Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych kwasu ftalazyn-4-ylooctowego, sta¬ nowiacych inhibitory enzymatycznej reduktazy aldoz in vivo.Enzymatyczna reduktaza aldoz powoduje katalityczna konwersje aldoz w odpowiednie aldytole (czyli w alko¬ hole poliwodorotlenowe), np. glukoze zamienia w sor¬ bit a galaktoze w dulcyt. Aldytole slabo przenikaja przez blony komórkowe i jesli dojdzie do ich wytworzenia, Wówczas pozbycie sie ich jest mozliwe tylko poprzez dal¬ szy metabolizm. Aldytole wykazuja wiec sklonnosc do gromadzenia sie w komórkach, w których powstaly, po¬ wodujac wzrost cisnienia osmotycznego do tego stopnia, ie moze ono zniszczyc te komórki lub oslabic ich funkcje.Poza tym podwyzszony poziom aldytolu moze spowodo¬ wac nienormalny poziom metabolitów, które z kolei mo¬ ga slabiac lub zniszczyc funkcje komórkowe.Reduktaza aldoz posiada stosunkowo male powino- wadztwo do substratu, czyli jest ona skuteczna w obec¬ nosci stosunkowo duzego stezenia aldozy. Tak duze ste¬ zenie aldozy wystepuje w warunkach klinicznych cukrzy- f cy (nadmiar glukozy) i galaktozemii (nadmiar galakto- zy). Inhibitory reduktazy aldoz sa zatem uzyteczne z tego powodu, ze zmniejszaja lub zapobiegaja w ogóle powsta¬ waniu tych skutków obwodowych cukrzycy czy galak¬ tozemii, które moga byc czesciowo spowodowane nagro¬ madzonym sorbitem lub dulcytem. Takimi skutkami obwodowymi moga byc np. obrzek plamisty, zacma, retinopatia lub slabione przewodnictwo nerwowe.Wiadomo, ze pochodne kwasu l-benzylo-2-ketochinol 10 15 20 25 30 -4-iloalkanokarboksyiowego sa inhibitorami enzymu re¬ duktazy aldoz (brytyjski opis patentowy nr 1502 312).Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze pewne po¬ chodne kwasu 2-benzylo-l-ketoftalazyn-4-ylooctowego sa równiez inhibitorami reduktazy aldoz. Stwierdzenie to jest zaskakujace zwlaszcza dlatego, ze miedzy tymi zwiaz¬ kami wystepuja zasadnicze róznice w budowie pierscieni 2-ketochinoliny i 1-ketoftalazyny.Odpowiednie pochodne ftalazyny, to znaczy kwasy 2-benzylo i 2-(2-piryd-2-yloetylo)-l,2-dihydro-l-ketoftala- zyn-4-ylooctowy oraz ich estry metylowe i etylowe, sa znane i stwierdzono ich wplyw na krzepliwosc krwi (Sn.Feldeak et. al., Khim. Farm. Zh. 1970, 4, 22—26; Che¬ mical Abstracts, 1970, 73, 77173), lecz w odróznieniu od zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug Wynalazku, zadna z tych znanych pochodnych ftalazyny nie jest in¬ hibitorem reduktazy aldoz in vivo przy dawce 100 mg/ /kg lub mniejszej.Pochodne kwasu ftalazyn-4-ylooctowego wytwarzane sposobem wedlug wynalazku objete sa wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksy lub G_4-alkoksy, podstawniki R2, R3, R4 i R5 w pierscieniu benzenowym A moga miec nastepujace kombinacje znaczen: a) R2 oznacza atom fluoru lub grupe metoksy, R3 ozna¬ cza atom wodoru, R4 oznacza atom chloru, bromu lub jadu, a R5 oznacza atom wodoru lub chlorowca, b) R2, R3 i R5 oznaczaja atomy wodoru, a R4 oznacza atom bromu lub jodu. c) R2 oznacza atom wodoru lub fluoru, R3 i R5 ozna- 118 443118 3 - czaja atomy chlorowca, które moga byc jednakowe lub rózne, a R4 oznacza atom wodoru, d) R2 oznacza atom wodoru lub fluoru,, R3 i R4 ozna¬ czaja atomy chlorowca, które moga byc takie same lub rózne, a R5 oznacza atom wodoru, oraz • e R2 oznacza atom wodoru, R3 i R5 niezaleznie ozna¬ czaja atom fluoru lub chloru, a R4 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, ' Podstawniki R6, R7 i R8 w pierscieniu benzenowym B niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub chlo¬ rowca albo rodnik G_4-alkilowy lub G_4-alkoksy, albo R warunkiem, ze co najmniej jeden z symboli R6, R7 i R8 oznacza atom wodoru. Wzór 1 obejmuje takze farma¬ ceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z zasada zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksy.Zwiazki o wzorze 1 sa pochodnymi kwasu, 1,2-dihy- dro-l-keto-ftalazyn-4-ylooctowego. Zasade numerowania - poszczególnych pozycji w pierscieniu ftalazynowym wy¬ jasnia wzór 2.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja zjawisko tautomerii, to znaczy moga istniec równiez w postaci o wzor2e la. Wy¬ nalazek swym zakresem obejmuje wytwarzanie zarówno tautomerów o wzorze 1 (endo-tautomery), tautomery o wzorze la (egzotautomery) jak i ich mieszaniny.Gdy R3 lub R5 oznacza atom chlorowca, korzystnie jest to np. fluor, chlor, brom lub jod; przy tym prefero¬ wany jest zwlaszcza chlor i brom.Gdy R6, R7 lub R8 oznacza atom chlorowca korzystnie jest to np. fluor, chlor, brcm lub jod, a gdy oznacza rod¬ nik alkilowy, jest to np. metyl, a gdy oznacza rodnik alko- ksy jest to np; metoksy lub etoksy.Gdy R1 oznacza rodnik G.4 -alkosy, jest to np. metoksy lub etoksy.Przykladami rodnka G_4-alkilenodwuoksy, który mo¬ ga razem tworzyc Ri« i R7, sa metylenodwuoksy, etyleno- dwuoksy lub izopropylidenodwuoksy.Przykladami- kombinacji znaczen R1, RJ, R4 i R5 sa zwlaszcza nastepujace rodniki pierscienia benzenowe¬ go A: 2-fluoro-4-bromo, 2-fluoro-4-chloro-, 2-fluoro-4- -jodo-, 2-fluoro-4,5-dwubromo-, 2-metoksy-4-chloro-, 4- -bromo, 4-jodo-, 3,5-dwuchloro-, 3-chloro-4-bromo-, 3,4- -dwuchloro-, 3,4-dwubromo- lub 3,5-dwuchIoro-4-bromo- -fenyl.Przykladami korzystnych rodników pierscienia benze¬ nowego B z ewentualnymi podstawnikami R6, R7 i R8 sa zwlaszcza: fenyl nie podstawiony lub podstawiony 6-fluoro, 6-chloro-, 6-metylo, 7-fluoro, 7-chloro, 7-metylo, 7-metoksy, 8-fluoro, 8-metylo, lub 8-etoksy albo 6,7-dwu- chloro lub 6,7-metylenodwuoksy.Korzystnymi solami z zasadami zwiazków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksy, sa np. sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, takie jak sodowe, potasowe, wapniowe lub magnezowe, sole glinowe i amo¬ niowe a takze sole z zasadami organicznymi dajacymi kation dopuszczalny pod wzgledem farmaceutycznym, np. z trójetanoloamina.Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym: a) R1 oznacza hydroksy, b) R2 oznacza fluoro, R3 i R5 oznaczaja H, a R4 ozna¬ cza chloro, bromo lub jodo, c) R3 i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja chloro, bro¬ mo lub jodo, a R2 i R5 oznaczaja H lub d) R6, R7 i R8 oznaczaja H, oraz w kazdej z tych grup (a) — (d) pozostale podstaw- 443 4 niki Ri—R8 i X moga miec dowolne znaczenia. Grupy te obejmuja takze sole powyzszych zwiazków z zasadamL Niektóre z konkretnych zwiazków o wzorze 1, wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku, opisano w przyto- 5 czonych dalej przykladach, a sposród nich jako szczegól¬ nie korzystne wymienia sie kwas 2- (2-fluoro-4-bromo- benzylo)-l,2-dihydro-l-ketoftalazyn-4-ylooctowy, kwas 2- (2-fluoro-4-jodobenzylo)-l,2-dihydro-l -ketoftalazyn-4 - sy- looclowy i ' 2-(3-chloro-4-bromobenzylo)-l,2-dihydro- io -l-ketoftalazyn-4-ylooctowy oraz ich sole farmaceutycz¬ nie dopuszczalne z zasadami.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania zwiazków o wyzej zdefiniowanym wzorze ogólnym 1 polega na pod- - daniu reakcji zwiazku o wzorze' 3, lub geometrycznego 15 izomeru tego zwiazku, z hydrazyna o wzorze 4, przy czym we wzorach tych R1—R8 maja wyzej podane znaczenia, i jesli wymagany jest produkt w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli z zasada, otrzymamy zwiazek o wzo-. rze 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksy, poddaje sie 20 reakcji z zasada dajaca farmaceutycznie dopuszczalny kation.Spcsób ten korzystnie prowadzi sie w wodnym roz¬ tworze rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, np. w wod¬ nym roztworze dioksanu, etanolu lub dwumetyloforma- 25 midu i w obecnosci zasady, np. wodoroweglanu metalu alkalicznego, takiego jak wodoroweglan sodu lub po¬ tasu. Reakcje dogodnie prowadzi sie podczas ogrzewania, np. w 40—110°C.Zwiazki wyjsciowe mozna otrzymac typowymi meto- 30 darni znanymi dobrze w chemii zwiazków heterocyklicz¬ nych.Niektóre zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 mozna dogodnie otrzymac z odpowiedniego bezwodnika ftalowego o wzo¬ rze 5, poddajac go kondensacji z' bezwodnikiem octowym 35 np. w obecnosci octanu sodu lub potasu, w nadmiarze, wrzacego bezwodnika octowego. Jednakze wszystkie te v zwiazki mozna wytworzyc w reakcji Wittiga, stosujac odpowiedni bezwodnik ftalowy o wzorze 5 i (karboetoksy- metyIeno)trójfenylofosforan w odpowiednim rozpuszczal- 40 niku, np. w 1,2-dwumetoksyetanie lub tetrahydrofuranie.Reakcje dogodnie sie przyspiesza ogrzewaniem, np. utrzy¬ mujac mieszanine reakcyjna we wrzeniu.W pewnych przypadkach produkt reakcji Wittiga mo¬ ze sie okazac geometrycznym izomerem o wzorze 3a a nie 45 o wzorze 3. Mozliwe jest równiez powstanie mieszaniny obu tych izomerów. Kazdy z tych izomerów lub ich mie¬ szanine mozna stosowac w sposobie wedlug wynalazku.Nalezy takze zauwazyc, ze gdy w substracie zarówno R* jak i jeden z R7 i R6 oznaczaja atomy wodoru, w reakcji 50 Wittiga tworza sie izomery przedstawienia zaleznie od tego, która z dwóch grup karbonylowych bezwodnika ftalowego o wzorze 5 weszla w reakcje. Gdy R8 nie ozna¬ cza atomu wodoru, wówczas przewaza jeden izomer pod¬ stawienia, to znaczy reakcja glównie zachodzi z grupa 55 karbonylowa polozona najdalej od podstawnika R8.Sole zwiazków o wzorze 1, dopuszczalne farmaceutycz¬ nie, otrzymuje sie konwencjonalnymi metodami przez poddanie reakcji z odpowiednia zasada dajaca farmaceu*- tycznie dopuszczalny kation* 60 Inhibitowanie reduktazy aldoz mozna wykazac w nas¬ tepujacym typowym badaniu laboratoryjnym: Szczurom, u których wywolano cukrzyce stroptozotocyna, podawa¬ no badany zwiazek w ciagu pieciu kolejnych dni. Nastep¬ nie zwierzeta te usmiercono i usunieto z nich soczewki 65 oczne oraz nerwy kulszowe. W kazdej z tych tkanek ozna-118 443 5 czono resztkowy poziom sorbitu, przeksztalcajac go u- przednio w pochodna poli (trójmetylosililowa) i stosujac chromatografie; gazowocieczowa. Inhibitowanie reduk- tazy aldoz in vivo oblicza sie przez porównanie poziomu sorbitu w tkankach w grupie szczurów z cukrzyca, któ¬ rym podawano badany, zwiazek, z wynikami grupy szczu¬ rów z cukrzyca, którym nie podawano tego zwiazku oraz grupy normalnych szczurów, którym nie podawano zwiaz¬ ku. - Mozna wykonac to badanie nieco inaczej. Mianowicie szczurom, u których spowodowano cukrzyce przez po¬ dawanie streptozotocyny, podaje sie badany zwiazek przez dwa dni i po 2—4 godzinach od ostatniej dawki, usmier¬ ca sie je, usuwa nerwy kulszowe i oznacza resztkowy po¬ ziom sorbitu jak opisano ^wyzej.W obu tych badaniach zwiazki aktywne zmniejszaja poziom resztkowego sorbitu do poziomu odpowiadaja¬ cemu u szczurów normalnych, którym nie podawano ba¬ danego zwiazku. Na ogól jednak zwiazki o wzorze 1 po¬ woduja wyrazne inhibitowanie reduktazy przy dawce doustnej 100 mg/kg lub mniejszej. I tak, przykladowo, kwas 2- (2-fluoro-4-bromobenzylo)-2,3-dihydro-l-ketofta- lazyn-4-ylooctowy obnizyl o okolo 60% poziom reszt¬ kowego sorbitu w nerwie kulszowym szczurów z cukrzy¬ ca, którym przez 5 dni podawano ten zwiazek w dawce 10 mg/kg. W powyzszych badaniach nie stwierdzono jawnych toksycznych lub innych niepozadanych obja¬ wów przy dawce 100 mg/kg zwiazków o wzorze 1.Inhibitowanie reduktazy aldoz mozna takze wykazac in vitro: z soczewek wolu wyodrebnia sie w znany sposób oczyszczona reduktoze aldoz i oznacza spektrofotometrycz- nie procentowe inhibitowanie zdolnosci tego enzymu in vitro redukowania-, aldoz do alkoholi poliwodorotle- nowych, w szczególnosci redukowanie glukozy do sor¬ bitu, spowodowane badanym zwiazkiem. W badaniu tym zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe hy- droksy, wykazuja wyrazne inhibitowanie reduktazy przy stezeniu w zakresie 10*8—10'6M lub nizszym.Przykladowo dla kwasu 2-(2-fluoro-4-bromobenzylo)- -l,2-dihydro-l-ketoftalazyn-4-ylooctowego Ki wynosi 2,0 • 10»M.W celu wywolania wplywu na enzymatyczna redukta- ze aldoz u zwierzat cieplokrwistych, podaje sie im zwia¬ zek o wzorze 1 w dziennej dawce doustnej 2—50 mg/kg, co u Judzi odpowiada calkowitej dawce dziennej 20—750 mg na jednego pacjenta i dawke te w razie potrzeby moz¬ na podzielic na mniejsze ilosci podawane kilkakrotnie w ciagu dnia.Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac w postaci srodka farmaceutycznego.Szereg zwiazków o wzorze 1, niezaleznie od wlasnosci inhibitówania enzymatycznej reduktazy aldoz, wykazuje wlasnosci przeciwzapalne/przeciwbólowe podobnie jak niesteroidowe srodki przeciwzapalne takie jak indome- tacyna, naproksen i hetoprofen. Dzieki temu zwiazki o wzorze 1 moga byc stosowane w leczeniu bolesnego zapalenia stawów, a wiec w chorobach takich jak gosciec, artretyzm, zapalenie kostnóstawowe patologiczne i zesz¬ tywniajace zapalenie kregoslupa. Do tych celów zwiazek, o wzorze 1 podaje sie doustnie w dawce calodziennej w zakresie 10—50 mg/kg.Wlasnosci przeciwzapalne potwierdza sie,w typowym badaniu na szczurach. Przykladowo kwas 2-(2-fluoro-4- -bromobenzylo)-l,2-dihydro-l-ketoftalazyn-4-ylooctowy i kwas 2-(3-chloro-4-bromobenzylo)-l,2]-dihydro-l-ketofta- 6 lazyn-4-ylooctowy bardzo znacznie inhibituja obrzek wywolany karagenina w tescie opracowanym przez Win¬ tera et al. (Proceedings of the Society of Experimental Biology (New York), 1962, 111, 554), bez widocznych 5 objawów toksycznych.Wynalazek ilustruja nizej przytoczone przyklady, w których, jesli nie zaznaczono inaczej, a) odparowanie prowadzono pod próznia, b) czynnosci wykonywano w temperaturze pokojowej, 10 czyli w zakresie 18—26°C, c) stosowano eter naftowy o t. wrz. 60—80 °C lub inne jego frakcje, d) czesto pochodne kwasu ftalazynylooctowego podczas oznaczania temperatury topnienia ulegaly rozkladowi, 15 ' e) wszystkie zwiazki o wzorze 1 i zwiazki posrednie identyfikowano na podstawie mikroanalizy. oraz spektro¬ skopii NMR i IR,oraz ^ f) wydajnosci maja charakter ilustracyjny, to znaczy, niekoniecznie oznaczaja wydajnosci maksymalne. 20 Przyklad I. Do mieszaniny 1,92 g kwasu 3-keto- .-Jl,a-ftalanooctowego (znanego równiez jako kwas fta^ lidenoactówy) i 2,0 g wodoroweglanu sodu w 50 ml diok¬ sanu i 25 ml wody dodano podczas mieszania 2,5 g 3^ -chloro-4-bromobenzylohydrazyny. Mieszanine ogrzewa- 25 no nastepnie pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny, po czym schlodzono do temperatury pokojowej i wlano do 200 ml wody. Roztwór wodny ekstrahowano eterem w ilosci 3x100 ml i faze wodna zakwaszono stezonym kwasem solnym do pH 2. Wytracony osad zebrano, prze7 30 myto starannie woda i po wysuszeniu w prózni krystali¬ zowano dwukrotnie z mieszaniny 6:2:3 (obj.) toluenu; izopropanolu i benzyny/i t. wrz. 60—80°C. Otrzymano 0,23 g kwasu 2-(3-chloro-4-bromobenzylo)-l,2-dihydro- -l-ketoftalazyn-4-ylooctpwego o temp. topn. 184—186 °C. 35 Przyklad II—IV. Do ogrzewanej podczas mie-- szania, pod chlodnica zwrotna mieszaniny 2,29 g 4-me- tylo-3-keto-zfla-ftalanooctanu etylu i 200 ml toluenu wkroplono roztwór 1,9 g 3,4-dwuchlorobenzylohydrazyny w 50 ml toluenu. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica 40 zwrotna, jeszcze przez 3 godziny, po czym schlodzono i odparowano. Stala pozostalosc krystalizowano z mie¬ szaniny 1:2 (obj.) izopropanolu i benzyny o t. wrz. 60— —80 °C, otrzymujac 1,4 g 2-(3,4-dwuchlorobenzylo)-8- -metylo-l,2-dihydro-l-ketoftalazyn-4-ylooctanu etylu o 45 temp. topn. 134—137°C (przyklad II).Podobnie, wychodzac z 4-fluoro-3-keto-idla-ftalanooc- tanu etylu otrzymano z wydajnoscia 37% 2-(2,4-dwu- chlorobenzylo) -8-fluoro-1,2-dihydro -l-ketoftalazyn-4-ylo- octan etylu o temp. topn. 177—178°C krystalizowany 50 z mieszaniny 1:2 (obj.) izopropanolu i benzyny o t. wrz. 60—80°C (przyklad III).Podobnie, wychodzac z mieszaniny 1:1, 5-metylo - 6- -metylo-3-keto-Jla-ftalanooctanu otrzymano z wydaj-* noscia 33% mieszanine 1:1 6-metylo- 1 7-metylo-2-(3,4* 55 -dwuchlorobenzylo) -1,2-dihydro -1-ketoftalazyn -4-yloocta- nu etylu o temp. topn. 120—122°C (krystalizowana z izo— propanolu) (przyklad IV).Wymagane zwiazki wyjsciowe wytworzono nastepu¬ jaco: 60 Roztwór 7,35 g bezwodnika 3-fluoroftalowego i 17,5 g (karboetoksymetyleno)trójfenylofosforenu w 200 ml su¬ chego 1,2-dwumetoksyetanu mieszano i ogrzewano pdd chlodnica zwrotna w atmosferze azotu przez 16 godzin.Nastepnie odparowano rozpuszczalnik a pozostalosc zaad- 65 sorbowano na 20 g krzemionki chromatograficznej. Krze-118 443 rnionke te umieszczono na szczycie kolumny zawiera¬ jacej 300 g tej samej krzemionki i kolumne eluowano toluenem. Odciek z kohimny poddano chromatografii cienkowarstwowej na SiO^, stosujac jako eluent miesza¬ nine 9:1 (obj.y toluenu i octanu etylu. Pierwsza frakcje, zawierajace produkt widoczriy w promieniach UV, po¬ laczono i odparowano. Stala pozostalosc krystalizowano z izopropanolu, otrzymujac 2,3 g 4-fluoro-3-keto-^la- -ftalanooctanu etylu o temp. topn. 101—103°€, stano¬ wiacego zwiazek wyjsciowy w przykladzie III.Podobnie, wychodzac z bezwodnika 3-metyloftalowego otrzymano z. wydajnoscia 56% staly 4-rnetylo-3-keto- -Jla-ftalanooctan etylu, czyli zwiazek wyjsciowy w przy- 10 8 kladzie II. Otrzymany produkt mial temp. topn, 84—S6°C po krystalizacji z izopropanolu.Podobnie, wychodzac z bezwodnika 4-metyloftalowego otrzymano z wydajnoscia 40% mieszanine 1:15 -metyle i 6-metylo-3-4ceto-Jla-ftalanooctanu etyiu w postaci stalej, stanowiaca zwiazek wyjsciowy w przykladzie IV.Otrzymany produkt mial temp. topn. £4—86?C po krys¬ talizacji z izopropanolu.Przyklady V—XIV. Postepowano jak opisaao w przykladzie I, wychodzac z odpowiedniej tjeazylohy- drazyny o wzorze 4 i kwasu 3-keto-Jla-ftalanooctowego.Otrzymano z wyd. 15—45% ponizsze zwiazki o wzorze 1, W którym pierscien B jest niepodstawiony, a R1 oznacza grupe hydroksy.Tabela I Przyklad V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV Podstawniki w pierscieniu A 4-bromo 3,4-dwuchloro 2-fluoro-4-bromo 2-fluoro-4-chloro 2-fluoro-4-jodo 4-jodo 3,4-dwubromo 2-fluoro-4,5-dwubromo 3,5-dwuchloro-4-bromo 2-metoksy-4-chloro Temp. topn. 1 - (°Q 179—181 175—176 184—185*) 193_194 189 178—180 187—189 184—186 219—220 183—184 Rozpuszczalnik (i) do krystalizacji EtOAc/nafta (60—80) (1:4) Toluen/i-PrOH (2:1) MeOH EtOH/H20 (3:1) EtOH/H20 (3:1) i-PrOH/nafta (60—80) (1:2) i-PrOH i-PrOH i-PrOH i-PrOH - - | *) U w a ga: Zwiazek ten krystalizuje w postaciach polimorficznych, to znaczy w postaci o temp. topn. 184—185 °C (po krystalizacji z metanolu zawierajacego wode) i w postaci o temp. topn. 180—182°C (po krystalizacji z suchego metanolu).Tabela II Przyklad | 1 1 XV XVI XVII XVIII- XIX XX XXI XXII XXIII XXIV XXV XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII 1 xxxiii | Podstawniki w pierscieniu A 2 3-chloro-4-bromo 3,4-dwuchloro 2-fluoro-4-bromo 3,4-dwuchloro 2-fluoro-4-chloro 2-fluoro-4-jodo 3,4-dwubromo 2-fluoro-4,5-dwubromo 3,5-dwuchloro 3,5-dwuchloro-4-bromo 2-metoksy-4-chloro 4-jodo 2-fluoro-4-brorno 2-fluoro-4-bromo 2-fluoro-4-bromo 3,4-dwuchloro 3,4-dwuchloro 3,4-dwuchloro 2-fluorp-4-bromo Podstawniki w pierscieniu B 3 • — — — 7-metoksy — — — ' — — — — — 8-fluoro 8-metylo . 6,7-metylenodwuoksy 7-fluoro' 6,7-dwuchloro 6-chloro 6-fluoro Temp. topn.CC) \ 4 142—145 139—141 114 129—130 102 113 140—142 129—130 100—101 146—147 138 106—107 128—130 120—122 163—165 160—162 204—205 143—146 121—123 Rozpuszczalnik (i) do krystalizacji 5 | i-PrOH 1 i-PrOH EtOH i-PrOH EtOH petról (60—80)T " i-PrOH EtOAc EtOAc EtOH i-PrOH i-PrOH/nafta (60—80) i-PrOH/nafta (60—80) i-PrOH/nafta (60—80) (1:3) EtOAc i-PrOH CHCb/EtOAc~(l:2) EtOH EtOH |118 443 9 10 Przyklady XV—XXXIII. Postepowano podob¬ nie jak opisano w przykladach II—IV, wychodzac z od¬ powiedniego 3-keto-zlla-ftalanooctanu etylu o wzorze 3 (R1=EtO) i benzylohydrazyny o wzorze 4 i otrzy¬ mano z wyd. 10—40% nastepujace zwiazki o wzorze 1, w których R1 oznacza grupe etoksy: Wymagane zwiazki wyjsciowe otrzymano podobnie jak opisano w przykladach II—IV, to znaczy poddajac reakcji odpowiedni bezwodnik ftalowy z (karboetoksy- metyleno)trójfenylofosforanem i stosowano je bez do¬ datkowego oczyszczania.Przyklad XXXIV. Postepowano podobnie jak opisano w przykladzie II, stosujac równowazne ilosci 3- -keto-^l,a-ftalanooctanu metylu i otrzymano z wydaj¬ noscia 30% staly 2-(2-fluoro-4-bromobenzylo)-l,2- -dihydro-l-keto-ftalazyn-4-ylooctan metylu, o temp. 151— —153 °C po krystalizacji z metanolu.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu ftalazyn-4-ylooctowego o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksy lub G.4-alkoksy, R2 oznacza atom fluoru, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom chloru, bromu .lub jodu, a R5 oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo R2, R3 i R5 oznaczaja atomy wodoru, a R4 oznacza atom bromu lub jodu, albo R2 oznacza atom wodoru lub fluoru, R3 i R5 sa takie same lub rózne atomy chlorowca, a R4 oznacza atom wodoru, albo R2 oznacza atom wodoru lub fluoru, R3 i R4 sa takie same lub rózne atomy chlorowca,'a R5 oznacza atom wodoru, albo R2 oznacza atom wodoru^R3 i R5 niezaleznie oznaczaja atom fluoru lub chloru, a R4 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, R6, R7 i R8 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, rodnik G_4-alkilowy lub G-4-alkoksy, albo R6i R7 razem tworza dwurodnik G-4-alkilenodwuoksy, pod warunkiem, ze co najmniej jeden z symboli R6, R7 i R8 oznacza atom wodoru, ewentualnie w postaci farma- cetycznie dopuszczalnych, soli addycyjnych z zasadami tych zwiazków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksy, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 3, lub izomer tego zwiazku o wzorze 3a, z hy¬ drazyna o wzorze 4, w których to wzorach R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 maja wyzej podane znaczenia, i jesli wymagany jest produkt w postaci farmaceutycznie do¬ puszczalnej soli z zasada, otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksy, poddaje sie reakcji z zasada dajaca farmaceutycznie dopuszczalny kation^ 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reak¬ cje prowadzi sie w obecnosci zasady. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako 5 zasade stosuje sie wodoroweglan metalu alkalicznego. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reak¬ cje prowadzi sie w wodnym roztworze rozcienczalnika, lub rozpuszczalnika. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako 10 rozcienczalnik lub rozpuszczalnik stosuje sie dioksan, etanol lub dwumetyloformamid. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny-tym, ze reak¬ cje prowadzi sie w temperaturze w zakresie 40—110°C. 7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 15 ftalazyn-4-yloocfowego o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksy lub G_4-alkoksy, R2 oznacza rodnik metoksy, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, R5 oznacza atom wodoru lub chlorowca, a R6, R7 i R8 niezaleznie oznaczaja atom 20 wodoru lub chlorowca, rodnik G_4-alkilowy lub G_4- -alkosy, albo R6 i R7 razem tworza dwurodnik G-4-alki- lenodwuoksy, pod warunkiem, ze co najmniej jeden z sym¬ boli R6, R7 i R8 oznacza atom wodoru, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyj- 25 nych z zasadami tych zwiazków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksy, znamienny tym, ze pod¬ daje sie reakcji zwiazek o wzorze 3, lub izomer tego zwiaz¬ ku o wzorze 3a, z hydrazyna o wzorze 4, w których to wzo¬ rach R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 maja wyzej podane 30 znaczenia, i jesli wymagany jest produkt w postaci far¬ maceutycznie dopuszczalnej soli z zasada, otrzymany zwiazek o .wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe hydrok¬ sy, poddaje sie reakcji z zasada dajaca farmaceutycznie dopuszczalny kation. 35 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze*reak¬ cje prowadzi sie w obecnosci zasady. 9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie wodoroweglan metalu alkalicznego. 10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reak- 40 cje prowadzi sie w wodnym roztworze rozcienczalnika lubrozpuszczalnika. 11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze jako rozcienczalnik lub rozpuszczalnik stosuje sie •diok¬ san, etanol lub dwumetyloformamid. 45 12. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reak¬ cje prowadzi sie w temperaturze w zakresie 40—110°C.118 443 i 2 2 WZÓR 1 CH2C02H CO.R1 R1.CQ hbN.NH — CH-?— LDD Z-d 2, z. l($l/1400/82, n. 90+20 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL