CS244680B2 - Preparation method of gama butyrolactone - Google Patents
Preparation method of gama butyrolactone Download PDFInfo
- Publication number
- CS244680B2 CS244680B2 CS838219A CS821983A CS244680B2 CS 244680 B2 CS244680 B2 CS 244680B2 CS 838219 A CS838219 A CS 838219A CS 821983 A CS821983 A CS 821983A CS 244680 B2 CS244680 B2 CS 244680B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hal
- group
- hydrogen atom
- compound
- alkyl group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 5 uhlíkovými atomy nebo skupina -N^r znamená morfolinovou nebo piperidinovou skupinu případně substituovanou 1 až 4 methylovými skupinami, znamená 2 nebo 3, každý nezávisle znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo R^ a R2 dohromady znamenají skupinu (CH2)m, kde m je rovno 5 a znamená vodík, přičemž butyrolaktonový kruh je připojen k pyridylovému kruhu v poloze 2*, 3' nebo 4', jakož i solí, isomerů a směsí isomerů odvozených od sloučenin obecného vzorce I.
Podstata způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se jako výchozí látky použije pyridylacetonitrilu, který se uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce
Hal-(CH0)-N η
ve kterém Hal znamená atom halogenu a R a n mají výše uvedený význam, přičemž se tato reakce provádí v přítomnosti báze, jakou je například benzyltrimethylamoniumchlorid, načež se získaný produkt uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce
Hal-C^
ve kterém Hal má výše uvedený význam, R2 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, Rj má výše uvedený význam nebo Rg a Rj společně znamenají skupinu (C^) >, kde m' je rovno 4, načež se provede cyklizace získaného produktu působením koncentrované minerální kyseliny a získaný produkt se případně převede na jednu z jeho solí.
Sloučeniny obecného vzorce I mají vždy jeden asymetrický uhlíkový atom, kterým je uhlíkový atom v poloze 3 gama-butyrolaktonového kruhu. Jestliže jsou substituenty Rg a R2 odlišné, potom je také uhlíkový atom v poloze 5, který tyto substituenty nese, asymetrickým uhlíkovým atomem.
V důsledku toho mohou sloučeniny obecného vzorce I existovat ve formě diastereoisomerů a opticky aktivních isomerů. Tyto isomery stejně jako jejich směsi tvoří rovněž součást vynálezu.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu lze ilustrovat následujícím reakčním schematem
ZR
Hal-(CH2)n-l<
CH2C = N -------------
CH-C=N
I zR (CHzIn-N^
H+
---->
produkt I, kde Rg = -CHg-Rj a Rg = H.
Ryridylacetonitril 1 se nejdříve podrobí alkylační reakci působením sloučeniny obecného vzorce ^R
Hal-(CH9)n-N , n \R ve kterém Hal znamená atom halogenu a R a n mají výše uvedený význam, v přítomnosti organické nebo minerální báze za vzniku sloučeniny 2. Sloučenina 2 se potom znovu substituuje nenasyceným derivátem obecného vzorce
IR1 Hal-CH2-C=CH-R2 , ve kterém Hal a Rr mají výše uvedený význam a R2 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo Rj a Rj společně znamenají skupinu (CH 2)m-, kde m' je rovno 4. Reakce se provádí v rozpouštědle, jakým je například dimethylformamid, v přítomnosti amidu sodného při teplotě 20 až 80 °C. Takto získaná sloučenina 4 se potom uvede do styku s koncentrovanou kyselinou sírovou, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená CH2-R2»
Ž44B80
Soli sloučenin I se získají známými metodami pro odpovídající konverzi na soli.
V případě, že Rg a R 2 jsou odlišné, sloučeniny obecného vzorce I existují ve formě diastereoisomerů. Způsob podle vynálezu vede ke směsi diastereoisomerů. Tato směs může být použita jako taková nebo může být rozdělena na složky obvyklými metodami, zejména chromatograficky.
Vynález bude v následující části popisu blíže objasněn formou příkladů provedení, rozsah vynálezu nikterak neomezují a mají pouze ilustrativní charakter.
Příklad l
5-Cyklohexanspiro-3-(2-diisopropylaminoethyl)-3- (2-pyridyl-gama-butyrolakton (SR 41412)
Obecný vzorec I: R = -CH ’ \ch3 n = 2
Rg+R2= (CH2)5
R3= H
Stupeň a)
4-diisopropylamino-2-(2-pyridyl-butyronitril
Smísí se 8 g 2-pyridylacetonitrilu, 8,8 g l-chlor-2-diisopropylaminoethanu a 0,27 °C přidá 35 °C po dobu 5 ho fáze se oddělí zbytku se získá benzyltrimethylamoniumchlroidu, načež se za udr^ov^ú teploty nižší než 35 50% roztoku louhu sodného. Takto získaná směs se potom zahřívá na teplotu 35 din. Reakční směs se po ochlazení -zředí vodou a extrahuje etherem. Organická a vysuší nad síranem sodným, načež se rozpouštědlo odpaří k suchu. Destilací žlutý olej.
Hmotnost získaného produktu: 9,36 g; .
teplota varu produktu při tlaku 7,98 Pa: 132 až 134 °C.
které g ml
Stupeň b)
2- (i-cyklohexenylmethyl)-4-diisopropylamino-2-(2-pyridyl)butyronitril
Do tříhrdlé baňky se zavede pod atmosférou dusíku 1,45 g hydridu sodného a 20 ml dimethylformamidu. Potom se přidá po kapkách roztok 12,25 g 4-diisopropylamio-2-(2-pyridyl)butyronitrilu získaného výše uvedeným způsobem ve 20 ml dimethylformamidu, načež se reakční směs po ukončení přídavku míchá - ještě jednu hodinu při teplotě okolí.
etherem. Organická vrstva se oddělí se sloučí, vysuší nad síranem sodným
K reakční směsi se potom přidá 9,6 g 1-brommethylcyklohexenu rozpuštěného ve 20 ml dimethylformamidu a takto získaná směs se opět míchá po dobu 2 hodin při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odpaří za vakua a zbytek se vyjme vodou a a vodná fáze se reextrahuje etherem. Etherové extrakty a rozpouštědlo se odpaří k suchu.
* Získá se 18 g surového produktu, který se.použije stupni.
jako takový v následujícím reakčním
Stupeň c)
SR 41412
Výše uvedeným způsobem získaná sločuenina se rozpustí ve 150 ml 85% kyseliny fosforečné a takto získaný roztok se zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs·se potom vylije na led a ke směsi se přidá ether, načež se vodná fáze zalkalizuje 40% roztokem hydroxidu sodného, přičemž se směs chladí do té míry, že její teplota zůstane nižší než 20 °C.
Ze směsi se oddělí etherová vrstva a zbytek se reextrahuje etherem. Etherové extrakty se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří k suchu.
Hmotnost zbytku je 8,7 g.
Tento zbytek se chromatografuje na sloupci oxidu hlinitého. K eluci se použije chromatografické soustavy tvořené směsí pentanu a octanu ethylnatého v objemovém · poměru 97 : 3, přičemž se získá požadovaný produkt, který vykrystalizuje.
Hmotnost získaného produktu: 3,1 g;
teplota tání produktu: 42 až 44 °C.
Příklad 2
3-(2-diisopropylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-pyridyl)-gama-butyrolakton ve formě fosfátu (SR 41653) CH
Obecný vzorec I: R = -CH J ^CH3 n s= 2 R2 -= CH3 Rj. == H R3 == H
Směs diastereoisomerů
Postupuje se stejně jako v příkladu 1 vycházeje ze stejného produktu, přičemž se však ve stupni b 1-brommethylcyklohexen nahradí ekvivalentním množstvím allylbromidu. Cyklizace se provede stejně jako v příkladu lc zahříváním na teplotu 150 °C po dobu 6 hodin. Takto získaný surový produkt se destiluje za sníženého tlaku.
Teplota varu získaného produktu při t^ku 20 Pa je 120 až 124 °C.
Fosfát
5,5 g výše uvedeného produktu se rozpustí v 50 ml ethanolu а к získanému roztoku se přidá 2,18 g 85% roztoku kyseliny fosforečné. Reakční směs se odpaří, zbytek se vyjme etherem a nechá vykrystalizovat. Pevný podíl se odstředí a promyje etherem.
Teplota tání získaného produktu: 157 až 159 °C.
Příklad 3
5,5-dimethyl-3-(2-di-sek.butylaminoethyl)-3- (2-pyridyl)-gama-butyrolakton (SR 41652) CHo
Obecný vzorec I: R = -CH-CH2-CH3 R1 = ^3 r2 = ch3
R3 = H n = 2
Výchozí produkt se připraví ' jako v příkladě la, přičemž l-chlor-2-diisopropylaminoethan se nahradí l-chlor-2-di-sek.butylaminoethanem v ekvivalentním množství.
Teplota varu produktu při ^ak.u 13,3 pa: 120 až 125 °C.
S tímto produktem se pracuje stejně jako v příkladě lb, přičemž se 1-brommethylcyklohexen nahradí ekvivalentním množstvím 3-chlor-2-methylpropenu.
Takto získaný produkt se cyklizuje jako v příkladě lc. Po chromatografii na sloupci oxidu hlinitého při použití soustavy tvořené směsí pentanu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 95:5 se získá požadovaný produkt.
Teplota tání produktu: 67 až 68 °C.
Příklad 4
3-(2-diisorpopyl^ninoethyl)-5,5-dimethyl-3-(2-pyridyl)-gama-butyrolakton (SR 41098)
Obecný vzorec I: R
n = 2 Rg = CHg «2 = CHg
R3 = H
Za použití výchozího produktu z příkladu la se postupuje jako v · příkladu 3 a 3-chlor-2-methylpropenem. Takto získaný surový produkt se cyklizuje zahříváním na teplotu 50 °C po dobu 30' minut s koncentrovanou . kyselinou sírovou (hustota 1,83). Produkt se zpracuje jako v příkladě lc a po chromatografii na oxidu hlinitém a za použití chromatografické soustavy tvořené směsi pentanu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 90:10 se získá požadovaný produkt.
Teplota tání produktu: 58 až 59 °C.
Příklady až 20
Postupuje se stejně jako v příkladu la, přičemž se obměňuje použitý halogenový derivát a získají se jednotlivé substituované nitrily (2). Působením vhodně zvoleného nenasyceného derivátu na získané produkty a postupujíc stejně jako v·příkladech 1, 3 a 4 se připraví odpovídající sloučeniny (4), které se přímo cyklizují na sloučeninu obecného vzorce I bud kyselinou fosforečnou podle příkladu 3 nebo vzorce I bud kyselinou fosforečnou podle příkladu 3 nebo kyselinou sírovou podle příkladu 4.
Takto získané produkty obecného vzorce‘I jsou shrnuty v následující tabulce 1.
Tabulka 1
«2
Příklad
| Číslo kódu produktu | Substituční poloha pyridinu | n | R1 ”4 CH |
| SR 41696 | 2 | 2 | CÍe_N4__/ -CH3 |
| SR 41816 | 2 | 3 | Ch/ -N ^4-^3^2 |
-ch-
| CH3 | |||||
| SR | 41913 | 2 | 2 | v | -CH3 |
| \ CH3 | |||||
| SR | 41914 | 2 | 2 | -C2H5 -N λ э | “CH3 |
| ^C2H5 | |||||
| SR | 41941 | 2 | 2 | C.H, -Г 3 7 C3H7 | CH3 |
| R2 | *3 | Cyklizace | Báze nebo sůl teplota tání (OC) (rozpouštědlo) |
| -CH3 | H | H2SO4 | báze t.t.: 58-59 |
| -CH3 | H | V04 | dichlorhydrát, 1 H,0 t.tf: 158-160 |
| (isopropanol) | |||
| -CH3 | H | H2S°4 | dichlorhydrát t.t.: 201-202 (aceton) |
| -CH- | H | H3PO4 | dichlorhydrát 0,5 H,0 t.t.:^140-142 (isopropanol) |
| ‘4 | H | H2SO4 | oxalát t.t.: 103-105 (aceton) |
SR 41942 2
SR 41943 2 |ch (ch3 ) JJ 2
| SR 41944 | 2 | 2 | -0 CHo | |
| SR | 42167 | 2 | 2 | CH3 НзС Z CH3 |
| SR | 42180 | 2 | 2 | H3C. CH3 |
| SR | 42205 | 2 | 2 -N | [^H(^IH3)2l2 |
CH3
~ch3
| -¾ | H | H3₽04 1 | oxalát t.t.: 128-130 |
| (ether) |
-CH- Η H3PO4
3 4 oxalát
t.t.: 188-189 (ethanol)
| -CJJ -CH3 | H | H-PO4 |
| -CH2>5 | H | НзРО4 |
| -CH3 -CH3 | H | W |
| -C3H7 -C3H7 | H | H 3 p°4 |
| ~CH3 -CH- | H | W |
báze
t.t.: 55-57 (hexan) chlorhydrát
0,75 H-0
t.t.: 135-137 (2-butanon) báze
t.t.: 87-88 (ethanol-voda)
Oxalát
t.t.: 121-123 (aceton) báze (kapalina) pokračování tabulky 1
Příklad Číslo Substikódu tuční produktu poloha pyridinu
Cykli- Báze nebo zace sůl teplota tání (OC) (rozpouštědlo)
SR 42298 2
-C2H5 H «3₽°4
SR 42408 2
SR 42435 2
SR 42483 2
oxalát
0,75 H2° t.t.: 80-82 (ethylacetát)
Sloučeniny obecného vzorce I připravené
-CjH? H H,P0.
7 3 4 dichlorhydrát t.t.: 189-190 (isopropanol)
-CH3 CH3
-CH3 H нзРО4
-CHj H H2SO.
2 4 způsobem podle vynálezu fosfát
t.t.: 165-167 (isopropanol) báze (kapalina) byly podrobeny farmakologickým testům za účelem prokázání jejich antiarytmických vlastností.
Antiarytmický účinek sloučenin obecného vzorce I byl demonstrován na modelu ventrikulární arytmie vyvolené u pokusného zvířete.
Skupině anestetizovaných psů se zavede pomocí zpětné katetrizace kovová smyčka do koronárního lůžka. Současně se na záda zvířat fixují mikrovysílače pracující s frekvenční modulací a připojené ke dvěma prekordiálním elektrodám. Zvíře umístěné v boxu vykazuje příznaky progresivní trombózy přední interventrikulární arterie.
Tímto se stimuluje lokalizovaný infarkt myokardu, který má za následek anormální ale opakovanou elektrickou aktivitu, která je projevem ventrikulární tachykardie. V tomto stavu se 24 hodiny po zavedení kovové smyčky zvířatům podají perorálně účinné sloučeniny podle vynálezu a telemetrický systém umožňuje sledovat v reálném čase evoluci disrytmie bdícího psa.
vyhodnocení pčotu sinusových a pathologických vyhodnotit kvalitu a dobu účinnosti použitého
Elektronický systém zajišťuje permanentní systolických komplexů. Tímto způsobem je možné produktu podle vynálezu. Současně se pozoruje chování zvířete.
Použitý produkt je považován za účinný, jestliže potlačuje alespoň 60 % anomálních komplexů nebo jestliže přivodí znovu sinusový rytmus. Výsledky získané při použití jednotlivých produktů podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce 2.
Tabulka 2
| Produkt č. kódu SR | Dávka (mg/kg, perorálně | Počet zvířat | Doba účinku |
| 41098 | 50 | 2 | 3 h |
| 41412 | 50 | z 1 | 1 h |
| 41652 | 50 | 1 | 1 h 50 min |
| 41696 | 20 | 1 | vyšší než 24 h |
| 5 | 1 | 3 h 30 min | |
| 3 | 1 | 2 h |
pokračování tabulky 2
| Produkt £. kódu SR | Dávka (mg/kg, perorálně) |
| 41816 | 50 |
| 41913 | 50 |
| 41942 | 50 |
| 42180 | 50 |
Počet zvířat Doba účinku
| 2 | vyšší než 24 h |
| 1 | vyšší než 24 h |
| 1 | vyšší než 24 h |
| 1 | 8 h |
Výše uvedené výsledky ukazují na skutečnost, *že produkty podle vynálezu vykazují silnou účinnosti vůči disrytmii. Navíc jsou sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu málo toxické a zejména nevykazují žádnou toxicitu v dávkách, při kterých jsou antiarytmicky účinné.
Vzhledem к tomu mohou být sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmakologicky přijatelné soli použity v humánní terapii jako protektory myokardu pro korekci prouch ventrikulárního rytmu ischemického původu.
Sloučeniny obecného vzorce I připravené způsobem podle vynálezu mohou být podávány v galenických formách odpovídajících perorální aplikaci (mezi tyto galenické formy patří zejména tablety a želatinové tobolky) nebo parenterální aplikaci (mezi tyto galenické formy patří zejména injikovatelné formy v ampulích). »
Dávka, která je u Člověka nezbytná к reastauraci sinusového rytmu, činí 5 až 150 mg při intravenózní aplikaci a 40 až 800 mg při perorální aplikaci denně.
Jakožto příklad uvedených galenických forem lze uvést:
Tablety
Produkt SR 41696
Mikrokrystalická celulóza
Laktóza
200 mg
140 mg
140 mg
Stearát hořečnatý mg
500 mg
PŘEDMĚT VYNALEZU
Claims (4)
1. Způsob přípravy derivátů gama-butyrolaktonu obecného vzorce I ve kterém (I)
R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo skupina *
-N znamená morfolinovou nebo piperidinovou skupinu případně substituovanou
R
1 až 4 methylovými skupinami, n znamená 2 nebo 3 t
Rg a R2 každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo Rg a R2 dohromady znamenají skupinu (CH2^m' k<3e m znamen^ a
Rg znamená atom vodku, přičemž butyrolaktonový kruh je připojen к pyridylovému kruhu v poloze 2', 3' nebo 4', jakož i solí, isomerů a směsí isomerů uvedených derivátů, vyznačený tím, že se pyridylacetonitril uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce
Hal-(CH2)n-N ve kterém Hal znamená atom halogenu a R a n mají výše uvedený význam, v přítomnosti organické báze, jakou je například benzyltrimethylamoniumchlorid, načež se získaný produkt uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce ve kterém Hal a Rg mají výše uvedený význam a R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo Rg a R2 tvoří skupinu <СН2^т'' je rovno 4, a získaný produkt se cyklizuje koncentrovanou minerální kyselinou, načež se získaný produkt případně převede na sůl reakcí s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1 přípravy derivátů gama-butyrolaktonu obecného vzorce I ve kterém (I) znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo skupina
-N znamená morfolinovou nebo piperidinovou skupinu případně substituovanou
R
1 nebo 2 methylovými skupinami, n znamená 2 nebo 3,
Rg a r2 každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo Rg a r2 společně znamenají skupinu (CH2^mz rovno 5 a
Rg znamená atom vodíku, přičemž butyrolaktonový kruh je připojen к pyridylovému kruhu v poloze 2', 3', nebo 4, jakož i solí, isomerů a směsi isomerů uvedených derivátu, vyznačený tím, že se pyridylacetonitril uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce
Hal-(CH9) -N^ z n ve které Hal znamená atom halogenu a R a n mají výše uvedený význam, v přítomnosti organické báze, jakou je například benzyltrimethylamoniumchlorid, načež se zíkaný produkt uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce
10 .
ι
Hal-CH2-j>CH-R' , ve kterém Hal a Rr mají výše uvedený význam a R, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo R1 a R, tvoří skupinu (CH,^', kde m je rovno 4, a získaný produkt se cyklizuje koncentrovanou minerální kyselinou, načež se získaný produkt případně převede na jednu z jeho solí reakcí s kyselinou.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce meziproduktu se sloučeninou ““Τ' ......
v přítomnosti amidu sodného.
jakým je například dimethylformamid,
4. Způůsb podle bbdu 2, vvzzaččeý ttm, že ss rrakcc mmzzprrddutu ss slooČčninou Hal-CH2~C=CH-R^2 provádí v roztoku za použití rozpouštědla, jakým je například ^methylR1
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS845725A CS244693B2 (cs) | 1983-11-08 | 1984-07-25 | Způsob přípravy derivátů 3-(2-piperidinoetyl)-3-(2-pyridyl)-2- -hexahydrobenzofuranonu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8218705A FR2535722B1 (fr) | 1982-11-08 | 1982-11-08 | Derives de la g-butyrolactone protecteurs du myocarde presentant une activite antiarythmique, procede pour leur preparation et medicaments en contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS821983A2 CS821983A2 (en) | 1985-10-16 |
| CS244680B2 true CS244680B2 (en) | 1986-08-14 |
Family
ID=9278999
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS838219A CS244680B2 (en) | 1982-11-08 | 1983-11-08 | Preparation method of gama butyrolactone |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4542134A (cs) |
| EP (1) | EP0113600B1 (cs) |
| JP (1) | JPS59161379A (cs) |
| KR (1) | KR900006723B1 (cs) |
| AT (1) | ATE28644T1 (cs) |
| AU (1) | AU560032B2 (cs) |
| CA (1) | CA1224467A (cs) |
| CS (1) | CS244680B2 (cs) |
| DD (2) | DD220313A5 (cs) |
| DE (1) | DE3372767D1 (cs) |
| DK (1) | DK503683A (cs) |
| ES (1) | ES8406071A1 (cs) |
| FI (1) | FI79538C (cs) |
| FR (1) | FR2535722B1 (cs) |
| GR (1) | GR78746B (cs) |
| HU (1) | HU192825B (cs) |
| IE (1) | IE56208B1 (cs) |
| IL (1) | IL70062A (cs) |
| MA (1) | MA19947A1 (cs) |
| NO (1) | NO159853C (cs) |
| NZ (1) | NZ206176A (cs) |
| OA (1) | OA07581A (cs) |
| PH (1) | PH19547A (cs) |
| PL (2) | PL139945B1 (cs) |
| PT (1) | PT77606B (cs) |
| SG (1) | SG2389G (cs) |
| SU (1) | SU1279529A3 (cs) |
| YU (2) | YU220483A (cs) |
| ZA (1) | ZA837935B (cs) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3714173A (en) * | 1971-07-06 | 1973-01-30 | Smith Kline French Lab | Pyridyl ketipate lactones and derivatives |
| FR2467200A1 (fr) * | 1979-10-11 | 1981-04-17 | Clin Midy | Derives du pyrrole actifs sur les troubles du rythme cardiovasculaire |
-
1982
- 1982-11-08 FR FR8218705A patent/FR2535722B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-10-20 US US06/543,898 patent/US4542134A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-10-25 ZA ZA837935A patent/ZA837935B/xx unknown
- 1983-10-26 IL IL70062A patent/IL70062A/xx unknown
- 1983-10-27 AU AU20639/83A patent/AU560032B2/en not_active Ceased
- 1983-11-03 DK DK503683A patent/DK503683A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-11-04 AT AT83402141T patent/ATE28644T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-04 DE DE8383402141T patent/DE3372767D1/de not_active Expired
- 1983-11-04 PT PT77606A patent/PT77606B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-11-04 GR GR72873A patent/GR78746B/el unknown
- 1983-11-04 EP EP83402141A patent/EP0113600B1/fr not_active Expired
- 1983-11-04 IE IE2580/83A patent/IE56208B1/xx unknown
- 1983-11-05 SU SU3661802A patent/SU1279529A3/ru active
- 1983-11-07 MA MA20167A patent/MA19947A1/fr unknown
- 1983-11-07 DD DD83256412A patent/DD220313A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-07 NO NO834053A patent/NO159853C/no unknown
- 1983-11-07 DD DD83270122A patent/DD231567A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-07 NZ NZ206176A patent/NZ206176A/en unknown
- 1983-11-07 FI FI834069A patent/FI79538C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-07 KR KR1019830005270A patent/KR900006723B1/ko not_active Expired
- 1983-11-07 YU YU02204/83A patent/YU220483A/xx unknown
- 1983-11-07 CA CA000440588A patent/CA1224467A/en not_active Expired
- 1983-11-08 JP JP58209771A patent/JPS59161379A/ja active Pending
- 1983-11-08 ES ES527092A patent/ES8406071A1/es not_active Expired
- 1983-11-08 PL PL1983244461A patent/PL139945B1/pl unknown
- 1983-11-08 PH PH29801A patent/PH19547A/en unknown
- 1983-11-08 HU HU833826A patent/HU192825B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-11-08 OA OA58152A patent/OA07581A/xx unknown
- 1983-11-08 PL PL1983249775A patent/PL142949B1/pl unknown
- 1983-11-08 CS CS838219A patent/CS244680B2/cs unknown
-
1985
- 1985-09-12 YU YU01435/85A patent/YU143585A/xx unknown
-
1989
- 1989-01-11 SG SG23/89A patent/SG2389G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69200685T2 (de) | Benzocyclobutyl- oder Indanyl-Alkyl-Amino-Alkyl substituierte 3-Benzazepin-2-ones, verwendbar in der Behandlung von kardiovaskularen Krankheiten. | |
| EP1343786B1 (de) | Neue pyridin-substituierte pyrazolopyridinderivate | |
| EP0934311A2 (de) | Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolderivate und ihre verwendung in der behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen | |
| DE19834045A1 (de) | (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin | |
| DE2845499A1 (de) | Alkanoylprolin-derivate und deren homologen, ihre herstellung und verwendung | |
| CS244681B2 (en) | Preparation method of 2,6-piperidin-dione-derivatives | |
| DE2707048A1 (de) | Neue indolizinderivate, verfahren zu deren herstellung, sowie diese enthaltende zusammensetzungen | |
| IL88002A (en) | 4-(2-oxo-(1-pyridyl))-2,2-dimethylchromene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE3782636T2 (de) | Isoindolin-1-on-derivat und antiarrhythmisches mittel. | |
| CH618439A5 (cs) | ||
| DE2605377A1 (de) | 0-aminooxime, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| CS244680B2 (en) | Preparation method of gama butyrolactone | |
| DE3802362A1 (de) | Tetrahydrofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel | |
| DE3621413A1 (de) | Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung | |
| US4018767A (en) | Anti-arrhythmic agents | |
| US3655661A (en) | Benzothiadiazole compounds | |
| DE69022442T2 (de) | Aminoalkoxyphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen. | |
| DE2320378A1 (de) | Basische ester und verfahren zur herstellung derselben | |
| CS244695B2 (cs) | Způsob přípravy derivátů 2,6-piperidíndionu | |
| CS244694B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 2,6-piperidindionu | |
| EP0182271B1 (de) | Neue Nb-quartäre Dibromderivate von Ajmalin, Isoajmalin, Sandwicin und Isosandwicin sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT362358B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 6-aryl-2,3, 6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2-a)imidazolen und von deren saeureadditionssalzen | |
| DE69612413T2 (de) | 1-(Hetero)Arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepinderivative verwendbar zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, sowie Benzopyrylium Intermediate zu ihrer Herstellung | |
| AT331246B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 1,4-benzodioxan-derivate und ihrer saureadditionssalze | |
| EP0111205B1 (de) | Acridanon-Derivate |