KR900006723B1 - 항 부정맥 활성을 나타내고, 심근층을 보호하는 γ-부티롤락톤 유도체의 제조방법 - Google Patents

항 부정맥 활성을 나타내고, 심근층을 보호하는 γ-부티롤락톤 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

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Description

항 부정맥 활성을 나타내고, 심근층을 보호하는 γ-부티롤락톤 유도체의 제조방법
본 발명은 γ-부티롤락톤의 유도체인 신규 공업 생성물의 제조방법에 관한 것이다.
신규 화합물은 하기 일반식(I)에 상응한다.
Figure kpo00001
상기식에서: R은 탄소수 2∼5인 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 나타내고, 또는
Figure kpo00002
기는 1∼4 베틸기로 치환될 수 있는 모르폴리노 또는 피페리디노기를 나타내며; n은 2 또는 3이며 ; R3가 수소원자를 나타내는 경우, Rl및 R2는 독립적으로 각각 수소원자 또는 저급알킬기(1∼4 탄소수)를 나타내거나 합하여서 함께 (CH2)m기 (여기서 m은 4 또는 5이다)를 나타내고, 또는 R1은 수소원자를 나타내고 R2및 R3는 합하여서 함께 (CH2)p기 (여기서 p는 3 또는 4이다)를 나타내며, 부티/롤락톤 고리는 피리딜기의 2',3' 또는 4'위치에 치환된다.
화합물(I)은 무기 또는 유기산과 함께 가용성 염류를 제공한다. 이들 염류는 조제학상 사용 가능한 산과 함께 본 발명의 한 중요한 성분을 형성한다.
화합물(I)은 γ-부티롤락톤 고리의 3위치 탄소원자로 불리우는 비대칭 탄소원자를 항상 함유한다. 만일 치환분 R1및 R2가 상이하다면, 그들을 운반하는 5위치 탄소원자 역시 비대칭 단소원자이다. 결과적으로, 화합물(I)은 부분 입체 이성질체 및 광학 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 그들의 혼합물과 마찬가지로 이들 이성질체들은 본 발명의 한 성분을 형성한다.
R3가 H인 븐 발명의 화합물을 하기에 제시된 반응도식에 따라 피리딜아세토니트릴로부터 수득한다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
첫단계, 피리딜아세트니트릴을 유기 또는 무기염기 존재하에 화합물
Figure kpo00005
(Ha1은 할로겐을 나타냄)로 알킬화 시켜서 화합물 2를 제조한다. 화합물 2로부더 2가지의 반응이 일어날 수 있다·
(반응 A:)
화합물 2를 다시 화합물 Ha1-CH2CH2OA로 치환 시킨다(여기서, Ha1은 할로겐을 나타내며 A는 산매질 및 특히 테트라히드로피라닐기대에서 제거하기 쉬운 히드록실 기능 보호기를 나타낸다).
조작은 나트륨 하이드라이드 존재하에 80∼120℃ 온도에서 벤젠 탄화수소와 같은 불활성 용매내에서 수행한다. 수득한 화합물 3을 85% 인산과 같은 진한 무기산으로 처리하여 R1=R2=H인 화합물(I)을 제조한다.
(반응B:)
화합물 2를 다시 불포화 유도체
Figure kpo00006
로 치환한다 (여기서, Ha1은 할로겐을 나타내고 R2'는 할로겐 또는 1∼2탄소수의 알킬기를 나타내며, 또는 R1+R2는(CH2)m기를 나타내며 m은 3 또는 4이다).
반응은 나트륨 아미드 존재하에 20∼80℃ 온도에서 디메틸포름아미드와 같은 용매내에서 수행한다. 수득한 화합물 4를 진한 무기산 특히 진한 황산으로 처리하여 치환분 R2가 CH2R2'인 화합물(I)을 제조한다.
R1이 H를 나타내고 R2및 R3가 함께 (CH2)p를 나타내는 화합물(I)은 하기 반응 도식에 따라 수득할수 있다.
Figure kpo00007
피리딜아세트니트릴의 음이온으로 에폭시드 5를 오프닝(opening)시켜 히드록시니트릴(6)를 제조한다.
피리딜아세트니트릴 음이온을 수득하기 위해서, 리튬 리이소프로필아미딘(디이소프로필아민과 부틸리튬과의 반응에 의해 제조된)을 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매내에서 낮은 온도(-6℃∼-80℃)로 반응시켜 사용한다. 히드록시니트릴 6은 산 매질내에서 가수분해되어 케톤을 제조하며 이를 위해서는 85%인산과 같은 진한 무기산을 사용함이 바람직하다. 마지막으로, 나트륨 하이드라이드와 같은 소다화제 존재하에 테트라히드로푸란과 같은 용매내에서 화합물 7을 일반식
Figure kpo00008
(Hal은 할로겐을 나타낸다)인 유도체로 치환시켜 R1=H이고 R2+R3=(CH2)p인 화합물(I)을 수득한다.
화합물(I)의 염류는 공지 방법인 염화 반응으로 수득한다. R1및 R2가 상이할때, 생성물(I)은 부분 입체 이성질체의 형태로 존재한다. 본 발명에 따른 방법에 의해서 부분 입체 이성질체의 혼합물이 제조된다.이 혼합물은 그대로 사용하거나 또는 공지방법 및 특히, 크로마토그래피에 의해 그의 구성성분으로 분리 시킬 수 있다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 화합물의 제조방법을 설명하기 위해 제시되며 결코 한정되지 않는다.
[실시예 1]
3-(2-디이소프로필아미노 에틸) 3-(2-피리딜) γ-부티롤락톤, 인산염(SR 41340)
Figure kpo00009
a) 4-디이소프로필아미노 2-(2-피리딜)부티로니트릴 2-피리딜 아세토니트릴 8g,1-클로로 1-디이소프로필아미노에탄 8.8g 및 벤질트리메틸암모늄 클로라이드 0.27g을 혼합하고, 35℃이하의 온도를 유지시키면서 50% 수산화나트륨 35m1을 가한다. 혼합물을 5시간동안 35℃까지 가열한다. 냉각 시킨후, 물로 희석시키고 에테르로 추출한다 유기층을 분리시키고 황산 나트륨을 사용하여 건조시켜 용매를 증발 건조시킨다.
잔류물을 증류시켜서 노란색 오일을 수득한다(9.36g) , b.p. /0.06mmHg.132∼134℃
b) 2-(2-디이소프로필아미노 에틸) 2-(2-피리딜) 4-(2-테트라히드로피라닐옥시) 부티로니트릴.
상기에서 수득한 니트릴 9.3g,1-클로로 2-(2-테트라히드로피라닐옥시)에탄 7.5g 및 나트륨 하이드라이드 1.75g 및 톨루엔 200mI와의 혼합물을 18시간동안 환류시킨다. 냉각 시킨후, 물을 가하고, 유기층을 경사 분리시킨다. 물질을 황산 나트륨을 사용하여 건조시키고 용매를 증발 건조시킨다. 오일을 수득하고(14g) 다음 반응을 위해 그대로 사용한다.
c) SR 41340
상기 b)에서 수득한 생성물을 85% 인산 70m1에 용해시키고 혼합물을 1시간동안 90∼100℃까지 가열한다. 혼합물을 얼음에 붓고 에테르로 추출한다. 유기층을 분리시키고 수성층을 탄산 칼륨 용액으로 알카리화 시킨다. 그것을 다시 에테르로 추출하고 유기 추출물을 수거한다. 물질을 황산 나트륨을 사용하여 건조시키고, 용매를 증발 건조시키고 잔류물을 감압하에서 증류한다.
오일을 수득한다(7.5g) , b.p./0.1mmHg:149∼152℃
(인산염)
상기 생성물 5.5g을 에탄올 50ml에 용해시키고 85% 인산용액 2.18g을 가한다. 증발 시킨후, 잔류룰을 에테르로 추출하고 결정화 시킨다. 고체를 수거하고 에테르로 세척한다. 중량:5.95g, m. p. : 107∼109℃
[실시예 2]
5-시클로헥산에스피로 3-(2-디이소프로필아미노 에틸) 3-(2-피리딜) γ-부티롤락톤(SR 41412)
Figure kpo00010
a) 2-(1-시클로헥세닐 메틸) 4-디이소프로필아미노 2-(2-피리딜)부티로니트릴
질소 대기하에서 3경병(three-necked bottle)내에 나트륨 하이드라이드 1.45g 및 디메틸포름아미드 20ml를 주입한다. 4-디이소프로필아미노 2-(2-피리딜)부티로니트릴(실시예 1a) 12.25g 및 디메틸포름아미드 20ml와의 용액을 적가하고, 주입이 끝난 후, 혼합물을 주위 온도에서 l시간 동안 교반한다.
디메틸 포름아미드 20ml에 용해시킨 1-브로모메틸시클로헥센 9.6g을 가하고 혼합물을 다시 주위온도에서 1시간동안 교반한다. 진공하에 용매를 증발시키고 잔류물을 물 및 에테르로 추출한다. 유기층을 분리시키고 수성층을 에테르로 재추출한다 에테르성 추출물을 수거하고, 황산 나트륨을 사용하여 건조시키고 용매를 증발 건조시킨다 조생성물 18g을 수득하고, 다음 반응을 위해 그대로 사용한다.
b) SR 41412
상기에서 수득한 화합물을 85% 인산 150m1에 용해시키고 혼합물을 3시간동안 130℃까지 가열한다. 반응혼합물을 얼음위에 붓고 에테르를 가하고, 냉각시켜서 온도를 20℃ 이하로 유지시키면서 수성층을 40% 수산화나트륨 용액으로 알칼리화 시킨다. 에테르성층을 분리시키고 에테르로 재추출한다. 에테르성 추출물을 황산 나트륨을 사용하여 건조시키고 용매를 증밭 건조시킨다.
잔류물(8.7g)을 알루미나 컬럼상에서 크로마토그레프한다. 펜탄-에틸 아세테이트(97-3) 부피/부피 혼합물로 용출시켜서 목적 생성물 3.1g을 수득하고 결정화 시킨다.
m. p. 42 ∼ 44 ℃
[실시예 3]
3-(2-디이소프로필아미노 에틸) 5-메틸 3-(2-피리딜) γ-부티롤락톤, 인산염(SR 41653)
Figure kpo00011
단계 a)에서 1-브로모메틸 시클로헥센을 동등량의 브롬화알릴로 대치시키고 동일한 개시 생성물로부터 실시예 2와 같이 조작을 수행한다. 실시예 2 b)와 같이 6시간동안 150℃까지 가열시켜 고리화 시킨다. 수득한 조생성물을 감압하에서 증류시킨다.
b.p./0.15mmHg 120∼124℃
실시예 1 c)와 같이 인산염이 제조된다.
m.p 157∼159℃
[실시예 4]
5,5-디메딜3-(2-디-sec-부틸아미노 에틸) 3-(2-피리딜) γ-부티롤락톤(SR 41652)
Figure kpo00012
1-클로로 2-디이소프로필아미노 에탄을 동등량의 1-클로로 2-디-sec-부틸아미노 에탄으로 대치시켜서 실시예 1 a)와 같이 개시 생성물을 제조한다.
b.p. /0.lmmHg : 120∼125℃
1-브로모메틸 시클로헥센을 동등량의 3-클로로 2-메틸 프로펜으로 대치시키고 그 생성물로부터 실시예2 a)와 같이 조작을 수행한다.
수득한 조생성물을 실시예 2 b)와 같이 고리화 시킨다. 알루미나 컬럼상에서 크로마토그래피한 후에, 펜탄-에틸 아세테이트 (95-5) 부피/부피 혼합물로 용출시켜서 목적 생성물을 수득한다. m.p : 67∼68℃
[실시예 5]
3-(2-디이소프로필아미노에틸) 5,5-디메틸 3-(2-피리딜) γ-부티롤락톤, SR 41098
Figure kpo00013
실시예 l a)의 개시 생성물로부터 실시예 4에서와 같이 3-클로로 2-메틸프로펜과 함께 조작을 수행한다. 수득한 조생성물을 30분간 50℃까지 가열시켜 진한 황산(d : 1. 83)으로 고리화 시킨다. 실시예 1 b)와 같이 처리하고, 알루미나 컬럼상에서 크로마토그래피한 후에, 펜탄-에틸 아세테이트(90-10) 부피/부피 혼합물로 용출시키고, 목적 생성물을 수득한다. m.p. : 58∼59℃
[실시예 6∼21]
사용되는 할로겐 유도체를 변화 시키면서 실시예 1 a)와 같이 수행하여 여러가지 치환 니트릴 2를 수득한다. 적당히 선택한 불포화 유도체와 반응 시키고 실시예 2,4 및 5와 같이 조작하여 상응하는 화합물 4를수득한다. 화합물 4를 실시예 4에 따른 인산 또는 실시예 5에 따른 황산으로 고리화시켜 직접 화합물(l)을 제조한다. 제조된 생성물(I)이 하기 표 1에서와 같이 수거된다.
[표 1]
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031
Figure kpo00032
[실시예 22]
3-[2-(2,6-시스-디메틸피페리노)에틸]3-(2-피리딜) 헥사히드로 트랜드-벤조-푸리논-2(3H) (SR 42455).
Figure kpo00033
a) α-(트랜스-히드록시-2 시클로헥실) 2-피리딜 아세토니트릴
헥산 및 부틸리튬과의 l.6M 용액 300m1를 -20℃로 냉각된 무수테트라히드로푸란 200m1 및 디이소프로필아민 45.45g과의 혼합물에 질소대기하에 교반하면서 가한다. 혼합물을 -70℃까지 냉각시키고, 무수 테트라히드로푸란 200m1 및 2-피리딜 아세토니트릴 53.lg과의 용액을 가한다. 혼합물을 -70℃ 또는 그이하의 온도에서 15분간 교반하고, 무수 테트라히드로푸란 200ml 및 에폭시시클로헥산 48.5g과의 용액을 등온에서 가한다. 온도를 주위온도 (약 20℃)까지 상승시키고 혼합물을 이 온도에서 15시간동안 교반한다. 혼합물을 빙조내에서 냉각시키고 물 300m1를 가한다. 유기층을 경사 분리시키고 수성층을 에테르로 두번 재추출한다.
유기층을 수거하고, 염화 나트륨 포화용액으로 두번 세척하고 황산나트륨을 사용하여 건조시킨다. 용매를 증발 건조시키고 잔류물을 이소프로판을내에서 결정화시킨다. 목적 생성물 74.6g을 수득한다.
m. p. : 110∼112℃
b) 3-(2-피 리딜) 헥사히드로-트랜스-벤조푸라논-2(3H)
상기 수득한 생성물 32.4g 및 85% 인산 160m1와의 혼합물을 30분동안 90℃까지 가열한다. 반응 혼합물을 얻음위에 붓고 25℃ 이하 온도를 유지시키면서 30% 수산화나트륨용액을 가하여 알칼리화 시킨다.
혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 용액을 황산나트륨을 사용하여 건조시킨다. 용매를 증발 건조시키고 고체 잔류물을 이소프로필 에테르로 추출한다. 고체를 수거하고 목적 생성물을 수득한다(31g) m.p. : 124 ∼125℃
c) SR 42455.
무수 테트라히드로푸란 100m1 및 55% 나트륨 하이드라이드-오일 현탁액 2.5g을 질소 대기하에 플라스크에 주입한다. 혼합물을 가열하여 환류시키고 무수테트라히드로푸란 250ml, 상기 수득 생성물 10.85g 및1-(2-클로로에틸) 2,6-시스-디메틸피페리딘과의 용액을 적가한다. 상기의 첨가가 완료된 후,1시간동안 환류를 계속하고 테트라히드로푸란을 증발시킨다. 잔류물을 물 및 에테르로 추출한다. 용액을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고 용매를 증발시키고 오일성 잔류물을 알루미나 컬럼상에서 크로마토그래프한다.
펜탄-에틸 아세테이트(95-5) 부피/부피 혼합물로 용출시켜서 오일을 수득한다(6 7g).
펜탄을 가하고 혼합물을 0℃에서 천천히 결정화 시킨다. 고체를 수거하고 0℃로 냉각된 약간의 펜탄으로 세척한다. 최종적으로 결정을 수득한다(3.5g). m.p. : 81∼82℃
본 발명의 생성물을 약리학적으로, 특히 그들의 항부정맥 특성을 설명하는 관점에서 연구하였다.
프로토클
본 물질의 항부정맥 활성을 심실 부정맥상에서 측정한다. 잡종개를 마취시킨 다음 역행 카테테리즘에 의해 회전식 관상베드에 넣고, 동시에 주파수 변조기 마이크로-에미터를 동물의 동에 부착시키고 두 상복부 전극에 연결 시킨다.
개를 그의 우리로 보내면 그 개는 전심실의 동맥에 점진적인 혈전병이 나타나게 된다. 이렇게하여 국부적인, 벽내의 심근 경색증이 형성되고, 비정상적이지만 반복적인 전기적 활성이 발생된다 : 심실빈박.
이러한 상태에서,24시간 후 회전을 중지하고 경구 투여한 후 원격계측 시스템에 의해 개의 부정맥 진행상태를 측정한다.
심장 수축성 및 병리학적 콤플렉스를 전기적인 방법으로 계속 측정함으로써 본 발명에 의한 생성물의 질 및 효력 지속시간을 측정할 수 있다. 마지막으로 동물의 행동을 관찰한다.
최소한 60%의 비정상적 폼플렉스를 제거하거나 또는 시뉴설 리듬(sinusal rhythm)을 감소시킨다면 생성물은 효과적인 것으로 여겨진다.
본 발명의 여러가지 생성물에 따라 수득된 결과는 표 1에 제시된다
Figure kpo00034
이들 결과는 본 발명에 따른 생성물들이 부정맥에 대해 상당한 활성을 가짐을 나타낸다. 또한, 본 발명에 따른 화합물들은 비교적 비독성이며, 특히 그들의 항부정맥활성을 증명하기 위한 투여시에 전혀 독성을 나타내지 않는다.
결과적으로, 생성물(I)은 국소빈혈 기시점의 심실리듬 불규칙성을 조정하기 위한 심근층 보호제로써 인간 요법에 사용할 수 있다.
본 생성물은 경구 투여(정제, 캡슐…) 및 비경구투여(주사용 앰푸울)를 위해 겔레닉 형태로 사용할 수있다.
사람의 시뉴설 리듬을 원상 복귀 시키기 위해 필요한 투여량은 일일당 정맥주사에 의한 약 5∼150mg 및 경구투여에 의한 약 40∼800mg이다.
예시로써 하기 걸레닉제제를 제시한다.
정제
SR 41696 0.200g
미정질 셀룰로오즈 0.140g
락토오즈 0.140g
스테아린산 마그네슘 0.020
0.500g

Claims (4)

  1. 개시물질로서 피리딜아세토니트릴을 사용하여 이것을 일반식
    Figure kpo00035
    (여기서, Ha1은 할로겐을 나타낸다)의 화합물과 유기 염기 존재하에 반응시키고, 수득한 생성물을 일반식 Ha1-CH2-CH2OA (여기서, A는 히드록실 기능 보호기이다) 및
    Figure kpo00036
    (여기서, R2'는 H 또는 알킬기, 또는 R1은 H이고, 또는 R1및 R2'는 -(CH2)m기를 형성한다)로부터 선댁된 한 화합물과 반응시키고, 그리고 수득한 생성물을 진한 무기산으로 고리화시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 γ-부티롤락톤 유도체, 및 그의 염류, 이성질체류 및 이성질체의 혼합물의 제조방법.
    Figure kpo00037
    상기 식에서; R은 탄소수 2∼5인 직쇄 또는 측쇄알킬기를 나타내고, 또는
    Figure kpo00038
    기는 1∼4메틸기로 치환될 수 있는 모르폴리노 또는 피페리디노기를 나타내며, n은 2 또는 3이며, R1및 R2는 독립적으로 각각 수소원자 또는 저급 알킬기(1∼4 탄소수)를 나타내거나 또는 합하여서 함께(CH2)m기 (여기서, m은 4또는 5이다)를 나타내고, 그리고 R3는 H이며; 부티롤락톤 고리는 피리딜기의 2',3' 또는 4'위치에 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,2단계 반응의 반응물이 Ha1-CH2-CH2-OH이고 이 2단계 반응을 불활성 용매를 사용한 용액내에서 나트륨 하이드라이드 존재하에 80∼120℃ 온도에서 수행하는 방법.
  3. 제1항에 있어서,2단계 반응의 반응물이
    Figure kpo00039
    이고 이 반응을 디메틸포름아미드와 같은 용매를 사용한 용액내에서 나트륨 아미드 존재하에 수행하는 방법
  4. 개시물질로서 피리딜아세토니트릴 음이온을 사용하여 이것을 일반식(CH2)nO의 에폭시드와 불활성 용매내에서 낮은 온도에서 반응시키고, 그리고 수득된 히드록실 생성물을 산가수분해 시키고 마지막으로 수득된 생성물을 나트륨 하이드라이드와 같은 소다화제 존재하에 일반식
    Figure kpo00040
    (여기에서 Hal은 할로겐이다)의 반응물과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 γ-부티롤락톤 유도체, 및 그의 염류 이성질체류 및 이성질체의 혼합물의 제조방법.
    '
    Figure kpo00041
    일반식(I)에서:R은 단소수 2∼5인 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 나타내고, 또는
    Figure kpo00042
    기는 1 또는 2메틸기로 치환될 수 있는 모르폴리노 또는 피페리디노기를 나타내며 : n은 1 또는 3이며, R1은 H이고 R2및 R3는 함께(CH2)p기(여기서, p는 3 또는 4이다)를 형성하며; 부티롤락톤 고리는 피리딜기의 2',3' 또는4' 위치에 치환된다.
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