CS244694B2 - Způsob výroby derivátů 2,6-piperidindionu - Google Patents
Způsob výroby derivátů 2,6-piperidindionu Download PDFInfo
- Publication number
- CS244694B2 CS244694B2 CS845728A CS572884A CS244694B2 CS 244694 B2 CS244694 B2 CS 244694B2 CS 845728 A CS845728 A CS 845728A CS 572884 A CS572884 A CS 572884A CS 244694 B2 CS244694 B2 CS 244694B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- acid
- derivatives
- product obtained
- piperidinedione
- Prior art date
Links
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical class O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- CNMOHEDUVVUVPP-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,3-dione Chemical compound O=C1CCCNC1=O CNMOHEDUVVUVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006531 (C2-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 2
- -1 2-diisopropylaminoethyl Chemical group 0.000 description 1
- UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=N1 UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRNYIHQDUJDWSC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethyl]-5,5-dimethyl-3-pyridin-2-ylpiperidine-2,6-dione Chemical compound C=1C=CC=NC=1C1(CCN(C(C)C)C(C)C)CC(C)(C)C(=O)NC1=O IRNYIHQDUJDWSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- UZVRCQLCLZZCOG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-dimethyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)C=O UZVRCQLCLZZCOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACAOGZIMOSVMSA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-cyano-2,2-dimethyl-4-pyridin-2-ylbut-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)C=C(C#N)C1=CC=CC=N1 ACAOGZIMOSVMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L magnesium (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol octadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nových derivátů 2,6-piperidindionu, které vykazují antiarytmickou účinnost a slouží jako ochranný prostředek myokardu.
Tyto nové sloučeniny připravované způsobem podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I
ve kterém
R také znamená přímou také skupina nebo rozvětvenou
alkylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo znamená morfolinovou nebo piperidinovou skuR pinu, která je případně substituována 1 až 4 metylovými skupinami, n znamená 2 nebo 3,
R3 a R4 každý nezávisle znamená metylovou nebo etylovou skupinu nebo také R3 a R4 dohromady znamenají skupinu (CH2)m, kde m znamená 4 nebo 5, přičemž piperidindion substituuje pyridylovou skupinu v poloze 2', 3' nebo 4'.
Předmětem vynálezu podstata spočívá v tom, je způsob přípravy uvedených sloučenin obecného vzorce I, že se uvede v reakci karbonylový derivát obecného vzorce jehož
O=CH-C-COOCnHc 2 □ s pyridylacetonitrilem, načež se takto získaný produkt katalyticky hydrogenuje za účelem převedení nenasyceného derivátu na nasycený a tento nasycený derivát se uvede v reakci s halogenalkyaminem obecného vzorce
ve kterém Hal znamená atom halogenu a R a n mají výše uvedený význam, načež se takto získaný produkt cyklizuje zahřátím se silnou minerální kyselinou, jakou je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina polyfosforečná, na teplotu 80 až 120 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I mají vždy jeden asymetrický uhlík, kterým je uhlíkový atom v poloze 3 piperidindionového zbytku. Jestliže jsou kromě toho substituenty R^ a R^ vzájemně odlišné, potom existuje v molekule ještě jeden další asymetrický uhlík. V důsledku toho mohou sloučeniny obecného vzorce I existovat ve formě diastereoisomerů a've formě opticky aktivních isomerú, přičemž všechny tyto isomery, stejně jako i jejich směsi tvoři nedílnou část vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I se získají z kterou lze ilustrovat tímto reakčním schématem pyridylacetonitrilu následující metodou.
ch2cen
R3 Η I3
O=C-C-COOC2H6 r4
CEN «3
Γ -j—C=C — C-COOC,H,
IV
C=N
I c<CH2)n
N /\
R R
C=N R3 ch2-c—cooc2h5 — CH2-C— r4
Hal(CH2)nN^
-CH.-C — COOC.Hr——‘| * ” cyklizace (I)
VI
Na pyridylacetonitril 1 se působí karbonylovým derivátem obecného vzorce
H
0-C <ooc2h5 za vzniku nenasyceného esteru 4. Pracuje se v inertním rozpouštědle, jakým je například benzen, nejčastěji při teplotě varu rozpouštědla, přičemž se jako katalyzátor přidá bud kyselina paratoluensulfonová nebo piperidin a kyselina octová. Derivát 4 se převede na odpovídající nasycený derivát. Pracuje se v roztoku v etanolu v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jakým je například paladium na aktivním uhlí, při teplotě okolí a za atmosférického tlaku.
Sloučenina 5 se substituje na uhlíku v alfa-poloze nitrilu působením sloučeniny obecného vzorce
Hal-(CH2)
v přítomnosti sodného činidla, jakým je například hydrid sodný, v rozpouštědle, jakým je například dimetylformamid. Nejčastějí se pracuje při teplotě 20 až 50 °C. Nakonec se sloučenina 5 cyklizuje na produkt obecného vzorce I zahřátím na teplotu 80 až 120 °C se silnou minerální kyselinou.
Soli sloučenin obecného vzorce X se získají obvyklými metodami používanými pro převádění na soli.
Jestliže a R^ jsou odlišné, potom produkty obecného vzorce I existují ve formě diastereoisomerů, které mohou být separovány obvyklými metodami, zejména chromatograficky.
Pro každý ze stereoisomerů umožnilo studium nukleárně magneticko-rezonančního spektra stanovit prostorovou konfiguraci.
Následující příklady slouží k bližšímu objasnění způsobu podle vynálezu a vlastní rozsah vynálezu nikterak neomezují. V těchto příkladech se při označování diastereoisomerů používá nomenklatury IUPAC (sekce E, zejména E-5.3).
Příklad 1
3-(2-diisopropylaminoetyl)-5,5-dimetyl-3-(2-pyridyl)-2,6-piperidindion, dichlorhydrát (SR 41298) obecný vzorec I:
R - -CH n =2
Stupeň a)
4-kyano-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-3-butenát etylnatý
Do baňky opatřené odlučovačem vody se zavede 12,8 g 2-pydidylacetonitrilu, 22 g 2-formyl-2-metylpropionátu etylnatého, 500 ml benzenu, 1 ml kyseliny octové a 0,2 piperidinu. Takto získaná směs se potom zahřívá k varu pod zpětným chladičem až do okamžiku, kdy se již uvolňuje voda (asi po 69 hodinách), načež se po ochlazení získaného organického roztoku tento roztok promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, Promytý roztok se potom vysuší nad síranem sodným, načež se odpaří rozpouštědlo k suchu. Tento produkt se jako takový použije v následujícím reakčním stupni.
Stupeň b)
4-kyano-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)butyrát etylnatý
Produkt získaný v předcházejícím stupni se rozpustí v 600 ml etanolu a k získanému roztoku se přidá 15 g paladia na aktivním uhlí. Hmotnost paladia, vztažená na hmotnost aktivního uhlí, činí 5 %. získaná směs se potom hydrogenuje při teplotě okolí a za tlaku 0,1 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpař! k suchu. Zbytek se destiluje za hlubokého vakua. Teplota varu produktu při tlaku 0,133 Pa: 117 až 120 °C, hmotnost produktu: 20,8 g.
Stupeň c)
4-kyano-2,2-dimetyl-4-(2-diisopropylaminoetyl)-4-(2-pyridyl)butyrát etylnatý
Do baňky se pod atmosférou dusíku vloží 1,4 g hydridu sodného a 20 ml dimetylformamiduK této směsi se po kapkách přidá roztok 9,8 g sloučeniny získané v reakčním stupni b ve 20 ml dimetylformamidu. Směs se potom míchá při teplotě okolí po dobu jedné hodiny, načež se k ní přidá roztok 7,2 g l-chlor-2-diisopropylaminometanu ve 20 ml dimetylformamidu a směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odpaří k suchu a zbytek se vyjme eterem. Roztok se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří k suchu. Takto získaný produkt se jako takový použije v následujícím reakčním stupni.
Stupeň d)
Produkt SR 41298
Sloučenina získaná v předcházejícím reakčním stupni se rozpustí ve 130 ml koncentrované kyseliny sírové (d = 1,83) a reakční směs se zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu 100 až 110 °C. Reakční směs se potom nalije na led a roztok se zalkalizuje přídavkem vodného roztoku uhličitanu draselného. Tento roztok se potom extrahuje octanem etylnatým a vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří k suchu a zbytek se chromátografuje na sloupci oxidu hlinitého. Jako chromatografické soustavy se nejdříve použije směsi octanu etylnatého a pentanu v objemovém poměru 50:50 a potom octanu etylantého samotného, přičemž se získá požadovaný produkt. Hmotnost získaného produktu: 11,7 g.
Stupeň e)
Dichlorhydrát g báze získané výše uvedeným způsobem se rozpustí ve 100 ml etanolu a k získanému roztoku se přidá 5,8 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové (d - 1,18). Roztok se odpaří k suchu a ke zbytku se přidá éter. Zbytek vykrystalizuje. Získané krystaly se rekrystalizují z absolutního alkoholu, přičemž se získají bezbarvé krystaly.
Hmotnost produktu: 7,3 g, teplota tání produktu: 203 až 204 °C. Získaný chlorhydrát krystalizuje s jednou molekulou vody.
Příklady 2 až 15
Jestliže se postupuje stejně jako v příkladě 1, přičemž se obměňuje karbonylový derivát použitý v reakčním stupni a a/nebo halogenovaný derivát použitý v reakčním stupni o, potom se stejným způsobem získají sloučeniny obecného vzorce I shrnuté v následující tabulce 1.
I ti
Α!
Λ ti
Η
| (0 | Ό | |||||
| >φ | ||||||
| Μ | 4J | |||||
| Αί | >ΙΛ | |||||
| Φ | 3 | |||||
| 0 | -χ. | |||||
| 04 | μ | +J | ||||
| Ν | φ | ti | ||||
| Μ | 0 | 4J | 0 | |||
| G | Μ | 'φ | ι—I | |||
| Μΰ | r-l | >1 | ||||
| 4J | Μ | >1 | m | +J | ||
| β | Γ- 04 | *3* | γ—1 | φ | ||
| ti | >υ | co 0 | ο- | |||
| μ | ti | Μ | C | >Ν | 0 | |
| 0 | Ν | >Ν 04 | >Ν ti | ti | ti | |
| (~Ι | •Η | ti 0 | ti X | +J | ||
| 04 | ι—1 | •s | η | φ | σι | υ |
| Φ | ti | 0 | VO «Η | σι χ: | ιη | 0 |
| Ε-4 | 4J | ι—) | 00 -··-. | θ' -··.- | ·-» |
| >1 | '‘S. | ||
| +J | μ | μ | |
| ti | *·%» | φ | φ |
| 0 | Η | •μ | +) |
| γ—( | 0 | νφ | HU |
| >η | 0 | Η | Ο Η |
| <0 4J | 04 ti | 04 >, | |
| «Η φ | Ή 04 | m 04 | •Η 04 |
| ο | σι 0 | 0 | |
| Μ 0 | )Ν μ | μ | >ν μ |
| ti ti | ti 04 | «4 04 | ti 04 |
| 44 | 0 | ti ο | 0 |
| <η ο | *3· ω | ΙΛ | σι φ |
| νο 0 | 04 ·Η | *3· ·Η | i—1 ·Η |
| r-í -V. | ι—1 | σι | r-l 'χ. |
ΙΛ >Ν ti «η οο ti
X
Φ
Λ
Ό »0 .Μ
Ό ti rd
Αί
Μ >0
Μ ti
X!
Ή «
Ή
X) •Η
Τ3
Ο)
ΟΙ 04 04
04
ΓΟ r-l fO LO ·3*
Ο
OJ <β ι—Ι «ύ1 σ>
σι \ο i—I σι ο ο Γι—I ο οι > Γ~I
Μ·
Ο ΓΓ ι—I
Οί σι
Μ· ιη ςο Ροο σι
| P | 0 | ||||||||||
| --·> | 04 | P | > | P | P | ||||||
| N | Φ | Φ | Φ | ||||||||
| M | 0 | P | P | P | |||||||
| G | P | XI) | XI) | P | Ml) | ||||||
| Nfl | r> rd | rd | σι | σι vd | vo | rd | |||||
| P | Ή | ω ►, | co | >1 | σι | σι ρ | >1 | ||||
| G | r- | rd CL| | rd | 04 | rd | rd Q) | rd | 04 | |||
| 3 | XJ | vo | 0 | 0 | u | 0 | |||||
| P | 3 | G | >N P | >N | P | >N | G | >N 3 | >N | P | |
| 0 | N | >N 3 | 3 04 | 3 | 04 | 3 | 3 | 3 rd | 3 | Ol | |
| r-i | Ή | 3 X | 0 | 0 | X | 0 | |||||
| 0. | rd | Φ | vo w | CM | ω | CO | Φ | co -p | m | w | |
| 0) | 3 | 0 | m Λ | co -H | CO | •H | σι | Λ | σι o | ’Φ | •rl |
| Em | P | rd | vo -·-. | rd | rd | rd | *··» | rd | rd |
| Φ | Φ | <D | Φ | Φ | Φ | Φ |
| N rd | N | N | N | N | N | N |
| *3 »3 | *3 | *3 | MXf | MTJ | χΰ | |
| ff) w | X5 | Λ | Λ | Λ | Ό | Λ |
| co S | ro W | co E | co E | CO E | co E | |
| O | O | U | O | U | U | |
| 04 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| co E | ro E | co E | co s | co E | ro E | |
| co | U | O | O | o | O | O |
cm cm
CM CM CM
CM
CM
CM
CM ' CM ‘ CO
Μ
G *3 >
O >o
P .X a
M
G >0
P •H
P
M a
ω
P >1
Λ o
G •«d t3
CM
CM ’Φ CO CM
CM rd
X)
Em
Ό '0 >í *3
Λί
M >P to &
tn oo rd «Φ
CM CO i—I -Φ
O
CO Lf) rd rd
CM CM sj· «Φ m
rd
CM •Φ r—1 «Φ CM CM
M
K)
O rd fM rd
CO ’Φ r—I i—4
Výše uvedené sloučeniny získané způsobem podle vynálezu byly podrobeny farmakologickým testům, které demonstrují zejména jejich antiarytmický účinek. Tento antiarytmický účinek sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu byl prokázán na modelové zvířecí ventrikulární arytmii.
Anestetizovaným psům byla mechanismem katetrisace zavedena do koronárního lůžka metalická spirála. Současně byl na záda zvířat připevněn mikrovysílač pracující s frekvenční modulací $ tento mikrovysílač byl připojen na dvě prekordiální elektrody.
Zvíře bylo vráceno do svého boxu, kde u něho dojde k progresivní trombóze anteriální interventikulární arterie. Tímto způsobem se stimuluje lokalizovaný infarkt myokardu, což je zdrojem anormální ale opakované elektrické aktivity, která je typická pro ventrikulární tachykardii.
V tomto stavu se 16 až 24 hodin po zavedení metalické spirály podávají zvířatům testované produkty perorální aplikací, přičemž telemetrický systém umožňuje sledovat skutečný časový vývoj disrytmie bdícího psa.
Elektronickým systémem se potom permanentně zjišťují počty sinusových a patologických systolických komplexů. Tímto způsobem je možné vyhodnotit kvalitu a dobu účinku testovaného produktu a pozorovat chování zvířete.
Produkt je považován za účinný tehdy, jestliže potlačí alespoň 60 % anormálních komplexů a jestliže opět nastolí sinusovitý rytmus.
Výsledky testování různých produktů vyrobených způsobem podle vynálezu pro perorální podání dávky 50 mg/kg jsou uvedeny v následující tabulce 2. Pro každý z těchto případů je také uveden počet pokusů a délka účinku testovaného produktu.
Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu mají silný účinek na disrytmii, přičemž některé z nich mají i tento účinek značně prolongovaný.
Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu jen omezeně toxické, přičemž v dávkách, které jsou účinné pro potlačení dysrytmie, nemají uvedené sloučeniny žádnou toxicitu.
Vzhledem k tomu mohou být sloučeniny obecného vzorce I použityiV humánní terapii jakožto protektory myokardu pro korekci poruch ventrikulárního rytmu ischemického původu.
Tyto produkty mohou být použity v galenických formách odpovídajících perorální aplikaci (tablety, želatinové tobolky a podobně) a parenterální aplikaci (injekční ampule).
Dávka nezbytná k reastauraci sinusového rytmu u člověka činí 50 až 150 mg při intravenózní aplikaci a 400 až 800 mg při perorální aplikaci denně.
Tabulka 2
| Číslo kódu produktu | Počet zvířat | Délka účinku na ventrikulární tachykardii |
| SR 41298 | 3 | 3krát delší než 24 hodin |
| SR 41338 | 2 | 8 h a více než 24 h |
| SR 41612 | 1 | delší než 24 h |
| SR 41620 | 2 | 2krát delší než 24 h |
| SR 41639 | 1 | 1 h 40 min |
| SR 41700 | 2 | 2krát delší než 24 h |
| SR 41770 | 1 | 5 h |
| SR 41811 | 1 | 7 h |
Jakožto příklad použitelné galenické formy je možné uvést tablety následujícího složení :
produkt SR 41298 mikrokrystalická celulóza laktóza stearát hořečnatý
0,200 g 0,140 g 0,140 g 0,020 g
0,500 g.
Claims (2)
1. Způsob výroby derivátů 2,6-piperidindionu obecného vzorce I (I) znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo také skupina znamená morfolinovou nebo piperidinovou skupinu, která je případně substituována 1 až 4 metylovými skupinami, znamená 2 nebo 3, každý nezávisle znamená metylovou skupinu nebo etylovou skupinu nebo také
R3 a R^ společně znamenají skupinu (CH^) , kde m znamená 4 nebo 5, a piperidindion substituuje pyridylovou skupinu v poloze 2', 3’ nebo 4', jakož i solí těchto derivátů s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, vyznačený tím, že se uvede v reakci karbonylový derivát obecného vzorce
O=CH cooc2h5 ve kterém R^ a mají výše uvedený význam, s pyridylacetonitrilem, načež se získaný produkt katalyticky hydrogenuje a získaný nasycený derivát se pak uvede v reakci s halogenalkylaminem obecného vzorce
Hal-(CH2)n-N ve kterém Hal znamená atom halogenu a R a n mají výše uvedený význam, načež se získaný produkt cyklizuje zahřátím se silnou minerální kyselinou, jakou je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina polyfosforečná, na teplotu 80 až 120 °C, a získaný produkt se případně převede na sůl reakcí s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1 přípravy derivátů 2,6-piperidindionu obecného vzorce X ve kterém
R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo .R také skupina -N' znamená morfolinovou nebo piperidinovou skupinu, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 metylovými skupinami, n znamená 2 nebo 3, a R^ každý nezávisle znamená metylovou skupinu nebo etylovou skupinu anebo také
R^ a R^ společně znamenají skupinu (CH2)m, kde m znamená 4 nebo 5, přičemž piperidindion je připojen k pyridylovému kruhu v poloze 2', 3' nebo 4', jakož i solí těchto derivátů s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, vyznačený tím, že se uvede v reakci karbonylový derivát obecného vzorce
O=CH c --cooc2h5 , ve kterém a R^ mají výše uvedený význam, s pyridylacetonitrilem, načež se získaný produkt katalyticky hydrogenuje a získaný nasycený derivát se uvede v reakci s halogenalkylaminem obecného vzorce
Hal-(CH2) ve kterém Hal znamená atom’ halogenu a n a R mají výše uvedený význam, načež se získaný produkt cyklizuje zahřátím se silnou minerální kyselinou, jakou je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina polyfosforečná, na teplotu 80 až 120 °C, a získaný produkt se případně převede na sůl reakcí s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8218706A FR2535721A1 (fr) | 1982-11-08 | 1982-11-08 | Derives de la piperidinedione protecteurs du myocarde presentant une acticite antiarythmique, leur procede de preparation et les medicaments qui contiennent lesdits derives |
| CS838220A CS244681B2 (en) | 1982-11-08 | 1983-11-08 | Preparation method of 2,6-piperidin-dione-derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS244694B2 true CS244694B2 (cs) | 1986-08-14 |
Family
ID=25746570
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS845728A CS244694B2 (cs) | 1982-11-08 | 1984-07-25 | Způsob výroby derivátů 2,6-piperidindionu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS244694B2 (cs) |
-
1984
- 1984-07-25 CS CS845728A patent/CS244694B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2102387C1 (ru) | Производные n-ацил-2,3-бензодиазепина, или их стереоизомеры, или кислые соли присоединения, обладающие биологической активностью, связанной с воздействием на центральную нервную систему, и фармакологически активная композиция на их основе | |
| IL49786A (en) | Furo(orthieno)(3,2-c)pyridinium derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0284621A1 (en) | PSYCHOSTIMULATING AGENT. | |
| EP0047923B1 (de) | Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| PT85304B (pt) | Processo para a preparacao de derivados d difenil-profilamina | |
| DE10123129A1 (de) | Deuterierte 3-Piperidinopropiophenone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| Hill et al. | The stereochemistry of pinidine | |
| CS244681B2 (en) | Preparation method of 2,6-piperidin-dione-derivatives | |
| DE68906340T2 (de) | Tetrahydronaphthalin und indan-derivate. | |
| US3579523A (en) | Anilides of quinuclidine-2- and quinuclidine-3-carboxylic acid | |
| CS244694B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 2,6-piperidindionu | |
| BG99253A (en) | Epi - epibatydine derivatives | |
| AU2007331265A1 (en) | Novel aminoguanidines as melanocortin receptor ligands. | |
| US3467755A (en) | Compositions and methods for producing sedation and tranquilization with substituted 4,5,6,7- tetrahydro-4-oxindoles | |
| DE2800015A1 (de) | Neue chromderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| JPH03167184A (ja) | Ｎ―ベンジルトロパンアミド類 | |
| JPS61500437A (ja) | ｎ−プロパノ−ルアミン誘導体のエ−テル | |
| CS225823B2 (en) | The production of the pyridine derivates | |
| US3394171A (en) | 3-amino-1-anthryl-, dihydroanthryl-or fluorenyl-oxy-2-propanols and the salts thereof | |
| US4329343A (en) | Pyrrole amides and therapeutic use thereof | |
| US3377380A (en) | Dibenzocycloheptenyl carboxyhydrazides | |
| EP0001062B1 (de) | Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Anwendung bei therapeutischen Behandlungen | |
| CS244695B2 (cs) | Způsob přípravy derivátů 2,6-piperidíndionu | |
| NO780359L (no) | Nye ergolinderivater. | |
| DE2656678C2 (de) | 4-Amino-trans-decahydrochinolin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |