta 0—10 °C körüli oldat keletkezik, mely bezavarosodik és szemcsés, jól ülepedő kristály válik ki. Az. oldatot 2 órán át hűtőszekrényben tartjuk és szűrjük. 2x10 ml desztillált vízzel mossuk. A csapadék súlya nedvesen 14,8 g. Szárítását 40 °C-on végezzük; a cimetiríin-H súlya szárazon 12,27 g. Olvadáspont: 73-75 °C (kitermelés: 90,82 %).
Infravörös spektrumának jellemző sávjai: 3502, 3388, 3302, 3042, 2940, 2153, 1594, 1573, 1369, 1258, 1061, 1000, 960, 723, 639, 478 cm'1. Jellemző továbbá, hogy 1200 cm'1-nél nincs semmiféle csúcs, valamint 1180 cm''ncl, ahol az eddig ismert vizes módosulatoknak a legintenzívebb jele van, csak igen gyenge elnyelés látható.
A röntgendiffrakciós rácssíktávolságok értékei: 5.851, 4,287, 3,743, 3,689, 3,630, 3,424, 3,317, 3,328, 3.195, 3,150, 2,803, 2,724 Á.
2. példa
Az 1. példa szerint előállított anyagból 10 g-ot 50 ml vízben okiunk cs a forró oldatot 75 g jégre öntjük keverés közben, 9,85 g cimetidin-H (cimelidin-monohidrát) válik ki. Olvadáspontja: 73 °C. Kitermelés: 98,5 %.
Víztartalma Karl-Fischer szerint: 6,5 % (elméleti: f ,67 %). Elemanalízis nitrogénre: 31,30 % (elméleti: 31,09 %).
3. példa
Cimetidin-A előállítása cimetidin-H-ból
a) 23,5 g cimetidin-H-t 100 ml izopropanolban oldunk, 0,5 g szénnel derítjük, szűrjük, és a csapadék kiválása után az anyagot 10 órán át -5 °C-on tartjuk. Szűréssel 20,96 g A-módosuiatú terméket kapunk. (A kristályosítás kitermelése 95,5 %.)
b) Az 1. példa szerint előállított és 12,27 g cimeíidin-H-t tartalmazó 14,8 g nuccsnedves terméket 45 ml izopropanolban oldjuk, szénnel derítjük, szűrjük és szárítjuk. A kapott cimctidin-A súlya 10,52 g. Kitermelés: 91,86 %.
Claims (2)
- Szabadalmi igénypontEljárás N - ciano-N’-metil-N- {2 -[(5 -metil -imidazol - 4 - il) - metiltio] - etil} - guanidin (a továbbiakban: cimetidin) új hidrátjának, cimetidin-H-nak az előállítására, azzal jellemezve, hogy az N-ciano-N'-{2-](5-metilimidazol - 4 - il) - metiltio] - etil} - S - metil - izotiokarbamid és metilamin vizes közegben végzett reakciója során nyert cimetidin túltelített, 20 °C-nái hidegebb, előnyösen 10 DC alatti hőmérsékletű vizes oldatából a kívánt cimetidin-H-t kikristályosítjuk.
- 2 db áb a-3185 636NSZO4: C 07 [ 233/64 ____ _ _ .____. ___ , ' --4185 636NSZO4: C 07 D 233/64
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU811877A HU185636B (en) | 1981-06-26 | 1981-06-26 | Process for preparing new cimetidine-hydrate /cimetidine-h/ |
| BE1/10543A BE893610A (fr) | 1981-06-26 | 1982-06-23 | Monohydrate de cimetidine et procede pour sa preparation |
| GR68562A GR79238B (hu) | 1981-06-26 | 1982-06-24 | |
| GB08218312A GB2101991B (en) | 1981-06-26 | 1982-06-24 | Cimetidine monohydrate and processes for its preparation and use |
| AT0245282A AT378185B (de) | 1981-06-26 | 1982-06-24 | Verfahren zur herstellung eines neuen cimetidin-monohydrats |
| DE19823223833 DE3223833A1 (de) | 1981-06-26 | 1982-06-25 | 1-cyan-2-methyl-3-<2'-(((5''-methylimidazol-4''-yl)-methyl)-thio)-aethyl>-guani dinmonohydrat (cimetidinmonohydrat) und verfahren zur herstellung desselben und von 1-cyan-2-methyl-3-<2'-(((5''-methylimidazol-4'' -yl)-methyl)-thio)-aethyl> -guanidin a (cimetidin a) sowie das erstere enthaltende arzneimittel |
| JP57109684A JPS584772A (ja) | 1981-06-26 | 1982-06-25 | シメチジン−水和物およびその製造法 |
| NL8202578A NL8202578A (nl) | 1981-06-26 | 1982-06-25 | Cimetidinemonohydraat en werkwijze voor de bereiding ervan. |
| FR8211153A FR2508448B1 (fr) | 1981-06-26 | 1982-06-25 | Monohydrate de cimetidine et procede pour sa preparation |
| US06/604,385 US4579954A (en) | 1981-06-26 | 1984-04-27 | Cimetidine monohydrate |
| MY496/87A MY8700496A (en) | 1981-06-26 | 1987-12-30 | Cimetidine monohydrate and processes for its preparation and use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU811877A HU185636B (en) | 1981-06-26 | 1981-06-26 | Process for preparing new cimetidine-hydrate /cimetidine-h/ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU185636B true HU185636B (en) | 1985-03-28 |
Family
ID=10956625
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU811877A HU185636B (en) | 1981-06-26 | 1981-06-26 | Process for preparing new cimetidine-hydrate /cimetidine-h/ |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4579954A (hu) |
| JP (1) | JPS584772A (hu) |
| AT (1) | AT378185B (hu) |
| BE (1) | BE893610A (hu) |
| DE (1) | DE3223833A1 (hu) |
| FR (1) | FR2508448B1 (hu) |
| GB (1) | GB2101991B (hu) |
| GR (1) | GR79238B (hu) |
| HU (1) | HU185636B (hu) |
| MY (1) | MY8700496A (hu) |
| NL (1) | NL8202578A (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU196184B (en) * | 1986-09-11 | 1988-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing cimetidine-a modification |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE804144A (en) * | 1972-09-05 | 1974-02-28 | Smith Kline French Lab | H-2-Receptor antihistamines esp gastric acid inhibitors - -N-cyano-N"-(heterocyclyl-alkyl-(thio oxa amino or methylene-alkyl)-guanidines |
| NZ184893A (en) * | 1976-09-21 | 1980-11-28 | Smith Kline French Lab | Pure crystalline form of cimetidine a(n-methyl-n-cyano-n-(-2-(5-methyl-4imidazolyl) methylthio) ethyl)-guanidine andpharmaceutical compositions containing it |
| YU40716B (en) * | 1978-07-19 | 1986-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for obtaining n-cyano-n'-methyl-n'-û2-|5-metylimidazole4-yl)-methyl¨-thioethylù guanidine |
| JPS5610175A (en) * | 1979-07-06 | 1981-02-02 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Preparation of imidazole derivative |
-
1981
- 1981-06-26 HU HU811877A patent/HU185636B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-06-23 BE BE1/10543A patent/BE893610A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 GR GR68562A patent/GR79238B/el unknown
- 1982-06-24 GB GB08218312A patent/GB2101991B/en not_active Expired
- 1982-06-24 AT AT0245282A patent/AT378185B/de active
- 1982-06-25 DE DE19823223833 patent/DE3223833A1/de active Granted
- 1982-06-25 JP JP57109684A patent/JPS584772A/ja active Granted
- 1982-06-25 NL NL8202578A patent/NL8202578A/nl active Search and Examination
- 1982-06-25 FR FR8211153A patent/FR2508448B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-04-27 US US06/604,385 patent/US4579954A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-12-30 MY MY496/87A patent/MY8700496A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL8202578A (nl) | 1983-01-17 |
| BE893610A (fr) | 1982-12-23 |
| JPH0343271B2 (hu) | 1991-07-01 |
| GB2101991A (en) | 1983-01-26 |
| GR79238B (hu) | 1984-10-22 |
| ATA245282A (de) | 1984-11-15 |
| FR2508448B1 (fr) | 1986-04-18 |
| DE3223833A1 (de) | 1983-02-24 |
| GB2101991B (en) | 1985-05-30 |
| US4579954A (en) | 1986-04-01 |
| DE3223833C2 (hu) | 1991-05-29 |
| FR2508448A1 (fr) | 1982-12-31 |
| MY8700496A (en) | 1987-12-31 |
| JPS584772A (ja) | 1983-01-11 |
| AT378185B (de) | 1985-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO1991015483A1 (en) | An improved process for the preparation of substituted isoflavone derivatives | |
| US4826973A (en) | Delta form of aztreonam and preparation thereof | |
| HU214334B (hu) | Eljárás ranitidin-hidroklorid 1 kristályformájának előállítására | |
| WO2006035291A1 (en) | Crystalline forms of cefdinir potassium | |
| US4537900A (en) | Cimetidine Z, a new crystal modification of cimetidine | |
| US3936495A (en) | Purification process | |
| HU185636B (en) | Process for preparing new cimetidine-hydrate /cimetidine-h/ | |
| BRPI0814887B1 (pt) | processo para produção de composto toluidina | |
| JPS62164672A (ja) | １，２−ジメチルイミダゾ−ルの製造法 | |
| US20050049295A1 (en) | Process for the preparation of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1piperazinyl) ethyl)-6-chloro-1, 3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) and its intermediate | |
| JPH04295485A (ja) | 経口投与用セファロスポリン水和物結晶 | |
| HU196979B (en) | Process for producing basic thioether and salt | |
| HU181016B (en) | Process for producing 6,7-dimethoxy-5-amino-2-square bracket-4-bracket-2-furoyl-bracket closed-1-piperazinyl-square bracket c.osed-quinazoline hydrochlokike | |
| HU188074B (en) | Process for the preparation of cimetidin | |
| JP3089373B2 (ja) | ２−メルカプト−フェノチアジンの製造方法 | |
| HU196386B (en) | Process for production of derivatives of substituated ethan-diimid-amid | |
| US4087437A (en) | 2-Phenyl-5-benzoxazolylalkanoic acid purification process | |
| JPH035394B2 (hu) | ||
| HU189186B (en) | Process for producing hydrochloride of 3-cepheme-4-carboxylic acid and for purifying contaminated material by them | |
| HU185298B (en) | Process for producing cimetidine | |
| HU194179B (en) | Process for production of 1-/3',4'-dietoxi-benzil/-1,6,7-dietoxi-3,4-dihydro-izoquinolinine-teophilin-7-acetate and their new cristallic monohydrate | |
| US4256899A (en) | Process for the production of 3-amino-5-t-butylisoxazole | |
| HU185287B (en) | Process for producing molecule-compound of p-chloro-phenoxy-acetic acid-beta-diethylamino-ethylamide and 4-butyl-3,5-diketo-1,2-diphenyl-pyrazolidine | |
| SU579271A1 (ru) | Способ получени 5-ацетил-8-оксихинолина | |
| CH637967A5 (fr) | Produit d'addition du n,n-dimethylacetamide et d'un derive d'un acide cephem-4-carboxylique et procede de sa preparation. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |