FI79538B - Foerfarande foer framstaellning av hjaertmuskeln skyddande -butyrolaktonderivat med rytmstoerningar avlaegsnande verkan. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av hjaertmuskeln skyddande -butyrolaktonderivat med rytmstoerningar avlaegsnande verkan. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79538B FI79538B FI834069A FI834069A FI79538B FI 79538 B FI79538 B FI 79538B FI 834069 A FI834069 A FI 834069A FI 834069 A FI834069 A FI 834069A FI 79538 B FI79538 B FI 79538B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- hal
- compound
- formula
- alkyl group
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;pentane Chemical compound CCCCC.CCOC(C)=O QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PDKVWCYJNKLAGE-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)cyclohexene Chemical compound BrCC1=CCCCC1 PDKVWCYJNKLAGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 1-Cyclohexenyl Chemical group 0.000 description 2
- UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=N1 UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 3-Chloro-2-methylpropene Chemical compound CC(=C)CCl OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBVADBHSJCWFKI-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCCl DBVADBHSJCWFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVVQFPGYDBUGQB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)oxane Chemical compound ClCCOC1CCCCO1 ZVVQFPGYDBUGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- IECMOFZIMWVOAS-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCNCC1 IECMOFZIMWVOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXVONLUNISGICL-UHFFFAOYSA-N 4,6-dinitro-o-cresol Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1O ZXVONLUNISGICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCKTYTODRDHXJU-UHFFFAOYSA-N 4-[di(propan-2-yl)amino]-2-pyridin-2-ylbutanenitrile Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCC(C#N)C1=CC=CC=N1 SCKTYTODRDHXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical group NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWRILWZJVCFFGR-SZELCEPOSA-N C[C@@H]1N([C@@H](CCC1)C)CCC1(C(O[C@H]2[C@H]1CCCC2)=O)C2=NC=CC=C2 Chemical compound C[C@@H]1N([C@@H](CCC1)C)CCC1(C(O[C@H]2[C@H]1CCCC2)=O)C2=NC=CC=C2 SWRILWZJVCFFGR-SZELCEPOSA-N 0.000 description 1
- 101100489581 Caenorhabditis elegans par-5 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ZWAJLVLEBYIOTI-UHFFFAOYSA-N cyclohexene oxide Chemical compound C1CCCC2OC21 ZWAJLVLEBYIOTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000345 effect on arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- OCBWRNXYRKJHTQ-UHFFFAOYSA-N n-butan-2-yl-n-(2-chloroethyl)butan-2-amine Chemical compound CCC(C)N(CCCl)C(C)CC OCBWRNXYRKJHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1 79538
Menetelmä sydänlihasta suojäävien -butyrolaktonijohdan naisten valmistamiseksi, joilla on rytmihäiriöltä poistavia vaikutuksia 5 Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten Ϋ-butyronilaktonijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on
41 R
i° rjf' /(CH2,n’N\R
N R3-^X^3sSk^'° ::.- --°
:V: 15 R1 ^ R
jossa R on 2-5 hiiliatomia sisältävä suojaketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, tai -N -ryhmä on morfoli- no- tai piperidinoryhmä, joka voi olla substituoitu 1-4 20 metyyliryhmällä; n * 2 tai 3; Rx ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta kumpikin vetyatomia tai alempaa alkyy-liryhmää (1-4 hiiliatomia); tai Rx ja R2 muodostavat yhdessä (CH2)a-ryhmän, jossa m = 4 tai 5, näissä kummassakin tapauksessa R3 on H tai Rx on H ja R2 ja R3 muodostavat 25 yhdessä (CH2)p-ryhmän, jossa p on 3 tai 4? butyrolaktoni-rengas on pyridyyliryhmän asemassa 2', 3' tai 4'.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet muodostavat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa liukoisia suoloja. Nämä suolat, jotka ovat muodostuneet hyväksyttävien hap-30 pojen kanssa, ovat osa keksintöä.
Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä on aina asymmetrinen hiiliatomi, nimittäin Ϋ-butyrolaktonirenkaan atomi 3. Jos substituentit R3 ja R2 ovat erilaisia, hiiliatomi 5, johon ne ovat sitoutuneet, on myös asymmetrinen. Sen 35 takia kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat olla diastereo- 2 79538 isomeerien tai optisten isomeerien muodossa. Nämä isomeerit ja niiden seokset kuuluvat keksinnön piiriin.
EP-patentista 27412 tunnetaan pyridiinejä, jotka on substituoitu amido- tai aminoryhmällä substituoidulla 5 alkyyliryhmällä. Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet ovat pyridiinejä, joissa on aminoalkyyliryhmillä substituoitu butyrolaktonirengas. EP-patentin 27412 taulukosta II ilmenee, että tunnetuilla yhdisteillä sydänkam-mion takykardian estovaikutuksen kesto ei milloinkaan ole 10 yli 6 h, kun taas uusilla yhdisteillä se on yli 24 h.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa R3 on H, saadaan käyttämällä lähtöaineena pyridyyliasetonitriiliä alla olevan reaktiokaavion mukaisesti:
15 /R
Hal(CH ) -N^ ri^Ti " *
T CH^C=N --> I —fj-CH-CSS
, 1 2 ** n R
20 H+
r C-C = N -(I) R = R - H
0y V ™2ch2oa 25 $y/ 3 3
.: / Muunnelma A
: \ % * V 'o'* 30 \\ ^ CHR2 H+ " L Λ—* -* «> \ - -ch2-r,2 N' (CH2>n<R R3 . „ 35 i
Muunnelma B
3 79538
Pyridyyliasetonitriili 1 alkyloidaan ensin yhdisteellä, jonka kaava on
Hai-(CH-) -N & n n.
5 R
(Hai esittää halogeenia) orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste 2. Käyttämällä lähtöaineena tätä on kaksi mahdollista muunnelmaa : 10 Muunnelma A:
Yhdiste 2 substituoidaan uudelleen yhdisteellä Hal-CH2CH2OA, jossa Hai esittää halogeenia ja A esittää helposti happamassa ympäristössä irtoavaa hydroksyyliryh-mää suo jaavaa ryhmää ja etenkin tetrahydropyranyyliryh-•· 15 mää.
Reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa kuten : bentseenissä natriumhydridin läsnäollessa 80-120°C:een lämpötilassa.
Näin saatua yhdistettä 3 käsitellään väkevällä 20 epäorgaanisella hapolla kuten 85 % fosforihapolla, jolloin saadaan yhdiste (I), jossa = R2 = H.
Muunnelma B;
Yhdiste 2 substituoidaan uudestaan tyydyttymättö-:' mällä johdannaisella Y: 25 R2
Hal-CH2-C=CH-R2', jossa Hai esittää halogeenia ja R'„ esittää vetyatomia
^ I
ja (C^-C^)-alkyylirvhmää tai sitten R^ + Rj esittää (CH„) '-ryhmää, jossa n' = 3 tai 4.
2» m 30 Reaktio suotitetaan liuottimessa kuten dimetyyli- formamidissa natriumamidin läsnäollessa 20-80°C:een lämpötilassa.
Näin saatua yhdistettä 4 käsitellään väkevällä epäorgaanisella hapolla, jolloin saadaan yhdiste (I), jos-35 sa substituentti R2 esittää CH2R'2:ta.
4 79538
Kun esittää vetyä ja kun R2 + R3 esittävät yhdessä (CH~) -ryhmää, yhdisteet (I) voidaan valmistaa a p seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 5 /"Λ
L n + (CH,) 0 4i-CH-CN
‘ K / k y · \ / (5) (ClVp (6) 10 0 \ Hai (CH,) -K<“ —^ 4-« > -(I)
^ ' 1 Ci - CH
\ / «*Λ (7)
Epoksidin (5) aukeaminen pyridyyliasetonitriili-anionin (1) avulla johtaa hydroksinitriilin (6) muodos-20 tumiseen.
Pyridyyliasetonitriilianionin saamiseksi on sopivaa käyttää litium-di-isopropyyliamidia (joka on valmistettu saattamalla di-isopropyyliamiini reagoimaan butyyli-; litiumin kanssa) inertissä liuottimessa kuten tetrahydro- 25 furaanissa ja alhaisessa lämpötilassa (-60(-80)°C:ssa). Käyttämällä lähtöaineena hydroksinitriiliä (6) päästään laktoniin (7) hydrolysoimalla happamassa ympäristössä. Siihen käytetään väkevää epäorgaanista happoa kuten 85 % fosforihappoa. Lopuksi yhdiste (I) saadaan substatuoimalla 30 yhdiste 7 kaavan
xR
Hal-(CH-) -N
tn \
\R
mukaisella johdannaisella (jossa Hai on halogeeni) nat-35 riumia tuovan aineen, kuten natriumhydridin läsnäollessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa.
5 79538
Yhdisteen (I) suoloja saadaan tavanomaisilla suolanmuodostusmenetelmillä.
Kun ja Rj ovat erilaisia, yhdisteet (I) ovat diastereoisomeereinä. Keksinnön mukainen menetelmä joh-5 taa diastereoisomeerien seokseen. Tätä seosta voidaan käyttää sellaisenaan tai erottaa ainaosikseen tavanomaisilla menetelmillä ja erityisesti kromatografiällä.
Seuraavat esimerkit annetaan valaisevina esimerkkeinä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
10 Esimerkki 1 3-(2-di-isopropyyliamino)-etyyli-3-(2-pyridyyli)- V'-butyrolaktonifosfaatti; (SR 41340) CH3 ;.· - (I) R = ~CHC » Ri = r2 = r3 = H; n = 2 15 CK3 a) 4-di-isopropyyliamino-2-(2-pyridyyli)-butyro-nitriili
Sekoitetaan 8 g 2-pyridyyliasetonitriiliä, 8,8 g ! l-kloori-2-di-isopropyyliaminoetaania ja 0,27 g bentsyyli- 20 trimetyyliammoniumkloridia, sitten lisätään pitämällä lämpötila 35°C:een alapuolella 35 ml 50 % natriumhydrok-sidia. Seosta lämmitetään 35°C:ssa 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan vedellä ja uutetaan eetterillä.
: Orgaaninen faasi erotetaan ja se kuivataan natriumsulfaa- :: 25 tiliä, liuotin haihdutetaan sitten kuiviin.
·.·' Tislaamalla jäännös saadaan keltaista öljyä (9,36 g); E/0,06: 132-134°C.
b) 2-(2-di-isopropyyliamino)-etyyli-2-(2-pyridyyli) -4- (2-tetrahydropyranyylioksi)-butyronitriili 30 Pidetään pystyjäähdyttäjän alla 18 tuntia seosta, jossa on 9,3 g edellä saatua nitriiliä, 7,5 g l-kloori-2-(2-tetrahydropyranyylioksi)-etaania ja 1,75 g natriumhyd-ridiä 200 ml:ssa tolueenia. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään vettä, sitten dekantoidaan orgaaninen faasi. Liuo-35 tin kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin.
6 79538
Saadaan öljyä (14 g), jota käytetään sellaisenaan seuraavaan toimenpiteeseen.
c) SR 41340 (b)-kohdassa saatu yhdiste liuotetaan 70 ml: 5 aan 85 % typpihappoa ja seosta lämmitetään 90-100°C:ssa 1 tunti. Seos kaadetaan jäihin ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi tehdään emäksiseksi kaliumkarbonaattiliuoksella. Uutetaan uudestaan eetterillä ja orgaaniset uutokset yhdistetään. Kuivataan 10 natriumsulfaatin päällä, sitten liuotin haihdutetaan kuiviin ja jäännös tislataan alennetussa paineessa.
Saadaan öljy (7,5 g); E/0,1 mm Hg: 149-152°C.
Fosfaatti:
Liuotetaan 5,5 g edellä saatua yhdistettä 50 ml: 15 aan etanolia ja lisätään 2,18 g 85 % fosforihappoliuosta. Haihdutetaan, jäännös liuotetaan eetteriin ja annetaan kiteytyä. Kiinteä aines kuivataan sentrifugoimalla ja pestään eetterillä. Paino: 5,95 g; sp. 107-109°C.
• Esimerkki 2 20 5-sykloheksanspiro-3-(2-di-isopropyyliamino)-etyy- li-3-(2-pyridyyli) - "^-butyrolaktoni * (SR 41412) CH-,
(I) R = -CH ; n = 2; + R2 = (CH2)5; R^HH
VCH3 25 a) 2-(1-sykloheksenyyli)-metyyli-4-di-isopropyyli- amino-2-(e-pyrldyyli)-butyronitriili
Pannaan kolmikaulakolviin typpiatmosfäärissä 1,45 g natriumhydridiä ja 20 ml dimetyyliformamidia. Lisätään tipoittain liuosta, jossa on 12,25 g 4-di-isoprop-30 yyliamino-2-(2-pyridyyli)-butyronitriiliä (esim. la) 20 ml:ssa dimetyyliformamidia, sitten lisäyksen loputtua sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa.
Sitten lisätään 9,6 g 1-bromimetyylisyklohekseeniä, joka on liuotettu 20 ml:aan dimetyyliformamidia ja sekoi-35 tetaan uudestaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin 7 79538 haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotetaan veteen ja eetteriin. Orgaaninen kerros erotetaan ja vesifaasi uutetaan uudestaan eetterillä. Eetteriuutok-set yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja 5 liuotin haihdutetaan kuiviin.
Näin saadaan 18 g raakatuotetta, jota käytetään sellaisenaan seuraavaan vaiheeseen.
b) SR 41412
Edellä saatu yhdiste liuotetaan 150 ml:aan 85 % 10 fosforihappoa ja sitä kuumennetaan 3 tuntia 130°C:ssa.
Reaktioseos kaadetaan jäihin ja lisätään eetteriä, vesifaasi tehdään sitten emäksiseksi 40 %:lla NaOH-liuok-sella jäähdyttämällä samalla niin, että lämpötila pysyy alle 20°C:ssa.
15 Eetterifaasi erotetaan ja jäännös uutetaan uudes taan eetterillä. Eetteriuutokset kuivataan natriumsulfaa-tiliä ja liuotin haihdutetaan kuiviin.
Jäännös (8,7 g) kromatografoidaan alumiinioksidi-pylväässä. Eluanttina käytetään pentaani-etyyliasetaatti-20 seosta (97-3 vol/vol), jolloin saadaan 3,1 g haluttua yhdistettä, joka kiteytyy. Sp. 42-44°C.
Esimerkki 3 3-(2-di-isopropyyli)-amino-5-metyyli-3-(2-pyri-: dyyli-’#’:-butyrolaktoni, fosfaatti (SR 41653) 25 / CH3
(I) R = -CH^ ; n = 2; ^ = CH3; R[ =R3=H
ch3
Diastereoisomeerien seos
Tehdään kuten esimerkissä 2 käyttämällä lähtö-30 aineena samaa yhdistettä, mutta korvaamalla vaiheessa (a) 1-bromimetyylisyklohekseeni vastaavalla määrällä allyyli-bromidia. Renkaanmuodostus suoritetaan kuten esimerkissä 2b) kuumentamalla 150°C:ssa 6 tuntia. Näin saatu raaka-tuote tislataan alennetussa paineessa.
35 E/0,15 mm Hg: 120-124°C
β 79538
Fosfaatti valmistetaan kuten esimerkissä le). Sp.
157-159°C.
Esimerkki 4 5,5-dimetyyli-3-(2-di-sek-butyyliamino)-etyyli-5 3-(2-pyridyyli)-V^-butyrolaktoni (SR 41652) CH3
(I) R = -CH-CH2CH3; n = 2; = R2=CH3; R3 = H
Lähtöaine valmistetaan kuten esimerkissä la) korvaamalla l-kloori-2-di-isopropyyliaminoetaani vastaavalla 10 määrällä l-kloori-2-di-sek-butyyliaminoetaania. E/0,1 mm Hg: 120-125°C.
Käyttämällä lähtöaineena tätä yhdistettä, tehdään kuten esimerkissä 2a) korvaamalla 1-bromimetyylisyklohek-saani vastaavalla määrällä 3—kloori-2-metyylipropeenia.
15 Näin saadusta raakatuotteesta tehdään rengasraken- teinen kuten esimerkissä 2b). Alumiinioksidipylväskromato-grafian jälkeen käytettäessä eluanttina pentaani-etyyli-asetaatti-seosta (95-5 vol/vol) saadaan haluttu yhdiste.
Sp. 67-68°C.
20 Esimerkki 5 3- (2-di-isopropyyliamino) -etyyli-5,5-dimetyyli-.* 3-(2-pyridyyli) - ^"-butyrolaktoni (SR 41098) *' CH-,
(I) R = -CH ; n = 2; R][=R2=CH3; R3 = H
;.· 25 Xxch3 Käyttämällä lähtöaineena esimerkin la) yhdistettä, tehdään kuten esimerkissä 4 käytettäessä 3-kloori-2-metyy-lipropeenia. Näin saadusta raakatuotteesta tehdään rengas-rakenteinen lämmittämällä 50°C:ssa 30 minuuttia väkevän 30 rikkihapon kanssa (d:l,83). Tehdään kuten esimerkissä 2b) ja alumiinioksidikromatografian jälkeen käytettäessä elu-: anttina pentaani-etyyliasetaatin seosta 90-10 vol/vol saa daan haluttu yhdiste. Sp. 58-59°C.
Esimerkit 6-21 ; 35 Tekemällä kuten esimerkissä la) mutta muuntele malla käytettyä halogenoitua johdannaista, saadaan erilai- 9 79538 siä substituoituja nitriileitä (2). Antamalla näiden reagoida sopivasti valitun tyydyttymättömän johdannaisen kanssa ja tekemällä kuten esimerkeissä 2, 4 ja 5 valmistetaan vastaavia kaavan (4) mukaisia yhdisteitä, joista 5 muodostetaan rengasrakenne kaavan (I) mukaisesti joko fosforihapolla esimerkin 4 mukaisesti tai rikkihapolla esimerkin 5 mukaisesti. Näin valmistetuista yhdisteistä (I) on koottu jäljempänä oleva taulukko 1.
10 79538 - --——--— ~ 3 3 •5 g O g id -u _ 9 — c\iro — ^
Q O & -A 35 & -H -H
Q 3 c\ip d ma c H
“3 3 fr I o* ! | 3# o\ il g 3 1 1
m -rl -A A
W * I MO M (N M (N m o :m _· oo O so O O O ^ -H o -A ro
S a m rHi-H '—I CN H H 4-1 iH 4-> ι—I
w w x ι χ ι ι -ti * -B * ·· Ό oo οή oo rj m m oo
Cu Mm Mo M *** <o o ro cm
Ό I—I -σίΝ ΌΗ HH H «H
2 & >i <5 <5 i ^ ά 5 a li ä S Q to a CO a tn 3w öw 3 ~ ; :-- G m f'· CM CO CS f".
3 g *_ X E X I E
ö rn -Λ* <T < C C
Έο 9 9 o pop jjjx ΙΛ 00 C/J S tO £
cr> XX r XXX
X _________ _ mi _T» m ro m n x S jc X XX CN; „ - »r · v · V V V' V ------ Z m|
1 o ro n ro ro X
c X X x X X es r-s , V-) O CJ CJ O C_> ". CM «P 11 I ill X O « i )£u i “ * :· /=^ V f] S jfl
L ff K “ Js r -V0^0 " « “ S
:: V 5* l s £ l ) \ / \ / g. .
? ·* SS Z Z Z X
, · υ ι ι ι ι ι
^ ro CM CM CM CM
d______
^ CM CM CM CM CM CM
: ; ti--_j----
A Ό Ό ro -J- -M CM
: rA · ~ ^ <-· sT <r 73 jj 'O » σ' co co σ> 2 to ·Η ^ —ι —I >~l fu lfj h <r >i <r sj·
^ 3 H 2£ ö£ ^ CiOiOS
>JJ2 w to co co to to .¾ Ό rs oo OS O —· s___~ 11 79538 .______ — — — -- - — f- «**> — — =1 § o f H i -J I <*3 ti i K «Ä eq 1 is s u d s j, ^ ä ρϊ λ ΐϋ ^ a $ •s0, ϊχ b? °°^ a Ss JU |§ h| £q sa I 3i || ^ H® Sen I Jä* j>c ό ro co ro ei n ro ro g Q x x x x xx x Äg 2 2 2 g ggg
oT* X X x X XX X
*Ö rv. vo
O ro ro ro X ro E
M (N XX x ro X cm jjojuu υ υ cj u
« » in I II I
·...--rv . . - — w * , ro ro U ro e* ro oo
·“* X X ^ X XXX
υ υ U ro O rv il i o i υ
o t I
. ·: *. X h - · X Pi 3 . . ‘. »H ____ *.:.· o ... rt t ; 0 Q JQ. SO i" a : : : v o w υ ro roes:·*
- . 1 x x ,_, cj « CJ
u s ·Ί i o - ' ."— -—- — - , - — —» fi cv cv es cv cv cv cv ’ *H jfl cv cv f'· cv cv ro cv *;': iv tn .ro rt r-. O m Ό ao --- £ . 'T <r o oo O O σ'
.. o *□ C ¢1 ^ r CV Cl CM
. . Z3 Ώ >v —4 ci rv cv ci ci ;; ·Μ X vj <r <J vt VT vt <r
X X X X X XX X
00 OO CO to OO to to M-----—------ ä f-J O s^ ΙΛ vO rs. ςθ ** r-4 «—* «-4 ·—· i2 79538
3 -H
I I
λ| I § 8| 3d - . rl ^ o r- m d Q co vo 43 (0 ,, H H -r) H til «Α 5a s W M QO m vo *= |ά |H. .a 5i Bo. e q w h co a - S ΐ co <n cm gw i 3: 3: [4 Q <r <f sr
^ ^ p p O
___ C Q c~ t. to
O
4J οΓ ϊ * X
cd n ________ x n tn
rf* ϊ X
K u U U
O III
.* ---- -¾ d X en cn en x x 2 ftT1 <-> u υ
- flj K III
Eh _ «« jcx = s°-0-s" \ / _<d Z t*'. 1 \ / X I X cn ' ' u m υ c Z ·Η <0 • u u, : . ____________ u_ CN CO C\l 3+1 ^ ^ ™ gl - g---- sr a co m cn [Jj κ O cn ¢0
.53 iw cn CN CN
Λ λ 'τ <r <r g H t; oi a: ·" ·* 10 to to w C' 0 *-·
^ CN <N
i3 79538
Esimerkki 22 3-/2-(cis-2,6-dimetyylipiperidino)-etyyli7-3- (2-pyridyyli)-2(3H)-heksahydro-trans-bentso- furanoni) (SR 42455) L-fl * 5 ' \ (I) R2 = H; R2+ R3 = (CH2)4; -N = -N \ cis
Xr I
CH3 a) o(- (2-trans-hydroksi)-sykloheksyyli-2- 10 pyridyyliasetonitriili
Seokseen, jossa on 45,45 g di-isopropyyliamiinia ja 200 ml vedetöntä tetrahydrofuraania, jota on jäähdytetty -20°C:een, lisätään typpiatmosfäärissä sekoittaen 300 ml liuosta, jossa on 1,6M butyylilitiumia heksaanis-15 sa. Seos jäähdytetään sitten -70°C:seen, sitten lisätään liuos, jossa on 53,1 g 2-pyridyyliasetonitriiliä 200 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Sekoitetaan 15 min -70°C:ssa tai sen alapuolella olevassa lämpötilassa, sitten lisätään samassa lämpötilassa liuos, jos-20 sa on 48,5 g epoksisykloheksaania 200 ml:ssa vedetöntä • ; - tetrahydrofuraania. Lämpötilan annetaan nousta huoneen : : lämpötilaan (noin 20°C:seen) ja seosta sekoitetaan 15 • J tuntia tässä lämpötilassa.
Jäähdytetään jäähauteella ja lisätään 300 ml . 25 vettä. Orgaaninen faasi dekantoidaan ja vesifaasi uute taan sitten kaksi kertaa eetterillä.
Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään kaksi kertaa kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, liuos kuivataan sitten natriumsulfaatin päällä. Liuottimet haihdu-30 tetaan kuiviin ja jäämös kiteytetään isopropanolista.
Näin saadaan 74,6 g haluttua yhdistettä. Sp. 110-112°C.
b) 3-(2-pyridyyli)-2(3H)-heksahydro-trans-bentso-furanoni 35 Kuumennetaan 90°C:ssa 30 minuutin ajan seosta, jossa on 32,4 g edellä saatua yhdistettä ja 160 ml 85 % i4 79538 fosforihappoa. Reaktioseos kaadetaan jäihin, seos tehdään emäksiseksi lisäämällä 30 % natriumhydroksidi-liuosta ja pitämällä lämpötila 25°C:sen alapuolella.
Seos uutetaan etyyliasetaatilla ja liuos kuiva-5 taan natriumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutetaan kuiviin ja kiinteä jäännös liuotetaan isopropyylieetteriin. Kiinteä aine kuivataan sentrifugoimalla, jolloin saadaan haluttu yhdiste (31 g). Sp. 124-125°C.
c) SR 42455 10 Kolviin pannaan typpiatmosfäärissä 100 ml vede töntä tetrahydrofuraania ja 2,5 g 55 % natriumhydridin Öljysuspensiota. Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla, lisätään sitten tipoittain liuos, jossa on 10,85 g edellä saatua yhdistettä ja 917 g 1-(2-kloorietyyli)-cis-2,6-15 dimetyylipiperidiiniä 250 mlrssa vedetöntä tetrahydrofu-raania. Lisäyksen loputtua seosta pidetään pystyjäähdyttäjän alla 1 tunti, sitten tetrahydrofuraani haihdutetaan. Jäännös liuotetaan veteen ja uutetaan eetterillä. Liuos :·. kuivataan natriumsulfaatin päällä, sitten liuotin haihdu- 20 tetaan ja öljymäinen jäännös kromatografoidaan alumiini-oksidipy1väässä.
Eluoidaan pentaani-etyyliasetaatti-seoksella 95-5 ; (tilavuus/tilavuus). Näin saadaan öljy (6,7 g).
Lisätään pentaania ja annetaan kiteytyä hitaasti 25 0°C:ssa. Kiinteä aine kuivataan sentrifugoimalla ja pestään pienellä määrällä 0:seen jäähdytettyä pentaani. Lopulta saadaan kiteitä (3,5 g). Sp. 81-82°C.
Keksinnön yhdisteitä on tutkittu farmakologisesti, erityisesti niiden rytmihäiriöitä poistavien ominaisuuk-30 sien todistamiseksi.
Työsuunnitelma: Näiden molekyylien rytmihäiriöitä estävä teho on osoitettu kammiorytmihäiriöissä eläimellä.
Sekarotuiset koirat nukutetaan, sidotaan paikal-35 leen, katetroidaan taaksepäin suuntautuen metallijousella is 79538 sepelvaltimoon. Samanaikaisesti kiinnitetään taajuus-modulaattorin mikrolähetin eläimen selkään ja yhdistetään se kahteen elektrodiin, jotka sijaitsevat ennen sydäntä.
5 Eläimelle aiheutuu häkkiin sidottuna vähitellen veritulppa etummaisen kammioon tulevaan valtimoon. Näin muodostuu sydäninfarkti, joka on paikallinen ja muuttuva ja josta aiheutuu epänormaali, mutta toistuva sähköinen toiminta: kammiovärinä.
10 Tässä tilanteessa 24 tuntia jousen asentamisen jälkeen annetaan lääkkeitä suun kautta ja etäisyysmitta-rin avulla seurataan todellista rytmihäiriön kehittymis-aikaa valveilla olevalla koiralla.
Sinussystolisten ja patologisten sykäysten laske-15 minen varmistetaan jatkuvasti elektronisilla menetelmillä. Näin voidaan laskea yhdisteen vaikutustapa ja -aika. Eläinten käyttäytymistä tarkkaillaan.
Tulokset: ... Yhdisteellä katsotaan olevan vaikutusta, jos se 20 estää ainakin 60 % epänormaaleista sykkeistä tai jos se aiheuttaa sinusrytmin.
Keksinnön eri yhdisteillä saadut tulokset käyvät ilmi taulukosta 2.
: Taulukko 2 25 Yhdisteen Annos mg/kg Eläinten Sydänkammion takykardian koodi-nro_suun kautta lukumäärä estovaikutuksen kesto 41098 50 2 3 h 41412 50 1 1 h 41652 50 1 1 h 50 min 30 41653 50 1 1 h 25 min : 41696 20 1 yli 24 h 5 1 3 h 30 min 3 1 2 h 41816 50 2 yli 24 h 35 41913 50 1 yli 24 h :···: 41942 50 1 yli 24 h 42180 50 1 8 h 16 79538
Taulukko 2 (jatkoa)
Yhdisteen Annos mg/kg Eläinten Sydänkannnion takykardian koodi-nro suun kautta lukumäärä estovaikutuksen kesto 5 41944 50 1 7 h 42167 50 1 yli 24 h 42206 50 2 yli 24 h 42408 30 2 yli 24 h 42455 50 1 yli 24 h 10 42483 50 1 7 h
Tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on voimakas vaikutus rytmihäiriöihin.
Toisaalta keksinnön mukaiset yhdisteet ovat suh-15 teellisen vähän toksisia ja erityisesti niillä ei ole mitään merkkejä toksisuudesta annoksilla, joilla ne vaikuttavat rytmihäiriöitä estävästi.
:* Tämän takia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisesti ihmisillä sydänlihaksen suojaamiseksi iskeemistä alkuperää olevien kammion ryt-20 mihäiriöiden poistamisessa.
Yhdisteet voivat olla kaikissa galeenisissa muodoissa, jotka soveltuvat suun kautta annosteltaviksi (tabletteina, kapseleina, ...) ja parenteraalisesti (injektoitavina ampulleina).
25 Sinusrytmin palauttamiseksi tarvittava annos ih- ; misellä on noin 5:stä 150 mg:aan suonensisäisesti ja 40:stä 800 mg:aan suun kautta päivässä.
Esimerkkinä annetaan seuraava galeeninen valmiste:
Tabletit: 30 SR 41969 0,200 g
Mikrokiteistä selluloosaa 0,140 g
Laktoosia 0,140 g
Magnesiumstearaattia 0,020 g 0,500 g
Claims (4)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten V*“bu-tyrolaktonijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 5 /R 10 3 2Γ (I) R1-V° R2 jossa R on 2 - 5 hiiliatomia käsittävä suoraketjuinen tai 15 haarautunut alkyyliryhmä; tai /* '···* -N -ryhmä on morfolino- tai piperidinoryhmä, joka voi k : olla substituoitu 1 - 4:llä metyyliryhmällä; n = 2 tai 3; - 20 R^ ja r2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyatomia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää; tai R^ ja R2 muodostavat yhdessä (CH2)m-ryhmän, jossa m = 4 tai 5, ja R^ on H tai Rj on H ja R2 ja R3 muodostavat yhdessä (CH2)p-ryhmän, jossa p on 3 tai 4; butyrolaktonirengas * - 25 on pyridyyliryhmän asemassa 2', 3' tai 4'; ja näiden suo- V. lojen, isomeerien ja isomeeriseosten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ...· a) pyridyyliasetonitriili saatetaan reagoimaan yh- ·.-* disteen kanssa, jonka kaava on
30 R Hal-(CH2)n-N^ r jossa Hai on halogeeniatomi ja n ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saatu yhdiste saatetaan 35 reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on Hal-CH2-CH2-OA, jossa Hai on halogeeniatomi ja A on hydro- is 79538 ksyyliryhmän suojaryhmä, tai yhdisteen kanssa, jonka kaava on Hal-CH0-C=CH-R' L· | Δ R1 5 jossa Hai on halogeeniatomi, on H tai -alkyyli- ryhmä, R^ on H tai (C^-C^)-alkyyliryhmä tai R^ ja R^ muodostavat yhdessä ryhmän “(CH2)m,, 3ossa m' on 8 tai 4, minkä jälkeen näin saatu yhdiste syklisoidaan väkevällä mineraalihapolla, tai 10 b) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamisek si, joissa R^ on H ja Rj ja R^ muodostavat yhdessä ryhmän (CH9) , jossa p on 3 tai 4 saatetaan pyridyyliaseto-z p nitriilianioni reagoimaan epoksidin kanssa, jonka kaava on =:= 15 <CHiTD> jossa p tarkoittaa samaa kuin edellä, inertissä liuotti-messa ja alhaisessa lämpötilassa, minkä jälkeen näin saa-; tu yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka 20 kaava on /R Hal-(CH2)n-N Ή : jossa Hai on halogeeniatomi ja R tarkoittaa samaa kuin 25 edellä, liuoksena natriumia liittävän aineen kuten nat-riumhydridin läsnäollessa, ; ja että saatu kaavan (I) mukainen yhdiste haluttaessa \ muutetaan suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 kohdan a) mukainen mene-30 telmä, jossa toisen vaiheen reaktiokomponentti on Hal-CH2-CH2-OA, tunnettu siitä, että tämä toinen vaihe suoritetaan inertissä liuottimessa olevana liuoksena natriumhydridin läsnäollessa lämpötilassa 80 - 120°C.
3. Patenttivaatimuksen 1 kohdan a) mukainen mene-35 telmä, jossa toisen vaiheen reaktiokomponentti on i9 79538 Hal-CH9-C=CH-Ri, tunnettu siitä, että tämä toinen Δ I Δ R1 vaihe suoritetaan liuottimessa olevana liuoksena natrium-amidin läsnäollessa.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että reaktio suoritetaan dimetyyliform-amidiliuoksessa. 20 79538
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8218705 | 1982-11-08 | ||
| FR8218705A FR2535722B1 (fr) | 1982-11-08 | 1982-11-08 | Derives de la g-butyrolactone protecteurs du myocarde presentant une activite antiarythmique, procede pour leur preparation et medicaments en contenant |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI834069A0 FI834069A0 (fi) | 1983-11-07 |
| FI834069A FI834069A (fi) | 1984-05-09 |
| FI79538B true FI79538B (fi) | 1989-09-29 |
| FI79538C FI79538C (fi) | 1990-01-10 |
Family
ID=9278999
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI834069A FI79538C (fi) | 1982-11-08 | 1983-11-07 | Foerfarande foer framstaellning av hjaertmuskeln skyddande -butyrolaktonderivat med rytmstoerningar avlaegsnande verkan. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4542134A (fi) |
| EP (1) | EP0113600B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59161379A (fi) |
| KR (1) | KR900006723B1 (fi) |
| AT (1) | ATE28644T1 (fi) |
| AU (1) | AU560032B2 (fi) |
| CA (1) | CA1224467A (fi) |
| CS (1) | CS244680B2 (fi) |
| DD (2) | DD220313A5 (fi) |
| DE (1) | DE3372767D1 (fi) |
| DK (1) | DK503683A (fi) |
| ES (1) | ES8406071A1 (fi) |
| FI (1) | FI79538C (fi) |
| FR (1) | FR2535722B1 (fi) |
| GR (1) | GR78746B (fi) |
| HU (1) | HU192825B (fi) |
| IE (1) | IE56208B1 (fi) |
| IL (1) | IL70062A (fi) |
| MA (1) | MA19947A1 (fi) |
| NO (1) | NO159853C (fi) |
| NZ (1) | NZ206176A (fi) |
| OA (1) | OA07581A (fi) |
| PH (1) | PH19547A (fi) |
| PL (2) | PL142949B1 (fi) |
| PT (1) | PT77606B (fi) |
| SG (1) | SG2389G (fi) |
| SU (1) | SU1279529A3 (fi) |
| YU (2) | YU220483A (fi) |
| ZA (1) | ZA837935B (fi) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3714173A (en) * | 1971-07-06 | 1973-01-30 | Smith Kline French Lab | Pyridyl ketipate lactones and derivatives |
| FR2467200A1 (fr) * | 1979-10-11 | 1981-04-17 | Clin Midy | Derives du pyrrole actifs sur les troubles du rythme cardiovasculaire |
-
1982
- 1982-11-08 FR FR8218705A patent/FR2535722B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-10-20 US US06/543,898 patent/US4542134A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-10-25 ZA ZA837935A patent/ZA837935B/xx unknown
- 1983-10-26 IL IL70062A patent/IL70062A/xx unknown
- 1983-10-27 AU AU20639/83A patent/AU560032B2/en not_active Ceased
- 1983-11-03 DK DK503683A patent/DK503683A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-11-04 AT AT83402141T patent/ATE28644T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-04 GR GR72873A patent/GR78746B/el unknown
- 1983-11-04 DE DE8383402141T patent/DE3372767D1/de not_active Expired
- 1983-11-04 IE IE2580/83A patent/IE56208B1/xx unknown
- 1983-11-04 PT PT77606A patent/PT77606B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-11-04 EP EP83402141A patent/EP0113600B1/fr not_active Expired
- 1983-11-05 SU SU3661802A patent/SU1279529A3/ru active
- 1983-11-07 YU YU02204/83A patent/YU220483A/xx unknown
- 1983-11-07 NZ NZ206176A patent/NZ206176A/en unknown
- 1983-11-07 NO NO834053A patent/NO159853C/no unknown
- 1983-11-07 DD DD83256412A patent/DD220313A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-07 DD DD83270122A patent/DD231567A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-07 CA CA000440588A patent/CA1224467A/en not_active Expired
- 1983-11-07 FI FI834069A patent/FI79538C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-07 KR KR1019830005270A patent/KR900006723B1/ko active IP Right Grant
- 1983-11-07 MA MA20167A patent/MA19947A1/fr unknown
- 1983-11-08 CS CS838219A patent/CS244680B2/cs unknown
- 1983-11-08 JP JP58209771A patent/JPS59161379A/ja active Pending
- 1983-11-08 ES ES527092A patent/ES8406071A1/es not_active Expired
- 1983-11-08 HU HU833826A patent/HU192825B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-11-08 PL PL1983249775A patent/PL142949B1/pl unknown
- 1983-11-08 OA OA58152A patent/OA07581A/xx unknown
- 1983-11-08 PH PH29801A patent/PH19547A/en unknown
- 1983-11-08 PL PL1983244461A patent/PL139945B1/pl unknown
-
1985
- 1985-09-12 YU YU01435/85A patent/YU143585A/xx unknown
-
1989
- 1989-01-11 SG SG23/89A patent/SG2389G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4374841A (en) | Pyridoxine derivatives, and use in therapeutics | |
| LV12792A (en) | Formyl- or cyano- indole derivatives having dopaminergic activity | |
| WO2002016339A1 (fr) | Aminoalkylbenzoyl-benzofuranes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant | |
| JP2840288B2 (ja) | 置換１―（１ｈ―イミダゾール―４―イル）アルキル―ベンズアミド | |
| JPH0433794B2 (fi) | ||
| FI79536B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av piperidindionderivat med myokardisk skyddsverkan samt med rytmstoerningar bekaempande verkan. | |
| JP2004506728A (ja) | アミノアルコキシベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物 | |
| DD149511A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 9-aminoalkylfluorenen | |
| FI79538B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av hjaertmuskeln skyddande -butyrolaktonderivat med rytmstoerningar avlaegsnande verkan. | |
| US5298503A (en) | N-(isoquinolin-5-ylsulphonyl) azacycloalkanes | |
| JPH04234346A (ja) | カルモデュリン阻害剤特性を有するベンズヒドリル誘導体 | |
| JPH0841006A (ja) | ジウレア誘導体 | |
| EP0032856B1 (fr) | Nouveaux dérivés de dihydro-2,3-imidazo(1,2-b)pyridazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| HU201006B (en) | Process for producing thioformamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| JPH01275585A (ja) | ４，５，６，７―テトラハイドロイソチアゾロ〔４，５―ｃ〕ピリジン誘導体及び異性体 | |
| CS215052B2 (en) | Method of making the 1,1-biphenyl-2-ylalkylaminoderivatives | |
| JPH04230379A (ja) | ５−イソチアゾールアミン誘導体 | |
| JPS6017789B2 (ja) | ５−（ω−アミノアシル）−３−カルボアルコキシアミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ｂ，ｆ〕−アゼピン、その塩及びそれらの製造方法 | |
| FI71128C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(1-pyrrolyl)-4-aminobutan(eller 5-aminopentan) amidderivat vilka foerstaerker hjae rtuskeln samt foerhindrar rytmstoerningar och trombosytkoag ultion | |
| HU183292B (en) | Process for producing pyrrol-derivatives of myocardium-protecting, antiarrhythmic and thromaocite-aggregation-inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| CS244695B2 (cs) | Způsob přípravy derivátů 2,6-piperidíndionu | |
| JPS61140549A (ja) | １０，１１‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプタジエン誘導体、その製法及び該化合物を含有する薬剤 | |
| CS246205B1 (cs) | Způsob přípravy N-hydroxyderivátů aryloxypropanolaminů | |
| CH634050A5 (en) | 3-Aminopropoxyindoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |