FI83321B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5- eller 6-substituerade -karbolin-3- karboxylsyraestrar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5- eller 6-substituerade -karbolin-3- karboxylsyraestrar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83321B FI83321B FI865058A FI865058A FI83321B FI 83321 B FI83321 B FI 83321B FI 865058 A FI865058 A FI 865058A FI 865058 A FI865058 A FI 865058A FI 83321 B FI83321 B FI 83321B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- och
- formula
- carboxylic acid
- carboline
- methoxymethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Non-Alcoholic Beverages (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 83321
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5- tai 6-substituoitujen B-karboliini-3-karboksyylihappoesterei-den valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukais ten 5- tai 6-substituoitujen S-karboliini-3-karboksyyli-happoestereiden valmistamiseksi 1 °C113 R1 | 10 ch2
H
15 jossa R1 on vety, syano, halogeeni, metyyli tai metoksi ja R3 haarautunut C3.6-alkyyliryhmä, C3_5-sykloalkyyliryhmä tai metyylisyklopropyyliryhmä.
Lukuisissa patenttijulkaisuissa, kuten esimerkiksi 20 EP-patenttijulkaisussa 30 254, US-patenttijulkaisussa 4 435 403 ja DE-patenttijulkaisussa 3 322 895 on kuvattu 5- tai 6-substituoituja 8-karboliini-3-karboksyylihappo-estereitä. Näistä patenttijulkaisuista käy ilmi, että B-karboliini-3-karboksyylihappoesterit vaikuttavat keskus-25 hermostoon ja soveltuvat psyyken lääkkeiksi.
6-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesterit lohkeavat vastaavien entsyymien vaikutuksesta suhteellisen helposti vastaaviksi hapoiksi, joilla ei ole mitään tai ainoastaan vähäinen affiniteetti bentsodiatsepiini-resep-30 toreihin. Nyt havaittiin yllättäen, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä ei ole tätä haittapuolta, vaan niillä on parantunut pysyvyys esteraaseihin nähden.
Halogeenilla tarkoitetaan esimerkiksi fluoria, 35 klooria tai bromia, jolloin fluoria ja klooria pidetään edullisina.
2 83321
Substituentti R1 voi olla 2-, 3- tai 4-asemassa fe-nyyliryhmässä, joka voi olla yhden tai useamman kerran substituoitu, edullisesti yksi- tai kaksi kertaa substi-tuoitu.
5 3-6 hiiliatomia sisältävinä, haarautuneina alkyy- liryhminä R3 mainittakoon esimerkiksi seuraavat sekundääriset ja tertiääriset alkyyliryhmät: isopropyyli, tert-bu-tyyli, isobutyyli, 2-butyyli, neopentyyli jne.
C3.6-sykloalkyyliryhminä R3, jotka voivat mahdolli-10 sesti olla metyylillä substituoituja, mainittakoon esimerkiksi: syklopropyyli, metyylisyklopropyyli, syklobutyy-li, syklopentyyli, metyylisyklopentyyli, sykloheksyyli jne.
Erityisen hyvin tarkoitukseen soveltuvia ovat haa-15 rautuneet, 3-4 hiiliatomia sisältävät alkyyliryhmät.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Esimerkiksi yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu siten, että 20 a) yhdisteen, jonka kaava on II, ^ och3 r1 jl 25 11
H
jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, annetaan reagoida kaavan III mukaisen glysiini-imiinin vastaavan esterin 30 kanssa, / co2"R3
I 5 HI
N -^ R6 jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä, ja jolloin R5 on edullisesti 4-metoksifenyyli ja R6 on vety, ja lopuksi 35
II
3 83321 imiini lohkaistaan hydrolyyttisesti kaavan IV mukaiseksi amiiniksi, OCH -j I 3 5 CH2
H
10
syklisoidaan formaldehydillä tai glyoksyylihapolla, jolloin syklisointiin voidaan periaatteessa liittää myös imiinin happamesti tapahtuva lohkaisu yksivaihereaktiona, ja lopuksi dehydrataan ja mahdollisesti lohkaistaan bent-15 syyliryhmä ja näin saatu vapaa hydroksiryhmä eetteröidään lopuksi yhdisteellä, jolla on kaava VII
r1—(5Vch2-x vi1 jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä ja X on esimerkiksi halogeeni tai tosyyli tai b) yhdiste, jolla on yleinen kaava VI, 25 OCH-, ch2 c-‘ * „ 30 ^
H
jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, esteröidään uudelleen.
Menetelmävaihtoehdon a) mukaan tapahtuva substituu-35 tio suoritetaan esimerkiksi siten, että kaavan II mukainen yhdiste lisätään polaarisessa liuottimessa, edullisesti 4 83321 aproottisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi dimetyyli-formamidissa tai N-metyylipyrrolidonissa, mahdollisesti lisäten toista liuotinta, kuten tolueenia, samassa liuottimessa olevan, yleisen kaavan III mukaisen imiinin seok-5 seen emäksen, edullisesti kaliumkarbonaatin kanssa kohote tussa lämpötilassa, edullisesti 90 - 105 °C:ssa ja annetaan reagoida samassa lämpötilassa.
Lopuksi tapahtuva, muodostuneen imiinin lohkaisu voidaan suorittaa hydrolyysillä, edullisesti happamella 10 alueella.
Menetelmävaihtoehdon a) mukaan tapahtuva syklisoin-ti suoritetaan esimerkiksi siten, että kaavan IV mukainen yhdiste liuotetaan inerttiin, veteen sekoittumattomaan liuottimeen, kuten bentseeniin, tolueeniin, ksyloliin, 15 klooribentseeniin, anisoliin tai mesityleeniin ja annetaan reagoida paraformaldehydin kanssa mahdollisesti kohotetussa lämpötilassa, korkeintaan liuottimen kiehumislämpötilassa. Reaktio formaldehydin kanssa voidaan myös suorittaa vesipitoisessa liuoksessa huoneen lämpötilassa, pH:n ol-20 lessa 2 - 7, jos paraformaldehydi on lohkaistu etukäteen happojen läsnäollessa kohotetussa lämpötilassa vesipitoisessa liuoksessa formaldehydiksi.
Syklisointi voi myös tapahtua glyoksyylihappoa käyttäen. Tällöin lisätään tarkoituksenmukaisesti amii-25 niin, joka on liuotettu veteen tai inerttiin orgaaniseen liuottimeen, kuten esimerkiksi etikkaesteriin, glyoksyyli-hapon vesipitoista liuosta pH-arvon ollessa 0-7, edullisesti 4. Lopuksi tapahtuva dekarboksilointi suoritetaan kohotetussa lämpötilassa, mahdollisesti jonkin edellämai-30 nitun inertin liuottimen, kuten esimerkiksi tolueenin tai ksylolin kiehumislämpötilassa.
Syklisoinnin yhteydessä muodostuu 1,2,3,4-tetra-hydro-9H-pyrido[3,4-b]-indolijohdannainen, joka dehydra-taan lopuksi molemmissa tapauksissa.
35 Dehydraus voidaan suorittaa esimerkiksi siten, että lähtöaine liuotetaan tai suspendoidaan inerttiin liuottimeen ja lisätään alkuainerikkiä, jonka määrä on laskettu
II
5 83321 siten, että kaksoissidosta kohti käytetään mooliekviva-lentti rikkiä. Reaktioseosta keitetään useamman tunnin ajan palautusjäähdyttäen, jolloin reaktion kulkua seurataan ohutkerroskromatografisesti. Dehydraukseen soveltu-5 vat kaikki aproottiset liuottimet, joiden kiehumispiste on yli 100 °C ja jotka ovat lähtöainetta kohtaan inerttejä, kuten esimerkiksi ksyloli, mesityleeni, anisoli, toluee-ni, klooribentseeni ja difenyylieetteri.
Toisena menetelmänä on edelleen dehydraus jalome-10 tallikatalysaattoreilla, kuten platinalla hienojakoisessa muodossa, palladium-mustalla tai palladium-hiilellä ksy-lolissa, mesityleenissä tai kumolissa 120 - 180 °C:ssa, reaktion keston ollessa 2-6 tuntia.
Toinen edullinen menetelmä on tert-butyylihypoklo-15 riitillä ja tertiäärisillä emäksillä tapahtuva dehydraus lämpötilassa, joka vaihtelee -15 °C:sta huoneen lämpötilaan (DE-patenttihakemus 3 504 045.9).
Bentsyyliryhmän lohkaiseminen tapahtuu esimerkiksi hydraamalla katalysaattorin, kuten esimerkiksi jalometal-20 likatalysaattorin, kuten palladiumin sopivan kantaja-ai neen, kuten hiilen pinnalla läsnäollessa tai Raney-nikke-lillä proottisissa liuottimissa, kuten esim. alkoholeissa normaalissa vetypaineessa tai kohotetussa vetypaineessa.
Reaktiolämpötilat ovat huoneen lämpötilasta liuot-25 timen kiehumislämpötilaan saakka. Yleensä reaktio on päättynyt 2-10 tunnin kuluttua.
5- tai 6-hydroksi-B-karboliinijohdannaisten eette-röinti tapahtuu esimerkiksi emästen läsnäollessa yleisen kaavan V mukaisella bentsyylijohdannaisella, jossa on 30 poistuva ryhmä, kuten esimerkiksi halogenidi, tosylaatti tai mesylaatti poolisissa liuottimissa, kuten esim. dime-tyylisulfoksidissa, dimetyyliformamidissa, asetonitrii-lissä tai etanolissa lämpötilan ollessa aina liuottimen kiehumislämpötilaan saakka.
35 Emäksiksi soveltuvat esimerkiksi alkaliyhdisteet, kuten esimerkiksi natrium- tai kaliumhydroksidit, -karbonaatit, -alkoholaatit tai -hydridit, kaliumfluoridi, DBU, 6 83321 DABCO tai HUning-emäs. Mahdollisesti voidaan myös työskennellä faasinsiirtokatalysaattorien läsnäollessa, kuten esimerkiksi kruunueettereiden, alikvaatin, tetrabutyyli-ammoniumvetysulfaatin tai 2,2,2-kryptandin läsnäollessa.
5 Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti iner- tissä kaasuatmosfäärissä esimerkiksi argon-atmosfäärissä tai typpi-atmosfäärissä.
Menetelmävaihtoehdon b) mukaan tapahtuvaan uudel-leenesteröintiin soveltuvat kaikki tavanomaiset menetel-10 mät, kuten esimerkiksi reaktio vastaavan alkoholin tai alkalialkoholaatin kanssa, mahdollisesti voidaan lisätä titaanitetra-isopropylaattia katalysaattorina tai ekvimo-laarisessa määrässä - ylimäärässä vedettömässä vastaavassa alkoholissa. Tavallisesti uudelleenesteröinti suoritetaan 15 60-120 °C:een välisessä lämpötilassa ja se on päättynyt noin 2-6 tunnin kuluttua.
Periaatteessa ovat myös mahdollisia seuraavilla reagensseilla tapahtuvat uudelleenesteröinnit: trifenyyli-fosfiini/atsodikarboksyylihappoesteri tai bromitribromi-20 di/alkoholi tai kuparisuolat/alkoholi jne.
Tert-butyyliesteriryhmän liittäminen tapahtuu erityisesti esimerkiksi antamalla karboksyylihapon reagoida tert-butoksi-bis-dimetyyli-aminometaanin kanssa. Reaktio suoritetaan yleensä inertissä kaasuatmosfäärissä, kuten 25 argon- tai typpiatmosfäärissä ja kosteus poissuljettuna kohotetussa lämpötilassa.
Saippuointi voi tapahtua happamesti tai emäksises-ti; edullisesti saippuoidaan emäksisesti siten, että esteriä kuumennetaan laimennetun vesipitoisen alkalilipeän, 30 kuten kalium- tai natriumhydroksidin kanssa proottisessa liuottimessa, kuten esim. metanolissa, etanolissa tai ety-leeniglykolissa aina reaktioseoksen palautusjäähdytysläm-pötilaan saakka.
Muodostuville rasemaateille voidaan suorittaa loh-35 kaistu tavanomaisten menetelmien mukaisesti.
Lähtöyhdisteiden valmistus on tunnettu tai tapahtuu tunnettujen menetelmien mukaisesti.
7 83321
Kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutus keskushermosto järjestelmään ja niiden stabiliteetti esteraaseja vastaan määritettiin käyttäen sinänsä tunnettuja kokeita.
Kuten seuraavasta taulukosta I ilmenee, jossa tut-5 kittavana yhdisteenä on käytetty 6-bentsyylioksi-4-metok-simetyyli-8-karboliini-3-karboksyylihappoisopropyylieste-riä (B) ja vertailuyhdisteenä tunnettua 6-bentsyylioksi- 4-metoksimetyyli-8-karboliini-3-karboksyylihappoetyylies-teriä (A), esillä olevan keksinnön mukaisesti valmisteli) tuilla yhdisteillä on ylivoimaisesti parempi vaikutus in-vivo-sitoutumistestissä, "Kamin"-testissä ja biosaatavuudessa.
Taulukko I
15 ED50 mg/kg "Kamin"-testi Biosaatavuus in vivo ED50 (mg/kg) i.p. (rotilla) % A 5,6 12,1 17 20 B 0,4 >50 32 ED50-arvo osoittaa sen koeyhdisteen annoksen, joka saa aikaan flunitratsepaamin spesifisen sitoutumisen vähenemisen 50 %:lla kontrolliarvoon verrattuna bentsodiatse-25 piinireseptoriin aivoissa in vivo.
"Kamin"-testi suoritettiin menetelmän mukaan, jonka ovat kuvanneet von Poissier Jr., et ai., Med. exp. 3 (1960), ss. 81 - 84.
Yllä mainitulla tunnetulla 8-karboliini-3-karbok-30 syylihappo-isopropyyliesterillä on keksinnön mukaisiin yhdisteisiin verrattuna olennaisesti huonompi sitoutumis-kyky bentsodiatsepiini-reseptoreihin.
Taulukossa 11 on keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä verrattu lähimpään tunnettuun 35 tekniikkaan eli 5-[l-(4-kloorifenyyli)-etoksi]-4-metoksi- metyyli-8-karboliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteriin (EP-A-130 140, esim. 9).
8 83321
Taulukko II
OCH o I 3 1 ch2 10 R1 R3 Syrjäyttämis- aktiviteetti in vitro ng/ml
Substituentti 5-asemassa 4-C1 -CH(CH3)2 2,6 15 2-C1 -CH(CH3)2 1,6 H -CH(CH3)2 0,8
Substituentti 6-asemassa 2-CH3 -CH(CH3)2 1,3 H -syklopentyyli 2,2 H 2-butyyli 1,6 20 H -CH(CH3)2 1,5 H -syklopropyyli 0,89 4-CN -CH(CH3)2 0,28 4-F -CH(CH3)2 0,59 EP-A-130 140 4,9 25
Yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on havaittu farmakologisessa testissä ylivoimaiset psykotrooppiset ominaisuudet ja erikoisesti ylivoimainen anksiolyyttinen vaikutus ja vähäisempi sedatiivinen vaikutus.
30 Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet sovel tuvat arvokkaiden farmakologisten ominaisuuksiensa, erikoisesti niiden keskushermostovaikutuksen johdosta käytettäviksi psykofarmakologisina lääkeaineina.
Yhdisteitä voidaan käyttää erikoisesti tuskatilo-35 jen, epilepsian ja unihäiriöiden hoitoon.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää oraalisessa ja parenteraalisessa annostelussa farmaseuttisten li 9 83321 valmisteiden valmistukseen galeniikan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Seuraavien esimerkkien on tarkoitus selventää keksinnön mukaista menetelmää.
5 Esimerkki 1 6-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3- karboksyylihappoisopropyyliesteri A. 6 g (43,5 mmol) hienoksi jauhettua kaliumkarbonaattia sekoitetaan 25 ml:ssa absoluuttista dimetyyliform- 10 amidia 95 °C:ssa typpiatmosfäärissä 10 minuutin ajan. Lopuksi lisätään lämpimässä 10 g (29,6 mmol) 5-bentsyyli-oksi-3-(l-isopropyyliamino-2-metoksietyyli)-indolia ja sekoitetaan noin 10 min ajan 95 °C:ssa, kunnes tapahtuu liukeneminen. Tämän jälkeen lisätään samoin 95 °C:ssa 15 liuos, jossa on 34,5 mmol glysiinianisaldehydi-isopropyy-liesteriä 25 ml:ssa dimetyyliformamidia tipoittain 30 min sisällä. Liuosta sekoitetaan niin kauan, että lähtöindolia ei voida enää osoittaa ohutkerroskromatogrammissa. Jäähdyttämisen jälkeen imusuodatetaan kaliumkarbonaatista 20 erilleen ja pestään tolueenillä. Sen jälkeen kun on lisätty 100 ml tolueeniä lisätään 200 ml IN-suolahappoa ja sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Tolueenifaasi erotetaan ja vesipitoista hapanta faasia ravistellaan 100 ml:n tolueeniä kanssa. Orgaaninen faasi heitetään pois.
25 Hapan faasi jäähdytetään 5 °C:seen, lisätään 100 ml tolueeniä ja pH saatetaan 4N-natronlipeällä arvoon 10 - 12. Ravistelun jälkeen ravistellaan vielä kerran 100 ml:n tolu-eenia kanssa ja yhdistynyt orgaaninen faasi pestään 50 ml:11a vettä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan.
30 Saadaan 70 % 2-amino-3-(5-bentsyylioksi-indol-3- yyli)-4-metoksi-voihappoisopropyyliesteriä öljynä.
B. 3,8 g 2-amino-3-(5-bentsyylioksi-indol-3-yyli)- 4-metoksivoihappoisopropyyliesteriä (10 ml mooli) liuotetaan 80 ml:aan ksylolia ja tiputetaan suspensioon, jota on 35 lämmitetty 45 minuutin ajan 100 °C:ssa, ja joka koostuu 360 mg:sta paraformaldehydia 60 ml:ssa ksylolia. Seosta kuumennetaan sitten 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen veden- 10 83321 erottimessa. Haihduttamisen jälkeen jäännös kromatogra-fioidaan silikageelillä käyttäen metyleenikloridi: asetonia (1:1) eluointiaineena. Saadaan 2,5 g 6-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-1,2,3,4-tetrahydro-B-karboliini-3-karbok-5 syylihappoisopropyyliesteriä (65-%:inen saanto öljynä), tai suspensiota, joka koostuu 2,56 g:sta paraformaldehydia 8 ml:ssa vettä ja 0,8 ml:sta konsentroitua suolahappoa, keitetään 80 °C:ssa 1 tunnin ajan. 1/10 esimerkin a) kirkkaasta liuoksesta tiputetaan huoneen lämpötilaan jäähdyt-10 tämisen jälkeen liuokseen, joka koostuu 3,8 g:sta (10 mmol)2-amino-3-(5-bentsyyli-oksi-indol-3-yyli)-4-metoksi-voihappoisopropyyliesteriä 500 ml:ssa vettä ja 10 ml:sta konsentroitua suolahappoa (pH = 3). Sen jälkeen kun on sekoitettu 1/2 tunnin ajan arvioidaan ohutkerroskromato-15 grafiaa käyttäen, kuinka paljon aminoyhdistettä vielä on jäljellä ja vastaavasti lisättyä formaldehydiliuosta. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan ja sitten ravistellaan kaksi kertaa 50 ml:n tolueenia kanssa. Orgaaninen faasi heitetään pois. Vesipitoisen faasin pH saatetaan 20 5,3:ksi 27-%:isella natronlipeällä, sen jälkeen kun on ensin lisätty 100 ml tolueenia. Ravistelun jälkeen ravistellaan vielä kaksi kertaa 50 ml:n tolueenia kanssa, nämä 3 orgaanista faasia kootaan yhteen, kuivataan natriumsul-faatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 3,3 g (85 25 %) 6-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-l,2,3,4-tetrahydro-6- karboliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteriä öljynä.
C. 3,3 g (8,5 mmol) 6-bentsyylioksi-4-metoksimetyy- li-1,2,3,4-tetrahydro-6-karboliini-3-karboksyylihappoiso-propyyliesteriä liuotetaan 150 ml:aan metyleenikloridia, 30 argon-atmosfäärissä lisätään 3,9 ml trietyyliamiinia ja jäähdytetään -15 °C:seen. Tähän liuokseen tiputetaan tässä lämpötilassa nopeasti liuos, jossa on 3,2 ml (25,6 mmol) t-butyylihypokloriittia 50 ml:ssa metyleenikloridia.
Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan edelleen 10 min 35 ajan, lisätään 2,6 ml trietyyliamiinia ja sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Lopuksi haihdutetaan puoleen tilavuusmäärään ja ravistellaan kerran laimennetun ammo-
II
11 83321 niakkiliuoksen kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografioidaan sili-kageelillä käyttäen metyleenikloridi:asetonia (4:1) elu-ointiaineena. Etikkaesteristä uudelleenkiteytyksen jälkeen 5 saadaan 1,1 g (35 %:n saanto) 6-bentsyylioksi-4-metoksi-metyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteriä, jonka sulamispiste on 150 - 151 °C.
Esimerkki 2 6-(2-klooribentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-B-karb-10 oliini-3-karboksyyllhappoisopropyyliesteri A. 7 g (18 mmol) 6-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli- 6-karboliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteriä hydra-taan 600 ml:ssa etanolia käyttäen 7 g palladium/hiiltä (10 %) sekä vetyä 8,5 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja 15 normaalipaineessa. Katalysaattorin suodattamisen jälkeen haihdutetaan. Saadaan 4,8 g (90-%:inen saanto) 6-hydroksi- 4-metoksimetyyli-8-karboliini-3-karboksyylihappoisopro-pyyliesteriä, jonka voidaan antaa reagoida edelleen ilman eri puhdistusta.
20 B. 500 mg (1,6 mmol) 6-hydroksi-4-metoksimetyyli- 8-karboliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteriä liuotetaan 50 ml:aan isopropanolia, lisätään 500 mg (3,6 mmol) vedetöntä, jauhettua kaliumkarbonaattia ja sekoitetaan argon-atmosfäärissä 10 minuutin ajan. Lopuksi lisätään 25 0,25 ml (1,99 mmol) 2-klooribentsyylikloridia ja seosta kuumennetaan 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen kun on imusuodatettu kaliumkarbonaatista erilleen haihdutetaan suodos ja kromatografioidaan silikageelillä käyttäen metyleenikloridi:asetonia (3:1) eluointiaineena. 30 Saadaan 172 mg 6-(2-klooribentsyylioksi)-4-metoksimetyyli- 8-karboliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteriä, jonka sp. on 135 - 141 °C.
Vastaavalla tavalla valmistetaan: 35 6-(4-klooribentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-8-karboliini3- karboksyylihappoisopropyyliesteriä, sp. 184 - 185 °C, 12 83321 6-( 3-klooribentsyylioksi )-4-metoksimetyyli-B-karboliini- 3-karboksyylihappoisopropyyliesteriä, sp. 180 -183 °C, 6-(2-f luoribentsyylioksi )-4-metoksimetyyli-B-karboliini- 3-karboksyylihappoisopropyyliesteriä, sp. 116 - 199 °C, 5 6-(3-fluoribentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini3- karboksyylihappoisopropyyliesteriä, sp. 168 -170 °C, 6-(3-metoksibentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini- 3-karboksyylihappoisopropyyliesteriä, sp. 160 - 163 °C, 6-( 4-syanobentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-10 karboksyylihappoisopropyyliesteriä, sp. 218 - 222 °C, 6-(4-bromibentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteriä, sp. 180 - 190 °C, 6-(3-syanobentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteriä, sp. 194 - 200 °C, 15 6-(2-syanobentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3- karboksyylihappoisopropyyliesteriä, sp. 168 - 172 °C, 6-(2-bromibentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteriä, sp. 148 - 151 °C, 6-( 4-fluoribentsyylioksi ) -4-metoksimetyyli-B-karboliini-20 3-karboksyylihappoisopropyyliesteriä, sp. 160 - 163 °C, 6-(2,4-diklooribentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-B-karbo-liini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteriä, sp. 156 -159 °C, 6-(4-metyylibentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-25 3-karboksyylihappoisopropyyliesteriä, sp. 146 - 147 °C, 6-(3-metyylibentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini- 3-karboksyylihappoisopropyyliesteriä, sp. 158 - 164 °C, ja 6-(2-metyylibentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-30 3-karboksyylihappoisopropyyliesteriä, sp. 144 - 147 °C.
Esimerkki 3 6-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyy1ihappoisopropyy1jesteri 1,4 g (3,6 mmol) 6-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-35 B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä keitetään 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen 100 ml:ssa i-propanolia 0,7 ml: n kanssa (2,2 mmol) titaanitetraisopropoksidia.
i3 83321
Haihduttamisen jälkeen liuotetaan 80 ml:n IN suolahappoa ja ravistellaan 250 ml:n kanssa etlkkaesterlä. Etlkkaes-terifaasi pestään pienellä määrällä vettä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Sen jälkeen kun on kromatograf1-5 oltu silikageellllä käyttäen metyleenikloridi:asetonia (4:1) eluointiaineena saadaan 80 %:n suuruisena saantona 6-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-8-karboliini-3-karboks-yylihappoisopropyyliesteriä, jonka sp. on 150 - 151 °C.
Periaatteessa vastaavalla tavalla, ainoastaan käyt-10 täen vastaavaa alkoholia, valmistettiin: 6-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-8-karboliini-3-karboks-yylihappopentyyliesteriä, sp. 155 - 157 °C, 6-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-8-karboliini-3-karboks-yylihappometyylisyklopropyyliesteriä, sp. 154 - 156 °C, 15 6-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-8-karboliini-3-karboks- yylihapposykloheksyyliesteriä, sp. 177 °C, 6-(3-fluoribentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-ö-karboliini3-karboksyylihappo-2-butyyliesteriä, sp. 145 °C, 6-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-8-karboliini-3-karboks-20 yylihapponeopentyyliesteriä, sp. 192 °C, 6-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-8-karboliini-3-karboks-yylihappoisobutyyliesteriä, sp. 157 - 161°C, ja 6-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-8-karboliini-3-karboks-25 yyli-2-butyyliesteriä, sp. 119 - 123 °C.
Esimerkki 4 6-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3- karboksyyllhappo-t-butyyllesteri 1 g 6-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-8-karboliini-30 3-karboksyylihappoa kuumennetaan 10 ml:ssa aminaaliesteriä 3,5 tunnin ajan 120 °C:een haudelämpötilassa. Sen jälkeen kun on haihdutettu, jäännös kromatografioidaan silikagee-lillä käyttäen heksaani:asetonia (13:7) eluointiaineena. Saadaan 300 mg 6-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-S-karbo-35 liini-3-karboksyylihappo-t-butyyliesteriä.
Analogisella tavalla valmistetaan: i4 83321 6-(4-fluoribentsyylioksi )-4-metoksimetyyli-e-karboliini- 2- karboksyylihappo-t-butyyliesteri, sp. 160 - 167 °C.
Esimerkki 5 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-S-karboliini-3-5 karboksyylihappoisopropyyliesteri A. 78,1 g 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-8karbo-liini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä suspendoidaan argo-natmosfäärissä 1 litraan isopropanolia, lisätään 28 ml titaanitetraisopropoksidia ja kuumennetaan palautusjääh-10 dyttäen 4 tunnin ajan. Sen jälkeen kun on jäähdytetty, h-aihdutettu ja kromatografioitu silikageelillä käyttäen heksaani:asetonia (1:2) eluointiaineena, erotetaan epäpuhtaudet erilleen. Siirryttäessä heksaani:asetoniin (1:3) ja heksaani:1-propanoliin (3,5:1) eristetään 56,1 g 5-15 bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-8-karboliini-3-karboksyyli- happoisopropyyliesteriä, jonka sp. on 208 - 209 °C.
Analogisella tavalla valmistetaan: 5-( 3-klooribentsyylioksi )-4-metoksimetyyli-8-karboliini- 3- karboksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 173 - 174 °C, . . 20 5-(3-f luoribentsyylioksi )-4-metoksimetyyli-8-karboliini- 3-karboksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 181 - 182 °C, 5-( 2-f luoribentsyylioksi ) -4-metoksimetyyli-8-karboliini- 3-karboksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 145 - 146 °C, 5-( 4-klooribentsyylioksi) -4-metoksimetyyli-8-karboliini-25 3-karboksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 212 - 213 °C, 5-( 2-klooribentsyylioksi )-4-metoksimetyyli-B-karboliini- 3-karboksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 198 - 199 °C, ja 5- (4-f luoribentsyylioksi )-4-metoksimetyyli-8-karboliini-30 3-karboksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 170 - 171 °C.
Analogisesti kohdassa (A) kuvatun menetelmän kanssa käyttäen vastaavia alkoholeja valmistettiin: 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-8-karboliini-3-karboks-yylihapposykloheksyyliesteri, sp. 143 - 145 °C, 35 5-bentsyy Iloksi-4-metokslmetyy li-β-karboliini-3-karboks- yylihappoheksafluori-isopropyyliesteri, sp. 176 - 177 °C, 15 83321 B. 740 mg (2 mmol) 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyy- li-8-karboliini-3-karboksyylihappoa sekoitetaan 50 mlrssa etanolia ja 20 ml:ssa vettä 977 mg:n kanssa cesiumkarbo-naattia 2 tunnin ajan 80 °C:ssa. Sen jälkeen kun on haih-5 dutettu rotaatiohaihduttimessa ja kuivattu eksikaattoris- sa lisätään - 50 ml:aan DMF:a liuotettuna - 0,2 ml 2-bro-mipropaania ja lämmitetään 8 tunnin ajan 60 - 70 °C:ssa. Haihduttamisen jälkeen kromatografioidaan silikageelillä käyttäen heksaani:asetonia (1:1) eluointiaineena ja saa-10 daan 340 mg 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-8-karboliini- 3-karboksyylihappoisopropyyliesteriä, jolla on edellä mainittu sulamispiste.
Analogisella tavalla valmistetaan: 5-(3-klooribentsyylioksi )-4-metoksimetyyli-S-karboliini-15 3-karboksyylihapposyklobutyyliesteri, sp. 166 - 167 °C, 5-(3-klooribentsyylioksi )-4-metoksimetyyli-ö-karboliini- 3-karboksyylihapposyklopropyyliesteri, sp. 167 - 178 °C, ja 5-(3-klooribentsyylioksi )-4-metoksimetyyli-8-karboliini-20 3-karboksyylihappoisobutyyliesteri, sp. 161 - 162 °C.
Esimerkki 6 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3- karboksyylihappo-t-butyyliesteri 500 mg 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-8-karbo-25 liini-3-karboksyylihappoa lämmitetään 5 ml:n kanssa ami-naaliesteriä 3,5 tunnin ajan 120 °C:seen haudelämpötilassa. Sen jälkeen kun on haihdutettu kuiviin, jäännös kromatografioidaan silikageelillä käyttäen heksaani:asetonia (13:7) eluointiaineena. Saadaan 190 mg 5-bentsyylioksi-4-30 metoksimetyyli-8-karboliini-3-karboksyylihappo-t-butyyli-esteriä, jonka sp. on 180 - 181 °C.
Analogisella tavalla valmistetaan: 5-(3-klooribentsyylioksi ) -4-metoksimetyyli-8-karboliini- 3-karboksyylihappo-t-butyyliesteri, sp. 194 - 195 °C.
;·; 35
Claims (4)
16 83321 Patenttivaatimus
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 5- tai 6-substituoitujen β-karbo-5 liini-3-karboksyylihappoestereiden valmistamiseksi, i OCH o R1 | J ch2 i H jossa R1 on vety, syano, halogeeni, metyyli tai metoksi ja 15 R3 on haaroittunut C3.6-alkyyliryhmä, C3.6-sykloalkyyliryhmä tai metyylisyklopropyyliryhmä, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on II, 20 ^och3 : 25 I H jossa R1 tarkoittaa samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen glysiini-imiiniesterin kanssa, .co2-r3 r,* N==\ XR6 jolloin R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, R5 on 4-metoksife-nyyli ja R6 on vety, ja imiini hajotetaan sen jälkeen hyd-35 rolyyttisesti kaavan IV mukaiseksi amiiniksi, II I? 83321 OCH , I J ch2
5 N H syklisoidaan formaldehydillä tai glyoksaalihapolla, jolloin syklisointiin voi myös liittyä imiinin happamesti tapahtuva lohkaisu yksivaihereaktiona, ja lopuksi saadut 10 kaavan V mukaiset 1,2,3,4-tetrahydro-B-karboliinit OCH t CH2 - · H ** jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, dehydrataan 20 ja haluttaessa kaavan I mukaisesta yhdisteestä lohkaistaan bent- syyliryhmä ja näin saatu kaavan VI mukainen yhdiste OCH t ch2 H jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, eetteröidään emäk-30 sen läsnäollessa kaavan VII mukaisella yhdisteellä R1--CH2-X VII jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja X tarkoittaa halogeenia tai tosyyliä, tai 35 18 83321 b) kaavan VIII mukainen yhdiste OCH o ch2 5. alkyli i H 10 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, esteröidään uudelleen titaanitetraisopropoksidin läsnäollessa tai hydrolysoidaan 3-karboksyylihapoksi ja esteröidään. 19 83321 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 5- eller 6-substituerade B-karbolin-3-karboxyl-5 syraestrar med formeln I OCH t Rl I ch2 H väri R1 betecknar väte, cyano, halogen, metyl eller metoxi 15 och R3 betecknar en förgrenad C3.6-alkylgrupp, C3_6-cykloalk-ylgrupp eller metylcyklopropylgrupp, känneteck-n a t därav, att a) en förening med formeln II, 20 ^0CH3 25 h väri R1 betecknar samma som ovan, bringas att reagera med en glyciniminester med formeln / co2-R3
30 I , III \ R6 väri R3 betecknar samma som ovan, R5 betecknar 4-metoxi-fenyl och R6 betecknar väte, och iminen spjälkes därefter 35 hydrolytiskt tili en amin med formeln IV, 20 8 3 3 21 OCH o I 3 C«2 -\ _</kN^C02R3 H cykliseras med formaldehyd eller glyoxalsyra, varvid cyk-liseringen även kan utföras som en simultan reaktion i samband med den sura spaltningen av iminen, och de erhäll-10 na 1,2,3,4-tetrahydro-B-karbolinerna med formeln V OCH,. ch2 I H^H v H väri R1 och R2 betecknar samma som ovan, dehydreras slut-20 ligen, och om sä önskas avspjälkes frän föreningen med formel I en bensyl-grupp, och den sälunda erhällna föreningen med formeln VI OCH o ch2 •^§σ°τ" - H 30 väri R3 betecknar samma som ovan, företras i närvaro av en bas med en förening med formeln VII r1__ (q)-CH2~X VII väri R1 betecknar samma som ovan och X betecknar halogen eller tosyl, eller li 35 21 83321 b) en förening med formeln VIII OCHt ch2 - I VIII H 10 väri R1 betecknar samma som ovan, transesterifieras i när-varo av titantetraisopropoxid eller hydrolyseras tili 3-karboxylsyra och förestras.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863609699 DE3609699A1 (de) | 1986-03-20 | 1986-03-20 | 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester |
| DE3609699 | 1986-03-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI865058A0 FI865058A0 (fi) | 1986-12-11 |
| FI865058A FI865058A (fi) | 1987-09-21 |
| FI83321B true FI83321B (fi) | 1991-03-15 |
| FI83321C FI83321C (fi) | 1991-06-25 |
Family
ID=6297016
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI864498A FI864498A0 (fi) | 1986-03-20 | 1986-11-05 | 5- eller 6-substituerade -karbolin -3-karboxylsyraestrar. |
| FI865058A FI83321C (fi) | 1986-03-20 | 1986-12-11 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5- eller 6-substituerade -karbolin-3- karboxylsyraestrar. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI864498A FI864498A0 (fi) | 1986-03-20 | 1986-11-05 | 5- eller 6-substituerade -karbolin -3-karboxylsyraestrar. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5414002A (fi) |
| EP (1) | EP0239667B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0670053B2 (fi) |
| AT (1) | ATE63119T1 (fi) |
| AU (1) | AU596385B2 (fi) |
| CA (1) | CA1332837C (fi) |
| CS (2) | CS277411B6 (fi) |
| DD (1) | DD260068A5 (fi) |
| DE (2) | DE3609699A1 (fi) |
| DK (1) | DK168953B1 (fi) |
| ES (1) | ES2039346T3 (fi) |
| FI (2) | FI864498A0 (fi) |
| GR (1) | GR3002085T3 (fi) |
| HU (1) | HU195218B (fi) |
| IE (1) | IE59344B1 (fi) |
| IL (1) | IL80667A (fi) |
| MX (1) | MX9203701A (fi) |
| NO (2) | NO864362D0 (fi) |
| NZ (1) | NZ218482A (fi) |
| PH (1) | PH25100A (fi) |
| PT (1) | PT83763B (fi) |
| RU (2) | RU1771475C (fi) |
| UA (2) | UA13475A (fi) |
| ZA (1) | ZA872072B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4122722A1 (de) * | 1991-07-06 | 1993-01-07 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von indol-derivaten |
| DE19502753A1 (de) * | 1995-01-23 | 1996-07-25 | Schering Ag | Neue 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate |
| DE10136842A1 (de) * | 2001-07-23 | 2003-02-13 | Schering Ag | GABA¶A¶-Rezeptor-Modulatoren mit NMDA-antagonistischer Aktivität |
| US20030045541A1 (en) * | 2001-07-23 | 2003-03-06 | Christopher Bruckner | GABA-Receptor modulators with NMDA-Antagonistic activity |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3240511A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
| DE3322895A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
| DE3335323A1 (de) * | 1983-09-27 | 1985-04-04 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DK240184D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | Beta-carboline-3-carboxylic acid derivatives and method of preparing the same |
| DK704488D0 (da) * | 1988-12-19 | 1988-12-19 | Novo Industri As | Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer |
| DE3504045A1 (de) * | 1985-02-04 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung |
| DE3540653A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3545776A1 (de) * | 1985-12-20 | 1987-06-25 | Schering Ag | 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1986
- 1986-03-20 DE DE19863609699 patent/DE3609699A1/de not_active Withdrawn
- 1986-10-29 AT AT86115006T patent/ATE63119T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-29 ES ES198686115006T patent/ES2039346T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-29 DE DE8686115006T patent/DE3679059D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-29 EP EP86115006A patent/EP0239667B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-31 NO NO864362A patent/NO864362D0/no unknown
- 1986-11-05 FI FI864498A patent/FI864498A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-11-10 DK DK536386A patent/DK168953B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-11-13 AU AU65168/86A patent/AU596385B2/en not_active Expired
- 1986-11-17 HU HU864740A patent/HU195218B/hu unknown
- 1986-11-17 IL IL80667A patent/IL80667A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-11-18 PT PT83763A patent/PT83763B/pt unknown
- 1986-11-25 IE IE309486A patent/IE59344B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-03 NZ NZ218482A patent/NZ218482A/en unknown
- 1986-12-11 FI FI865058A patent/FI83321C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-16 CS CS869386A patent/CS277411B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-12-16 CS CS903634A patent/CS277498B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-12-17 NO NO865121A patent/NO163737C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-12-18 PH PH34618A patent/PH25100A/en unknown
- 1986-12-26 JP JP61308969A patent/JPH0670053B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-30 DD DD86298773A patent/DD260068A5/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-01-06 CA CA000526775A patent/CA1332837C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-30 UA UA4028879A patent/UA13475A/uk unknown
- 1987-01-30 RU SU874028879A patent/RU1771475C/ru active
- 1987-03-20 ZA ZA872072A patent/ZA872072B/xx unknown
-
1989
- 1989-10-03 US US07/416,629 patent/US5414002A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-07 GR GR91400757T patent/GR3002085T3/el unknown
- 1991-07-30 RU SU915001115A patent/RU2034845C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 UA UA5001115A patent/UA26390A/uk unknown
-
1992
- 1992-06-29 MX MX9203701A patent/MX9203701A/es unknown
-
1994
- 1994-05-18 US US08/245,278 patent/US5700808A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK1797037T3 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4- {4 - [({[4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] AMINO} CARBONYL) AMINO] PHENYOXY} N-methylpyridine-2-carboxamide | |
| BG64532B1 (bg) | Метод за получаване на 8-алкокси- и 8-бензокси-хинолонкарбоксилни киселини | |
| FI83321B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5- eller 6-substituerade -karbolin-3- karboxylsyraestrar. | |
| EP0219256B1 (en) | N-alkylation of dihydrolysergic acid | |
| JPH04352767A (ja) | ピロ−ル誘導体 | |
| KR100481570B1 (ko) | 2-이미다졸린-5-온 제조용 중간체 | |
| US5936098A (en) | Process for producing indoline compounds and intermediates for the production of the same | |
| JPH08503224A (ja) | β−カルボリンの新規製造方法 | |
| US5498726A (en) | Preparation of physostigmine carbamate derivatives from physostigmine | |
| SU843738A3 (ru) | Способ получени производных аминопиррола или его солей | |
| US5486614A (en) | Intermediates for preparing antifolate compounds | |
| SK13592001A3 (sk) | Syntéza 3-amino-3-arylpropanoátov | |
| EP0844242B1 (en) | Method of producing 4-hydroxy-2-pyrrolidinone and method of purifying the same | |
| US4549019A (en) | Pyrimidinecarbamate derivatives as intermediates | |
| Damour et al. | An Efficient Preparative Route to Fused Imidazo (1, 2-a) pyrazin-4-one Derivatives | |
| PL191373B1 (pl) | Sposób wytwarzania 1-butylo-4-piperydynylometyloaminy | |
| US5254716A (en) | Intermediates, and processes thereto, for the preparation of 5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidines | |
| Fawzy et al. | Synthesis of new pyrano [2, 3-d] pyrazoles and furochromones derivatives utilizing amino acids derivatives | |
| EP3098217B1 (en) | Method for producing optically active carboxylic acid ester | |
| FI68830C (fi) | Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler | |
| WO2003011835A1 (en) | Benzimidazolylalkyl-aryl(alkan) oic acid derivatives and their use as antihyperglycaemics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |
|
| MA | Patent expired |