NO159853B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive gamma-butyrolakton-derivater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder analogifremgangsmåter for fremstilling av nye, terapeutisk aktive derivater av 7-

butyrolakton.

De nevnte derivater, som beskytter myocardium og hår anti-

arytmisk evne, er substituert med en pyridylgruppe.

Derivater av pyridin, beskyttere av myocardium og med

anti-arytmisk evne, er allerede beskrevet i norsk uti. skrift nr. 153.849. De nevnte derivater er pyridiner som er substituert med en alkylgruppe som bærer en amid- og en aminfunksjon.

Derimot er de forbindelser som fremstilles ved foreliggende oppfinnelse å ansees - slik nedennevnte generelle formel viser - som pyridin som er substituert med en butyrolaktonsyklus som bærer en amin-alkylgruppe.

De nye forbindelser som fremstilles i henhold til oppfin-

nelsen, tilsvarer den generelle formel:

R representerer en lineær eller forgrenet alkylgruppe med

fra 2 til 5 karbonatomer,

eller gruppen

representerer en morfolino- eller

piperidinogruppe eventuelt substituert med 1 til 4 metylgrupper;

n = 2 eller 3;

og R2 representerer uavhengig av hverandre hydrogen eller en lavere alkylgruppe (1-4 karbonatomer) eller R^ og R2

sammen representerer en (CH2)m-gruppe hvor m = 4 eller 5, og i disse tilfeller representerer R3 hydrogen eller R^ representerer hydrogen og R 2 og R3 sammen representerer (CH2)p hvor p er 3

eller 4;

butyrolaktonringen er bundet til pyridylgruppen i 2'-, 3'-

eller 4'-stilling.

Oppfinnelsen gjelder også fremstilling av farmasøytisk

akseptable salter av de nevnte forbindelser. Det henvises til det medfølgende krav.

Forbindelsene (I) har alltid et asymmetrisk karbonatom, nemlig atom 3 i y-butyrolaktonringen. Dersom substituentene R, og R2 er forskjellige, er karbonatomet 5 som bærer dem også et asymmetrisk karbonatom. Forbindelsene (i) kan derfor eksistere i form av diastereoisomerer og optiske isomerer. Disse isomerer såvel som blandinger derav danner del av oppfinnelsen.

Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen hvor R3 er H oppnås fra en pyridylacetonitril ifølge det reaksjonsdiagram som er angitt nedenfor:

Pyridylacetonitrilen 1 underkastes først en alkylerings-reaksjon med en forbindelse Hal-(CH2)n~NCTR (Kal representerer et halogen), i nærvær av en organisk eller uorganisk base for å føre til forbindelse 2. Fra den sistnevnte er to varianter mulige: Variant A: Forbindelse 2 substitueres igjen med en forbindelse Hal-CH2CH2OA i hvilken Hal representerer et halogen og A representerer en gruppe som beskytter hydroksylfunksjonen som er lett å eliminere i. surt medium og er spesielt en te'fcrahydropyranylgruppe.

Operasjonen utføres i et inert løsningsmiddel som f.eks.

et benzenhydrokarbon i nærvær av natriumhydrid, ved en temperatur på mellom 80 og 120°C.

Den således oppnådde forbindelse 3 behandles med en konsentrert uorganisk syre som f.eks. 85% fosforsyre for å føre til forbindelse (I) hvor Ri = R2 = H«

Variant B:

Forbindelse 2 substitueres igjen med et umettet derivat Hal-CH2-C =CH-R'2, hvor Hal representerer et halogen og R<*>2 representerer hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, eller R, + rI, representerer en gruppe (CH2^m' me^ m' = 3 eller 4.

Reaksjonen finner sted i et løsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid i nærvær av natriumamid ved en temperatur på mellom 20 og 80°C.

Den således oppnådde forbindelse 4 behandles med en konsentrert uorganisk syre og spesielt med konsentrert svovelsyre for å føre til forbindelse (I) i hvilken substituenten R2 representerer CH2R'2.

Når R, representerer H og R2 og R^ sammen representerer (CH_) , kan forbindelser (I) oppnås ifølge det følgende reaksjonsdiagram:

Åpningen av epoksydet 5 med pyridylacetonitril-anionet (1) fører til hydroksynitril (6).

For å oppnå pyridylacetonitril-anionet brukes litium-diisopropylamidin (fremstilt in situ ved innvirkning av diisopropylamin på butyl-litium) i et inert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran og arbeid ved lav temperatur (-6 til -80°C). Hydroksynitril 6 fører til ketonet 7 ved hydrolyse i surt medium og for dette formål brukes fortrinnsvis en konsentrert uorganisk syre som f.eks. 85% fosforsyre. Endelig oppnås forbindelse (I) hvor R, = H og R_ + R., = (CH0) ved substitusjon av forbindelse

i <: j z p R

7 med et derivat med formelen Hal (CH~) -nCd (hvor Hal er et halogen) i nærvær av et natrium-innførende middel, f.eks. natriumhydrid i et løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran.

Saltene av forbindelsene (I) oppnås ved hjelp av konvensjonelle saltdannelsesmetoder.

Når R^ og R2 er forskjellige foreligger produktene (I) i form av diastereoisomerer. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fører til en blanding av diastereoisomerer. Denne blanding kan brukes som sådan eller separeres i sine bestanddeler ved hjelp av konvensjonelle metoder og spesielt ved kromatografi.

Følgende eksempler som ikke på noen måte er begrensende, angis for å illustrere fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Ekempel 1

3-( 2- diisopropylaminoetyl)- 3-( 2- pyridyl)- y- butyrolaktonfosfat

( SR 41340)

a) 4- diisopropylamino- 2-( 2- pyridyl)- butyronitril

8 g 2-pyridylacetonitril, 8,8 g l-klor-2-diisopropylamin-etan og 0,27 g benzyltrimetyl-ammoniumklorid blandes, og så mens temperaturen holdes under 35°C, tilsettes 35 ml 50% natrium-hydroksydløsning. Blandingen oppvarmes til 35°C i 5 timer. Etter avkjøling fortynnes den med vann og ekstraheres med eter. Den organiske fase separeres og tørkes over natriumsulfat, og løsnings-midlet inndampes så til tørrhet.

Ved å destillere resten oppnås en gul olje (9,36 g). KP-/n nfi mm un : 132-134°C.

r 0,06 mm Hg

b) 2-( 2- diisopropylaminoetyl)- 2-( 2- pyridyl)- 4-( 2- tetrahydro-pyranyloksy)- butyronitril

Blandingen av 9,3 g av nitrilen oppnådd ovenfor, 7,5 g 1-klor-2-(2-tetrahydropyranyloksy)-etan og 1,75 g natriumhydrid i 200 ml toluen oppvarmes til tilbakeløp i 18 timer. Etter avkjøling tilsettes vann, og så avdekanteres den organiske fase. Substansen tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fordampes til tørrhet.

Det oppnås en olje (14 g) som brukes som sådan for den følgende operasjon.

c) SR 41340

Produktet som ble oppnådd i avsnitt b) oppløses i 70 ml

85% fosforsyre og blandingen oppvarmes til 90-100°C i 1 time.

Blandingen helles over is og ekstraheres med eter. Den organiske fase separeres og den vandige fase gjøres alkalisk med en løsning av kaliumkarbonat. Den ekstraheres igjen med eter og de organiske ekstraktene oppsamles. Substansen tørkes over natriumsulfat, og løsningsmidlet fordampes så til tørrhet og resten destilleres under redusert trykk.

Det oppnås en olje (7,5 g). Kp«/0 i mm Hg : 149-152°C.

Fosfat

5,5 g av det ovenstående produkt oppløses i 50 ml etanol og 2,18 g av en 85% fosforsyreløsning tilsettes. Fordampning finner sted, resten tas opp i eter og får krystallisere. Faststoffet fraskilles og vaskes med eter.

Vekt: 5,95 g, smp.: 107-109°C.

Eksempel 2

5- cykloheksanspiro- 3-( 2- diisopropylamino- etyl)- 3-( 2- pyridyl)- y-butyrolakton ( SR 41412)

a) 2-( 1- cykloheksenylmetyl)- 4- diisopropylamino- 2-( 2- pyridyl-butyronitril

I en tre-hals-kolbe innføres 1,45 g natriumhydrid og 20 ml dimetylformamid i en nitrogenatmosfære. Løsningen av 12,25 g 4-diisopropylamino-2-(2-pyridyl)-butyronitril (eks. la) i 20 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis og så etter avsluttet tilsetning, omrøres blandingen i 1 time ved omgivelsestemperatur.

9,6 g 1-brom-metyl-cykloheksen oppløst i 20 ml dimetylformamid tilsettes så og blandingen omrøres igjen i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Løsningsmidlet inndampes i vakuum og resten opptas i vann og eter. Det organiske sjikt fraskilles og den vandige fase gjenekstraheres med eter. Eterekstraktene oppsamles.

tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fordampes. til tørrhet.

Det oppnås 18 g råprodukt, som brukes som sådant for det følgende trinn.

b) SR 41412

Den forbindelse som ble oppnådd ovenfor oppløses i 150 ml

85% fosforsyre og blandingen oppvarmes til 130°C i 3 timer.

Reaksjonsblandingen helles over is og eter tilsettes, så gjøres den vandige fase alkalisk med en 40% natriumhydroksyd-løsning med avkjøling slik at temperaturen holdes under 20°C.

Etersjiktet fraskilles og gjen-ekstraheres med eter. Eterekstraktene tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet inndampes til tørrhet.

Resten (8,7 g) kromatograferes på en kolonne av aluminiumoksyd. Ved eluering med en pentan/etylacetat (97-3) volum/volum-blanding, oppnås 3,1 g av det ønskede produkt, som krystalliserer. Smp.: 42-44°C.

Eksempel 3

3-( 2- diisopropylaminoetyl)- 5- metyl- 3-( 2- pyridyl)- y- butyrolaktonfosfat ( SR 41653)

Blanding av diastereoisomerer.

Operasjonen utføres som i eksempel 2 fra samme utgangs-produkt men ved i trinn a) å erstatte 1-brom-metyl-cykloheksen med en ekvivalent mengde allylbromid. Ringslutning gjennomføres som i eksempel 2 b) ved oppvarmning til 150°C i 6 timer. Det råprodukt som oppnås på denne måten destilleres under redusert trykk.

KP'/n k ™ Hn<:> 120-124°C.

c 0,15 mm Hg

Fosfatet fremstilles som i eksempel 1 c). Smp.: 157-159 C.

Eksempel 4

5, 5- dimetyl- 3-( 2- di- sek.- butylaminoetyl)- 3-( 2- pyridyl)- y-butyrolakton ( SR 41652)

Utgangsproduktet fremstilles som i eksempel 1 a), ved å erstatte l-klor-2-diisopropylaminoetan med en ekvivalent mengde l-klor-2-di-sek.-butylaminoetan. Kp./n , „ : 120-125°C

J c 0,1 mm Hg

Fra dette produkt gjennomføres operasjonen som i eksempel

2 a), ved å erstatte 1-brom-metyl-cykloheksen med en ekvivalent mengde 3-klor-2-metylpropen.

Det råprodukt som oppnås på denne måten ringsluttes som i eksempel 2 b). Etter kromatografering på en kolonne av aluminiumoksyd, og eluering med pentan/etylacetat (95-5) volum/volum-blandingen oppnås det ventede produkt. Smp.: 67-68°C.

Eksempel 5

3-( 2- diisopropylaminoetyl)- 5, 5- dimetyl- 3-( 2- pyridyl)- y-butyrolakton SR 41098

Fra startproduktet fra eksempel la), utføres operasjonen som i eksempel 4 med 3-klor-2-metylpropen. Det således oppnådde råprodukt ringsluttes ved oppvarmning til 50°C i 30 minutter med konsentrert svovelsyre (d : 1,83). Behandlingen er som beskrevet i eksempel 2b) og, etter kromatografering på aluminiumoksyd, oppnås det ønskede produkt ved eluering med pentan/etylacetat (90-10) volum/volum-blanding. Smp.: 58-59°C.

Eksempler 6 til 21

Ved å arbeide som i eksempel 1 a), men ved å variere det halogenderivat som brukes, oppnås forskjellige substituerte nitriler 2. Ved innvirkning derpå av et passende valgt umettet derivat og ved å arbeide som i eksemplene 2, 4 og 5, oppnås tilsvarende forbindelser 4 som direkte ringsluttes til forbindelse (I) enten ved hjelp av fosforsyre ifølge eksempel 4 eller svovelsyre ifølge eksempel 5. Produktene (I) som fremstilles slik er oppsamlet i tabell 1 nedenfor.

Eksempel 22 3-[ 2-( 2, 6- cis- dimetyl- piperidino)- etyl]- 3-( 2- pyridyl)- heksahydro-trans- benzofuranon- 2 ( 3H) ( SR 42455)

a) a-( trans- hydroksy- 2- cykloheksyl) 2- pyridylacetonitril

Til blandingen av 45,45 g diisopropylamin og 200 ml vannfritt tetrahydrofuran avkjølt til -20°C tilsettes i en nitrogenatmosfære og med omrøring 300 ml av en 1,6 M løsning av butyl-litium i heksan. Blandingen avkjøles så til -70°C, og så tilsettes løsningen 53,1 g 2-pyridylacetonitril i 200 ml vannfritt tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 15 minutter ved en temperatur mindre enn eller lik -70°C, og så tilsettes til løsningen 48,5 g epoksycykloheksan i 200 ml vannfritt tetrahydrofuran ved samme temperatur. Temperaturen får stige til omgivelsestemperatur (ca. 20°C) og blandingen omrøres i 15 timer ved denne temperatur.

Blandingen avkjøles med et isbad og 300 ml vann tilsettes. Den organiske fase avdekanteres og den vandige fase gjen-ekstraheres to ganger med eter.

De organiske faser oppsamles, vaskes to ganger med en mettet løsning av natriumklorid og løsningen tørkes så over natriumsulfat. Løsningsmidlene fordampes til tørrhet og resten krystalliseres i isopropanol.

74,6 g av det ventede produkt oppnås. Smp.: 110-112°C.

b) 3-( 2- pyridyl)- heksahydro- trans- benzofuranon- 2 ( 3H)

Blandingen av 32,4 g av produktet som ble oppnådd ovenfor

og 160 ml 85% fosforsyre oppvarmes til 90°C i 30 min. Reaksjonsblandingen helles over is, og gjøres så alkalisk ved tilsetning av en 30% natriumhydroksydløsning mens temperaturen holdes under 25°C.

Blandingen ekstraheres med etylacetat og løsningen tørkes over natriumsulfat. Løsningsmidlet fordampes til tørrhet og den faste rest opptas i isopropyleter. Faststoffet fraskilles og det ventede produkt oppnås (31 g). Smp.: 124-125°C.

c) SR 42455

100 ml vannfritt tetrahydrofuran og 2,5 g av en 55% suspen-sjon i olje av natriumhydrid innføres i en kolbe i en nitrogen^-atmosfære. Blandingen oppvarmes til tilbakeløp og så tilsettes dråpevis løsningen i 250 ml vannfritt tetrahydrofuran av 10,85 g av produktet oppnådd ovenfor og 9,7 g 1-(2-kloretyl)-2,6-cis-dimetylpiperidin. Etter avsluttet tilsetning fortsettes tilbake-løpet i 1 time og så fordampes tetrahydrofuranet. Resten opptas i vann og ekstraheres med eter. Løsningen tørkes over natrium-sulf at, så fordampes løsningsmidlet og den oljeaktige rest kromatograferes på en kolonne av aluminiumoksyd.

Ved eluering med en pentan/etylacetat (95-5) volum/volum-blanding oppnås en olje (6,7 g)•

Pentan tilsettes og blandingen får krystallisere langsomt ved 0°C. Faststoffet fraskilles og vaskes med litt pentan avkjølt til 0°C. Det oppnås til slutt krystaller (3,5 g). Smp.: 81-82°C.

Produktene ifølge oppfinnelsen er undersøkt farmakologisk, spesielt med hensyn på å påvise deres anti-arytmiske egenskaper.

Protokoll

Disse molekylers ahti-arytmiske kraft ble fastslått på en dyremodell for ventrikulær arytmi.

Bastard-hunder bedøves og underkastes så plassering ved retrogradert kateterisering av en metall-vinding i hjertesengen. Samtidig festes en mikrosender som modulerer frekvensen, til dyrets rygg og forbindes med to prekordiale elektroder.

Dyret oppviser når det tilbakeføres til buret, en progressiv trombose i den fremre interventrikulære arterie. Et lokalisert, transmuralt myokardialt infarkt oppstår således, og genererer en unormal men gjentatt elektrisk aktivitet: ventrikulær takykardi.

I denne tilstand, 24 timer etter at vindingen er plassert, administreres medisinen per os og fjernmålingssystemet gjør det mulig å følge utviklingen av arytmien hos det våkne dyret på den virkelige tiden.

De systoliske, sinus- og patologiske komplekser måles perma-nent ved hjelp .av elektroniske prosesser. Kvaliteten og varigheten av produktets virkning kan således kvantifiseres. Dyrets oppførsel observeres.

Resultater

Et produkt ansees å være aktivt dersom det eliminerer minst 60% av de unormale kompleksene eller om det induserer en sinus-rytme.

Resultatene som ble oppnådd med forskjellige produkter fremstilt ifølge oppfinnelsen er vist i tabell 2.

Disse resultater viser at produktene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har en betydelig aktivitet på arytmien.

Videre er forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen relativt ikke-toksiske og, oppviser spesielt ingen tegn på toksi-sitet Ved doser der de manifesterer sin anti-arytmiske aktivitet.

Produktene (I) kan således brukes i humanterapien som

beskytter av myokardium for korrigering av forstyrrelser i den ventrikulære rytme av ischemisk opprinnelse.

Produktene kan foreligge i galeniske former for oral administrasjon (tabletter, kapsler,...) og for parenteral administrasjon (injiserbare ampuller).

Den dose som er nødvendig for å gjenopprette sinus-rytmen

hos mennesker ligger mellom ca. 5 og 150 mg ved intravenøs administrasjon cg mellom ca. 40 og 800 mg ved oral administrasjon pr. dag.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av^-butyrolakton med formelen:

   hvor: R representerer en lineær eller forgrenet alkylgruppe med fra 2 til 5 karbonatomer, eller gruppen representerer en morfolino- eller piperidinogruppe som eventuelt er substituert med 1 til 4 metylgrupper, n = 2 eller 3, Ri og R2 representerer uavhengig av hverandre hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller R± og R2 representerer sammen en (CH2)m-gruppe hvor m = 4 eller 5, og R3 er H, eller R-L er H og R2 og R3 danner sammen en (CH2) p-gruppe hvor p = 3 eller 4; butyrolaktonringen er bundet til pyridylgruppen i 2'-, 3'-eller 4'-stilling, og farmasøytisk akseptable salter av nevnte produkter, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter følgende trinn: a) som utgangsforbindelse anvendes pyridylacetonitril som omsettes med en forbindelse med formel hvor Hal er et halogen, n og R er som definert ovenfor; idet reaksjonen utføres i nærvær av en organisk base, det oppnådde produkt omsettes med en forbindelse valgt blant forbindelsene med formel Hal-CH2-CH2-OA, hvor Hal er et halogen, A er en gruppe som beskytter hydroksylfunksjonen, og hvor R± er H eller en C1-C4-alkylgruppe, R'2 er H eller en C^-C^.alkylgruppe og Hal er et halogen; og det så gjennomføres ringslutning av det oppnådde produkt ved hjelp av en konsentrert uorganisk syre; eller b) som utgangsforbindelse anvendes pyridylacetonitril-anionet som omsettes i et inert løsningsmiddel og ved lav temperatur med et epoksyd med formelen: og så gjennomføres syrehydrolyse av det oppnådde hydroksyl-produkt; og til slutt omsettes det oppnådde produkt, i oppløsning og i nærvær av natriumhydrid, med et reagens med formel hvor Hal er et halogen, n og R er som definert ovenfor; og eventuelt omdannes den oppnådde forbindelse av formel (I) til et av sine salter.