JPH04352767A - ピロ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、３−ヒドロキシ−３−
メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還
元酵素阻害剤に関する。さらに詳しくは、コレステロ−
ル合成の中心的酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻
害し、コレステロ−ルの合成を抑制することにより高コ
レステロ−ル血症、高リポタンパク血症、更にはアテロ
−ム硬化症の治療に有効である。

【０００２】

【従来の技術】高コレステロ−ル血症はしばしば現れる
心臓血管疾患であるアテロ−ム性動脈硬化症の重大な危
険因子である。従って、コレステロ−ル合成の中心的酵
素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルＣｏＡ
からメバロン酸の合成を触媒するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵
素の活性への影響を調べることがアテロ−ム性動脈硬化
症を治療するための新規な薬剤を開発するために必要で
ある。このような薬剤としては、カビの代謝産物または
それを部分的に修飾して得られたメビノリン（米国特許
第４，２３１，９３８）、プラバスタチン（特開昭５９
−４８４１８）およびシンバスタチン（米国特許第４，
４４４，７８４）が、第１世代のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵
素阻害剤として知られている。これ　に対して、最近で
は、フルバスタチン（Ｆ．Ｇ．Ｋａｔｈａｗａｌａ　ｅ
ｔ　ａｌ，　８ｔｈ　Ｉｎｔ’ｌ　Ｓｙｍｐ．　ｏｎ　
Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，　Ａｂｓｔｒａｃｔ
Ｐａｐｅｒｓ，　ｐ．４４５，Ｒｏｍｅ（１９８８））
およびＢＭＹ２２０８９（英国特許第２，２０２，８４
６）等の合成ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が開発され
第２世代として期待されている。（ファルマシア、くす
りの科学　Ｖｏｌ．２６，　Ｎｏ．５４５３〜４５４　
１９９０））

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】以上によりコレステロ
−ルの生成を抑制することがアテロ−ム性動脈硬化の予
防および治療に重要であり、このことを考慮して有用な
医薬品の開発が望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の事
情を考慮し鋭意研究した結果、下記一般式で示される化
合物が優れたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有する
ことを見出して本発明を完成した。即ち、本発明は式式
（Ｉ）：

【化６】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素
、低級アルキルまたはアリ−ルで該低級アルキルおよび
アリ−ルはそれぞれ置換されていてもよい；Ｒ４は低級
アルキル、アラルキル、アリ−ルまたはヘテロアリ−ル
であり、これらの基はそれぞれ置換されていてもよい；
Ｘはビニレンまたはエチレン；Ｙは式；

【化７】 またはその閉環ラクトン体である式；

【化８】 ただし、Ｒ５は水素、低級アルキル、アリ−ル、アラル
キルまたは非毒性の薬学的に許容し得る塩を形成する陽
イオン）で示されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に関
する。

【０００５】本明細書中、低級アルキルとは、一般に直
鎖状または分枝状の炭素原子数１〜６のアルキルを意味
し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘ
キシルおよびイソヘキシルなどが挙げられ、これらの低
級アルキルは、ハロゲン、低級アルコキシアミノおよび
シアノよりなる群から選ばれた１〜３個の同一または相
異なる置換基で置換されていてもよい。

【０００６】アリ−ルとは、一般に炭素原子数６〜１２
の芳香基を意味し、例えばフェニル、トリル、キシリル
、ビフェニリルおよびナフチル等が挙げられ、該アリ−
ルは、低級アルキル、ハロゲン、アミノおよびシアノ等
からなる群から選ばれた１〜３個までの同一もしくは相
異なる置換基で置換されていてもよい。該アリ−ルとし
ては、低級アルキルおよびハロゲンで１〜３個置換され
ているフェニル、ビフェニリルおよびナフチルが特に好
ましい。

【０００７】アラルキルとは、前記アルキルが前記アリ
−ルによって任意の位置で置換されているものを意味し
、例えばベンジル、フェネチル、およびフェニルプロピ
ル等が挙げられ、該アラルキルは低級アルキル、ハロゲ
ン、アミノおよびシアノ等からなる群から選ばれた１〜
３個までの同一もしくは相異なる置換基で置換されてい
てもよい。

【０００８】ヘテロアリ−ルとは、一般に環上に酸素原
子、硫黄原子、窒素原子およびその組合わせより成る群
から選ばれた１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳
香性複素環残基を意味し、更に５〜６員の芳香環が縮合
していてもよい。例えば、チエニル、フリル、ピロリル
、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリジ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリ
ル、ベンゾチエニルおよびインドリル等が挙げられ、と
りわけチエニル、キノリルおよびベンゾチエニルが好ま
しい。更に、これらの基は、低級アルキル、ハロゲン、
アミノおよびシアノ等からなる群から選ばれた１〜３個
までの同一もしくは相異なる置換基で置換されていても
よい。

【０００９】ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素および
ヨウ素を意味する。薬学的に許容し得る塩を形成する陽
イオンとは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属陽イ
オンまたはアンモニウムイオンを意味する。具体的には
アルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウ
ムおよびセシウム等が挙げられ、アルカリ土類金属とし
て、ベリリウム、マグネシウムおよびカルシウム等が挙
げられるが、ナトリウムおよびカリウムが特に好ましい
。

【００１０】本発明化合物の製造法を以下に示す。 工程Ａ

【化９】 化合物（ＩＩ）を有機溶媒に溶解し、要すれば窒素気流
中で、化合物（ＩＶ）のジアニオン有機溶液（一般には
、水素化ナトリウムとブチルリチウムを順次反応させて
調製する）に滴下することにより化合物（ＩＩＩ）を得
る。本反応は、−８０〜０℃の冷却下でおこなわれるの
が好ましく、１０分間〜１０時間、好ましくは３０分間
〜３時間反応させる。有機溶媒としては、ジエチルエ−
テル、テトラヒドロフラン等のエ−テル類、ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル等が挙げられるが、特にテ
トラヒドロフランが好ましい。

【００１１】工程Ｂ

【化１０】 化合物（ＩＩＩ）とアルコ−ル−有機溶媒の混液を冷却
下で、ジエチルメトキシボランおよびＮａＢＨ４と反応
させたのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて
精製して化合物（Ｉｂ）を得る。本反応は、−８０〜０
℃の冷却下、５分間〜５時間、好ましくは３０分間〜２
時間反応させる。アルコ−ルとしてはメタノ−ル、エタ
ノ−ル、プロパノ−ルおよびブタノ−ル等が用いられる
。有機溶媒は、前述した工程Ａと同様のものを用いるこ
とができる。

【００１２】工程Ｃ

【化１１】 化合物（Ｉｂ）を加水分解し、反応後、酸により中性と
し、有機溶媒で抽出することにより、化合物（Ｉａ）を
得る。あるいは加水分解後、反応溶媒を減圧下で留去し
、凍結乾燥すると化合物（Ｉｄ）が得られる。加水分解
は、通常工程により、好ましくは塩基性化合物の存在下
、水、アルコ−ル、ジオキサン、アセトンまたはその混
合物などの通常の溶媒中で実施することができる。反応
温度は０〜５０℃、好ましくは室温付近で実施するのが
好ましい。塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムおよび類似のものなどが挙げられ
る。酸としては、塩酸および硫酸などの無機酸が挙げら
れる。

【００１３】工程Ｄ

【化１２】 化合物（Ｉａ）または（Ｉｄ）を有機溶媒中、要すれば
加熱還流することにより化合物（Ｉｃ）を得る。本反応
は、１〜１０時間、好ましくは３〜５時間、加熱下で行
なわれるのが好ましい。有機溶媒としては、前述した工
程Ａと同様のもの、またはそれ以外にベンゼン、トルエ
ンおよびジクロルエタンなどを用いることができる。

【００１４】工程Ｅ

【化１３】 化合物（Ｉｂ）を還元反応に付すことにより化合物（Ｉ
ｂ’）を得ることができる。本反応は、適当な不活性溶
媒中で、接触還元触媒を用いて１０〜５０℃、好ましく
は室温付近で３０分〜１０時間、好ましくは５〜７時間
接触還元に付すことにより行なわれる。ここで、不活性
溶媒としては、水、酢酸、メタノ−ル、エタノ−ルおよ
びジオキサン等が挙げられる。接触還元触媒としては、
白金−炭素、パラジウム−炭素およびラジウム−炭素等
が挙げられるが、特にパラジウム−炭素が好ましい。

【００１５】工程Ｆ

【化１４】 化合物（Ｉｂ’）を工程Ｃと同様の方法で反応させると
、化合物（Ｉａ’）あるいは（Ｉｄ’）を得られる。

【００１６】工程Ｇ

【化１５】 化合物（Ｉａ’）あるいは（Ｉｄ’）を工程Ｄと同様の
方法で反応させると化合物（Ｉｃ’）を得られる。本発
明化合物は、経口的または非経口的に投与することがで
きる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤
、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤もしくは顆粒剤等の
固形剤あるいは水性もしくは油性懸濁剤、シロップ剤ま
たはエリキシル剤などの液剤のいずれの剤型としても用
いることができる。非経口投与による場合、本発明化合
物は、水性または油性懸濁注射剤として用いることがで
きる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑
沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤等いずれ
も用いることができ、また他の添加剤、たとえば、保存
剤、安定剤等を含むものであってもよい。

【００１７】本発明化合物の投与量は、投与方法、患者
の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なる
が、通常、経口的には、１日あたり０．５〜２００ｍｇ
、好ましくは、１〜１００ｍｇ、また非経口的には、１
日あたり０．１〜１００ｍｇ、好ましくは０．５〜５０
ｍｇであり、これを１〜５回に分割して投与すればよい
。以下に実施例および試験例を示し、本発明をさらに具
体的に説明するが、これらによって本発明の範囲は限定
されるものではない。

【００１８】実施例で用いられる略字は、以下に示す意
味を表わす。 Ｍｅ：メチル Ｅｔ：エチル ｉ−Ｐｒ：イソプロピル Ｐｈ：フェニル ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 Ｂｚ　　：ベンジル

【００１９】実施例１ ７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピ
ル−１−（２−チオフェ　ンスルホニル）ピロ−ル−３
−イル］−（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−ジヒドロキシ−（Ｅ）
−　６−ヘプテン酸（Ｉａ−１）の合成 （１）エチル　４−（４−フルオロフェニル）−２−イ
ソプロピルピロ−ル−３−　カルボキシレ−ト　　１

【
化１６】 エチルイソブチリルアセテ−ト６．８５ｇ（４３．３ｍ
ｍｏｌ）、２−アミノ−４’−フルオロアセトフェノン
ヒドロクロライド１０．６９ｇ（５６．３ｍｍｏｌ）、
酢酸１６．３ｍｌ、無水酢酸ナトリウム６．０４ｇ、水
１０．８ｍｌの混合物を４時間還流　する。冷却後、飽
和ＮａＨＣＯ３水にてｐＨ８とし、エ−テルで抽出して
抽出物８．３６　ｇを得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（塩化メチ
レン）にて精製し、化合物１６．１２ｇ（収率：５１．
３％）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．１４　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ＝７Ｈｚ）；　１．３１
　（ｄ，　６Ｈ，　Ｊ＝７Ｈｚ）；　３．８１　（ｓｅ
ｐｔｅｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝７Ｈｚ）；　４．１５（ｑ，
　２Ｈ，　Ｊ＝７Ｈｚ）；　６．５８　（ｄ，　１Ｈ，
　Ｊ＝２．４Ｈｚ）；　６．９６〜７．０５　（ｍ，　
２Ｈ）；　７．２９〜７．３７（ｍ，　２Ｈ）；　８．
３６　（ｂｒｓ，　１Ｈ）

【００２０】（２）エチル　４−（４−フルオロフェニ
ル）−２−イソプロピル−１−フェニル　スルホニルピ
ロ−ル−３−カルボキシレ−ト　　２

【化１７】 窒素気流中、氷冷下で６０％ＮａＨ９４８ｍｇ（２３．
７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ５０ｍｌに懸濁させて、化合
物１５．９３ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ６０
ｍｌの溶液を滴下し、氷冷下で３０分間撹拌する。本反
応液にベンゼンスルホニルクロライド４．１８ｇ（２３
．７ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ１０ｍｌの溶液を滴下した
後室温に戻して２時間撹拌する。反応後、氷水を加えて
エ−テルで抽出、水洗して油状物９．６５ｇを得る。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎヘキサン
／塩化メチレン＝１／２）にて精製して化合物２８．６
５ｇ（収率：９６．６％）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．１０　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ＝７Ｈｚ）；　１．１４
　（ｄ，　６Ｈ，　Ｊ＝７Ｈｚ）；　３．５７　（ｓｅ
ｐｔｅｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝７Ｈｚ）；　４．１３（ｑ，
　２Ｈ，　Ｊ＝７Ｈｚ）；７．００〜７．１０　（ｍ，
　２Ｈ）；　７．２６〜７．３３　（ｍ，　２Ｈ）；　
７．３５　（ｓ，　１Ｈ）；　７．５２〜７．７１　（
ｍ，　３Ｈ）；　７．８２〜７．８６　（ｍ，２Ｈ）

【
００２１】（３）４−（４−フルオロフェニル）−３−
ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−１−フェニルス
ルホニルピロ−ル　　３

【化１８】 窒素気流中、化合物２４．１６ｇ（１０ｍｍｏｌ）／無
水トルエン２００ｍｌの溶液中に−６５〜−７０℃で１
Ｍ・ＤＩＢＡＬ／トルエン溶液を１５分間で滴下し、そ
の後１時間同温度で撹拌する。水、１０％塩酸で反応を
止めて室温に戻してエ−テルで抽出する。不溶物をセラ
イト上で濾別し、エ−テル層を水洗、乾燥し、減圧下で
濃縮して化合物３４．０３ｇ（収率：１０７．６％、溶
媒含有）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．１７　（ｄ，　６Ｈ，　Ｊ＝７Ｈｚ）；　３．６１
　（ｓｅｐｔｅｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝７Ｈｚ）；　４．５
３　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝４．７Ｈｚ）；　７．０５〜
７．１５　（ｍ，　２Ｈ）；７．４１　（ｓ，　１Ｈ）
；　７．５０〜７．６８　（ｍ，　５Ｈ）；　７．７９
〜７．８４　（ｍ，　２Ｈ）

【００２２】（４）４−（
４−フルオロフェニル）−３−ホルミル−２−イソプロ
ピル−１−フェニルスルホニルピロ−ル　　４

【化１９】 化合物３４．０３ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル
モルホリン−Ｎ−オキサイド４．３６ｇ（３２．４ｍｍ
ｏｌ）、テトラプロピルアンモニウムパ−ルテネイト（
ＴＰＡＰ）８１ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、粉沫状モレ
キュラ−シ−ブス４Ａ２０ｇ、塩化メチレン１５０ｍｌ
の混合物を室温で２時間撹拌し、セライト上で不溶物を
濾別した後、濾液を１／５容量まで減圧濃縮する。これ
をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（塩化
メチレン）にて精製し、化合物４３．６７ｇ（収率：９
１．２％）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．１６　（ｄ，　６Ｈ，　Ｊ＝７Ｈｚ）；　３．７１
５　（ｓｅｐｔｅｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝７Ｈｚ）；　７．
０５〜７．１４　（ｍ，　２Ｈ）；　７．３４〜７．４
１　（ｍ，　３Ｈ）；　７．５６〜７．７１　（ｍ，　
３Ｈ）；　７．８６〜７．９０　（ｍ，　２Ｈ）；　１
０．０１　（ｓ，　１Ｈ）

【００２３】（５）β−［４
−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルピロ−
ル−３−イ　ル］−（Ｅ）−アクリロニトリル　　５

【化２０】 窒素気流中、６０％ＮａＨ６３１ｍｇ（１５．８ｍｍｏ
ｌ）を氷冷下無水ＴＨＦに懸濁させ、ジエチルシアノメ
チルホスホネ−ト２．６２ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）／無
水ＴＨＦ１５ｍｌの溶液を１時間で滴下する。同温度で
３０分間撹拌した後、化合物４３．６７ｇ（９．８５ｍ
ｍｏｌ）／無水ＴＨＦ４０ｍｌの溶液を４５分間で滴下
する。室温に戻して１時間撹拌し、氷水を加えてエ−テ
ルで抽出、水洗、減圧下で濃縮して油状物４．７１ｇを
得る。更に、この油状物をＴＨＦ３０ｍｌ、メタノ−ル
１００ｍｌに溶解し１０％ＮａＯＨ２０ｍｌを加えて５
０℃で１時間撹拌する。次いで１０％ＨＣｌにて中和し
、塩化メチレンで抽出、水洗、減圧下で濃縮して粗結晶
２．８４ｇを得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
−（塩化メチレン）にて精製し、結晶性の化合物５２．
１１ｇ（収率：８４．２％）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．３２　（ｄ，　６Ｈ，　Ｊ＝７Ｈｚ）；　３．２４
　（ｓｅｐｔｅｔ，　１Ｈｚ，　Ｊ＝７Ｈｚ）；　５．
０９，　７．３６　（ＡＢｑ，　２Ｈ，　Ｊ＝１６．６
Ｈｚ）；　６．６２　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ
）；　７．０３〜７．１３　（ｍ，　２Ｈ）；　７．２
３〜７．３３　（ｍ，　２Ｈ）；　８．２４　（ｂｒ，
　１Ｈ）

【００２４】（６）β−［４−（４−フルオロフェニル
）−２−イソプロピル−１−（２−チオフェンスルホニ
ル）ピロ−ル−３−イル］−（Ｅ）−アクリロニトリル
　　６

【化２１】 窒素気流中、６０％ＮａＨ４８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）
を氷冷下無水ＤＭＦ４ｍｌに懸濁させて、化合物５２５
６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ３ｍｌの溶液を５分
間かけて滴下する。同温度で３０分かきまぜた後、２−
チオフェンスルホニルクロライド２０１ｍｇ（１．１ｍ
ｍｏｌ）／無水ＤＭＦ３ｍｌの溶液を５分間かけて滴下
し、室温に戻して３時間撹拌する。氷水を加えて、エ−
テルで抽出し、水洗、減圧濃縮して粗結晶として化合物
６４１３ｍｇ（収率：１０３％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．２６　（ｄ，　６Ｈ，　Ｊ＝７Ｈｚ）；　３．８６
　（ｓｅｐｔｅｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝７Ｈｚ）；　４．９
３，７．４７　（ＡＢｑ，　２Ｈ，　Ｊ＝１６．６Ｈｚ
）；　７．０５〜７．３０　（ｍ，　６Ｈ）；　７．３
４〜７．７８　（ｍ，　２Ｈ）

【００２５】（７）３−［４−（４−フルオロフェニル
）−２−イソプロピル−１−（２−チオフェンスルホニ
ル）ピロ−ル−３−イル］−（Ｅ）−プロペナ−ル　　
（ＩＩ−１）

【化２２】 窒素気流中、化合物６４０８ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）
を無水ＴＨＦ１５ｍｌに溶解し、氷冷下１Ｍ・ＤＩＢＡ
Ｌ／トルエン３．６ｍｌを５分間かけて滴下した後、室
温に戻して２時間撹拌する。氷、飽和ＮａＨ２ＰＯ４水
溶液の順に加えて、塩化メチレンで抽出し、不溶物はセ
ライト上で濾別する。有機層を減圧下で濃縮し得られた
残渣０．４６ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
にて精製して化合物（ＩＩ−１）２２５ｍｇ（収率：５
４．６％）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．３１　（ｄ，　６Ｈ，　Ｊ＝７Ｈｚ）；　３．９２
　（ｓｅｐｔｅｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝７Ｈｚ）；　５．８
３　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１６，８Ｈｚ）；７．０２
〜７．２９　（ｍ，６Ｈ）；　７．５８　（ｄ，　１Ｈ
，　Ｊ＝１６Ｈｚ）；　７．７６　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ
＝４Ｈｚ）９．４４　（ｄ，　１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【０
０２６】（８）エチル　７−［４−（４−フルオロフェ
ニル）−２−イソプロピル−１−（２　−チオフェンス
ルホニル）ピロ−ル−３−イル］−５−ヒドロキシ−３
−オキソ−（Ｅ）−６−ヘプテネ−ト　　（ＩＩＩ−１
）

【化２３】 窒素気流中、６０％ＮａＨ７２ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ
）を無水ＴＨＦ５ｍｌに懸濁させエチル　アセトアセテ
−ト２３４ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ５ｍ
ｌの溶液を氷冷下５分間かけて滴下する。同温度で３０
分間撹拌した後、１．６Ｍ・ｎＢｕＬｉ／ｎヘキサン溶
液１．０２ｍｌ（１．６４ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴
下し、さらに３０分間撹拌する。これに化合物（ＩＩ−
１）２２０ｍｇ（０．５４５ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ５
ｍｌの溶液を−７８℃で５分間かけて滴下し、そのまま
２時間撹拌する。得られた反応混合物を酢酸−氷の中へ
注ぎ、ＮａＨＣＯ３水でｐＨ８とした後、エ−テル抽出
し、水洗、減圧下で濃縮して油状物０．４１ｇを得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（塩化メチ
レン／酢酸エチル＝２０／１）にて精製し、化合物（Ｉ
ＩＩ−１）２２７ｍｇ（収率７８．０％）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．２２　（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；　１．２６　（
ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．５９〜２．６７　（ｍ，
２Ｈ）；　３．４２　（ｓ，２Ｈ）；　３．７４　（ｓ
ｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；　４．１９　（ｑ，
２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；　４．５７　（ｍ，１Ｈ）；　５
．２３　（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６，６Ｈｚ）；　６．６
２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６，１Ｈｚ）；　７．００〜７
．３２　（ｍ，６Ｈ）；　７．６７〜７．７１　（ｍ，
２Ｈ）

【００２７】（９）エチル　７−［４−（４−フルオロ
フェニル）−２−イソプロピル−１−（２　−チオフェ
ンスルホニル）ピロ−ル−３−イル］−（３Ｒ＊，５Ｓ
＊）　ジヒドロキシ−（Ｅ）−６−ヘプテネ−ト　　（
Ｉｂ−１）

【化２４】 窒素気流中、化合物（ＩＩＩ−１）２２０ｍｇ（０．５
４５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ６．３ｍｌ、無水メタノ−
ル１．６ｍｌに溶解し、−７８℃で１Ｍ−ジエチルメト
キシボラン／ＴＨＦ溶液０．４５９ｍｌ（０．６ｍｍｏ
ｌ）を５分間かけて滴下し、同温度で１時間撹拌する。 さらにＮａＢＨ４１８ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加えて
、２時間撹拌する。酢酸０．５ｍｌを加えて飽和ＮａＨ
ＣＯ３にてｐＨ８とした後、エ−テルで抽出し、水洗、
減圧下で濃縮する。得られた残渣にメタノ−ルを加えて
減圧濃縮（３回）することにより得られた沈殿物２１０
ｍｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（塩化メチ
レン／酢酸エチル＝２０／１）にて精製し、化合物（Ｉ
ｂ−１）１８０ｍｇ（収率：８０．６％）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．２０〜１．３０　（ｍ，　９Ｈ）；　１．４０〜１
．６０　（ｍ，　２Ｈ）；　２．４２〜２．４５　（ｍ
，　２Ｈ）；　３．１３　（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；
　３．６６　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝３Ｈｚ）；　３．７
４　（ｓｅｐｔｅｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝７Ｈｚ）；　４．
１７　（ｑ，　２Ｈ，　Ｊ＝７Ｈｚ）；　４．３６　（
ｍ，　１Ｈ）；　５．２３　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１
６，６Ｈｚ）

【００２８】（１０）７−［４−（４−フ
ルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−（２−チオ
フェンスルホニル）ピロ−ル−３−イル］−（３Ｒ＊，
５Ｓ＊）−ジヒドロキシ−（Ｅ）−６−ヘプテン酸　　
（Ｉａ−１）

【化２５】 化合物（Ｉｂ−１）１６１ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をメ
タノ−ル５ｍｌ、水０．５ｍｌに溶解し２Ｎ・ＮａＯＨ
０．３ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間
撹拌した後、氷冷下で２Ｎ・ＨＣｌにてｐＨ７とする。 塩化メチレンで抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、減圧下
で濃縮して化合物（Ｉａ−１）１１６ｍｇ（収率：７６
．２％）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ＝７：２）δ：１．２
１　（ｄ，　６Ｈ，　Ｊ＝７Ｈｚ）；　１．４５　（ｍ
，　２Ｈ）；　２．３８〜２．４０（ｍ，　２Ｈ）；　
３．７３　（ｓｅｐｔｅｔ，　１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；　
４．１１　（ｍ，　１Ｈ）；　４．２８　（ｍ，　１Ｈ
）；　５．２５　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１６，７Ｈｚ
）；　６．５４　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１６Ｈｚ）；　
６．９８〜７．３８　（ｍ，　６Ｈ）；　７．６８〜７
．７６　（ｍ，　２Ｈ）

【００２９】実施例２〜１０ 実施例１（１）〜（１０）と同様に反応を行ない、化合
物（Ｉｂ）および（Ｉａ）を得る。得られた化合物（Ｉ
ｂ）およびその物理恒数を表１〜４に示す。また（Ｉａ
）の収率および物理恒数を表５〜７に示す。

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【００３０】実施例１１〜１２ 実施例１（１）〜（１０）と同様に反応を行ない、化合
物（Ｉｂ）および（Ｉａ）を得る。得られた化合物（Ｉ
ｂ）および（Ｉａ）を表８に、またそれぞれの物理恒数
を表９に示す。

【表８】

【表９】

【００３１】実施例１３ 実施例１（１）〜（１０）と同様に反応を行ない、化合
物（Ｉｂ）および（Ｉａ）を得る。得られた化合物およ
びそれぞれの物理恒数を表１０に示す。

【表１０】

【００３２】実施例１４ ７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピ
ル−５−メチル−１−メ　チルスルホニルピロ−ル−３
−イル］−（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−ジヒドロキシ−（Ｅ）
−　６−ヘプテン酸　　（Ｉａ−１４）の合成 （１）４−（４−フルオロフェニル）−３−ホルミル−
２−イソプロピル−５−メチル−１−メチルスルホニル
ピロ−ル　　７

【化２６】 エチルイソブチリルアセテ−ト６．３３ｇ（４０ｍｍｏ
ｌ）、２−アミノ−４’−フルオロプロピオフェノン・
ハイドロクロライド１２．２２ｇ（６０ｍｍｏｌ）、酢
酸１ｍｌ、無水酢酸ナトリウム５．５８ｇ、水０．７ｍ
ｌの混合物を出発物質として実施例１（１）〜（４）と
同様に反応させて化合物７１．４２ｇ（収率：７９．８
％）を得る。 融点：１２６〜１２７℃ 元素分析値（％）Ｃ１６Ｈ１８ＮＳＦＯ３として計算値
：Ｃ，５９．４３；　Ｈ，５．６１；　Ｎ，４．３３；
　Ｓ，９．９１；　Ｆ，５．８７実験値：Ｃ，５９．４
３；　Ｈ，５．６０；　Ｎ，４．３２；　Ｓ，１０．１
３；　Ｆ，５．５８

【００３３】（２）β−［４−（４
−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−メチル
−１　−メチルスルホニルピロ−ル−３−イル］−（Ｅ
）−アクリロニトリル　　８

【化２７】 ６０％ＮａＨ０．７７ｇのＴＨＦ４０ｍｌ懸濁液に、氷
冷下でジエチルシアノメチルホスホネ−ト１．７０ｇ（
９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍｌ溶液を滴下し、４５
分間撹拌する。 さらに化合物７２．０７ｇ（６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
３０ｍｌの溶液を滴下した後、２時間撹拌し、氷水を加
えてエ−テルで抽出、水洗する。得られたエ−テル層を
Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥しエ−テルを減圧下にて留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン
／エ−テル＝２／１）にて精製し化合物８０．５８ｇ（
収率：２６．１％）を得る。更に、エ−テルより再結晶
して融点１３７〜１３９℃の結晶を得る。 元素分析値（％）Ｃ１８Ｈ１９Ｎ２ＳＦＯ２として計算
値：Ｃ，６２．４１；　Ｈ，５．５３；　Ｎ，８．０９
；　Ｓ，９．２５；　Ｆ，５．４８実験値：Ｃ，６２．
５５；　Ｈ，５．５６；　Ｎ，８．０７；　Ｓ，９．３
９；　Ｆ，５．７８

【００３４】（３）メチル　７−［
４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５
−メチル−１−メチルスルホニルピロ−ル−３−イル］
−（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−ジヒドロキシ−（Ｅ）−６−ヘ
プテネ−ト　　（Ｉｂ−１４）

【化２８】 化合物８を実施例１（７）〜（９）と同様に反応させて
化合物（Ｉｂ−１４）０．２５ｇ（収率：９９．６％）
を飴状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．３９　（ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　６Ｈ）；　２．２４
　（ｓ，　３Ｈ）；　２．４４　（ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ，
　２Ｈ）；　３．１８　（ｓ，　３Ｈ）；　３．７２　
（ｓ，　３Ｈ）；　３．８４（ｍ，　１Ｈ）；　４．３
１　（ｍ，　１Ｈ）；　５．０１　（ｄｄ，　Ｊ＝１６
，６Ｈｚ，　１Ｈ）；　６．５７　（ｄｄ，　１６，１
Ｈｚ，　１Ｈ）；　７．１０　（ｍ，　４Ｈ）

【００３
５】（４）７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−
イソプロピル−５−メチル−（１−メチルスルホニル）
ピロ−ル−３−イル］−（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−ジヒドロ
キシ−（Ｅ）−６−ヘプテン酸　　（Ｉａ−１４）

【化
２９】 化合物（Ｉｂ−１４）０．１２ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）
を実施例１（１０）と同様に反応させて化合物（Ｉａ−
１４）０．１ｇ（収率：８４．７％）を粉末として得る
。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．３７　（ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　６Ｈ）；　２．２４
　（ｓ，　３Ｈ）；　２．５０　（ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ，
　２Ｈ）；　３．１８　（ｓ，　３Ｈ）；　３．８４　
（ｍ，　１Ｈ）；　４．１７（ｍ，　１Ｈ）；　４．３
３　（ｍ，　１Ｈ）；　５．１０　（ｄｄ，　Ｊ＝１６
．６Ｈｚ，　１Ｈ）；　６．５７　（ｄｄ，　Ｊ＝１６
．１Ｈｚ，　１Ｈ）；　７．１２　（ｍ，　４Ｈ）元素
分析値（％）：Ｃ２２Ｈ２８ＮＳＦＯ６・０．２５Ｈ２
Ｏとして計算値：Ｃ，５７．６９；　Ｈ，６．２７；　
Ｎ，３．０６；　Ｓ，７．００実験値：Ｃ，５７．５７
；　Ｈ，６．３０；　Ｎ，３．０４；　Ｓ，６．７１

【
００３６】実施例１５ ７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピ
ル−１−（８−キノリルスルホニル）ピロ−ル−３−イ
ル］−（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−ジヒドロキシ−（Ｅ）−６
−ヘプテン酸　　（Ｉａ−１５）の合成 （１）エチル　　４−イソプロピル−２−（４−フルオ
ロフェニル）ピロ−ル−３−カルボキシレ−ト　　９

【
化３０】 ３−メチル−２−オキソブチルアミン・ハイドロクロラ
イド９．９１ｇ（７２．０ｍｍｏｌ）、エチル−４−フ
ルオロベンゾイルアセテ−ト１２．６ｇ（５９．９ｍｍ
ｏｌ）、酢酸ナトリウム８．３７ｇ、酢酸２２．８ｍｌ
および水１５．６ｍｌを実施例１と同様に反応させて化
合物９９．０６ｇ（収率：５４．９％）を得る。 融点：１０８〜１０９℃ 元素分析値（％）Ｃ１６Ｈ１８ＮＦＯ２として計算値：
Ｃ，６９．８０；　Ｈ，６．５９；　Ｎ，５．０９；　
Ｆ，６．９０実験値：Ｃ，６９．８４；　Ｈ，６．６１
；　Ｎ，５．１８；　Ｆ，６．７２

【００３７】（２）
２−（４−フルオロフェニル）−３−ホルミル−４−イ
ソプロピル−１−（８−キノリルスルホニル）ピロ−ル
　　１０

【化３１】 化合物９７．０２ｇにキノリン−８−スルホニルクロラ
イドを反応させて実施例１（２）〜（４）と同様に処理
して化合物１０５．６３ｇ（収率：７８．１％）を得る
。 融点：１５７〜１５８℃ 元素分析値（％）Ｃ２３Ｈ１９Ｎ２ＳＦＯ３として計算
値：Ｃ，６５．３９；　Ｈ，４．５３；　Ｎ，６．６３
；　Ｓ，７．５９；　Ｆ，４．５０実験値：Ｃ，６５．
５０；　Ｈ，４．６４；　Ｎ，６．６７；　Ｓ，７．５
７；　Ｆ，４．２４

【００３８】（３）メチル　　７−
［２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−
１−（８−キノリルスルホニル）ピロ−ル−３−イル］
−（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−ジヒドロキシ　−（Ｅ）−６−
ヘプテネ−ト　　（Ｉｂ−１５）

【化３２】 化合物１０５．３６ｇを実施例１４（１）〜（３）と同
様に反応させて化合物（Ｉｂ−１５）０．１９ｇ（収率
：８４．８％）を得る。 元素分析値（％）Ｃ３０Ｈ３１Ｎ２ＳＦＯ６・０．５Ｈ
２Ｏとして計算値：Ｃ，６２．６０；　Ｈ，５．６０；
　Ｎ，４．８７；　Ｓ，５．５７；　Ｆ，３．３０実験
値：Ｃ，６２．６０；　Ｈ，５．５５；　Ｎ，４．７８
；　Ｓ，５．４７；　Ｆ，２．７６

【００３９】（４）
７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピ
ル−１−（８−キノ　リルスルホニル）ピロ−ル−３−
イル］−（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−ジヒドロキシ−（Ｅ）　
−６−ヘプテン酸　　（Ｉａ−１５）

【化３３】 化合物（Ｉｂ−１５）０．１４ｇを実施例１４（４）と
同様に反応させて化合物（Ｉａ−１５）０．１３ｇ（収
率：９４．９％）を得る。 元素分析値（％）Ｃ２９Ｈ２９Ｎ２ＳＦＯ６・０．６Ｈ
２Ｏとして計算値：Ｃ，６１．８２；　Ｈ，５．４０；
　Ｎ，４．９７；　Ｓ，５．６９；　Ｆ，３．３７実験
値：Ｃ，６１．６４；　Ｈ，５．４０；　Ｎ，４．９０
；　Ｓ，５．７６；　Ｆ，３．５６

【００４０】実施例
１６ ７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピ
ル−（１−フェニルスルホニル）ピロ−ル−３−イル］
−（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−ジヒドロキシ−（Ｅ）−６−ヘ
プテン酸　　（Ｉａ−１６）の合成 （１）２−（４−フルオロフェニル）−３−ホルミル−
４−イソプロピル−１−フェニルスルホニルピロ−ル　
　１１

【化３４】 メチル　　４−イソプロピル−２−（４−フルオロフェ
ニルピロ−ル）−３−カルボキシレ−ト０．７６９ｇに
ベンゼンスルホニルクロライドを反応させて化合物　１
１１．０３ｇ（収率：９４．３％）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．２５　（ｄ，Ｊ＝７，６Ｈｚ）；　３．３７　（ｓ
ｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；　７．０８　（ｍ，
４Ｈ）；　７．２７〜７．６２　（ｍ，６Ｈ）；　９．
３６　（ｓ，１Ｈ）

【００４１】（２）エチル　　７−
［２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−
（１−フェニルスルホニル）ピロ−ル−３−イル］−（
３Ｒ＊，５Ｓ＊）−ジヒドロキシ−（Ｅ）−６−ヘプテ
ネ−ト　　（Ｉｂ−１６）

【化３５】 化合物１１を実施例１５（３）と同様に反応させて化合
物（Ｉｂ−１６）０．１８５ｇ（収率：７６．８％）を
得る。

【００４２】（３）７−［２−（４−フルオロフェニル
）−４−イソプロピル−１−（フェニルスルホニル）ピ
ロ−ル−３−イル］−（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−ジヒドロキ
シ−（Ｅ）−６−ヘプテン酸　　（Ｉａ−１６）

【化３６】 化合物（Ｉｂ−１６）を実施例１５（４）と同様に反応
させて化合物（Ｉａ−１６）０．１３４ｇ（収率：７８
．６％）を得る。

【００４３】実施例１７ ７−［４，５−ジ−（４−フルオロフェニル）−２−イ
ソプロピル−（１−メチルスルホニル）ピロ−ル−３−
イル］−（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−ジヒドロキシ−（Ｅ）−
６　−ヘプテン酸（Ｉａ−１７）の合成 （１）４，５−ジ−（４−フルオロフェニル）−３−ホ
ルミル−２−イソプロピル　−１−メチルスルホニルピ
ロ−ル　１２

【化３７】 エチルイソブチリルアセテ−ト０．５３ｇ（３．４ｍｍ
ｏｌ）、２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−
４’−フルオロアセトフェノン１．５２ｇ（５．４ｍｍ
ｏｌ）、酢酸１．２８ｍｌ、酢酸ナトリウム０．４６ｇ
および水０．８８ｍｌの混合物を出発原　料して実施例
１（１）〜（４）と同様に反応させて化合物１２１．６
９ｇ（収率　：８９．４％）を得る。 融点：２１３〜２１４℃ 元素分析値（％）：Ｃ２１Ｈ１９ＮＳＦ２Ｏ３として計
算値：Ｃ；６２．５２；　Ｈ，４．７５；　Ｎ，３．４
７；　Ｓ，７．９５；　Ｆ，９．４２実験値：Ｃ；６２
．６５；　Ｈ，４．９１；　Ｎ，３．４７；　Ｓ，７．
８７；　Ｆ，９．２０

【００４４】（２）β−［４，５
−ジ−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−
（１−メチルスルホニル）ピロ−ル−３−イル］−（Ｅ
）−アクリロニトリル　１３

【化３８】 化合物１２１．６８ｇ（４．２ｍｍｏｌ）を実施例１４
（２）と同様に反応させて化合物１３０．５９ｇ（収率
：４７．２％）を得る。融点：２０５〜２０６℃ 元素分析値（％）：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２ＳＦ２Ｏ２として
計算値：Ｃ，６４．７７；　Ｈ，４．７３；　Ｎ，６．
５７；　Ｆ，８．９１；　Ｓ，７．５２実験値：Ｃ，６
４．９２；　Ｈ，４．８４；　Ｎ，６．５９；　Ｆ，８
．７１；　Ｓ，７．７３

【００４５】（３）メチル　　
７−［４，５−ジ−（４−フルオロフェニル）−２−イ
ソプロピル−（１−メチルスルホニル）ピロ−ル−３−
イル］−（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−ジヒドロキ　シ−（Ｅ）
−６−ヘプテネ−ト（Ｉｂ−１７）

【化３９】 化合物１３を実施例１（７）〜（９）と同様に反応させ
て化合物（Ｉｂ−１７）０．１８ｇ（収率：８１．８％
）を得る。融点：１２７〜１２８℃ 元素分析値（％）：Ｃ２８Ｈ３１ＮＳＦ２Ｏ６・０．２
Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６１．０１；　Ｈ，５．７４
；　Ｎ，２．５４；　Ｓ，５．８２；　Ｆ，６．８９実
験値：Ｃ，６０．８８；　Ｈ，５．６７；　Ｎ，２．５
８；　Ｓ，６．０５；　Ｆ，６．８３

【００４６】（４
）７−［４，５−ジ−（４−フルオロフェニル）−２−
イソプロピル−（１−メ　チルスルホニル）ピロ−ル−
３−イル］−（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−ジヒドロキシ−（Ｅ
）−６−ヘプテン酸（Ｉａ−１７）

【化４０】 化合物（Ｉｂ−１７）０．１４ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）
を実施例１（１０）と同様に反応させて化合物（Ｉａ−
１７）０．１２ｇ（収率：８８．２％）を得る。 融点：１５７〜１５９℃（分解） 元素分析値（％）：Ｃ２７Ｈ２９ＮＳＦ２Ｏ６として計
算値：Ｃ，６０．７８；　Ｈ，５．４８；　Ｎ，２．６
３；　Ｓ，６．０１；　Ｆ，７．１２実験値：Ｃ，６０
．４８；　Ｈ，５．５８；　Ｎ，２．６９；　Ｓ，６．
２０；　Ｆ，７．４１

【００４７】実施例１８ ７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピ
ル−５−メチル−（１−　メチルスルホニル）ピロ−ル
−３−イル］−（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−ジヒドロキシヘプ
　タン酸　　（Ｉａ’−１４）の合成 （１）メチル−７−［４−（４−フルオロフェニル）−
２−イソプロピル−５−メ　チル−（１−メチルスルホ
ニル）ピロ−ル−３−イル］−（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−ジ
ヒ　ドロキシヘプタネ−ト　　（Ｉｂ’−１４）

【化４
１】 化合物（Ｉｂ−１４）０．１７ｇ、メタノ−ル１０ｍｌ
および１０％Ｐｄ−Ｃ４０ｍｇの懸濁液に常圧、室温下
で水素雰囲気中で６時間振盪する。Ｐｄ−Ｃを濾去して
メタノ−ルを留去して残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（塩化メチレン：酢酸エチル＝３／１）にて
精製して化合物（Ｉｂ’−１４）０．１５ｇ（収率：８
８．２％）を油状物として得られる。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．２６　（ｍ，　２Ｈ）；　１．３９　（ｄ，　Ｊ＝
７．６Ｈｚ，　６Ｈ）；　２．２２　（ｓ，　３Ｈ）；
　２．４０　（ｄ，　Ｊ＝５，６Ｈｚ，　２Ｈ）；　２
．５９　（ｍ，　２Ｈ）；３．１４　（ｓ，　３Ｈ）；
　３．６４　（ｍ，　１Ｈ）；　３．７１　（ｓ，　３
Ｈ）；　３．７８　（ｍ，　１Ｈ）；４．１１　（ｍ，
　１Ｈ）；　７．１３　（ｍ，　４Ｈ）

【００４８】（
２）７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプ
ロピル−５−メチル−　１−（メチルスルホニル）ピロ
−ル−３−イル］−（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−ジヒドロキ　
シヘプタン酸　　（Ｉａ’−１４）の合成

【化４２】 化合物（Ｉｂ’−１４）０．１６ｇを実施例１（１０）
と同様に反応させて化合物（Ｉａ’−１４）０．１３ｇ
（収率：８３．９％）を粉末として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．２８　（ｍ，　２Ｈ）；　１．３８　（ｄ，　Ｊ＝
７，４Ｈｚ，　６Ｈ）；　２．２２　（ｓ，　３Ｈ）；
　２．４５　（ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ，　２Ｈ）；　２
．５５　（ｍ，　２Ｈ）；　３．１５　（ｓ，　３Ｈ）
；　３．６９　（ｍ，　１Ｈ）；　３．７９　（ｍ，　
１Ｈ）；　４．１２　（ｍ，　１Ｈ）；７．１４　（ｍ
，　４Ｈ）

【００４９】実施例１９ （Ｅ）−６（Ｓ＊）−［２−［１−フェニルスルホニル
−２−（４’−フルオロフェニル）−４−イソプロピル
−１Ｈ−ピロ−ル−３−イル］エテニル］−４（Ｒ＊）
−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−オン（Ｉｃ−１）

【化４３】 実施例１６（３）で得られた化合物（Ｉａ−１６）を室
温で８０日間放置し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（塩化メチレン／メタノ−ル＝１０／１）にて精製
して、樹脂状ラクトン体（Ｉｃ−１）を得る（収率：５
３．７％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．２４　（ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　３Ｈ）；　１．２６
　（ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　３Ｈ）；　１．５５〜１．９
２　（ｍ，　２Ｈ）；　２．６０　（ｍ，２Ｈ）；　４
．２７　（ｂｒｓ，　１Ｈ）；　５．０１　（ｍ，　１
Ｈ）；　５．５４　（ｄｄ，　Ｊ＝１６，７Ｈｚ，　１
Ｈ）；　６．１４　（ｄ，　Ｊ＝１６Ｈｚ，　１Ｈ）；
　６．９８　（ｍ，　５Ｈ）；　７．２４〜７．６０　
（ｍ，　８Ｈ）ＩＲ（ＣＨＣｌ３）υｃｍ−１：１７２
５，　１３７０，　１１７０

【００５０】実施例２０ ７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピ
ル−５−メチル−（１−　メチルスルホニル）ピロ−ル
−３−イル］−（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−ジヒドロキシ−（
Ｅ）−６−ヘプテン酸ナトリウム　　（Ｉｄ−１）

【化
４４】 実施例１４（３）で得られた化合物（Ｉｂ−１４）０．
１８５ｇ（０．３９６ｍｍｏｌ）のメタノ−ル４ｍｌ溶
液に０．１Ｎ・ＮａＯＨ水溶液３．９６ｍｌ（０．３９
６ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１時間撹拌した後、メタ
ノ−ルを減圧下で留去する。次いで、水１５ｍｌを加え
て凍結乾燥して粉末状の化合物（Ｉｄ−１）０．１８４
ｇ（収率：９５．３％）を得る。 融点：１６７℃〜 元素分析値（％）：Ｃ２２Ｈ２７ＮＳＦＮａＯ６・０．
７５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，５４．０４；　Ｈ，５．
８７；　Ｎ．２．８６；　Ｓ，６．５６；　Ｎａ，４．
７０実験値：Ｃ，５３．８１；　Ｈ，５．８１；　Ｎ．
３．０４；　Ｓ，６．９３；　Ｎａ，４．８４

【００５
１】実施例２１ ７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピ
ル−５−メチル−（１−エチルスルホニル）ピロ−ル−
３−イル］−（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−ジヒドロキシ−（Ｅ
）−６−ヘプテン酸（Ｉａ−１８）の合成 （１）メチル−７−［４−（４−フルオロフェニル）−
２−イソプロピル−５−メチル−（１−エチルスルホニ
ル）ピロ−ル−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキ
ソ−（Ｅ）−６−ヘプテネ−ト　　（ＩＩＩ−２）

【化
４５】 β−［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピ
ル−５−メチルピロ−ル−３−イル］−（Ｅ）−アクリ
ロニトリル１．３４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）にエタンスル
ホニルクロライド０．７１ｇ（５．５ｍｍｏｌ）を反応
させて実施例１（６）〜（７）と同様に処理すると３−
［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−
５−メチル−（１−エチルスルホニル）ピロ−ル−３−
イル−（Ｅ）−プロペナ−ル（ＩＩ−２）０．７５ｇ（
収率：６３．６％）を得る。次いで、窒素気流中、６０
％ＮａＨ０．２６ｇ（６．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ６
ｍｌに懸濁させて、メチルアセトアセテ−ト０．７０ｇ
（６．０ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ６ｍｌ溶液を氷冷下で
、１０分間かけて滴下し、同温１５分間撹拌した後、１
．６Ｍ−ｎ−ＢｕＬｉ／ｎ−ヘキサン溶液３．７５ｍｌ
（６．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、更に３０分
間撹拌する。これに得られた化合物（ＩＩ−２）の無水
ＴＨＦ１５ｍｌ溶液を滴下し、その後、実施例１（８）
と同様に処理して目的化合物（ＩＩＩ−２）０．４４ｇ
（収率：４５．７％）を飴状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．３７　（ｄ，　３Ｈ，　Ｊ＝５Ｈｚ）；　１．３８
　（ｄ，　３Ｈ，　Ｊ＝５Ｈｚ）；　２．２３　（ｓ，
　３Ｈ）；　２．５１　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ）；　３．４３　（ｓ，　２Ｈ）；　３．８２　（ｍ
，　１Ｈ）；　４．４６　（ｓ，　２Ｈ）；　４．９５
　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝６．４，１６Ｈｚ）；　６．
６１　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１．４，１６Ｈｚ）；　
６．９６〜７．４６　（ｍ，　９Ｈ）

【００５２】（２
）（Ｉａ−１８）の合成

【化４６】 （１）で得られた化合物（ＩＩＩ−２）０．４３ｇ（０
．９ｍｍｏｌ）を実施例１（９）〜（１０）と同様に反
応させて化合物（Ｉａ−１８）０．２１ｇ（収率：９８
．１％）を粉末として得られる。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．３４　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ）；　１．
３７　（ｄ，　６Ｈ，　Ｊ＝７Ｈｚ）；　２．４８　（
ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ）；　３．２９（ｑ，　
２Ｈ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ）；　３．８２　（ｍ，　１Ｈ
）；　４．１４　（ｂｒｓ，　１Ｈ）；　４．３２　（
ｂｒｓ，　１Ｈ）；　４．９９　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ
＝６．２，１６Ｈｚ）；　６．５８　（ｄｄ，　１Ｈ，
　Ｊ＝０．８，１６Ｈｚ）；　７．０〜７．９０　（ｍ
，　４Ｈ）

【００５３】実施例２２ ７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピ
ル−５−メチル−（１−ベンジルスルホニル）ピロ−ル
−３−イル］−（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−ジヒドロキシ−（
Ｅ）−６−ヘプテン酸（Ｉａ−１９）の合成

【化４７】 β−［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピ
ル−５−メチルピロ−ル−３−イル］−（Ｅ）−アクリ
ロニトリル２．０３ｇ（７．６ｍｍｏｌ）にα−トルエ
ンスルホニルクロライド１．５０ｇ（７．９ｍｍｏｌ）
を反応させて、実施例２１と同様に処理すると目的化合
物（Ｉａ−１９）０．１９ｇ（収率：１００％）を粉末
として得られる。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．３６　（ｄｄ，　６Ｈ，　Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ
）；　２．４９　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝６Ｈｚ）；　３
．８１　（ｍ，　１Ｈ）；　４．１８　（ｂｒｓ，　１
Ｈ）；　４．３３　（ｂｒｓ，　１Ｈ）；　４．４６　
（ｓ，　２Ｈ）；　４．９８　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝
６．５，１６Ｈｚ）；　６．５７　（ｄｄ，１Ｈ，　Ｊ
＝１，１６Ｈｚ）；　６．９２〜７．４５　（ｍ，　９
Ｈ）

【００５４】実施例２３ （＋）７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソ
プロピル−５−メチル−（１−メチルスルホニル）ピロ
−ル−３−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−（
Ｅ）−６−ヘプテン酸ナトリウム（Ｉｄ−２）の合成（
１）（＋）エチル　　７−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−２−イソプロピル−５−メチル−（１−メチルス
ルホニル）ピロ−ル−３−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジ
ヒドロキシ−（Ｅ）−６−ヘプテネ−ト（Ｉｂ−１７）
の合成

【化４８】 実施例１４（２）で得られた化合物８を実施例１（７）
〜（９）と同様に処理して、エチル７−［４−（４−フ
ルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−メチル−１
−メチルスルホニルピロ−ル−３−イル］−（３Ｒ＊，
５Ｓ＊）−ジヒドロキシ−（Ｅ）−６−ヘプテネ−ト（
（Ｉｂ−１７）のラセミ体）を得る。次いで得られたラ
セミ体８２．８０ｇを分取し高速液体クロマトグラフィ
−に付して、光学分割し（Ｉｂ−１７）２３．８ｇ（純
度９８．６％）を得る。 ［α］Ｄ＝＋１３．９±０．５°（Ｃ＝１．０１２，　
　２５．５℃，　ジクロロエタン）

【００５５】（２）（Ｉｄ−２）の合成

【化４９】 （１）で得られた（Ｉｂ−１７）２３．２２ｇ（０．０
４８２ｍｏｌ）をエタノ−ル９００ｍｌに溶解し、室温
で０．１Ｎ−ＮａＯＨ４６３ｍｌ（０．０４６８ｍｏｌ
）を加えて２時間撹拌する。浴温３５℃で減圧下にて溶
媒を留去し、エタノ−ルを共沸脱水（３回）して泡状物
を得る。更にエ−テル３００ｍｌを加えて、撹拌するこ
とにより、結晶化させて目的化合物（Ｉｄ−２）２２．
５４ｇ（収率：９１．４％）を得る。 元素分析値（％）Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ６ＳＦＮａ・２Ｈ２
Ｏとして計算値：Ｃ，５１．６６；　Ｈ，６．１１；　
Ｎ，２．７４；　Ｓ，６．２７；　Ｆ，３．７１；　Ｎ
ａ，４．４９ 実験値：Ｃ，５１．７９；　Ｈ，６．１７；　Ｎ，２．
８４；　Ｓ，６．１２；　Ｆ，３．４９；　Ｎａ，４．
６３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．３３　（ｓ，　３Ｈ）；　１．３７　（ｓ，　３Ｈ
）；　２．１５　（ｓ，　３Ｈ）；　２．２４　（ｍ，
　２Ｈ）；　３．３６　（ｓ，　３Ｈ）；　３．７２　
（ｍ，　２Ｈ）；　４．２１　（ｍ，　１Ｈ）；　４．
９８　（ｄｄ，　Ｊ＝１６，７Ｈｚ，　１Ｈ）；　６．
６２　（ｄ，　Ｊ＝１６，１Ｈ）；　７．１４　（ｍ，
　４Ｈ） ［α］Ｄ＝＋２８．３±０．７°（Ｃ＝１．０１０，　
２５．５℃，　水）

【００５６】生物活性評価 ［試験例］ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用（１）ラッ
ト肝ミクロゾ−ムの製法 ２週間２％コレスチラミンを含む通常食および飲水を自
由摂取させたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用
いて、黒田らの報告（（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ．　Ａｃｔａ）、４８６巻、７０頁（１９７７年）参
照）にしたがって精製した。１０５０００×ｇで遠心分
離して得られるミクロゾ−ム分画は１５ｍＭニコチンア
ミドと２ｍＭ塩化マグネシウムを含む溶液（１００ｍＭ
リン酸カリウム緩衝溶液中、ｐＨ７．４）で１度洗浄し
たのち、用いた肝重量と同量のニコチンアミドと塩化マ
グネシウムを含有する緩衝液を加え均一化し、−８０℃
に冷却し、保存した。

【００５７】（２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性測
定法 −８０℃で保存したラット肝ミクロゾ−ム１００μｌを
０℃で溶解させ、冷リン酸カリウム緩衝液（１００ｍＭ
、ｐＨ７．４）０．７ｍｌで薄め、５０ｍＭＥＤＴＡ溶
液（前記リン酸カリウム緩衝液溶液）０．８ｍｌと１０
０ｍＭジチオスレイト−ル溶液（前記リン酸カリウム緩
衝液溶液）０．４ｍｌを加え、０℃に保った。このミク
ロゾ−ム溶液１．６７５ｍｌに２５ｍＭＮＡＤＰＨ溶液
（前記リン酸カリウム緩衝液溶液）６７０μｌを混じ、
この溶液を０．５ｍＭ［３−１４Ｃ］ＨＭＧ−ＣｏＡ溶
液（３ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）６７０μｌに加えた。このミ
クロゾ−ムとＨＭＧ−ＣｏＡの混液４５μｌに被検化合
物のナトリウム塩のリン酸カリウム緩衝液溶液５μｌを
混じ、３７℃で３０分間インキュベ−トした。冷後、１
０μｌの２Ｎ塩酸を加えて、再び３７℃で１５分間イン
キュベ−トした。この混合物３０μｌを０．５ｍｍ厚シ
リカゲル薄層クロマト板（メルク社製　　Ｍｅｒｃｋ　
ＡＧ、商品名　Ａｒｔ　５７４４）にアプライし、トル
エン−アセトン（１：１）で展開したのち、Ｒｆ値が０
．４５〜０．６０の部分をかきとり、８ｍｌのシンチレ
−ションカクテルを入れたバイアル中に加えてシンチレ
−ションカウンタ−で比放射能を測定した。本法により
測定したメビノリン（ナトリウム塩）の阻害活性を１０
０とした時の本発明化合物の相対活性を表１１に示した
。

【００５８】

【表１１】 以上のように、特に本発明化合物はメビノリンよりも強
力なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を示す有効な薬剤
であると考えられる。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素
   、低級アルキルまたはアリ−ルで該低級アルキルおよび
   アリ−ルはそれぞれ置換されていてもよい；Ｒ４は低級
   アルキル、アラルキル、アリ−ルまたはヘテロアリ−ル
   であり、これらの基はそれぞれ置換されていてもよい；
   Ｘはビニレンまたはエチレン；Ｙは式； 【化２】 またはその閉環ラクトン体である式； 【化３】 ただし、Ｒ５は水素、低級アルキル、アリ−ル、アラル
   キルまたは非毒性の薬学的に許容し得る塩を形成する陽
   イオン）で示される化合物。
2. 【請求項２】Ｘがビニレンである請求項１記載の化合物
   
3. 【請求項３】Ｙが 【化４】 である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｘがビニレンであり、Ｙが【化５】 である請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】光学活性体である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】（＋）　７−［４−（４−フルオロフェニ
   ル）−２−イソプロピル−５−メチル−（１−メチルス
   ルホニル）ピロ−ル−３−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジ
   ヒドロキシ−（Ｅ）−６−ヘプテン酸ナトリウムである
   請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】請求項１記載の化合物を有効成分として含
   有するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤。