DD246764A5

DD246764A5 - Verfahren zur herstellung von tizanidin

Info

Publication number: DD246764A5
Application number: DD28937686A
Authority: DD
Inventors: Conrad Ljubomir
Original assignee: Sandoz Ag,Ch
Priority date: 1986-04-18
Filing date: 1986-04-18
Publication date: 1987-06-17

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazol (Tizanidin) fuer die Anwendung als Arzneimittel, insbesondere als Myotonolytikum. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens, mit dem Tizanidin im industriellen Massstab in hoher Ausbeute hergestellt werden kann. Erfindungsgemaess wird 5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-ylamino-2,1,3-benzothiadiazol in der Weise hergestellt, dass man 5-Chlor-4-cyanamino-2,1,3-benzothiadiazol mit Aethylendiaminmono-p-toluolsulfonat in Xylol umsetzt.

Description

Die Verbindung ist ein zentral wirksames Myotonolytikum.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Aus der DD-PS 106180 ist ein Verfahren zur Herstellung von Tizanidin bekannt durch Umsetzung von S-Methyl-N-(5-Chloro-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-isothiuronium-jodid mit Äthylendiamin. Dieses Verfahren ist jedoch als Produktionsverfahren ungeeignet, da Methylmercaptan freigesetzt wird.

Nach einem weiteren Verfahren aus der gleichen Patentschrift wird 5-Chlor-4-cyanamino-2,1,3-benzothiadiazol mit

Äthylendiamin-mono-p-toluolsulfonat umgesetzt. Dabei wird die Umsetzung in n-Pentanol bei Rückflußtemperatur durchgeführt. Dieses Verfahren ist für die industrielle Herstellung von Tizanidin wenig geeignet, weil Lösungsmittel verdampft werden müssen und eine Umkristallisierung des Produktes erforderlich ist. Die Ausbeute ist niedrig.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines neuartigen Verfahrens zur Herstellung von Tizanidin, mit dem die Verbindung auf einfache Weise und in hoher Ausbeute erhalten werden kann.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindug liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Ausgangsverbindungen und Reaktionsbedingungen für die Herstellung von Tizanidin aufzufinden.

Es wurde nunmehr gefunden, daß reines kristallines Tizanidin auf einfache Weise und in sehr guter Ausbeute durch Umsetzung von 5-Chlor-4-cyanamino-2,1,3-benzothiadiazol der Formel II,

NH

¹CN

mit Äthylendiamin-mono-p-toluolsulfonat in Xylol hergestellt werden kann.

Das Verfahren wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 75 und 140°C, vorzugsweise zwischen 80 und 110^cC,

insbesondere zwischen 90 und 100°C, durchgeführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat mehrere Vorteile. Die Umsetzung kann als Eintopfverfahren durchgeführt werden, und die Lösungsmittel müssen nicht verdampft werden. Tizanidin kristallisiert aus dem Reaktionsgemisch ohne zusätzliche

Verfahrensschritte aus und ist von besonderer Reinheit. Ferner führt das Verfahren zu einer hohen Ausbeute. Ein weiterer Vorteil ist, daß das Verfahren bequem in industriellem Maßstab durchgeführt werden kann, weil keine umweltschädlichen oder schwer zu handhabenden Lösungsmittel verwendet werden. Das Verfahren ist wirtschaftlich, weil die Ausbeute hoch, der Energiebedarf niedrig und die Lösungsmittel preiswert sind.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 5-Chlor-4-cyanamino-2,1,3-benzothiadiazol kann aus 5-Chlor-4-amino-2,1,3-

benzothiadizol hergestellt werden.

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.

In den nachfolgenden Beispielen beziehen sich die Temperaturen, wenn nicht anders vermerkt, auf die Innentemperatur.

Beispiel: 5-Chlor-4(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazol

In ein Gemisch aus 1301 Xylol und 401 Wasser werden unter Rühren und Stickstoffspülung 125 kg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat eingetragen. Das Gemisch wird auf 50⁰C aufgeheizt, danach läßt man innerhalb von 1 Stunde 44IÄthylendiamin zulaufen. Das Gemisch wird auf 95-96°C erhitzt. Danach werden während 2 Stunden 27,6kg 5-Chlor-4-cyanamino-2,1,3-benzothiadiazol eingetragen und das Gemisch 2 Stunden bei 100°C (Manteltemperatur) gerührt. Danach läßt man innert 10 Minuten 901 Waser zufließen, wobei gleichzeitig das Reaktionsgemisch auf 40⁰C abgekühlt wird. Sodann werden bei 40⁰C innert 30 Minuten 78130% Natrontauge dazugegeben und das Gemisch auf 20-25°C abgekühlt. Die Suspension wird zentrifugiert, der Rückstand mit 3Ol Wasser gewaschen und im Vakuum bei ca. 20 Torr und 70⁰C während 24 Stunden getrocknet. Man erhält 5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazol, Smp. 223-225X.

5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazoi-Hydrochlorid

51,5kg 5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazol in 280I Dimethylformamid werden auf 80⁰C erhitzt, mit 1 kg Entfärbungskohle in 51 Dimethylformamid versetzt und 15 Minuten bei 80°C gerührt. Die Suspension wird filtriert, in das Filtrat werden bei 60⁰C 8,3kg Chlorwasserstoffgas eingeleitet und das Gemisch 30 Minuten nachgerührt. Danach wird auf 2O⁰C abgekühlt und 2 Stunden nachgerührt. Die erhaltene Suspension wird zentrifugiert und das Filtergut zuerst mit Dimethylformamid und dann mit Äthanol gewaschen. Das erhaltene Rohsalz wird mit 621 Wasser und 240195% Äthanol unter Rühren am Rückfluß so lange gekocht, bis alles gelöst ist. Danach gibt man 1137% Salzsäure bis zum pH 2 zu und kühltauf 0⁰C ab. Nach dem Zentrifugieren wird das Kristallisat mit Äthanol gewaschen und am Vakuum (60 Torr) bei 70⁰C (Manteltemperatur) getrocknet. Smp. des Hydrochloride 288-290°C.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 5-Chlor-4-cyanamino-2,1,3-benzothiadiazol wird wie folgt hergestellt: 23kg Ammoniumrhodanid und 901 Aceton werden bei 20-25⁰C 30 Minuten gerührt. Danach läßt man bei 20-30⁰C 271 Benzoylchlorid immer innert 30 Minuten zulaufen und rührt 20 Minuten bei 20-25⁰C. Die erhaltene Suspension wird zentrifugiert und das Filtrat aufbewahrt.

37,5kg 4-Amino-5-chlor-2,1,3-benzothiadiazol und 9Ol Aceton werden zum Rückfluß aufgeheizt. Danach läßt man das oben erhaltene Filtrat zufließen und erhitzt das Gemisch zum Rückfluß während 2Ѵг Stunden. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Ois Suspension wird nach dem Abkühlen auf 20-25⁰C zentrifugiert. Das Filtergut wird in 4751 Wasser eingetragen, auf 80⁰C erhitzt und bei 8O⁰C innert 15 Minuten mit 85130% Notronlauge versetzt. Zu der klaren Lösung werden bei 80⁰C74kg Bleiacetat-Trihydrat innert 40 Minuten zugegeben und das Gemisch während 30 Minuten bei 89 ⁰C nachgerührt. Danach wird auf 5O⁰C abgekühlt, gleichzeitig mit 21 Phosphorsäure und ca. 51 30% Natronlauge versetzt und bei 50⁰C 1 Stunde nachgerührt. Die erhaltende Suspension wird zentrifugiert und das Filtrat unter Rühren mit 0,3 kg Äthylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz-Dihydrat versetzt. Das Gemisch wird auf 20-25⁰C abgekühlt und mit ca. 31130% Salzsäure bis zum pH 5,5 versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 20-25° nachgerührt. Die erhaltene Suspension wird zentrifugiert, das Filtergut wird bei etwa 6O⁰C und 20 Torr 24 Stunden getrocknet, wobei man 5-Chlor-4-cyanamino-2,1,3-benzothiadiazol vom Smp. 215-220⁰C erhält.

Claims

Erfindungsanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-4-(2-imid«olin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazol, gekennzeichnet dadurch, daß man Б-СЫоМ-суапатіпо-гл ,3-benzothiadiazol mit Äthylendiamin-mono-p-toluolsulfonat in Xylol umsetzt.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazol (Tizanidin) der Formel I,