PL139945B1 - Process for preparing derivatives of gamma-butyrolactone - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych y-butyrolaktonu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa prosta lub rozgaleziona o 2—5 atomach wegla lub grupa — NRR oznacza grupe morfolinowa lub piperydy- nowa ewentualnie podstawiona 1—4 grupami me¬ tylowymi; n jest równe 2 lub 3; Ri i R2, jednako¬ we lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, lub Ri i R2, wziete razem, oznaczaja grupe (CH2)m gdzie m jest równe 4 lub 5, przy czym R3 oznacza atom wodoru, pierscien butyrolaktonu przylaczony do grupy pirydylowej w pozycji 2', 3' lub 4\ Zwiazki te wykazuja dzialanie przeciw arytmii serca.Zwiazki o wzorze 1 daja z kwasami mineralnymi lub organicznymi rozpuszczalne sole. Sole takie z kwasami farmaceutycznie dopuszczalnymi, stano¬ wia integralna czesc wynalazku. Zwiazki o wzorze 1 posiadaja zawsze jeden asymetryczny atom wegla, mianowicie atom w pozycji 3 pierscienia y-butyro- laktonu. Jesli podstawniki Ri i R2 sa rózne, nio¬ sacy je atom wegla w pozycji 5 jest równiez ato¬ mem asymetrycznym. W zwiazku z tym, zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaci diastereo- izomerów i izomerów optycznych. Izomery te oraz ich mieszaniny wchodza w zakres wynalazku.Zwiazki o wzorze 1, w których R3 oznacza atom wodoru, otrzymuje sie z pirydyloacetonitrylu wed¬ lug zalaczonego schematu. Zgodnie z ciagiem re¬ akcji przedstawionych na schemacie pirydyloace- 10 15 20 25 tonitryl o wzorze 2 poddaje sie najpierw raakeji alkilowania zwiazkiem o wzorze Hal — (CH2)n — NRR, w którym Hal oznacza atom chlorowca w obecnosci zasady mineralnej lub organicznej korzystnie w obecnosci chlorku benzylojtrimetylo- amoniowego, uzyskujac zwiazek o wzorze 3, który z kolei podstawia sie nienasycona pochodna o wzo¬ rze Hal - CH2 - CRi = CH - R2', w którym Hal oz¬ nacza atom chlorowca a R2' oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—2 atomach wegla lub tez Ri razem z R2' oznaczaja grupe (CH2)m. , gdzie m' jest równe 3 lub 4, Reakcje prowadzi sie. w srodo¬ wisku rozpuszczalnika, takiego jak dimetylofor¬ mamid, w obecnosci amidku sodu, w temperaturze 20—80°C. Na tak otrzymany zwiazek o wzorze 4 dziala sie stezonym kwasem mineralnym, zwlasz¬ cza stezonym kwasem siarkowym, uzyskujac zwia¬ zek o wzorze 1, w którym podstawnik R2 oznacza grupe CH2 R2\ Sole zwiazków o wzorze 1 otrzymuje sia imanymi sposobami wytwarzania soli- Gdy Ri i R2 sa rózne, zwiazki o wzoraa 1 wy¬ stepujac w postaci diastereoizomerów. Sposób wed¬ lug wynalazku prowadzi do mieszaniny diastereo¬ izomerów. Mieszanina taka mMe byc stosowana w postaci niezmienionej lub moze byc rozdzielana na skladniki znanymi metodami, a zwlaszcza przez chromatografie.Produkty otrzymane sposoJaem w£#ug wynjaiaz- ku zostaly poddane badaniom farmakologicznym, 139 0453 139 945 4 zwlaszcza w celu wykazania ich wlasnosci prze- iwygrytmicznych.AZdolnosc przaciwarytiniczna zwiazków wedlug wynalazku bkrejcfio na modelu zwierzecym z aryt- mia komorowa, rsy mieszance uspiono, po czym umieszczono w |ch lozu wiencowym zwój meta¬ lowy droga cewnikowania wstecznego. W tym sa¬ mym czasie do^leców zwierzecia przylaczono mi- kroemiter — modulator czestotliwosci i polaczono go z dwiema elektrodami przedsercowymi. Wsta¬ wione do klatki zwierze wykazywalo objawy po¬ stepujacej zakrzepicy tetnicy sródkomorowej przed¬ niej. W ten sposób wystapil zawal miesnia serco¬ wego umiejscowiony sródsciennie, bedacy genera¬ torem aktywnosci elektrycznej anormalnej lecz powtarzalnej, w postaci czestoskurczu komorowego.W tym stanie, po 24 godzinach od umieszczenia zwoju, podano doustnie leki a uklad telemetryczny pozwalal na sledzenie w konkretnym momencie ewolucji dysrytmii czuwajacego psa.Obliczenie zespolów skurczowych sinusoidalnych i patologicznych bylo zapewnione w sposób ciagly metodami elektronicznymi. W ten sposób mozna bylo okreslic ilosciowo jakosc i czas dzialania produktu. Obserwowano zachowanie zwierzecia.Produkt uznano za aktywny jesli usuwal przy¬ najmniej w 60% anormalne zespoly lub jesli wy¬ kazywal rytm sinusoidalny. Rezultaty uzyskane dla róznych produktów otrzymanych sposobem wedlug wynalazku zestawiono w tabeli 1.Tabela 1 Produkt nr kodu SR 41098 41412 41652 41653 41696 41816 41913 41942 1 42180 Dawka mg/kg per os 50 59 50 50 20 5 3 30 50 50 50 Liczba zwierzat 2 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 Czas dzialania 3 h 1 h 1 h 50 1 h 25 powyzej 24 h 3 h 30 2 h powyzej 24 h powyzej 24 h powyzej 24 h 8 h Uzyskane rezultaty wykazaly, ze produkty o wzorze 1 sa obdarzone silna aktywnoscia przeciw- arytmiczna.Z drugiej strony, zwiazki te sa stosunkowo malo toksyczne a w szczególnosci nie wywoluja zadnych objawów toksycznych w dawkach powodujacych ich dzialanie przeciwarytmiczne.W zwiazku z tym produkty o wzorze 1 moga byc stosowane w leczeniu ludzi w charakterze srodka zabezpieczajacego miesien sercowy, korygu¬ jacego zaburzenia' rytmu komorowego pochodzace z niedokrwienia.Produkty o wzorze 1 mozna sporzadzac w po¬ staciach galenowych nadajacych sie do podawania doustnego jak tabletki, kapsulki zelatynowe, itp. oraz do podawania pozajelitowego jak ampulki do iniekcji. Dawka potrzebna do przywrócenia rytmu sinusoidalnego u czlowieka wynosi 5—150 mg/dobe droga dozylna i 40—700 mg/dobe droga doustna.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku, nie ograniczajac jego zakresu. 5 Przyklad I. 5- cykloheksanospiro - 5-(2-diizo- propyloamino-etylo) -3-(pirydylo-2-)-y-butyrolakton.(SR 41412) (wzór 1, R = -CH(CH3)2; n=2; Ri= R2= =(CH2)5; R3=H) a) 4-diizopropyloamino - 2 -(2-pirydylo)-butyronitryl 10 Zmieszano 8 g 2-pirydyloacetonitrylu, 8,8 g 1-chlo- ro-2-diizopropyloaminoetanu i 0,27 g chlorku ben- zylotrimetylo amoniowego, po czym utrzymujac temperature ponizej 35°C dodano 35 ml 50% roz¬ tworu wodorotlenku sodu. Mieszanine ogrzewano 15 w temperaturze 35°C przez 5 godzin. Po ochlodze¬ niu rozcienczono woda i wyekstrahowano eterem.Faze organiczna oddzielono i osuszono nad siar¬ czanem sodu po czym odparowano rozpuszczalnik do sucha. Po przedestylowaniu pozostalosci otrzy- 20 mano 9,36 g zóltego oleju. Temperatura wrzenia: 132—134°C/8 Pa b) 2^(cykloheksen-l-ylometylo)-4-diizopropyloamino -2-(pirydylo-2)butyronitryl Do kolby trójszyjnej wprowadzono w atmosferze 25 azotu 1,45 g wodorku sodu i 20 ml dimetyloforma¬ midu. Wkroplono roztwór 12,25 g 4-diizopropylo- amino-2 - (pirydylo-2) - butyronitrylu (przyklad la) w 20 ml diastyloformamidu, po czym mieszano w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Nas- 30 tepnie dodano 9,8 g 1-brometylo-cykloheksenu roz¬ puszczonego w 20 ml dimetyloformamidu i miesza¬ no ponownie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin. Odparowano rozpuszczalnik pod próznia a do pozostalosci dodano eter i wode. Oddzielono u warstwe organiczna a warstwe wodna ekstraho¬ wano po raz drugi eterem. Polaczone ekstrakty eterowe osuszono nad siarczanem sodu i odparo¬ wano rozpuszczalnik do sucha. Otrzymano 18 g produktu surowego, który uzyto w postaci nie- tt zmienionej w nastepnym etapie. c) SR 41412 Zwiazek otrzymany powyzej rozpuszczono w 150 ml 85% kwasu fosforowego i ogrzewano w tem¬ peraturze 130°C w ciagu 3 godzin. Mieszanine re- 45 akcyjna wylano na lód i dodano eteru, po czym warstwe wodna zalkalizowano 40% roztworem wo¬ dorotlenku sodu, przy chlodzeniu masy do tem¬ peratury ponizej 20°C. Warstwe eterowa oddzie¬ lono i ponownie ekstrahowano eterem. Ekstrakty 50 eterowe osuszono nad siarczanem sodu i odparo¬ wano rozpuszczalnik do sucha. Pozostalosc (8,7 g) chromatografowano na kolumnie z aktywnym tlen¬ kiem glinu. W wyniku eluowania mieszanina pen¬ tan - octan etylu (97—3) obj./obj. otrzymano 3,1 g M oczekiwanego produktu, który wykrystalizowal.Temperatura topnienia 42—44°C.Przyklad II. 3-(2 - diizopropyloamino - etylo) -5-metylo-3-(pirydylo - 2) -y-butyrolakton w posta¬ ci fosforanu (SR 41653) (wzór 1, R = -CH(CH3)s; «* n=2j Ri^CHsj R2=R3=H).Mieszanina diastereoizomerów. Postepowano jak w przykladzie I, stosujac taki sam produkt wyjs¬ ciowy lecz zastepujac w etapie b) 1-bromometylo- cykloheksen równowazna iloscia bromku allilu. w Cyklizacje prowadzono jak w przykladzie I c) przez13*945 6 ogrzewanie* wj temperaturze 150°C w ciagu 6 go¬ dzin. Tak otrzymany produkt surowy przedestylo¬ wano pod; zmniejszonym cisnieniem. Temperatura wrzenia: 120—124aG/Z0 Pa.Fosforan sporzadzono jak nastepuje: 5,5 g po- 5 wyzszego produktu rozpuszczono w 50 ml etanolu i dodano 2,18: g; 85%' roztworu* kwasu- fosforowego..Odparowano a pozostalosc: rozprowadzono w eterze i pozostawiono, do wykrystalizowania. Odsaczono cialo stale i przemyto eterem. Otrzymano 5;95 g 10 produktu (T.t. 107—109°C).Przyklad III. 5,5-Dimetylo-3-(2-di.H3BC?-butylD aminoetyla) - 3 - (pirydylo - 2 - )-y-butyrolakton. (SR 41652) (wzór 1, R =-CH(CH3)CH2CH3; n=2, Ri= =R2=CH3j R3=H).Produkt wyjsciowy sporzadzono jak w przykla¬ dzie la), zastepujac l-chloro-2-diizopropyloamino- -etan równowazna iloscia l-chloro-2-diHsec-butylo- amino-etanu. Temperaturawrzenia 120—125°C/L3.Pa.Z otrzymanym produktem postepowano' jak; w przykladzie- Ib), zastepujac 1-bromometylo-cyklo- heksen równowazna- iloscia 3M:hlbro-2J-metylopropBl- nu. Tak uzyskany- surowy produkt cyklizowano jak w przykladzie-Ic); a nastepnie chromatografowano na kolumnie z- afetywnymi tlenkiem glinu, eluujac mieszanina pentan. — octan, etylu 95—5- obj./obj; Tabel wzór 15 29 25 Otrzymano oczekiwany produkt o temperaturze topnienia 67—68PC.Frz y k l a d IV 3 - (2-Diizopropxloamino-etylo) - -5,5' dimetylo -3- (pirydyló -2)'-y- butyrolakton. (SR 41098) (zwiazek o wzorze 1, R = -CH(CHzh; n=2; Ri=R2=CH8; R3_=H)..Produkt wyjsciowy z?, HEZEkladu; la) poddano re¬ akcji z 3-chloro-2-metylopropanem, postepujac jak w przykladzie III. Tak otrzymany surowy produkt cyklizowano przez ogrzewanie ze stezonym kwasem siarkowym (d=l,83) w temperaturze 50°C w ciagu 30 minut. Postepujac: jak" w przykladzie Ic) a na¬ stepnie chromatografujac-na aktywnym tlenku gli¬ nu przy eluowaniu mieszanina pentan-octan etylu 90—10 obj./obj. otrzymano oczekiwany produkt o temperaturze topnienia 58—59°C.Przyklady V-XX. Postepujac jak w przykladzie la),, lecz zmieniajac: rodzaj chlorowcopochodnej, otrzymano szereg podstawionych nitryli o wzorze 3.Dzialajac- na. nie odpowiednio dobrana pochodna nienasycona i postepujac jak- w przykladach I, III i IV otrzymono odpowiednie zwiazki o wzorze 4, które cyklizowano bezposrednio doi zwiazków o wzorze 1 badz dzialaniem kwasu fosforowego wed¬ lug przykladu III badz kwasu siarkowego wedlug przykladu IV. Charakterystyke, tak otrzymanych produktów o wzorze L podana w tabeli 2 ponizej, a 2 1 Przy¬ klad ! nr |, 1 'v VI VIL : viii IX X XI Nr kodowy :produ- : ktu 2- JSR.41696* i i SR 41816 SR 4191& SR.41914.|SR 41-941 SR 41942 SR 41943 Pozycja- . podsta¬ wienia pirydyny a 2 2 2 2. 2 2 2 n :4 2 3' 2' 2 2 2 2 /R.-N \r a : wzór 5 -N[CH'- : -(CH3)2]2 wzór 6 '. -N' XC2H5 / C3H7 -N- XC3H* -N[CH (OH,)*], morfolino Ki 6.-CH3 -CIT3 -CI$r -CH3.-CH* -C2H3 -CH5 R2 1 7 -CH :-ch3 1 . -CHL 1 -CH3 -C2H5 -CH3 R3 : 8 M K m H H H H Cykli- zacja 9 SOj^fE 1 1 SOiH*- ; PQ4H« S04H2 P04H3 P04H3 Zasada : lubr- sól t.t. °C (rozpusz- czalhik) ! 10 1 1 zasada? tt. 5L—59* Dwuchloro- wodorek 1H2Q tt- ! 15B—160 \ (izoprjopanol),| : Dwucfrloro*- | wodorek fet 201—20P 1 (acetony* 1 1 Etwuirhhirai- ; wodorek. 3 a,5 HbP- tt 140^-142, (iEO#rropanoty Szczawian ; t.t. 103—KJ5 (aceton) Szczawian t.t. 128—130 (eter) Szczawian t.t. 188—189 (etanol) |139 945 1 1 1 2 XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX SR 41944 SR 42167 SR 42180 SR 42203 SR 42206 SR 42298 SR 42408 SR 42435 SR 42483 3 2 2 2 2 3 2 2 2 2 4 2 2 2 2 2 2 2 3 2 5 | 6 piperydyno wzór 5 wzór 7 -N[CH (CH3)2] wzór 5 wzór 5 wzór 5 wzór 5 wzór 8 -CH3 (CH2)5 -CH3 -C3H7 -CH3 -C2H5 -C3H7 -CH3 -CH3 7 | 8 | 9 -CH3 -CH3 -C3H7 -CH3 -C2H3 -C3H7 -CH3 -CH3 H H H H H H H H H SO4H3 PO4H3 PO4H3 ro4H3 FO4H3 F04H3 PO4H3 PO4H3 S04H2 c.d- tab. 2. 10 zasada t-t. 55—57 (heksan) Chlorowodo¬ rek 0,75 H20 t.t. 135—137 (butanol-2) 7n^,j?., t.t. ¦^ezawirm It. Iz 1—123 (aceton) 1 Zasada (ciecz) j Szczawian, 0,75 HzO t.t. 80—82 (octan etylu) Dwuchloro- 1 wodorek t.t. 189—193 (izopropanol) Fosforan t.t. 165—167 (izopropanol) Zasada (ciecz) Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych y-butyrolaktonu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa prosta lub rozgaleziona o 2—5 atomach wegla lub grupa — NRR oznacza grupe morfolinowa lub piperydynowa ewentual¬ nie podstawiona 1—4 grupami metylowymi, n jest równe 2 lub 3; Ri i R2 oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla; lub Ri i R2 wziete razem oznaczaja grupe (CH2)m gdzie m jest równe 4 lub 5 a R3 oznacza atom wodoru; pierscien bu- tyrolaktonu przylaczony do pierscienia pirydylo¬ wego w pozycji 2', 3' lub 4', ewentualnie w postaci ich soli, izomerów i mieszanin izomerów wymie¬ nionych produktów, znamienny tym, ze pirydy- loacetonitryl o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Hal (CH2)n - NRR, w któ¬ rym Hal oznacza atom chlorowca a R i n maja podane znaczenie w obecnosci zasady, otrzymany produkt o wzorze 3, w którym n i R maja podo- 40 50 IS bne znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Hal -CH2-CRi = CH-R'2 w którym R'2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—2 atomach wegla lub tez Ri oznacza atom wodoru lub Ri i R2' tworza grupe o wzorze -(CH2)m. , w którym m', jest równe 3 lub 4, nastepnie pro¬ wadzi sie cyklizacje otrzymanego produktu za po¬ moca stezonego kwasu mineralnego i ewentualnie przeksztalca sie produkt o wzorze 1 w sól- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje pirydyloacetonitrylu o wzorze 2 ze zwiaz¬ kiem o wzorze Hal (CH2)n NRR, w którym Hal, R i n maja podane znaczenie, prowadzi sie w obecnosci zasady organicznej takiej jak chlorek benzylotrimetyloamoniowy. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 3 ze zwiazkiem o wzorze Hal -CH2-CRi = CHR'2 w których R, n, Hal, Ri i R'2 maja podane znaczenie, prowadzi sie w roztworze rozpuszczalnika takiego jak dimetyloformamid, w obecnosci amidku sodu.139 945 ^FW^-0 R ttltr I R1 ^ u„ifruVNc!? fil-CH-ON DHalCHp-C-CH-R! ^ . CHCH-CHRZ 6-c-n -H- c ^ Wn-N^ R.K Wzór 4 Schemat (CHz)n-N R \ ^R R Wzór 1 Rf-CH2-R2 R3-H CHs Cis - rH 3 Wzór 5 CH3 -NO XCH 3 Wzór S CHa CH3 -o ClCcHj Wzór 7 CH3 trans CH3 fiznrB PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych y-butyrolaktonu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa prosta lub rozgaleziona o 2—5 atomach wegla lub grupa — NRR oznacza grupe morfolinowa lub piperydynowa ewentual¬ nie podstawiona 1—4 grupami metylowymi, n jest równe 2 lub 3; Ri i R2 oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla; lub Ri i R2 wziete razem oznaczaja grupe (CH2)m gdzie m jest równe 4 lub 5 a R3 oznacza atom wodoru; pierscien bu- tyrolaktonu przylaczony do pierscienia pirydylo¬ wego w pozycji 2', 3' lub 4', ewentualnie w postaci ich soli, izomerów i mieszanin izomerów wymie¬ nionych produktów, znamienny tym, ze pirydy- loacetonitryl o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Hal (CH2)n - NRR, w któ¬ rym Hal oznacza atom chlorowca a R i n maja podane znaczenie w obecnosci zasady, otrzymany produkt o wzorze 3, w którym n i R maja podo- 40 50 IS bne znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Hal -CH2-CRi = CH-R'2 w którym R'2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—2 atomach wegla lub tez Ri oznacza atom wodoru lub Ri i R2' tworza grupe o wzorze -(CH2)m. , w którym m', jest równe 3 lub 4, nastepnie pro¬ wadzi sie cyklizacje otrzymanego produktu za po¬ moca stezonego kwasu mineralnego i ewentualnie przeksztalca sie produkt o wzorze 1 w sól-
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje pirydyloacetonitrylu o wzorze 2 ze zwiaz¬ kiem o wzorze Hal (CH2)n NRR, w którym Hal, R i n maja podane znaczenie, prowadzi sie w obecnosci zasady organicznej takiej jak chlorek benzylotrimetyloamoniowy.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 3 ze zwiazkiem o wzorze Hal -CH2-CRi = CHR'2 w których R, n, Hal, Ri i R'2 maja podane znaczenie, prowadzi sie w roztworze rozpuszczalnika takiego jak dimetyloformamid, w obecnosci amidku sodu.139 945 ^FW^-0 R ttltr I R1 ^ u„ifruVNc!? fil-CH-ON DHalCHp-C-CH-R! ^ . CHCH-CHRZ 6-c-n -H- c ^ Wn-N^ R. K Wzór 4 Schemat (CHz)n-N R \ ^R R Wzór 1 Rf-CH2-R2 R3-H CHs Cis - rH 3 Wzór 5 CH3 -NO XCH 3 Wzór S CHa CH3 -o ClCcHj Wzór 7 CH3 trans CH3 fiznrB PL