KR0167781B1 - 피롤 유도체 - Google Patents

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KR0167781B1
KR0167781B1 KR1019910011332A KR910011332A KR0167781B1 KR 0167781 B1 KR0167781 B1 KR 0167781B1 KR 1019910011332 A KR1019910011332 A KR 1019910011332A KR 910011332 A KR910011332 A KR 910011332A KR 0167781 B1 KR0167781 B1 KR 0167781B1
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요시또시 가즈오
시노오기세이야꾸가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명의 화합물은 HMG-CoA 환원효소를 저해하여 콜레스테롤 합성을 억제한다. 또한, 본 화합물은 고콜레스테롤형중, 고리포단백혈증 및 아테롬경화증의 치료에 유용하다.

Description

피롤 유도체
본 발명은 3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A(HMG-CoA) 환원효소 저해제에 관한 것이다.
HMG-CoA 환원효소의 활성을 저해함으로써 동맥경화증 치료용 제1 세대의 약제로는 균체 대사물질 또는 화학 변형물인 공지의 메비놀린 (미국 특허 제 4,231,938 호), 프라바스타틴(일본 공개 특허 공보 제 59-48418 호) 및 심바스타틴 (미국 특허 제 4,444,784 호)이 있다. 최근에는 플루바스타틴 [F.G.Kathawala et al., 8th Int'l Symp. on Atherosclerosis, Abstract Papers, p. 445, Rome (1988)] 및 BMY 22089 (영국 특허 제 2,202,846호) 등의 HMG-CoA 환원 효소의 합성 저해제가 제2 세대의 약제로 개발되었다. [Pharmacia, the science of the drug, vol. 26, No. 5, p. 453 ∼ 454, 1990].
본 발명은 3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A(HMG-CoA) 환원효소 저해제에 관한 것이며, 본 발명의 화합물은 콜레스테롤 합성에 주역할을 하는 HMG-CoA 환원 효소를 저해하여 콜레스테롤의 합성을 억제한다. 따라서, 본 화합물은 고콜레스테롤 혈증, 고리포단백혈증 및 동맥경화증의 치료에 유용하다.
본 발명은 하기 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
[상기 식중, R1,R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴이고; R4은 각각 임의로 치환된 저급 알킬, 아랄킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; X는 비닐렌 또는 에틸렌이고; Y는또는(식중, R5은 수소, 저급알킬, 아릴, 아랄킬, 또는 비독성의 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있는 양이온이다)이다]
본 명세서에서 용어 저급 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t- 부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸,2-메틸부틸,n-헥실, 이소헥실 등을 포함한 직쇄 또는 측쇄 C1∼C6알킬을 의미한다. 또한, 저급 알킬은 할로겐, 저급 알콕시아미노 및 시아노로 구성된 군에서 각각 선택된 1∼3개의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 아릴은 페닐, 톨릴, 크실릴, 비페닐릴, 나프틸 등을 포함한 C6∼C12방향족 기를 의미한다. 아릴은 저급 알킬, 할로겐, 아미노 및 시아노로 구성된 군에서 각각 선택된 1∼3개의 치환기를 가질 수 있다. 바람직한 아릴은 저급알킬 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 1∼3개 치환기를 갖는 페닐, 비페닐릴 또는 나프틸이다.
용어 아랄킬은 임의의 위치에 상기 아릴로 치환된 상기 알킬을 의미한다. 그의 예로는 벤질, 펜에틸, 페닐프로필 등이 있다. 아랄킬은 저급 알킬, 할로겐, 아미노, 시아노 등으로 구성된 군에서 각각 선택된 1∼3개의 치환기를 가질 수 있다.
용어 헤테로아릴은 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개 원자를 함유하는 5-또는 6-원 헤테로고리기를 의미하여 5- 또는 6-원 방향족기와 축합될 수 있다. 그의 예로는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 인돌릴 등이 있으며, 바람직하게는 티에닐, 퀴놀릴 및 벤조티에닐이다. 또한, 이 기는 저급 알킬, 할로겐, 아미노 및 시아노로 구성된 군에서 선택된 1∼3개 치환기를 가질 수 있다.
용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
용어 비독성의 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있는 양이온은 알칼리 금속 이온, 알칼리토 금속 이온 및 암모늄 이온을 의미한다.
알칼리금속의 예로는 리튬, 나트륨, 칼륨 및 세슘이 있으며, 알칼리토 금속의 예로는 베릴륨, 마그네슘 및 칼슘이 있고, 바람직한 것은 나트륨 및 칼륨이다.
본 발명의 화합물은 하기 방법으로 제조될 수 있다.
[단계 A]
유기용매 중의 화합물 (II)을 수소화나트륨 및 부틸리튬에서 제조한 화합물(Ⅳ)의 이-음이온 유기용액에 필요에 따라 질소 기류 중에서 적가하여 화합물(III)을 수득한다.
이 반응은 바람직하게는 - 80 ∼0℃의 냉각하에 10분 ∼10시간, 바람직하게는 30분∼3시간 동안 수행된다.
사용 가능한 유기 용매는 디에틸에테르 및 테트라히드로푸란 같은 에테르류, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등이며, 가장 바람직한 것은 테트라히드로푸란이다.
[단계 B]
화합물 (III)을 알코올 유기용매 중에서 냉각 하에 디에틸메톡시보란 및 NaBH4로 처리한 후 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피하여 화합물 (Ib)을 수득한다.
이 반응은 - 80 ∼0℃의 냉각하에 5분 ∼5시간, 바람직하게는 30분∼2시간 동안 수행된다.
사용 가능한 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등이다.
유기 용매로는 단계 A에서와 동일한 것을 사용할 수 있다.
[단계 C]
화합물 (Ib)을 가수분해한 후 산으로 중화하고 유기용매로 추출하여 화합물 (Ia)을 수득한다. 또는, 가수분해 후 반응 혼합물을 감압 증발 및 동결 건조시켜 화합물 (Id)을 수득한다.
가수분해는 물, 알코올, 디옥산, 아세톤 또는 이들의 혼합물 같은 용매 중에서 바람직하게는 염기 존재하에 통상의 방법으로 수행된다.
반응온도는 0∼50℃, 바람직하게는 실온 부근이다.
염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 이들의 유사체일 수 있다.
산은 염산, 황산 등의 무기산일 수 있다.
[단계 D]
화합물 (Ia) 또는 (Id)을 유기용매 중에서 필요에 따라 가열 하에 환류시켜 화합물 (Ic)을 수득한다.
반응은 1∼10시간, 바람직하게는 3∼5 시간 동안 가열하에 수행된다.
사용 가능한 유기용매는 단계 A에서와 같이 벤젠, 톨루엔, 디클로로에탄 등이다.
또는, 화합물 (Ia) 또는 (Id)를 실온에서 50∼100 일간 방치시킴으로써 화합물(Ic)을 제조할 수 있다. 그러나, 이 방법은 장시간을 요하므로 통상 전자의 방법이 채택된다.
[단계 E]
화합물 (Ib)을 환원시켜 화합물 (Ib')을 제조한다.
이 반응은 적당한 불활성 용매중에서 접촉환원 촉매 존재하에 10∼50℃, 바람직하게는 실온 부근에서 30분 ∼ 10시간, 바람직하게는 5∼7시간동안 수행된다.
사용 가능한 불활성 용매는 물, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 디옥산 등이다.
사용 가능한 접촉환원 촉매는 백금 - 탄소, 팔라듐 - 탄소, 라듐 - 탄소 등이며 가장 바람직한 것은 팔라듐 - 탄소이다.
[단계 F]
화합물 (Ib')을 단계 C에서와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 (Ia') 또는 (Id')을 수득한다.
[단계 G]
화합물 (Ia') 또는 (Id')을 단계 D에서와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 (Ic')을 수득한다.
본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 예를들면, 본 발명의 화합물은 정제, 산제, 캡슐제 및 과립제의 고형제, 또는 수성 또는 유성 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제의 액제 형태로 경구 투여될 수 있으며, 수성 또는 유성 현탁제 형태로 비경구 투여될 수 있다.
이들 제제는 부형제, 결합체, 윤활제, 수성 또는 유성 용제, 유화제, 현탁화제 등을 사용하여 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 또한, 기타 방부제 및 안정제도 사용될 수 있다.
투여량은 투여경로 및 환자의 연령, 체중, 상태 및 질환종류에 따라 다르나, 통상 경구적으로는 0.05∼500mg/일, 바람직하게는, 0.5∼200mg/일이고, 비경구적으로는 0.01∼200mg/일, 바람직하게는 0.1∼100mg/일이며, 1회 또는 분할 투여될 수 있다.
본 발명은 이하 실시예 및 참고예로 더 설명되나 이들 예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 및 참고예에서 사용되는 약어는 하기 의미를 갖는다.
Me : 메틸, Et : 에틸, i-Pr : 이소프로필, Ph : 페닐, DMF : 디메틸포름아미드, Bz : 벤질,
THF : 테트라히드로푸란, TFA : 트리플루오로아세트산
[실시예 1]
(1) 에틸 4 - (4-플루오로페닐) -2-이소프로필피롤-3-카르복실레이트 1
에틸 이소부티릴아세테이트 6.85g (43.3mmol), 2 - 아미노 - 4' - 플루오르아세토페논 히드로클로라이드 10.69g (56.3mmol), 아세트산 16.3ml, 소듐 아세테이트 6.04g 및 물 10.8ml 의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 냉각 후 반응 혼합물을 포화 NaHCO3를 사용하여 pH8로 조정하고 에테르로 추출한다. 추출물 8.36g을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액 : 염화메틸렌) 시켜 화합물 16.12g (수율 51.3%)을 수득한다.
NMR (CDC13) δ :
1.14 (t, 3H, J=7Hz); 1.31 (d, 6H, J=7Hz); 3.81 (septet, 1H, J=7Hz); 4.15 (q, 2H, J=7Hz); 6.58 (d, 1H, J=2.4Hz), 6.96-7.05 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 2H); 8.36 (brs, 1H)
(2) 에틸 4 - (4-플루오로페닐) -2-이소프로필-1-페닐술포닐피롤-3-카르복실레이트 2
질소기류 중에서, 60% NaH 948mg (23.7mmol)을 무수 DMF 50ml 중에 현탁시킨 현탁액에 화합물 1 5.93g (21.5mmol)을 무수 DMF 60ml 중에 용해시킨 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 30분간 빙냉 하에 교반한다. 혼합물에 무수 DMF 10ml중의 벤젠술포닐 클로라이드 4.18g (23.7mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하고 빙수에 혼합한다. 용액을 에테르로 추출하고 유기층을 물로 세척하여 오일 9.65g을 수득한다. 이것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액 : n-헥산/염화메틸렌 (1/2)) 하여 8.65g (수율 96.6%)의 화합물 2을 수득한다.
NMR (CDC13) δ :
1.10 (t, 3H, J=7Hz); 1.14 (d, 6H, J=7Hz); 3.57 (septet, 1H, J=7Hz); 4.13 (q, 2H, J=7Hz); 7.00-7.10 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.35 (s, 1H); 7.52-7.71 (m, 3H); 7.82-7.86 (m, 2H)
(3) 4 - (4-플루오로페닐) -3-히드록시메틸 -2-이소프로필-1-페닐-술포닐피롤 3
200ml의 무수 톨루엔 중의 4.16g (10mmol)의 화합물 2의 용액에 톨루엔 중의 1M DIBAL 25ml을 질소기류 중에서 -65∼-70℃에서 15분간 적가하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물 및 10% 염산을 가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고 에테르로 추출한다. 불용물을 셀리트 상에서 여거한다. 에테르층을 물로 세척하고 건조시킨 후 감압농축하여 4.03g (수율 107.6%, 용매 함유)의 화합물 3을 수득한다.
NMR (CDC13) δ :
1.17 (d, 6H, J=7Hz); 3.61 (septet, 1H, J=7Hz); 4.53 (q, 2H, J=7Hz); 7.05-7.15 (m, 2H), 7.41 (s, 1H); 7.50-7.68 (m, 5H); 7.79-7.84 (m, 2H)
(4) 4 - (4-플루오로페닐) -3-포르밀 -2-이소프로필-1-페닐술포닐피롤 4
4.03g (10.8mmol)의 화합물 3, 4.36g(32.4mmol)의 N - 메틸모르폴린 - N - 옥시드, 81mg (0.23mmol)의 테트라프로필암모늄 페루테네이트 (TPAP) 20g의 분말 분자상 체 4A, 및 150ml의 염화메틸렌의 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하고, 불용물을 셀리트 상에서 여거한다. 여액을 원부피의 1/5로 감압농축한다. 이것을 실리카 겔 컬럼 크로토그래피 (용출액 : 염화메틸렌) 하여 3.67g (수율 91.2%)의 화합물 4을 수득한다.
NMR (CDC13) δ :
1.16 (d, 6H, J=7Hz); 3.715 (septet, 1H, J=7Hz); 7.05-7.14 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 3H); 7.56-7.71 (m, 3H); 7.86-7.90 (m, 2H); 10.01 (s, 1H)
(5) β- [4 - (4-플루오로페닐) -2-이소프로필피롤-3-일]-(E)-아크릴로니트릴 5
무수 THF 중의 60% NaH 631mg (15.8mmol) 의 현탁액에 무수 THF 15ml 중의 디에틸 시아노메틸포스네이트 2.62g (14.8mmol)의 용액을 질소기류 중에서 1시간 동안 적가한다. 반응 혼합물을 동일온도에서 30분간 교반하고, 무수 THF 40ml 중의 화합물 4 3.67g (9.85mmol)의 용액을 45분간 가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 빙수와 혼합한다. 용액을 에테르로 추출하고, 물로 세척하고, 감압농축하여 오일 4.71g을 수득한다. 이 오일을 THF 30ml 및 메탄올 100ml 의 혼합물중에 용해시킨 용액에 10% NaOH 20ml을 가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간동안 교반한다. 혼합물을 10% HC1로 중화하고, 염화메틸렌으로 추출하고, 물로 세척한 후, 감압농축한다. 수득된 조결정 2.84g을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액 : 염화메틸렌)로 정제하여 결정성 화합물 5 2.11g (수율 84.2%)을 수득한다.
NMR (CDC13) δ :
1.32 (d, 6H, J=7Hz); 3.24 (septet, 1Hz, J=7Hz); 5.09, 7.36 (ABq, 2H, J=16.6Hz); 6.62 (d, 1H, J=2.4Hz); 7.03-7.13 (m, 2H); 7.23-7.33 (m, 2H); 8.24 (br, 1H)
(6) β-[4 - (4-플루오로페닐) -2-이소프로필-1- (2-티오펜술포닐)피롤-3-일]-(E)-아크릴로니트릴 6
무수 DMF 4ml 중의 60% NaH 48mg (1.2mmol)의 현탁액에 무수 DMF 3ml 중의 화합물 5 256mg (1mmol)의 용액을 질소 기류중에서 5 분간 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반시키고, 무수 DMF 3ml 중의 2-티오페논술포닐클로라이드 201mg (1.1mmol)의 용액을 5분간 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3 시간 동안 교반한다. 혼합물에 빙수를 가하고, 용액을 에테르로 추출하고, 물로 세척한 후, 감압농축하여 조결정 화합물 6 413mg (수율 103%)을 수득한다.
NMR (CDC13) δ :
1.26 (d, 6H, J=7Hz); 3.86 (septet, 1H, J=7Hz); 4.93, 7.47 (ABq, 2H, J=16.6Hz); 7.05-7.30 (m, 6H); 7.34-7.78 (m, 2H)
(7) 3 -[4 - (4-플루오로페닐) -2-이소프로필-1- (2-티오펜술포닐)피롤-3-일]-(E)-프로펜알 (II-1)
무수 THF 15ml 중의 화합물 6 408mg (1.02mmol)의 용액에 톨루엔 중의 1M DIBAL 3.6ml을 질소 기류중에서 5 분간 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반한다. 혼합물에 얼음 및 포화 NaH2PO4를 차례로 가하고, 혼합물을 염화메틸렌으로 추출한다. 불용물을 셀리트 상에서 여거한다. 유기층을 감압농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 화합물 (II-1) 225mg (수율 54.6%)을 수득한다.
NMR (CDC13) δ :
1.31 (d, 6H, J=7Hz); 3.92 (septet, 1H, J=7Hz); 5.83 (dd, 1H, J=16.8Hz); 7.02-7.29 (m, 6H); 7.58 (d, 1H, J-16Hz); 7.76 (d, 2H, J=4Hz); 9.44 (d, 1H, J=8Hz)
(8) 에틸 7 -[4 - (4-플루오로페닐) -2-이소프로필-1- (2-티오펜술포닐)피롤-3-일]-5-히드록시 -3-옥소-(E)-6-헵테네이트 (III-1)
무수 THF 5ml 중의 60% NaH 72mg (1.80mmol)의 현탁액에 무수 THF 5ml 중의 에틸아세테토아세테이트 234mg (1.80mmol)의 용액을 질소 기류중에서 빙냉하에 5분간 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, n-헥산중의 1.6M n-BuLi 1.02ml (1.64mmol)을 5분간 적가한다. 반응 혼합물을 30분간 더 교반하고, 무수 THF 5ml 중의 화합물 (II-1) 220mg (0.545mmol)의 용액을 78℃에서 5분간 적가한다. 반응 혼합물을 2시간 더 교반하고 아세트산 및 얼음의 혼합물에 붓는다. 혼합물을 NaHCO3을 사용하여 pH8로 조정하고 에테르로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 감압농축하여 오일 0.41g을 수득한다. 이것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액 : 염화메틸렌/에틸아세테이트 = 20/1) 하여 화합물 (III-1) 227mg (수율 78.0%)을 수득한다.
NMR (CDC13) δ :
1.22 (d, 6H, J=7Hz); 1.26 (t, 3H, J=7Hz); 2.59-2.67 (m, 2H); 3.42 (s, 2H): 3.74 (septet, 1H, J=7Hz); 4.19 (q, 2H, J=7Hz); 4.57 (m, 1H); 5.23 (dd, 1H, J-16.6Hz); 6.62 (dd, 1H, J=16.1Hz); 7.00-7.32 (m, 6H); 7.67-7.71 (m, 2H)
(9) 에틸 7 -[4 - (4-플루오로페닐) -2-이소프로필-1- (2-티오펜술포닐)피롤-3-일]-(3R*, 5S*)-디히드록시 -(E)-6-헵테네이트 (Ib-1)
무수 THF 6.3ml 및 무수 메탄올 1.6ml 중의 화합물 (III-1) 220mg (0.545 mmol)의 용액에 THF 중의 1M 디에틸메톡시보란 0.459ml (0.6mmol)을 질소 기류중에서 5분간 적가하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물에 NaBH418mg (0.6mmol)을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 아세트산 0.5ml과 혼합하고, 포화 NaHCO3를 사용하여 pH8로 조정하고, 에테르로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 감압농축한다. 수득된 잔류물에 메탄올을 가하고, 용액을 감압농축한다. 이 공정을 2회 반복실시하고, 수득된 잔류물 210mg을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액 : 염화메틸렌/에틸아세테이트 = 20/1) 하여 화합물 (Ib-1) 180mg (수율 80.6%)을 수득한다.
NMR (CDC13) δ :
1.20-1.30 (m, 9H); 1.40-1.60 (m, 2H); 2.42-2.45 (m, 2H); 3.13 (d, 1H, J=2Hz); 3.66 (d, 1H, J=3Hz); 3.74 (septet 1H, J=7Hz); 4.17 (q, 2H, J=7Hz); 4.36 (m, 1H); 5.23 (dd, 1H, J=16, 6Hz)
(10) 7 -[4 - (4-플루오로페닐) -2-이소프로필-1- (2-티오펜술포닐)피롤-3-일]-3(R*), 5(S*)-디히드록시 -(E)-6-헵텐산 (Ia-1)
메탄올 5ml 및 물 0.5ml 중의 화합물 (Ib-1) 161mg (0.3mmol)의 용액에 2N-NaOH 0.3ml (0.6mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고 2N-HC1을 사용하여 pH7로 조정한다. 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고, 포화 NaCl로 세척하고, 감압농축하여 화합물 (Ia-1) 116mg (수율 76.2%)을 수득한다.
NMR (CDC13-CD3D=7:2) δ :
1.21 (d, 6H, J=7Hz); 1.45 (m, 2H); 2.38-2.40 (m, 2H); 3.73 (septet, 1H, J=7Hz); 4.11 (m, 1H); 4.28 (m, 1H); 5.25 (dd, 1H, J=16, 7Hz); 6.54 (d, 1H, J=16Hz); 6.98-7.38 (m, 6H); 7.68-7.76 (m, 2H)
[실시예 2∼13]
실시예 1(1)∼(10)과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 화합물 (Ia) 및 (Ib)을 수득한다. 이들의 물성을 표1,2 및 3에 나타낸다.
[실시예 14]
(1) 4-(4-플루오로페닐)-3-포르밀-2-이소프로필-5-메틸-1-메틸술포닐피롤 7
출발물질로 에틸 이소부티릴아세테이트 6.33g (40mmol), 2-아미노-4'-플루오로프로피오페논 히드로클로라이드 12.22g (60mmol), 아세트산 1ml, 소듐 아세테이트 5.58g 및 물 0.7ml의 혼합물을 실시예 1(1)∼(4)과 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 7 1.42g (수율 79.8%)을 수득한다. 융점 126∼127℃.
C16H18NSFO3의 원소분석치 (%)
계산치 : C, 59.43; H, 5.61; N, 4.33; S, 9.91; F, 5.87
실측치 : C, 59.43; H, 5.60 ; N, 4.32; S, 10.13; F, 5,58
(2)β-[4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-메틸-1-메틸술포닐피롤-3-일]-(E)-아크릴로니트릴 8
THF 40ml 중의 60% NaH 0.77g 의 현탁액에 THF 10ml 중의 디에틸 시아노메틸포스포네이트 1.70g (9.6mmol)의 용액을 빙냉하에 적가하고, 혼합물을 45분간 교반한다. 혼합물에 THF 30ml 중의 화합물 7 2.07g (6.4mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 2시간동안 교반한 후, 빙수와 혼합한다. 이 용액을 에테르로 추출하고, 물로 세척한다. 에테르층을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액 : 헥산-에테르 (1/2))하여 화합물 8 0.58g (수율 26.1%)을 수득한다. 에테르에서 재결 정화하여 융점 137∼139℃의 결정을 수득한다.
C18H19N2SFO2의 원소분석치 (%)
계산치 : C, 62.41; H, 5.53; N, 8.09; S, 9.25; F, 5.48
실측치 : C, 62.55; H, 5.56; N, 8.07; S, 9.39; F, 5,78
(3) 메틸 7-[4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-메틸-1-메틸술포닐피롤-3-일]-(3R*,5S*)-디히드록시-(E)-6-헵테네이트 (Ib-14)
화합물 8을 실시예 1(7)∼(9)와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 (Ib-14) 0.25g (수율 99.6%)을 시럽으로 수득한다.
NMR (CDC13) δ :
1.39 (d, J=7Hz, 6H); 2.24 (s, 3H); 2.44 (d, J=7Hz, 2H); 3.18 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 3.84 (m, 1H); 4.31 (m, 1H); 5.01 (dd, J=16.6Hz, 1H); 6.57 (dd, 16.1Hz, 1H); 7.10 (m, 4H)
(4) 7-[4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-메틸-1-메틸술포닐피롤-3-일]-(3R*,5S*)-디히드록시-(E)-6-헵텐산(Ia-14)
화합물 (Ib-14) 0.12g (0.26mmol)을 실시예 1 (10)과 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 (Ib-14) 0.1g (수율 84.7%)을 분말로 수득한다.
NMR (CDC13) δ :
1.37 (d, J=7Hz, 6H); 2.24 (s, 3H); 2.50 (d, J=6Hz, 2H); 3.18 (s, 3H); 3.84 (m, 1H); 4.17 (m, 1H); 4.33 (m, 1H); 5.10 (dd, J=16.6Hz, 1H); 6.57 (dd, 16.1Hz, 1H); 7.12 (m, 4H)
C18H28NSFO6·0.25H2O의 원소분석치 (%)
계산치 : C, 57.69; H, 6.27; N, 3.06; S, 7.00
실측치 : C, 57.57; H, 6.30; N, 3.04; S, 6.71
[실시예 15]
(1) 에틸 4 - 이소프로필 - 2 - (4 - 플루오로페닐) 피롤 - 3 - 카르복실레이트 9
3-메틸-2-옥소부틸아민히드로클로라이드 9.91g (72.0mmol), 에틸 4-플루오로벤조에이트 12.6g (59.9mmol), 소듐 아세테이트 8.37g, 아세트산 22.8ml, 및 물 15.6ml 의 혼합물을 실시예 1 (1) 과 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 9 9.06g (수율 54.9%)을 수득한다. 융점 108∼109℃
C18H28NFO2의 원소분석치 (%)
계산치 : C, 69.80; H, 6.59; N, 5.09; F, 6.90
실측치 : C, 69.84; H, 6.61; N, 5.18; F, 6.72
(2) 2 - (4 - 플루오로페닐) - 3 - 포르밀 - 4 - 이소프로필 - 1 - (8 - 퀴놀릴술포닐) 피롤 10
화합물 9 7.02g을 퀴놀린-8-술포닐클로라이드와 반응시키고 실시예 1(2)∼(4)와 동일한 방법으로 처리하여 화합물 10 5.63g (수율 78.1%)을 수득한다. 융점 157∼158℃
C23H19N2SFO3의 원소분석치 (%)
계산치 : C, 65.39; H, 4.53; N, 6.63; S, 7.59; F, 4.50
실측치 : C, 65.50; H, 4.64; N, 6.67; S, 7.57; F, 4.24
(3) 메틸 7-[2-(4-플루오로페닐)-4-이소프로필-1-(8-퀴놀린술포닐)피롤-3-일]-(3R*, 5S*)-디히드록시-(E)-6-헵테네이트 (Ib-15)
화합물 10 5.36g을 실시예 14(1)∼(3)과 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 (Ib-15) 0.19g (수율 84.8%)을 수득한다.
C30H31N2SFO60.5H2O의 원소분석치 (%)
계산치 : C, 62.60; H, 5.60; N, 4.87; S, 5.57; F, 3.30
실측치 : C, 62.60; H, 5.55; N, 4.78; S, 5.47; F, 2.76
(4) 7-[2-(4-플루오로페닐)-4-이소프로필-1-(8-퀴놀린술포닐)피롤-3-일]-(3R*, 5S*)-디히드록시-(E)-6-헵텐산 (Ia-15)
화합물 (Ib-15) 0.14g을 실시예 14(4) 와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 (Ia-15) 0.13g (수율 94.9%)을 수득한다.
C29H29N2SFO60.6H2O의 원소분석치 (%)
계산치 : C, 61.82; H, 5.40; N, 4.97; S, 5.69; F, 3.37
실측치 : C, 61.64; H, 5.40; N, 4.90; S, 5.76; F, 3.56
[실시예 16]
(1) 2-(4-플루오로페닐)-3-포르밀-4-이소프로필-1-페닐술포닐피롤 11
메틸 4-이소프로필-2-(4-플루오로페닐피롤)-3-카르복실레이트 0.769g을 벤젠술포닐 클로라이드와 반응시켜 화합물 11 1.03g (수율 94.3%)을 제조한다.
NMR (CDC13) δ :
1.25 (d, J=7.6Hz); 3.37 (septet, J=7Hz, 1H); 7.08 (m, 4H); 7.27-7.62 (m, 6H); 9.36 (s, 1H)
(2) 에틸 7-[2-(4-플루오로페닐)-4-이소프로필-1-페닐술포닐피롤-3-일]-(3R*, 5S*)-디히드록시-(E)-6-헵테네이트 (Ib-16)
화합물 11을 실시예 15 (3) 과 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 (Ib-16) 0.10.185g (수율 76.8%)을 제조한다.
(3) 7-[2-(4-플루오로페닐)-4-이소프로필-1-페닐술포닐피롤-3-일]-(3R*, 5S*)-디히드록시-(E)-6-헵텐산 (Ia-16)
화합물 (Ib-16)을 실시예 15 (4) 과 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 (Ia-16) 0.134g (수율 78.6%)을 수득한다.
[실시예 17]
(1) 4,5-디-(4-플루오로페닐)-3-포르밀-2-이소프로필-1-메틸술포닐피롤 12
에틸 이소부티릴아세테이트 0.53g (3.4mmol), 2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-4'-플루오로아세토페논 1.52g (5.4mmol), 아세트산 1.28ml, 소듐 아세테이트 0.46g, 및 물 0.88ml의 혼합물을 실시예 1(1)∼(4)와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 12 1.69g (수율 89.4%)을 수득한다.
융점 213∼214℃
C21H19NSF2O3의 원소분석치 (%)
계산치 : C, 62.52; H, 4.75; N, 3.47; S, 7.95; F, 9.42
실측치 : C, 62.65; H, 4.91; N, 3.47; S, 7.87; F, 9.20
(2) β-[4,5-디-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-1-메틸술포닐피롤-3-일]-(E)-아크릴로니트릴 13
화합물 12 1.68g (4.2mmol)을 실시예 14 (2)와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 13 0.59g (수율 47.2%)을 수득한다. 융점 205∼206℃
C23H20N2SF2O2의 원소분석치 (%)
계산치 : C, 64.77; H, 4.73; N, 6.57; F, 8.91; S, 7.52
실측치 : C, 64.92; H, 4.84; N, 6.59; F, 8.71; S, 7.73
(3) 메틸7-[4,5-디-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-1-메틸술포닐피롤-3-일]-(3R*,5S*)-디히드록시-(E)-6-헵테네이트 (Ib-17)
화합물 13 을 실시예 1(7)∼(9)와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 (Ib-17) 0.18g (수율 81.8%)을 수득한다. 융점 127∼128℃
C28H31NSF2O60.2H2O의 원소분석치 (%)
계산치 : C, 61.01; H, 5.74; N, 2.54; S, 5.82; F, 6.89
실측치 : C, 60.88; H, 5.67; N, 2.58; S, 6.05; F, 6.83
(4) 7-[4,5-디-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-1-(메틸술포닐)피롤-3-일]-(3R*,5S*)-디히드록시-(E)-6-헵텐산 (Ia-17)
화합물 (Ib-17) 0.14g (0.25mmol)을 실시예 1 (10)과 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 (Ia-17) 0.12g (수율 88.2%)을 수득한다. 융점 157∼159℃ (분해).
C27H29NSF2O6의 원소분석치 (%)
계산치 : C, 60.78; H, 5.48; N, 2.63; S, 6.01; F, 7.12
실측치 : C, 60.48; H, 5.58; N, 2.69; S, 6.20; F, 7.41
[실시예 18]
(1)메틸-7-[4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-메틸-1-(메틸술포닐)피롤)-3-일]-(3R*,5R*)-디히드록헵타네이트 (Ib'-14)
화합물 (Ib-14) 0.17g, 메탄올 10ml, 10% Pd-C 40mg 의 현탁액을 대기압하, 실온에서, 수소기류 중에 6시간동안 진탕한다. Pd-C를 여거한 후 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액 : 염화메틸렌/에틸 아세테이트 = 3/1) 하여 화합물 (Ib'-14) 0.15g (수율 88.2%)을 오일로 수득한다.
NMR (CDC13) δ :
1.26 (m, 2H); 1.39 (d, J=7.6Hz, 6H); 2.22 (s, 3H); 2.40 (d, J=5.6Hz, 2H); 2.59 (m, 2H); 3.14 (s, 3H); 3.64 (m, 1H); 3.71 (s, 3H); 3.78 (m, 1H); 4.11 (m, 1H); 7.13 (m, 4H)
(2) 7-[4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-메틸-1-(메틸술포닐)피롤-3-일]-(3R*,5R*)-디히드록시-헵탄산(Ia'-14)
화합물 (Ib'-14) 0.16g을 실시예 1(10)과 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 (Ia'-14) 0.13g (수율 83.9%)을 분말로 수득한다.
NMR (CDC13) δ :
1.28 (m, 2H); 1.38 (d, J=7.4Hz, 6H); 2.22 (s, 3H); 2.45 (d, J=6.6Hz, 2H); 2.55 (m, 2H); 3.15 (s, 3H); 3.69 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 4.12 (m, 1H); 7.14 (m, 4H)
[실시예 19]
(E)-6(S*)-[2-[1-페닐술포닐-2-(4'-플루오로페닐)-4-이소프로필-1H-피롤-3-일]에테닐]-4(R*)-히드록시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-온(Ic-1)
실시예 16(3)에서 수득한 화합물 (Ia-16)을 실온에서 80일간 방치하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액 : 염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 정제하여 수지상 락톤 (Ic-1)을 수득한다.
수율 53.7%
NMR (CDC13) δ :
1.24 (d, J=7Hz, 3H); 1.26 (d, J=7Hz, 3H); 1.55-1.92 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 4.27 (brs, 1H); 5.01 (m, 1H); 5.54 (dd, J=16.7Hz, 1H); 6.14 (d, J=16Hz, 1H); 6.98 (m, 5H); 7.24-7.60 (m, 8H)
IR (CHC13) ν cm-1: 1725, 1370, 1170
[실시예 20]
소듐 7-[4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-메틸-1-메틸술포닐피롤-3-일]-(3R*, 5S*)-디히드록시-(E)-6-헵테네이트 (Id-1)
실시예 14(3)에서 수득한 화합물 (Ib-14) 0.185g (0.396mmol)을 메탄올 4ml중에 용해시킨 용액에 0.1N-NaOH 3.96mo (0.396mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반시킨 후 감압농축하여 메탄올을 제거한다. 잔류물에 물 15ml을 가하고, 용액을 동결건조시켜 화합물 (Id-1) 0.184g (수율 95.3%)을 분말로 수득한다. 융점 167℃∼
C22H27NSFNaO60.75HO의 원소분석치 (%)
계산치 : C, 54.04; H, 5.87; N, 2.86; S, 6.56; Na, 4.70
실측치 : C, 53.81; H, 5.81; N, 3.04; S, 6.93; Na, 4.84
[실시예 21]
(1) 메틸 7-[4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-메틸-1-에틸술포닐피롤-3-일]-히드록시-3-옥소-(E)-6-헵테네이트 (III-2)
β-[4-(4-(플루오로페닐)-2-이소프로필-5-메틸피롤-3-일]-(E)-아크릴로니트릴 1.34g (5.0mmol)을 에탄술포닐 클로라이드 1(6) ∼(7)과 동일한 방법으로 처리하여 3-[4-(4-(플루오로페닐)-2-이소프로필-5-메틸-1-에틸술포닐피롤-3-일-(E)-프로펜알 (II-2) 0.75g (수율 63.6%)을 수득한다. 60% NaH 0.26g (6.5mmol)의 무수 THF 6ml중 의 현탁엑에 매텔 아세토아세테이트 0.70g (6.0mmol)의 무수 THF 6ml 중의 용액을 질소 기류중에서 10분간 적가한다. 혼합물을 동일온도에서 15분간 교반하고, 1.6M n-BuLi의 n-헥산 중의 용액 3.75ml (6.0mmol)을 5분간 적가한다. 용액을 30분간 더 교반하고, 화합물(II-2)의 무수 THF 15ml중의 용액을 적가한다. 혼합물을 실시예 1(8)과 동일한 방법으로 처리하여 화합물 (III-2) 0.44g (수율 45.7%)을 시럽으로 수득한다.
NMR (CDC13) δ :
1.37 (dd, 3H, J=5Hz); 1.38 (d, 3H, J=5Hz); 2.23 (s, 3H); 2.51 (d, 2H, J=5.6Hz); 3.43 (s, 2H); 3.82 (m, 1H); 4.46 (s, 2H); 4.95 (dd, 1H, J=6.4, 16Hz); 6.61 (dd, 1H, J=1.4, 16Hz); 6.96-7.46 (m, 9H)
(2) 7-[4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-메틸-(1-에틸술포닐)피롤-3-일]-(3R*, 5S*)-디히드록시-(E)-6-헵테네이트 (Ia-18)
화합물 (III-2) 0.43g (0.9mmol)을 실시예 1 (9)∼(10)과 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 (Ia-18) 0.21g (수율 98.1%)을 분말로 수득한다.
NMR (CDC13) δ :
1.34 (t, 3H, J=7.4Hz); 1.37 (d, 6H, J=7Hz); 2.48 (d, 2H, J=6.4Hz); 3.29 (q, 2H, J=7.4Hz); 3.82 (m, 1H); 4.14 (brs, 1H); 4.32 (brs, 1H); 4.99 (dd, 1H, J=6.2, 16Hz); 6.58 (dd, 1H, J=0.8, 16Hz); 7.0-7.90 (m, 4H)
[실시예 22]
7-[4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-메틸-(1-벤질술포닐)피롤-3-일]-(3R*, 5S*)-디히드록시-(E)-6-헵테네이트 (Ia-19)
β-[4-(4-(플루오로페닐)-2-이소프로필-5-메틸피롤-3-일]-(E)-아크릴로니트릴 2.03g (7.6mmol)을 α-톨루엔술포닐 클로라이드 1.50g (7.9mmol) 과 반응시키고 실시예 21과 동일한 방법으로 처리하여 화합물 (Ia-19) 0.19g (수율 100%)을 분말로 수득한다.
NMR (CDC13) δ :
1.36 (dd, 6H, J=1.2, 7.2Hz); 2.49 (d, 2H, J=6Hz); 3.81 (m, 1H); 4.18 (brs, 1H); 4.33 (brs, 1H); 4.46 (s, 2H); 4.98 (dd, 1H, J=6.5, (dd, 1H, J=1.16Hz); 6.92-7.45 (m, 9H)
[실시예 23]
(1) (+)에틸 7-[4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-메틸-(1-메틸술포닐)피롤-3-일]-(3R, 5S)-디히드록시-(E)-6-헵테네이트 (Ib-17)
실시예 14 (2)에서 수득한 화합물 8을 실시예 1(7) ∼(9)와 동일한 방법으로 처리하여 에틸7-[4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-메틸-1-메틸술포닐피롤-3-일]-(3R*, 5S*)-디히드록시-(E)-6-헵테네이트 (화합물 (Ib-17)의 라세미체)을 수득한다. 수득된 라세미체 82.80g을 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피)로 라세미분시켜 화합물 (Ib-17) 23.8g (라세미 순도 98.6%)을 수득한다.
(2) (+)소듐 7-[4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-메틸-(1-메틸술포닐)피롤-3-일]-(3R, 5S)-디히드록시-(E)-6-헵테네이트 (Id-2)
화합물 (Ib-17) 23.22g (0.0482ml)을 에탄올 900ml중에 용해시킨 용액에 0.1N-NaOH 463ml (0.0468mol)을 실온에서 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 35℃, 감압하에서 공비 혼합물로 에탄올을 제거한 후 물질을 수득한다. 이 물질을 에테르 300ml과 더 혼합하여 결정화함으로써 화합물 (Id-2) 22.5g (수율 91.4%)을 수득한다.
C22H27NO6SFN2H2O의 원소분석치 (%)
계산치 : C, 51.66; H, 6.11; N, 2.74; S, 6.27; F, 3.71; Na, 4.49
실측치 : C, 51.79; H, 6.17; N, 2.84; S, 6.12; F, 3.49; Na, 4.63
NMR (CDC13) δ :
1.33 (s, 3H); 1.37 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 2.24 (m, 2H); 3.36 (s, 3H); 3.72 (m, 2H); 4.21 (m, 1H); 4.98 (dd, J=16.7Hz, 1H); 6.62 (d, J=16.1H); 7.14 (m, 4H)
[α] D = +28.3 ± 0.7°(c=1.010, 25.5℃, 물)
[생물활성평가]
[실험예]
HMG-CoA 환원효소 저해 효과
(1) 쥐 간 미크로좀의 제조
2 주간 2% 콜레스티라민을 함유하는 통상식 및 식수를 자유 섭취 시킨 Sprague-Dawley 쥐를 쥐 간 미크로좀 제조용으로 사용하여 문헌 [Kuroda et al., Biochem. Biophys. Act, 486, 70 (1977)]의 방법으로 정제한다. 105000 x g로 원심분리하여 수득된 미크로좀 분획을 15mM 니코틴아미드 및 2mM 염화 마그네슘을 함유하는 완충액 (100mM 포타슘 포스페이트 완충액중, pH 7.4)으로 1회 세척한다. 사용된 간 중량과 동량의 니코틴아미드 및 염화마그네숨을 함유하는 완충액을 가하여 균등질화 한다. 수득된 균등질액을 -80℃로 냉각하여 보존한다.
(2) HMG-CoA 환원효소 저해 활성 측정
-80℃로 보존된 쥐 간 미크로좀 100μ1을 0℃에서 용해시키고 냉 인산 칼륨 완충액 (100mM, pH 7.4) 0.7ml로 희석한다. 이것을 0.8ml의 50mM EDTA (상기 인산칼륨 완충액으로 완충됨) 및 0.4ml의 100mM 디티오트레이톨용액 (상기 인산칼륨 완충액으로 완충됨) 과 혼합하고, 혼합물을 0℃에서 보존한다. 미크로좀 용액 1.675ml을 670μ1의 25mM NADPH (상기 인산칼륨 완충액으로 완충됨)와 혼합하고, 용액을 0.5mM [3-14C] HMG-CoA (3mCi/mmol)의 용액에 가한다. 시험 화합물 5μ1의 나트륨염의 인산칼륨 완충액을 미크로좀 및 HMG-CoA 45μ1의 혼합물에 가하고, 생성 혼합물을 37℃에서 30분간 반응시키고 냉각한다. 10μ1의 2N-HCI을 첨가하여 반응을 종결한 후, 혼합물을 37℃에서 15분간 재반응시키고, 이 혼합물 30μ1을 두께 0.5mm의 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (Merck AG, Art 5744) 시킨다. 톨루엔/아세톤 (1/1)으로 크로마토그림을 전개시키고, Rf 치가 0.45∼0.6인 부분을 수거한다. 수득된 생성물을 8ml의 신틸레이터를 함유하는 바이알에 넣어 신틸레이션 계수기로 비방사능을 측정한다. 결과를 표4에 나타낸다.
* 본 화합물의 활성을 참조약제인 메비놀린 (나트륨염)의 활성을 100로 하여 비교한 것으로 나타낸다.
상기 자료에서 본 발명의 화합물은 HMG-CoA 환원효소 저해시 메비놀린에 대해 우수한 활성을 나타냄을 알 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 식(I)로 표시되는 화합물.
    [상기 식중, R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 치환된 아릴이고; R4은 각각 임의로 치환된 저급 알킬, 아랄킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; X은 비닐렌 또는 에틸렌이고; Y은또는(식중, R5은 수소, 저급, 알킬, 아릴, 아랄킬, 또는 비독성의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 양이온이다)이다]
  2. 제1항에 있어서, X가 비닐레인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y가인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X가 비닐렌이고 Y가인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 화합물이 광학활성 형태를 갖는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, (+) 소듐 7-[4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-메틸-(1-메틸술포닐)피롤-3-일]-(3R, 5S)-디히드록시-(E)-6-헵테네이트인 화합물.
  7. 약리학적 유효량의 제1항의 화합물을 담체, 희석제 및/또는 부형제와 함께 함유하는 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제로 유효한 약학 조성물.
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