DD282227A5 - Verfahren zur herstellung neuer beta-carbolin-derivate - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer b-Carbolin-Derivate der Formel I, bei dem beispielsweise Nitriloxide der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III cyclisiert. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen koennen zur Formulierung von pharmazeutischen Praeparationen, zum Beispiel fuer die orale und parenterale Anwendung nach an sich bekannten Methoden der Galenik verwendet werden.{b-Carboline; Verfahren; Herstellung; Isoxazol- und Isoxazolin-Derivate; pharmazeutische Praeparationen}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung wird in der pharmazeutischen Industrie angewandt.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

In der EP-A 54507 werden ß-Carboline beschrieben, die in 3-Stellung mit dem Isoxazolon-Rest substituiert sind. Diese Verbindungen zeigen geringe Affinität zu den Benzodiazepin-Rezeptoren.

Ziel der Erfindung

Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäß hergestellten in 3-Stellung mit Isoxazol- oder Isoxazolin-Resten substituierten ß-Carboline überraschenderweise eine hohe spezifische Affinität zu Benzodiazepin-Rezeptoren zeigen, indem sie radioaktiv markiertes Flunitrazepam von den Benzodiazepin-Rezeptoren verdrängen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter ß-Carbolin-Derivate bereitzustellen. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben die allgemeine Formel I

worin

Y den Rest

oder

darstellt und

R" und R^b gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Ci-$-Alkoxy, Ca^-Cycloalkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Ci-e-Alkyl oder Ci-6-Alkoxycarbonyl darstellen und R^c und R^d gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder C|_i-Alkyl oder gemeinsam eine Bindung bedeuten und

R' Wasserstoff, C,_₆-Alkyl oder C,^-Alkoxy-C,.₆-Alkyl ist und

R⁵ Wasserstoff, Halogen, OR⁶, NR⁷R⁸ oder CH R⁹R'⁰ ist mit R⁶ in der Bedeutung von C,.₆-Alkyl, C₃_₇-Cycloalkyl oder eines gegebenenfalls substituierten Aralkyl-, Aryl- oder Hetaryl-restes, R⁷ und R⁸ sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff, Ci_6-Alkyl. C₂-6-Alkenyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden gesättigten heterocyclischen Fünf- oder Sechsring dar, R³ in der Bedeutung von Wasserstoff oder C,__e-Alkyl, R¹⁰Jn der Bedeutung von Wasserstoff, C,_₆-Alkyl, OR" oder NR¹²R¹³, mit R¹¹ in der Bedeutung von C,.₆-Alkyl, R¹² und R¹³ sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff, C,_₆-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden gesättigten heterocyclischen Fünf- oder Sechsring dar, wobei, falls R⁴ und R⁵ Wasserstoff bedeuten, Y nicht 3-Methyl-isoxazol-5-yl sein kann.

Der Substituent R⁵ kann in 5-, 6-, 7- und/oder 8-Stellung ein- oder zweifach stehen, wobei die Substitution in 5- oder 6-Stellung bevorzugt ist.

Unter C,_₆-Alkyl ist jeweils eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffen zu verstehen, beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Isobutyl, Pentyl und Hexyl genannt, wobei C,.₄-Alkyle als bevorzugt anzusehen sind.

Bedeutet R⁴ eine Alkoxyalkylgruppe, so ist C|-4-Alkoxy-C|.₂-Alkyl als bevorzugt zu betrachten.

Als Cycloalkylrest R", R^b und R⁶ seien beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl genannt.

Als Substituenten der Alkylreste R^a und R" kommen Hydroxy, Cj_₆-Alkoxy, vorzugsweise Ci-4-Alkoxy, Phenyl oder Halogen in Betracht, insbesondere seien für substituierte Alkylreste R^a und R^b CH₂OH, CH₂-O-C,_₄-Alkyl und Benzyl genannt.

Unter Halogen ist immer Fluor, Chlor, Brom oder Iod zu verstehen, wobei Chlor und Brom bevorzugt sind.

Der Aralkylrest R⁶ kann 7-10 Kohlenstoffatome haben und im Alkylrest gerade oder verzweigt sein. Bevorzugt sind Ar-C,_₂-Alkyle, die im Arylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein können.

Geeignete Substituenten in Aralkylrest sind beispielsweise Halogen, C,_.,-Alkoxy, C,_₄-Alkyl oder Amino.

Bevorzugt sind ArC,.₂-Alkyle, die im Arylrest durch 1 bis 2 Halogene substituiert sein können wie beispielsweise Benzyl, Phenethyl, a-Methylbenzyl, 4-Chtorphenethyl, 3-Brombenzyl u.a.

Der Arylrest R⁶ kann 6-10 Kohlenstoffatome haben und gegebenenfalls ein- bis zweifach substituiert sein beispielsweise mit Halogen, Nitro, Cyano, C,^-Alkyl oder d^-Alkoxy.

Als bevorzugt seien Phenyl, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyi, 2,4-Dichlorphenyl, 2-Nitrophenyl und 2-Cyanophenyl genannt.

Bedeutet R^e einen heteroaromatischen Rest, so kann dieser 5· oder 6-gliedrig und gegebenenfalls ein- bis dreifach substituiert

Geeignete Substituenten des Hetarylrestes sind die für den Arylrest R⁶ genannten Substituenten.

Der Heteroaromat kann ein bis zwei Heteroatome wie Schwefel, Stickstoff und/oder Sauerstoff enthalten.

Bevorzugt sind Sechsring-Heteroaromaten mit ein bis zwei Stickstoffatomen und Fünfringheteroaromaten mit ein bis zwei Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatomen, die durch Halogen substituiert sein können, wie beispielsweise Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Thiazol. Insbesondere seien als bevorzugte Reste Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, und 5-Brom-pyridin genannt.

Bilden R⁷, R⁸ und R¹², R^u gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenen gesättigten heterocyclischen Fünf- oder Sechsring, so stellt dieser beispielsweise Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin oder Thiomorpholin dar und kann gegebenenfalls mit ein bis zwei C,_4-Alkylgruppen substituiert sein wie beispielsweise 2,6-Dimethylmorpholin oder N-Methylpiperazin.

Als Alkenylreste R⁷ und R⁸ seien beispielsweise Allyl, Butenyl genannt.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich unter anderem durch eine Wirkung auf das Zentralnervensystem auszeichnen und insbesondere als Psychopharmaka für die Humanmedizin geeignet sind. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur eine hohe spezifische Affinität zu den Benzodiazepin-Rezeptoren sondern auch eine sehr niedrige Toxizität besitzen, weisen sie einen besonders günstigen therapeutischen Index auf. Gleichzeitig ist die metabolische Stabilität gegenüber den bekannten ß-Carbolinen deutlich verbessert. Auf Grund der überraschend guten Wirksamkeit im PTZ-Krampftest eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung von Epilepsie und Angst.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Formulierung von pharmazeutischen Präparationen, zum Beispiel für die orale und parenterale Anwendung nach an sich bekannten Methoden der Galenik verwendet werden.

Als Hilfsstoffe zur Formulierung von pharmazeutischen Präparationen sind solche physiologisch vertraglichen organischen und anorganischen Trägersubstanzen für die enterale und parenterale Anwendung geeignet, die gegenüber den erfindungsgemäßen Verbindungen inert sind.

Als Trägersubstanzen seien beispielsweise genannt: Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyäthylenglykole, polyhydroxyethoxyliertes Rizinusöl, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talkum, Kieselsäure, Fettsäuremono- und diglyceride, Pentaerythritolfettsäureester, Hydroxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.

Die pharmazeutischen Präparationen können sterilisiert und/oder mit Hilfsstoffen, wie Schmiermitteln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren, Netzmittel,!, Emulgatoren, Puffermitteln und Farbstoffen, versetzt werden.

Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.

Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet w len.

Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder K hlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einer Dosiereinheit von 0,05 bis 100mg aktiver Substanz in einem physiologisch verträglichen Träger eingebracht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einer Dosis von 0,1 Dis 300mg/Tag, vorzugsweise 0,1 bis 30mg/Tag, besonders bevorzugt 1-10mg/Tag angewendet.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden.

Beispielsweise erfolgt die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man

R⁴ und R⁵ die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I

R^a R^b

C=C

worin R^a, R", R^c und R^d in der obigen Bedeutung cyclisiert, oder b) Nitriloxide der allgemeinen Formel IV

worin R^b die obige Bedeutung hat, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V

33 dc pd o4 .,_ j d5

V,

R^a, R^c, R , R und R die obige Bedeutung haben, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Y in der Bedeutung 0 N

cyclisiert oder

c) Verbindungen der allgemeinen Formel Vl

C-CH₂-R'

Vl

R^a, R⁴ und R⁵ die obige Bedeutung haben, zum Enaminon umsetzt und mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure cyclisiert zu Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Y in der Bedeutung

ν 0 N

Die Cycloaddition der Verbindungen der allgemeinen Forme! Il und IV erfolgt bei Temperaturen von 0-40⁰C in einem aprotischen Lösungsmittel und ist im allgemeinen nach 4-20 Stunden beendet. Als aprotische Lösungsmittel sind aliphatische und cyclische Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlorethan, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Pentan und Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, u.a. geeignet. Sind die Ausgangsverbindungen gasförmig wie beispielsweise Acetylen, so ist es vorteilhaft, die entsprechenden flüssigen Verbindungen, die eine anschließend leicht abspaltbare Gruppe haben, in die Reaktion einzusetzen. Als leicht abspaltbare Gruppe ist beispielsweise die Ti iaikylsiiyiyruppo geeignet.

Die Abspaltung erfolgt vor Aufarbeitung des Reaktionsgemisches nach den bekannten Methoden wie beispielsweise durch Zusatz von Basen bei Zimmertemperatur. Geeignete Basen sind zum Beispiel Alkalihydroxide und -ilkoholate wie Natrium- oder Kalium-hydroxid, methylat oder -ethylat oder Fluoride wie Cäsiumfluorid oder Teti a-n-butyl-ammonium-fluorid.

Gewünschtenfal's können in die Reaktion auch die in 9-Stellung mit einer Schutzgruppe wie der Tosylgruppe substituierten ß-Carboline eingesetzt werden. Diese Schutzgruppe wird wie oben beschrieben bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches oder anschließend durch Behandeln mit Alkalialknholaten abgespalten.

Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen nach der Verfahrensvariante c) hergestellt, so kann man beispielsweise nachdem von J. Lin, S.A. Lang, J. Org.Chem. 1980,4857 Verfahren vorgehen, indem man zunächst das Enaminon bildet, das im allgemeinen ohne Aufarbeitung mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure cyclisiert wird. Die Umsetzung wird bei Haumtemperatur bis zu 100⁰C mit oder ohne Lösungsmittelzusatz durchgeführt. Zur Enaminon-Bildung setzt man beispielsweise Dialkylformamiddialkylacetal oder Aminalester ein. Die Cyclisierung kann in protischen Lösungsmitteln wie Alkoholen beispielsweise Methanol, Ethanol, Propano' u.a. vorgenommen werden und ist nach 1-24 Stunden beendet.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen ist bekannt oder erfolgt nach bekannten Verfahren.

Beispielsweise erfolgt die Herstellung der Nitriloxide durch Abspaltung von Halogenwasserstoff aus den Hydroxamsäurehalogeniden mit Basen wie Natrium- oder Kaliumalkoholaten, Trialkylaminen, Hünig Base, DBU oder Diazabicyclooctan bei Raumtemperatur. Die Hydroxamsäurehalogenide erhält man beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Oxime mit N-Brom-succinimid, N-Chlor-succinimid, tert. Butoxychlorit oder Na-hypohalogenid in den vorher genannten aprotischen Lösungsmitteln (R.Annunziataetal., J.chem.Soc.Chem.Comm. 1987, 529, K.Larsen et al.Tetr. 1984,

Nitriloxide können auch durch formale Wasserabspaltung aus den entsprechenden Nitroverbindungen durch Umsetzung mit einem Säurechlorid oder Arylisocyanat in Gegenwart einer Base wie Trialkylamin oder Alkalialkoholat in den oben genannten aprotischen Lösungsmitteln bei Temperaturen von -1O⁰C bis 40⁰C erhalten werden (K. Harade et al. Chem. Pharm. Bull. Jpn 1980, 3296, H. Kawakami et al. Chem. Lett. 1987,85).

Die Herstellung von Ausgangsmaterial ist beispielsweise in der EP-A 54507, EP-A 218541, EP-A 130140 und EP-A 237467 beschrieben.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.

Ausführungsbeispiele

Herstellung der Ausgangsverbindungen

e-Benzyloxy^-methoxymethyl-ß-carboün-S-carbaldehyd

Zu einer Suspension von 24,3g (60 mmol) e-Benzyloxy^-methoxymethyl-ß-carbolin-S-carbonsäure-isopropylester in 250ml trockenem Toluol werden 15mlChlortrimethylsilan und 48ml Triethylamin hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde auf 5O⁰C erwärmt und dann auf das halbe Volumen eingeengt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf -78°C abgekühlt und unter Stickstoff innerhalb von 1/2 Stunde werden 10OmIDIBAH(I M-Lösung in Toluol) zugefügt und es wird für eine weitere halbe Stunde bei -78°C gerührt. Dann wird mit 10ml Ethanol versetzt und auf Zimmertemperatur erwärmt, 200 ml 0,5 M-Natriumhydroxidlösung und 200 ml werden Ethanol zugegeben und es wird über Nacht gerührt. Der Niederschlag wird abfiltiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und ohne weitere Reinigung in den nächsten Reaktionsschritt eingesetzt.

Analog wird hergestellt:

ß-Carbolin-3-carbaldehyd

6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbaldehyd-oxim

13,5g e-Benzyloxy^-methoxymethyl-ß-carbolin-S-carbaldehyd werden in 150ml trockenem DMF gelöst und 6g Hydroxylamin-Hydrochlorid und eine Lösung von 6g Kaliumhydroxid in 30 ml Ethanol hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird sine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und der Rückstand mit 2χ 20ml DMF gewaschen. Zu der DMF-Fraktion werden 200 ml Eiswassergegeben, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute 9,6g

Analog werden hergestellt:

6-(2-Pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbaldehydoxim

6-(4-Chlorphenoxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbaldehydoxim

6-(2-Pyridyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbaldehydoxim

6-Methyl-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbaldehydo):im

6-(5-Brom-pyrid-2-yl)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbaldehydoxim

6-Benzyloxy-4-methyl-ß-carbolin-3-carbaldehydoxim

5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-ß-carbolin-3-carbaldehydoxim

500mg 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-ß-carbolin-3-carbaldehyiJ werden in 15ml Ethanol auf 70°C erwärmt, mit 84mg Hydroxylaminhydrochloridin 10ml Ethanol versetzt und 1,5 Stunden auf 70°C erwärmt. Anschließend wird auf 5 ml eingeengt auf 40ml Wasser gegeben und abgesaugt. Der Rückstand (450mg) wird nach Trocknen ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

In analoger Weise werden hergestellt:

o-lsopropoxy^-methyl-g-tosyl-ß-carbolin-S-carbaldehydoxim

5-(4-Chlorphenoxy)-4-methoxymethyl-9-tosyl-ß-carbolir.-3-carbaldehydoxim 5-(2-Pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-9-tosyl-ß-carbolin-3-carbaldehydoxim

5-(5-Brom-2-pyridinyloxy)-4-methoxymethyl-9-tosyl-ß-carbolin-3-carbaldehydoxim 6,7-Dimethoxy-4-ethyl-9-tosyl-ß-carbolin-3-carbaldehydoxim

3-Acetyl-5-benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-ß-carbolin

3,3gö-Benzyloxy^-methoxymethyl-g-tosyl-ß-carbolin-S-carbonsäureethylester werden in 25 ml abs. THF suspendiert und unter N₂-Atomspäre auf -6O⁰C, gekühlt. Zu dieser Suspension werden 5,2 ml einer 1,5 m etherischen Methyllithiumlösung getropft und 2 Stunden bei -6O⁰C nachgerührtl. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt und mit Essigester extrahiert. Das Rohprodukt wird mittels Chromatographie an Kieselgel mit Toluol + Essigester = 95 + 5 gereinigt.

S-Acetyl-e-benzyloxy^-methoxymethyl-ß-carbolin

Zu 3,70g (22 mmol) Methansulfin-p-toluidid in 100ml trockenem THF werden bei -78⁰C unter N₂-Atomspähre 4C mmol n-Butyllithium innerhalb von 10 Minuten getropft. 5,58g (10 mmol) e-Benzyloxy^-methoxymethyl-S-tosyl-ß-carbolin-acarbonsäureisopropylester gelöst in 50ml trockenem THF werden hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird dunkelblau. Es wird 1 Stunde bei -78°C nachgerührt, in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Der Ether wird abgezogen und das zurückbleibende Öl in 100ml Methanol gelöst. Dann werden 5g KOH zugegeben und 1 Stunde unter Rückfhß gerührt. Nach dem Abkühlen wird Eiswasser zugegeben und der Niederschlag abliltriert. Ausbeute 3,5g.

Das Rohprodukt wird mittels Chro'matograrihie an Kieselgel mit Essigester gereinigt. Ausbeute 2,80g.

Beispiel 1

6Benzyloxy-3-(3-isoxazolyl)4-methoxymethyl-ß-carbolin

0,55g (1,5 mmol) e-Benzyloxy^-methoxymethyl-ß-carbolin-S-carbaldohydoxim werden in 30ml trockenem DMF gelöst und mit 0,3g (1,7 mmol) N-Brom-succinimid (gelöst in 5ml DMF) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann werden 1,5eq. Trimethylsilylacetylen und 1 ml Triethylamin hinzugefügt. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden 5 ml 1 M Natriumhydroxydlösung hinzugefügt und anschließend wird eine weitere Stunde gerührt. Die Lösung wird in Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Das erhaltene Produkt wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit Essigester als Elutionsmittel gereinigt.

Schmelzpunkt: 123-126⁰C

Beispiel 2 e-Bsnzyloxy-S-lö-ethoxy-S-isoxazolyll-'i-methoxymethyl-ß-carbolin

1,1 g (3,0 mmol) e-Benzyloxy-'l-methoxymethyl-ß-carbolin-S-carbaldehydoxim werden in 40ml trockenem DMF gelöst und mit 0,56g (3,1 mmol) N-Brom-succinimid (gelöst in 5 ml DMF) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1,5eq. Ethoxyacetylen und 2ml Triethylamin versetztl. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die org. Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Essigester gereinigt.

Schmelzpunkt: 139-140°C

Analog werden hergestellt:

e-Benzyloxy-S-lö-hydroxymethyl-S-isoxazolyll^-methoxymethyl-ß-carbolin mit Hydroxymethyl-acetylen. Schmelzpunkt:

e-Benzyloxy-S-fö-methoxymethyl-S-isoxazolylM-methoxymethyl-ß-carbolin mit Methoxymethyl-acetylen. Schmelzpunkt:

Mit Propargylsäureethylester werden säulenchromatographisch

e-Benzyloxy-S-fS-carbethoxy-S-isoxazolylM-methoxymethyl-ß-carbolin

Schmelzpunkt: 202-203°C und

6-Benzyloxy-3-(4-carbethoxy-3-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-ß-carbolin

Schmelzpunkt: 145-146⁰C

erhalten.

6-Benzyloxy-3-(4-carbethoxy-4,5-dihydro-3-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-ß-carbolin mit Acrylsäureethylester Schmelzpunkt: 183⁰C

6-Benzyloxy-3-(4-carbethoxy-4,5-dihydro-4-methyl-3-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-ß-carbolinmitMethacrylsäureethylester Schmelzpunkt: 187-189°C

S-Benzyloxy-S-iS-ethoxy^ö-dihydro-S-isoxalzolylM-methoxymethyl-ß-carbolin mit Vinylethylether Schmelzpunkt: 149-15O⁰C

6-Benzyloxy-3-(5-methyl-3-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-ß-carbolin

Schmelzpunkt: 160-162°C

6-(2-Pyrazinyloxy)-3-(5-methoxymethyl3-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-ß-carbolin Schmelzpunkt: 184⁰C

6-Methyl-3-(5-methyl-3-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-ß-carbolin

Schmelzpunkt: 178⁰C

6-Methyl-3-(5-methoxymethyl-3-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-ß-carbolin

Schmelzpunkt: 160°C

6-(5-Brompyrid-2-yl)-oxy-4-methoxymethyl-3-(3-isoxazolyl)-ß-carbolin

Schmelzpunkt: 203⁰C

6-(5-Brompyrid-2-yl)-oxy-3-(5-methyl-3-isoxazolyl)-4.methoxymethyl-ß-carbolin Schmelzpunkt: 197-198⁰C

B-fS-Brompyrid^-yD-oxy-S-IS-methoxymethyl-S-isoxazolylM-methoxymethyl-ß-carbolin Schmelzpunkt: 164°C

e-Benzyloxy^-methoxymethyl-S-fS-isopropyl-S-isoxazolyD-ß-carbolin

e-Benzyloxy^-methoxymethyl-S-fö-cyclopentyl-S-isoxazolyD-ß-carbolin

6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-ethoxymethyl-3-isoxazolyl)-ß-carbolin

e-Benzyloxy^-methyl-S-fS-ethoxymethyl-S-isoxazolyll-ß-carbolin

Beispiel 3

e-Brom-S-O-isoxazolyD-ß-carbolin

1,05g (5 mmol) ß-Carbolin-3-carbaldehydoxim werden in 50ml trockenem THF suspendiert und bei OT mit 1,8g N-Bromsuccinimid in 20 ml trockenem THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, 95 Stunden nachgerührt und mit 1,5eq. Trimethylsilylacetylen und 2ml Triethylamin versetzt. Die Mischung wird über Nacht nachgerührt, auf Eiswasser

gegossen und mit Ether extrahiert. Die org. Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Das zurückbleibende Öl wird in 10ml DMF gelöst und mit 10ml Natriumhydroxydlösung (1 M) versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, auf Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Das erhaltene Produkt wird säulenchromatographisch mit Essigester als Elutionsmittel gereinigt. Schmelzpunkt:292-293°C

Beispiel 4

ö-Benzyloxy-M-metnoxymethyl-S-O-isoxazolyD-ß-carbolin

103mg S-Benzyloxy^-methoxymethyl^-tosyl-ß-carbolin-S-carbaldehydoxim werden in 5ml Methylenchlorid mit 22mg N-Chlorsuccinimid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 30mg Trimethylsilylacetylen und 0,13ml Triethylamin zugegeben und es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 1 ml 1-N-Natronlauge versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, auf 25ml Wasser gegeben, mit 25 ml Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 15ml Methanol mit 54mg Natriummethylat 1,5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Einengen wird in 25ml Wasser aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen und Filtrieren wird die organische Phase eingeengt und der Rückstand über Kieselgel mit Toluol :Essigester = 1.1 als Laufmittel chromatographiert.

Beispiel 5

B-Benzyloxy^-methoxymethyl-S-lo-methoxymethyl-S-isoxazolyll-p-carbolin

Zu 155mg S-Benzyloxy^-methoxymethyl-S-tosyl-ß-carbolin-S-carbaldoximhydrochlorid in 6ml absolutem Tetrahydrofuran werden 1,4ml Natriumhypochloridlösung bei Raumtemperatur unter Schutzgas zugetropft. Man rührt bis das Oxim verschwunden ist (DC Kontrolle) 1 Stunde bei Raumtemperatur, dann werden 210 mg Methylpropargyläther zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird in Essigester/Wasser verteilt und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 8ml Methanol gelöst, mit 54mg Natriummethylat versetzt und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach Einengen und Verteilen in Essigester/ konz. Kochsalzlösung wird die organische Phase getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit ToluokEssigester =1:1 chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden zusammengefaßt und aus Essigester kristallisiert. Man erhält 70mg vom Schmelzpunkt 133-135⁰C (Essigester).

Analog werden hergestellt:

S-M-ChlorphenoxyM-methoxymethyl-S-lö-methoxymethyl-S-isoxazolyD-ß-carbolin vom Schmelpunkt 176-177⁰C (Isopropanol) 5-lsopropoxy-4-methyl-3-(5-methoxymethyl-3-isoxazolyl)-ß-carbolin

6,7-Dimethoxy-4-ethyl-3-(5-methoxymethyl-3-isoxazolyl)-ß-carbolin

5-(2-Pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-3-(5-methoxymethyl-3-isoxazolyl)-ß-carbolin S-IS-Brom^-pyridinyloxyM-methoxymethyl-S-IS-methoxyrnethyl-S-isoxazolylJ-ß-carbolin

Beispiele

6-Benzyloxy-3-(3-methyl-5-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-ß-carbolin

340mg Nitroethan werden in 20 ml trockenem Dimethylacetamid mit 4,5 ml methanolischer 1 N Natriummethylatlösung versetzt und im Eisbad auf 5⁰C gekühlt. Hierzu werden nacheinander 0,32ml Acetylchlorid und 510ml e-Benzyloxy^-methoxy-methyl-S-ethinyl-ß-carbolin gegeben.

Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden weitere 3 Equivalente methanolischer 1 N Natriummethylatlösung, Nitroethan und Acetylchlorid zugegeben und abermals 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Diese Addition wird wiederholt, und nach insgesamt 3 Tagen werden 100ml Wasser zugegeben und nochmals über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingeengt.

Nach Chromatographie über Kieselgel mit Essigester erhält man 130ml 6-Benzyloxy-3-(3-meihyl-5-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-ß-carbolin vom Schmelzpunkt 202-203X.

Beispiel 7

e-Benzyloxy^-methoxymethyl-S-IS-isoxazolylJ-ß-carbolin

500mg S-Acetyl-e-benzyloxy^-methoxymethyl-ß-carbolin werden in 5ml Ν,Ν-Dimethylformamiddiethylacetal bei 100⁰C über Nacht gerührt. Nach Eindampfen wird ohne weitere Reinigung in 20ml absolutem Ethanol aufgenommen mit 600mg Hydroxylamin-O-Sulfonsäure in 5ml Methanol versetzt und für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Neutralisation mit Triethylamin wird das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt, in Wasser eingetragen und mit Essigester extrahiert, die organische Phase wird getrocknet üb -r Magnesiumsulfat und im Vakuum oingeengt. Nach Chromatographie über Kieselgel mit Aceton/Triethylamin = 10:1 als Elutionsmittel erhält man 130mg 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-isoxazolvl)-ß-carbolin vom Schmelzpunkt 125-126°C.

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

   ,4

   worin

   Y den Rest

   oder

   -N

   R^b

   darstellt und

   R^a und R^b gleich oder verschieder, sind und jeweils Wasserstoff, C₁^-AIkOXy, C₃_₇-Cycloalkyl, Phenyl, gegebenenfalls subsMuiertes C_1-6-AIkYl oder C^-Alkoxycarbonyl darstellen und R^c und R^d gleich oder verschieden sind und jeweil? Wasserstoff oderC^-Alky! oder gemeinsam eine Bindung bedeuten und R⁴ Wasserstoff, C,_6-Alkyl oder C₁ _e-/*Ikoxy-C^-Alkyl ist und

   R⁵ Wasserstoff, Halogen, OR⁶, NR⁷R⁸ oder CH R⁹R¹⁰ ist wobei, falls R⁴ und R^ä Wasserstoff bedeuten, Y nicht 3-Methyl-isoxazol-5-yl sein kann,

   mit R⁶ in der Bedeutung von C^-Alkyl, C3_₇-Cycloalkyl oder eines gegebenenfalls substituierten Aralkyl-, Aryi- oder Hetaryl-restes, R⁷ und R⁸ sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff, Ci_6-Alkyl, C₃.₆-Akenyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden gesättigten heterocyclischen Fünf- oder Sechsring dar, R⁹ in der Bedeutung von Wasserstoff oder C^-Alkyl, R¹⁰ in der Bedeutung von Wasserstoff, C^-Alkyl, OR¹¹ oder NR¹²R¹³ mit R¹¹ in der Bedeutung von C^-Alkyl, R¹² und R¹³ sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff, C^-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden gesättigten heterocyclischen Fünf- oder Sechsring dar, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Nitroloxide der allgemeinen Formel Il

   R⁴ und R⁵ die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II!

   R^a R^b

   C=C III,

   worin R^a, R^b, R^cund R^d die obige Bedeutung haben, zu Verbindungen der allgemeinen Forme! I mit Yin der Bedeutung

   mit R^a, R^b, R^c, und R^d in der obigen Bedeutung cyclisiert, oder b) Nitriloxide der allgemeinen Formel IV

   R^b-C=N⁺-O" worin R^b die obige Bedeutung hat, mi; Verbindungen der allgemeinen Formel V

   IV,

   V,

   R^a, R^c, R^d, R⁴ und R⁵ die obige Bedeutung haben, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Y in der Bedeutung

   cyclisiert, oder

   c) Verbindungen der allgemeinen Formel Vl

   Vl

   R^a, R⁴ und R⁵ die obige Bedeutung haben, zum Enaminon umsetzt und mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure cyclisiert zu Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Y in der Bedeutung

   worin R^a die obige Bedeutung hat.